Helena Filipsson Nyström Universitetsöverläkare Sektionen för Endokrinologi Sahlgrenska Universitetssjukhuset Göteborg Thyroidea och graviditet
Disposition 1. Kroppens omställning under graviditet 2. Vikten av thyroideahormon och jod för hjärnans utveckling 3. Effekter av thyroideahormonavvikelse under graviditet 4. Kunskapsluckor 5. Internationella guidelines 6. Nationella guidelines 7. Levaxinbehandlingens fara eller icke fara 8. Metodologiska skillnader på laboratoriet 9. Jodeffekter 10. Nya guidelines 2016 11. Vad för studier behövs?
Under graviditet: Sköldkörteln ökar 10% i storlek i jodisufficienta områden och 20-40% i jodinsufficienta områden Produktionen av T4 och T3 ökar med 50% 10-20% av alla gravida är TPO positiva i början av graviditeten och euthyroida 16% av dessa kommer att utveckla TSH >4 senare i graviditeten 33-50% av de med TPO positivitet i början av graviditeten kommer att utveckla post partum thyroidit Graviditet är en stress för thyroidea
Varför behöver T4 och T3 produktionen öka? Plasma volymen ökar TBG ökar Clearence minskar pga estradiolpåverkan på lever glykosyleringen och estradiolorsakad ökning av syntesen Dejodinase typ 3 i placenta inaktivering av T3 och T4 och ökad placentär transport Fostret skall försörjas med thyroideahormon Clearence av jod i urin ökar Thyroxin behovet ökar Jodbehovet ökar
HO I O HO 5, 3, 3 triiodothyronine=t3 I I I I 5 O I 3 3 I H N 2 CO H 2 5, 3, 3, 5 tetraiodothyronine=thyroxine=t4 H N 2 CO H 2 5 T4 T3 Jodatomens position i det aktiva sköldkörtelhormonet T3 och dess förstadium T4
T4 Local T4- T3 conversion
0-4% 4-7% 7-15% >15% struma Höjer J 1931
Jodprofylax 1936 10 mg Na-jodid/kg bordsalt Studier i Sundsvall på 60-talet: strumaprevalens c:a 30% 1966 50 mg Na-jodid/kg bordsalt 1980: Struma, kvinnor synlig 2-3%, palpabel 10% 1983 Legalisering: frivillig rekommendation att tillsätta 40-70 mg jod/kg salt 2007 1/7 Ersatt av en europeisk reglering avseende tillsats av vitaminer och mineraler i mat
Spelar mildare förändringar någon roll?
Original article Volume 341:549-555 August 19, 1999 Number 8 Maternal Thyroid Deficiency during Pregnancy and Subsequent Neuropsychological Development of the Child James E. Haddow, M.D., Glenn E. Palomaki, B.S., Walter C. Allan, M.D., Josephine R. Williams, George J. Knight, Ph.D., June Gagnon, M.A., Cheryl E. O'Heir, M.Ed., Ed.S., Marvin L. Mitchell, M.D., Rosalie J. Hermos, M.P.H., Susan E. Waisbren, Ph.D., James D. Faix, M.D., and Robert Z. Klein, M.D.
Screening program för Down och Neuralrörsdefekter i Maine 1987-1990 Simplex graviditeter Barn >1500 g TSH analyserades hos 25 216 kvinnor Kontakt med 55 av de 77 kvinnor som låg över 99,7 percentilen i TSH jmf med den gravida kohorten 47 samtyckte till deltagande Subgrupp om 15 kvinnor med lindrigare TSH stegring 98-99.7 percentil och T4 <7,75 percentilen FT4, TSH, TPO-ak på de sparade proven Kontroller var matchade för ålder, utbildningsnivå, graviditetsvecka, lagringstid på provet och kön på barnet Två kontroller för varje patient
Open circles indicate the 14 women who were treated for hypothyroidism during the pregnancy under study
Neuropsykologisk testning av de 7-9 år gamla barnen Intelligens Uppmärksamhet Språk Läsfärdighet Färdighet i skolan Visuell-motorisk färdighet Barn vars mödrar var Thyroxin behandlade under grav lyckades bättre även om TSH var förhöjt
Risker av subklinisk hypothyreos vid graviditet Ökad risk för graviditetskomplikationer Prematur födsel Låg födelsevikt Missfall Gestationell hyperthyreos Fetal död Vid TSH > 4 miu/l
Subklinisk hypothyreos har inte kunnat kopplas till försämrat neurokognitivt utfall
Behandling av subklinisk hypotyreos minskar obstetriska komplikationer, men förbättrar inte neurologisk utveckling hos barnet. Abalovich et al JCEM 2007
Hypothyroxemia och overt hypothyreos verkar vara kopplat till påverkat neuropsykologiskt outcome Men det är inte visat att behandling förbättrar utfallet
Kunskapsluckor Skall allmän tyroideascreening införas eller skall man bara screena riskgrupper? Vilka thyroideahormonnivåer är normalt under graviditet? Skall vi behandla de med TSH stegring upp till 10 med normala FT4? Har gravida kvinnor i Sverige tillräckligt jodintag? Vad är effekten av mild jodbrist på barnen?
