Farmakabehandling av depression Håkan Jarbin BUP Halland 2013 hakan.jarbin@regionhalland.se
Steg för steg 1. Diagnos = ordentlig kartläggning är viktig symptom, samsjuklighet, missbruk!, suicidalitet, somatik Yttre stress, både långvarig och akut 2. Psykopedagogik o stöd till alla i 6-8 veckor! förklara symptom och förlopp, förståelse, hopp, öka stöd, minska stress, sömn, mat och motion 3. Specifik behandling i nästa steg Medicinering Psykoterapi kognitiv eller interpersonell
När bör depression medicineras? Efter 6-8 veckor med stöd/psykoterapi utan förbättring (>50% symptom kvar) vid en medelsvår depression Tidigare om Återfall/återinsjuknande Samsjuklighet ex depr + (ocd/bulimi/paniksyndrom etc) Svår depression fungerar inte alls i skola o/e med kamrater påtaglig suicidalitet psykos Stark preferens hos familj/patient Aldrig vid en första kontakt!
Ledord vid medicinering start low, go slow but do go Ha remission (frisk) som mål Försök först med monoterapi Börja lågt och öka stegvis 1 ve med ½ måldos, 2-3 ve med måldos 2 ve på varje. ev ny dos Prova max tolerabel dos före byte eller potentiering Underhållsbehandling 6-12 månader efter remission Sätt helst ut vid påsk-juni Flerårig behandling efter återfall
Fluoxetin 1a handsmedel, bäst i test NNT=3-4! men bäst pga studiedesignproblem med övriga SSRI? Dos 20 (10-40 ) mg Omfattande dokumentation inkl på barn 6-17 år o välkänt Farmakodynamik Blockerar serotoninåterupptag dvs +5HT men även Blockerar 5HT2C, som indirekt kan ge +NA o +DA Farmakokinetik T1/2 är 2 veckor för även aktiva norflx =10 ve till jämviktsläge! dvs mycket tillåtande för glömska, kan ges närsom helst på dagen, bra vid utsättningsbesvär o kan sättas ut abrupt men besvärligt om riskpatient ex hög manirisk Extremt stark hämmare av CYP2D6 o 3A4 =driver upp nivåer av annat (risp, atx, benso, valproat) medan metylfenidat kan ngt driva upp nivåer av flx Tips Håll koll på interaktioner!
sertralin 2a handsmedel Studier vid depression tyvärr med högt pbo-svar men studier på unga från 6 år med ångestsyndrom visat god effekt Stor erfarenhet inom barnområdet finns o säkerhet god Dos 100 (25-150) mg, starta med 25 mg till barn el 12,5 om mkt känslig Farmakodynamik Blockerar serotoninåterupptag dvs +5HT men även Visst block av dopaminåterupptag, som kan ge +DA o då ser man mindre av prolaktin/eps relaterade besvär Sigmaantagonism (effekt?) Farmakokinetik T1/2 = 1 dygn o måste därför trappas ut med halvering var 1-2 ve Kan öka nivå på vissa benso men ganska fritt från interaktioner
Escitalopram, citalopram 2a handsmedel Escit godkänt till ungdomar med depr i USA Dos esc 10 (10-20) mg o cit 20 (20-40) mg Farmakodynamik Blockerar serotoninåterupptag renast dvs +5HT o inget annat Esc har bara aktiv enantiomer o mer effekt trots halv dos Farmakokinetik T1/2 = 1 dygn o måste därför trappas ut med halvering var 1-2 ve Mycket fritt från interaktioner men bupropion kan höja 30% Risk Ger QTc förlängning o dosmax får EJ överskridas o får ej heller ges med annat medel som kan öka QTc! Tips Bra 2a handsmedel med lite biverkningar
Mirtazapin 3-4e handsmedel men bra för potentiering, för sömn o vid ångest Effektivt hos vuxna men ej visat på barn/unga o man har inte samma mängd av erfarenhet Viktökning inkl ödem o dagtrötthet mkt vanligt, minskar ev vid dosökning Dos 30 (15-45) mg Farmakodynamik Blockerarar presynaptiskt alfa2adrenerg rec/heterorec o detta ger indirekt +5HT o +NA på annat sätt än ett SSRI (gör en bra kombination) Blockerar 5HT2a-2c-3 o Hist1rec o detta reducerar sömnstörn/sex biverkan men ger viktökning o trötthet Farmakokinetik T1/2 = 1 dygn men brukar ej behöva trappas ut om man håller SSRI kvar Fritt från interaktioner Tips Ju lägre dos-ju mer sedation= bra sömnhjälp och högre dos mer aktiverande Håll koll på vikten!