Nationellt vårdprogram thyroidea och graviditet Uppdrag av SFOG 2014
Befintliga rekommendationer - American Thyroid Association 2011 - Endocrine Society 2012 - DSOG Litteratur sökning - PICO modellen - Granskning enligt GRADE systemet Vad är genomförbart i hela MVC apparaten? Vad är farligt/inte farligt?
Argument för allmän screening Argument emot allmän screening ETA: riktad screening missar ETA, ES (2012), ATA (2011) och 33-81% av kvinnor Argument med för argument metaanalys emot tyroideadysfunktion rekommenderar ännu inte allmän screening då det ännu saknas klass 1 studier avseende outcome Allmän screening under första trimestern är positivt vid costbenefit analys 42% av alla Europeiska center tillämpar redan universell screening ES och ATA rekommenderar screening av alla över 30års ålder tillägg av åldern ökar detektionen av tyroideadysfunktion från 55,3% till 85,5% Lazarus et al visade i CATS I studien att screening inte påverkade det neurokognitiva utfallet på 3 åriga barn
CATS studien The controlled Antinatal thyroid study Undersökte det kognitiva utfallet hos 3-3,5 åringar till mödrar som antingen var screenade i början av grav och givits behandling om det behövs eller en kontrollgrupp där screening inte gjordes Ingen påvisbar skillnad hos barnen Lazarus JH New England Journal of Medicine 2012 366 493-501
Från Michaela Granfors studier i Uppsala: Följande kriterier anges som indikation till screening i svenska PM Anamnes på tyreoideasjukdom: 25 av 29 PM (86.2%) Hereditet för tyreoideasjukdom: 25 av 29 PM (86.2%) Struma: 20 av 29 PM (69.0%) Kända TPO- antikroppar: 0 av 29 PM (0.0%) Symtom: 10 av 29 PM (34.5%) DM typ 1: 17 av 29 PM (58.6%) Annan autoimmun sjukdom: 15 av 29 PM (51.7%) Anamnes på infertilitet: 1 av 29 PM (3.4%) Anamnes på strålning mot halsen: 1 av 29 PM (3.4%) Tidigare prematurbörd och/eller missfall: 4 av 29 PM (13.8%) TSH gränserna för insättning av behandling varierar.. Granfors M et al JCEM 2013
Kontrollera TSH så snart graviditeten är känd om: Tidigare rekommendationer Egen pågående eller tidigare thyroideasjukdom Hereditet för thyroideasjukdom eller autoimmun sjukdom Annan autoimmun sjukdom hos patienten Symptom Struma BMI över 30 Nya rekommendationer Egen pågående eller tidigare thyroidasjukdom Hereditet Autoimmun sjukdom Symptom Struma BMI >35 Ålder > 35 år Kirurgi/ Strålning mot halsen Kända TPO antikroppar Svår hyperemesis gravidarum Anamnes påinfertilitet> 1år Anamnes på sent missfall, upprepade missfall eller prematurbörd
Generell screening vs provtagning av riskgrupper Tag inte prov om. Pat <35 år BMI <35 Frisk, aldrig varit sjuk Inga sjukdomstecken Ingen hereditet Ingen infertilitet Inga upprepade missfall eller sena missfall I lågriskgruppen kan vi ändå missa mellan 30-81%
Trimesterspecifika referens intervall Viktigast TSH på egen gravid population Gällande svenska riktlinjer Tidigare nivåer 1:a trimestern 0,1-2,5 miu/l 0,4-2,5 miu/l 2:a trimestern 0,2-3,0 miu/l 0,4-3,0 miu/l 3:a trimestern 0,3-3,0 miu/l 0,4-3,0 miu/l
FT4 har begränsningar i metoden vid graviditet 1:a trimestern: 12 20 pmol/l 2:a trimestern: 10 17 pmol/l 3:e trimestern: 8.4 16 pmol/l
Argument för behandlning Argument mot behandling ETA: SH är associerat med SH är kopplat till neurokognitiv sämre graviditetsutfall. påverkan men det finns inget Levothyroxin Argument kan ha en för positiv argument evidens emot att behandling med effekt. Levothyroxin förbättrar utfallet. Studier saknas för barn <3 år. För äldre barn är resultaten inkonsistenta ETA och ES rekommenderar behandling av SH men ATA bara till de med TSH-2,5-10 miu/l och positiva TPOak, eller TSH>10 mui/l ATA tveksamma om att behandla TSH 2,5-10 miiu/l och negativa TPOak
Är det rimligt att sätta sådana gränser?