Bupropion (Voxra) 3 e handsmedel men bra för potentiering o aktivering vid olust/trötthet Effektivt hos vuxna men ej visat på barn/unga med depr men RCT hos unga vid ADHD o tobaksberoende. Inte så stor erfarenhet ännu. Dos 300 (150-300) mg på morgon, starta alltid med max 150 mg v1 (ev v1+2) Farmakodynamik Blockerar noradrenalinåterupptag dvs +5NA men även +DA frontalt Blockerar dopaminåterupptag, som kan ge +DA Farmakokinetik Risk Tips T1/2 = 1 dygn hos metabolit men 6 tim hos B = kapsel krävs Kan interagera med o höja atomoxetin o citalopram (30-40%) då CYP2D6 hämmas trots att nedbrytn ej sker där men oklart om fluoxetinnivå går upp Valproat kan ev höja nivå av bupropion (CYP2B6) Epilepsi särskilt vid kombination med annat EPdrivande Allergi ex utslag o även Steven-Js, muskelvärk, sömnstörn, svettning, ökar blodtryck o kan ge ökad ångest Bra både som alternativ o kombination med SSRI vid energilöshet+anhedoni Kanske mindre risk för switch till mani Kan ge chans till rökstopp Lätt att sälja in då det inte ger viktökning eller trötthet
Litium Enbart potentiering av annat depressionsmedel Solid erfarenhet från vuxna men ingen RCT på barn Gammalt o välkänt o alltid med biverkningar o labkontroll Särskilt bra vid bipolär flagg inkl mkt klar episodicitet Serumnivå 0,6 (0,4-0,8) mmol/l vid depression Farmakodynamik Verkar inte på cellytan utan inne i cell o på 2nd messenger system via hämning av inositol o protein kinasc mm o ökar skyddande proteiner o ger neurogenes Behöver 2-4 veckor för effekt men vinner mer på sikt Farmakokinetik T1/2 är uppemot 1dygn Litiumnivåer ökas av NSAIDvärktabl o av diuretika Biverkningar Trötthet, viktökning TÖRST, +acne, lös mage, koncentrationstörn, (dosrelaterat!) Tips Skydd mot suicid Bra kombination med helt annan mekanism än depressionsmedel Man kan klara sig med låg dos vid depression o slippa biverkningar Man ka ta allt till natten
venlafaxin 3-4e handsmedel till ungdomar men ej till barn Effektivt hos vuxna men BUP studie negativ, dock sågs effekt på tonåringarna i studien Dos 150 (37,5-225) mg Farmakodynamik Blockerar noradrenalinåterupptag dvs +5NA men även +DA frontalt Blockerar serotoninåterupptag dvs +5HT Farmakokinetik Risk Tips T1/2 = 5-10 timmar o kapsel krävs, bara morgondos samt kan ge svåra utsättningsbesvär o svajig serumnivå = inte bra för unga med snabb metabolism Fritt från interaktioner Aktivering o ökad suicidalitet Mani Blodtrycksstegring (kollas!) men även sömnstörning, svettning o initial ångest Svåra utsättningsbesvär ibland Bra kombination med mirtazapin vid mkt svår depression california rocket fuel Viss effekt på ADHD