18,5% hade ett TSH över det trimesterspecifika referensintervallet liksom 50,9% av de som stod på Levaxin vid konceptionen Granfors M et al JCEM 2013
Preliminära resultat från ETA konferensen 3-6/9 2016 CATS II n=452 Thyroxin behandlade n=118 Obehandlade n=101 Normala thyroidea hormon n=233 De behandlade får sämre resultat på olika kognitiva scores när mammans FT4 är > 17.7 pmol/l
Keffer, J.H., Preanalytical consideration in testing thyroid function, Clin.Chem.1996;42:125-134
Ett referensintervall måste utgå från en population med Liknande genetik Samma jodnivåer i befolkningen Samma BMI fördelning TPO-negativa Använd samma labmetod
Utfall på olika analysinstrument Roche Cobas Abbot Architect AutoDelfia Beckman Access Siemens Immulite TSH 0,3-4,2 0,20-4,0 0,2-4,0 0,4-3,5 0,4-4,0 FT4 12-22 9-19 10-20 8-14 11,5-22,7 T4 66-181 63-151 60-140 58-161 FT3 3,1-6,8 2,6-5,7 4,5-7,5 3,5-5,4 T3 1,3-3,1 0,9-2,4 1,1-2,5 1,3-2,6
Vi behöver egna referensgränser på alla metoder Hur stor roll spelar jodsituationen i Sverige för referensgränserna
Mild jodbrist påverkar den neurokognitiva utvecklingen hos det växande barnet och behöver förebyggas (1). Risken för 8-åriga barn att vara I den lägre kvartilen avseende verbal IQ är högre om deras mödrar har låga jämfört med normala jodnivåer tidigt i graviditet (2). Mild jodbrist är associerat med sämre utbildningsnivå hos barnet (3). 1. Zimmermann MB, Connolly K, Bozo M, Bridson J, Rohner F, Grimci L 2006 Iodine supplementation improves cognition in iodine-deficient schoolchildren in Albania: a randomized, controlled, doubleblind study. Am J Clin Nutr 83:108-114 2. Bath SC, Steer CD, Golding J, Emmett P, Rayman MP 2013 Effect of inadequate iodine status in UK pregnant women on cognitive outcomes in their children: results from the Avon Longitudinal Study of Parents and Children (ALSPAC). Lancet 382:331-337 3. Hynes KL, Otahal P, Hay I, Burgess JR 2013 Mild iodine deficiency during pregnancy is associated with reduced educational outcomes in the offspring: 9-year follow-up of the gestational iodine cohort. J Clin Endocrinol Metab 98:1954-1962
Geografi- 2008 Luleå Median spot UIC 105 µg/l and median E24-UIC 102 µg/dygn Göteborg Median 24-UIC 88.0 µg/l Median 24-UIE 141.3 µg/dygn Spot urin median 125 µg/l Mål 100-200 125 µg/l 0-4% enligt WHO i skolbarn 4-7% 7-15% >15% struma Höjer J 1931
?