duloxetin 3-4e handsmedel till ungdomar men ej till barn Effektivt hos vuxna RCT inom BUP =placebo (cilket även flx var i den studien). God tolerabilitet. Dos 60 (30-90) mg Farmakodynamik Blockerar noradrenalinåterupptag dvs +5NA men även +DA frontalt Blockerar serotoninåterupptag dvs +5HT Farmakokinetik T1/2 = 12 timmar dvs morgondos samt kan ge utsättningsbesvär Interaktion: flx driver upp nivån av duloxetin, som i sin tur kan driva upp atx Risk Blodtrycksstegring (kollas!) och leverpåverkan samt nedsatt aptit men allmänt sett färre biverkningar jämfört med venlafaxin
Mer om val av farmaka Lamotrigin finns ej med för unipolär depression Men ska övervägas vid bipolär spektrum depression Svåra och behandlingsresistenta fall: tricyclika, elbehandling, (hjälper bäst om kort duration, förvirring och psykos men ej om personlighetsstörning MAO hämmare (Parnate, kan ev provas vid atypisk depression med uttalad anhedoni) Möjliga tillägg (för vuxna och den kreative BUP läkaren) Levaxin (till TSH 0,5-1) låga doser psykosmedel, buspiron,
Fallgropar med SSRI Aktivering bipolärt överslag, switch firande samsjuklighet dyker upp apati
Aktivering VANLIG kommer snabbt och vid dosökning reversibelt och dosberoende svårighetsgrader mental, fysisk, hyperaktiv, disinhiberad ökad risk självskadande/självmordsförsök? Ingen prognostisk betydelse Åtgärd: lugna och stå ut ev sänk dos orsak? Akatisi? Hos yngre/hjärnskada? Förekommer också pga benso, centralstimulantia, antihistaminer..
Bipolärt överslag, switch OVANLIGT kräver eufori eller grandiositet Kommer efter veckor av förbättring ej så dosrelaterat och inte lika reversibelt patientrelaterat = hög risk för bipolär sjukdom Budskapet: SLUTA EJ MED SSRI FÖRRÄN ETT ÖVERSLAG I (HYPO)MANI ÄR TYDLIGT eftersom det leder till tyngre mediciner och att SSRI knappt kan användas framöver
Firande av tillfrisknande INTE OVANLIGT när lång tids ångest o/e depression släpper tidsförloppet som vid mani dvs efter 3-4 ve ingen eufori, grandiositet eller minskat sömnbehov kanske mindre snedtramp
Samsjuklighet dyker upp efter effekt av SSRI Andra problem kommer ej upp till ytan så länge depression/ångest blockerar ADHD? Dysreglering? Beteendestörning Tidsförlopp som vid mani dvs efter 3-4 veckor och blivit bra
Apati av SSRI Subjektiv upplevelse = fråga patient! Omotiverad, ointresserad, bryr sig inte, stum känsla, återfall? Skilj från nedstämdhet trötthet, sömnighet Dosrelaterat =sänk dos! Ev ev prova tillägg bupropion
-sex (SSRI ger) +blödning Inte i studier troligen värre för vuxna kan orsaka bristande följsamhet INFORMERA Blåmärken näsblod SÄLLSYNT Bör inte påverka men undvik annat som ger ökad blödning
Magen Vanliga besvär av SSRI Illamående, sura uppstötningar Diarré (sertralin värre??) Dosrelaterat, ta SSRI med mat o brukar gå över Svettningar Prova absolut torr, svårt komma åt farmakologiskt Mardrömmar o ytlig sömn Gå över till sertralin/escitalop/cit o morgondos Kombinera med mirtazapin
Vad säger studierna Effekt Kombination med KBT Återfallsskydd Risker o biverkningar
Cochrane 2012: Antidepressiva vs placebo
Metaanalys - SSRI vid depression o ångest 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% Alla RCT av SSRI och nyare antidepressiva fram till 2006/07 analyserades varav; Depression (n=15), OCD (n=6), annan ångeststörning (n=6) Slutsats: SSRI mkt bra vid ångestsyndrom, bra vid OCD skapligt vid depression i tonår men ej effekt på depr hos barn 0,65 ns 0,58 0,62 *** 0,4 0,7 *** 0,42 0,62 *** 0,49 0,49 ** 0,77 *** 0,61 *** 0,5 0,52 *** 0,32 0,32 0,32 0,69 *** 0,39 * p<0,05 ** p>0,01 ***p>0,001 MDD-ssri MDD-pbo OCD-ssdri OCD-pbo ångest-ssri ångest-pbo 20% 10% 0% barn ungdomar 0-18 år Bridge JA et al., JAMA. 2007;297:1683-1696
Ökade suicidtankar eller försök 4% 3% 3% ns 2% 2% 1% 1% ns ns 0% MDD-ssri MDD-pbo OCD-ssdri OCD-pbo ångest-ssri ångest-pbo Bridge JA et al., JAMA. 2007;297:1683-1696
160 140 Nytta vs Risk med SSRI 143 120 100 80 NNT NNH 60 40 20 0 10 6 3 MDD OCD ångest samtliga Bridge JA et al., JAMA. 2007;297:1683-1696
80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% Respons 12 veckor med SSRI vid depression 0% meta analys 15 studier TADSkomb TADSflx NNT 10 3 4 Number Needed to Treat = 1/(%respSSRI-%resppbo) SSRI Placebo Budskapet: Ger man SSRI till fel patienter dvs där placebosvaret ligger på 50% så vinner man inte mycket med SSRI men vid rätt patient dvs lägre CGAS o svårare depression är vinsten stor. Dessa patienter Lyckades man att hitta i TADS studien (o i övriga studier med flx vs placebo) GE INTE SSRI FÖR SNABBT ALDRIG VID 1A BESÖKET Bridge JA et al., JAMA. 2007;297:1683-1696 TADS team Arch Gen Psychiatry 2007;1132-1144
Fluoxetine, Cognitive-Behavioral Therapy, and Their Combination for Adolescents With Depression (TADS) Väldesignad och oberoende studie av 439 ungdomar med egentlig depression mellan 12-17 år som under 12 veckor fick antingen placebo kognitiv beteendeterapi (kbt) x 15 tim+familj 2 st fluoxetin 32 (10-40) mg/d (flx) kbt + flx JAMA. 2004;292:807-820.
Symptomskalan CDRS inklusion normal CDRS >45 p för inklusion <29 p normalt 17 p = helt fri från besvä Analys vecka 12: Komb=flx > kbt=placebo Treatment for Adolescents With Depression Study Team, JAMA 2004;292:807-820. Copyright restrictions may apply.
Effektstorlek - förbättring 1 0,8 0,6 0,4 CDRS CGI 0,2 0-0,2 komb flx kbt Effektstorlek anger hur mycket aktiv behandling är bättre än placebo mätt i antal standarddeviationer som utgångsvärdena varierar med
Biverkningar - skada inkluderar 14% 12% 10% skada på sig själv (ex skärande, ökade självmordstankar, s-försök), skada på andra (ex tankar om eller skada på egendom eller person) * 8% 6% 4% 2% 0% komb flx kbt placebo SSRI ickessri kbt icke-kbt
7% 6% Biverkningar - psykiatriska För att anses vara biverkan krävs något av Ger funktionsnedsättning Behöver läkarundersökas Behov av medicinering av biverkningen 5% 4% 3% 2% komb flx kbt placebo 1% 0% upprymd agitation annat Budskapet: Samtal minskar risken för suicidalitet/aggressivitet och andra psykiatriska biverkningar av SSRI!
Riskökning för psykiatrisk biverkan jämfört med placebo 3 * 2 1 komb flx kbt 0
Effektmått för nytta/skada 35 30 25 20 15 NN NN 10 5 0 komb flx kbt NNT = number needed to treat, dvs det antal patienter som behöver behandlas för att en till ska bli bra (svara på behandling) NNH = number needed to harm, dvs det antal patienter som behöver behandlas för att en ska drabbas av någon form av biverkan
TADS och respons (36 veckor) 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% fluoxetin+kbt fluoxetin kbt 20% 10% 0% 12 veckor 18 veckor 36 veckor Fluoxetin påskyndar tillfrisknande men kbt (=spontanförlopp?) hinner ikapp efter 9 månader TADS team Arch Gen Psychiatry 2007;1132-1144
SSRI = kombinationsbehandling (ADAPTstudien med svårare depr) Engelsk studie av n=208 unga 11-17 år i kliniskt material med måttlig-svår depression som inte hade blivit bättre på 2+ psykopedagogiska samtal randomiserades till 1. fluoxetin+standardsamtal 30 min x 6,5 styck varav max 3 fam samtal fokus psykoped. 2. fluoxetin (20-40 mg)+ KBT 55 min x 10,6 styck Ingen skillnad mellan grupperna OBS Även kontrollgruppen fick samtal med fokus på depression om än i mindre omfattning. BUDSKAPET: KBT inte bättre än vanliga samtal med inriktning på att minska depression under 7 månader i denna rel. svårt deppiga grupp Goodyer et al., BMJ 2007;335:142
SSRI /= SSRI+KBT i 12 veckor Metaanalys av 5 studier på tonåringar, n=1206 med kbt+/- SSRI och man mätte förändring i Depression, funktionsnivå, suicidalitet och biverkningar. Studier: TADS, TORDIA, ADAPT, Melvin o Clarke Vid uppföljning efter 7-9 månader var CGAS samma för SSRI med/utan KBT Budskapet: 1.Psykopedagogisk behandling med stöd och stressreduktion bör man börja med och 2. vid MEDELSVÅR-SVÅR DEPRESSION sedan tillägg med SSRI. 3. KBT FUNGERAR VID MILD DEPRESSION. Dubicka B et al. BJP 2010;197:433-440
Antidepressiv effekt kommer inom 4 veckor Man följde förloppet för n=168 unga 7-18 år som öppet fick fluoxetin varav hälften var barn och drygt hälften pojkar 80% av förbättringen i nedstämdhet skedde under de första 4 veckorna OFTA Irritabilitet/nedstämdhet o anhedoni MINDRE OFTA observerbar nedstämdhet eller skuld/ringhet/s-tankar BUDSKAPET: UTVÄRDERA EFTER 4 VECKOR AGERA! Tao R et al, JOURNAL OF CHILD AND ADOLESCENT PSYCHOPHARMACOLOGY Volume 20, Number 5, 2010
Högre dos = mer effekt för flx/cit Man mätte serumnivåer (dalvärden ve 6 +12) och undersökte om respons hade koppling till högre plasmanivåer av medicin 80 70 60 50 40 30 20 10 0 P=.005 P=.07 P=.04 GM=geometricmean som statistiskt är riktigare än mean GM GM> Budskapet: VEN FLX/CIT FLX CIT PAR För fluoxetin och citalopram är det vb klokt att höja dosen över 20 mg. Undvik paroxetin o venlafaxin, som redan hade maxat Sakolsky et al., J Clin Psychopharm 2011;31:92-97
steg 0 steg 1 steg 2 steg 2a steg 3 Algoritm för farmakabehandling av depression Psykopedagogik och stöd måttlig depr 6-8 ve; svår depr 2 veckor Monoterapi: SSRI fluoxetin, cit/srt/esc Ingen respons Monoterapi: annat SSRI Partiell respons Tillägg: Stage 2a 1. mirtazapin 2. bupropion 3. litium Monoterapi: annan grupp Venlafaxin, Duloxetin, Bupropion, Mirtazapin Partiell eller ingen respons = NY DIAGNOSTIK! RASKA PÅ! 2-3 veckor på varje dos BEHANDLA TILL REMISSION Respons Respons Respons Response Fortsätt Fortsätt Fortsätt Fldr dep? Skola? Alkohol?soma? Sömn?mani? Motion? Bråk, fldr dep? Ångestsm? ADHD? Riktlinjer BUP Halland efter bearbetning efter Hughes CW, et al. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2007;6:667-686 Profylax
Återfall inom 6 månader ökar på placebo N=102 ungdomar som hade svarat på fluoxetin fick efter 12 veckor antingen fluoxetin eller placebo under 6 månader och man undersökte återfall som CDRS>40 eller läkarbedömd som återfall 80% 70% P<0,005 60% 50% P<0,005 40% fluoxetin placebo 30% 20% 10% 0% återfall helt återfall Emslie AACAP, Boston 10/2007
Återfallsskydd enbart efter remission! Man delade in materialet (n=102) i de som efter 12 veckor uppnått remission vs de som enbart fått respons 80% 70% P=0,05 P=0,82 60% 50% 40% fluoxetin placebo 30% 20% 10% 0% symptomfri, n=48 kvarstående symptom, n=54 Budskapet: behandla till remission! Emslie AACAP, Boston 10/2007
Reflektioner om SSRI och depression hos unga Effekten av SSRI till unga verkar vara jämförbar med den hos vuxna Skillnader mellan preparaten beror sannolikt mest på metodologin i studierna där placebosvaret varierar mellan 33 60% Tendens att ungdomar svarar bättre än barn finns i vissa studier (paroxetin, venlafaxin, sertralin) men inte i andra (fluoxetin 1997, 2002) Pga barn har mer yttre stressorer, neurokognitiva brister och beteendestörningar?? Dvs diagnostiska problem och att risk finns att sådana faktorer är överrepresenterade hos yngre. Högre dos i studien = mer biverkningar Cheung et al. Journal of Child Psychology and Psychiatry 46 (7), 735-754
Riskökning - suicidalitet Studierna ovan visar att ca 2 av 100 får ökad suicidalitet (mest tankar) med SSRI Paroxetinstudierna hade för snabb dosökning därför start low and go slow och
Vad säger verkligheten om suicidrisken med SSRI??
Efter varningstext o minskad användning av SSRI USA 2004-05 Antalet självmord 0-17 år uppskattades utifrån trenden 1996-2003 618 fler döda i självmord bland unga i och hos både pojkar och flickor Bridge JE et al., JAMA 2008;9,1025-6
Risken för hämmad längdtillväxt? 40 patienter unga 8-18 år med egentlig depression, som fick flx under 8 mån vs pbo hade inte en lägre tillväxt men man kunde se en trend (p=0,013) Emslie et al. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2004 Nov;43(11):1397-405 Fallbeskrivning av n=4 barn med långtidsssri uppvisade en lägre längdtillväxt, vilket normaliserades efter seponering resp tilläggsbehandling Weintrob N et al. Arch Pediatr Adolesc Med. 2002 Jul;156(7):696-701 Det finns koppling serotonin ben! 5-HTT knock-out möss hade mindre benmassa med sämre egenskaper och annorlunda struktur, SSRI behandlade växande möss hade mindre benmassa pga mindre bentillväxt Budskapet: MÄT ALLA VID SSRI behandling o följ på åldersnormerad kurva
Konklusion och uppmaning identifiera depression = fråga ALLA på BUP Steg 1: psykopedagogisk behandling Steg 2 KBT/IPT (preferens +bättre funktionsnivå) Fluoxetin (sämre funtionsnivå) Följ algoritm, utvärdera, potentiera o behandla till remission!