Karlstad: UIC 105μg/L Uppsala: UIC 85μg/L HELA KOHORTEN: UIC 98μg/L (CI 57-148μg/L) Ref: Granfors M, Andersson M, Stinca S, Åkerud H, Skalkidou A, Poromaa IS, Wikström AK, Nyström HF. Iodine deficiency in a study population of pregnant women in Sweden. Acta Obstet Gynecol Scand. 2015 Nov
I rekommendationerna står det nu uttalat att en gravid kvinna skall använda joderat salt
Pågående studier i Sverige på gravida och ammande kvinnor Longitudinell placebokontrollerad studie på gravida i VG-regionen 650 och Umeå n=200 med tillskott av 150 µg jod 200 av 850 inkluderade UIC, FT4, FT3, TSH, Tg, TPOak Longitudinell placebokontrollerad studie med tillskott av 150 µg jod i Skövde och Mölnlycke 30 av 200 inkluderade UIC, FT4, FT3, TSH, Tg, TPOak SWITCH studien Kognitiv uppföljning av barnen Nationell tvärsnittsstudie av gravida 250 st från vardera trimester 725/75 UIC, FT4, FT3, TSH, Tg, TPOak Retrospektiv studie av ammande kvinnor i Göteborg n=105 UIC, FT4 FT3, TSH, Tg, TPOak
Nationellt vårdprogram thyroidea och graviditet 2016/2017 Uppdrag av SFOG och Svenska Endokrinolog föreningen Nya Internationella guidelines 2016 TPOab pos: Behandla om TSH > övre ref range eller om man inte har det > 4,0 miu/l i TSH TPOab neg: Behandla vid TSH>10 Överväg behandling om: TPOab pos: TSH 2,5-4,0 miu/l TPOab neg: 4,0-10 miu/l
Kunskaps- Utfallslucka mått Trimester Avgöra normalitet specifika normalintervall för TSH och T4 i Sverige Pågående studier Sverige: En longitudinell placebo-kontrollerad studie pågår på 200 gravida som får 150 µg jod eller placebo. Denna eller den nationella jodstudien på 250 kvinnor i vardera trimestern bör kunna användas som referensområde beroende på om gravida i Sverige är jodsufficienta eller inte(filipsson Nyström H et al). studier kan vara besluts-underlag? Studier som behövs Anmärkning NEJ Pågår *En gravid jodsufficient, tyroideafrisk population med negativa TPOak. **Roch Modular används fn på 70% av svenska lab. Evidensläge för allmän screening av TSH vid graviditet jämfört med riktad screening Oklart evidensläge för om patienter med subklinisk hypotyroidism (SH) och negativa TPOak ska behandlas med levothyroxin. Förekomst av jodinsufficiens hos gravida kvinnor i Sverige Adekvat jodtillskott under graviditet vid jodbrist Effekten av mild jodbrist på avkomman Identifiera kvinnor med tyroideaavvikelse för att optimera graviditetsutfall och neuro-kognition hos avkomman Förbättra neurokognitiva utfallet hos avkomman. Förbättra graviditets-utfallet. UIC under graviditet: 150-249 µg/l enligt WHO Uppnå normala UIC för gravida enl WHO Neuro-kognitiv utveckling hos barnen. USA: En stor amerikansk randomiserad studie inväntas (E Jennedy-Shriver) UK: Barnen i CATS I undersöks neurokognitivtvid 7 års ålder och vid 10 år i CATS II. USA: En dubbelblind-placebokontrollerad studie av Levotyroxin/ placebo till gravida med SH och neurokognitiv värdering av barnen efter 5 år. UK+ Holland: TABLET och T4 life trial är två placebokontrollerade dubbelblinda multicenterstudier som är designade för att studera effekten av Levotyroxin (insatt före konception) på frekvensen missfall och för tidig födsel hos eutyroida kvinnor med positiva TPOak. Sverige: Filipsson Nyström et al Nationell studie av 750 kvinnor där UIC mäts under de tre trimestrarna*. Sverige: Filipsson Nyström et al En dubbel blind placebokontrollerad studie av 150 µg jod/placebo (n=200)*. Indien och Thailand: 800 gravida kvinnor erhåller 200 µg jod/dag eller placebo**. UK: Observationell studie där barnen till mödrar med jobrist under graviditet förväntas ha högre TSH och thyreoglobulin än barn till mödrar med normala jodnivåer*. Frankrike Uppföljning av neurokognitiv funktion hos barn vid 2 års ålder som behandlats med antingen 200 µg jod eller placebo**. Indien och Thailand: Barnen till 800 gravida kvinnor som JA JA Fler studier behövs med avseende på SH och graviditets- utfall och neuro-kognition för att avgöra den specifika effekten Pågående studier kan förändra guidelines. *Om jodprofylax påverkar SH är inte studerat. NEJ pågår *Resultat beräknas komma under 2016/2017. JA JA Barnen i studien från UK skall följas upp neurokognitivt Det behöver visas att jodbehandling ändrar utfall beträffande barnen. Även den svenska studien kan komma att följa upp *Resultat beräknas komma under 2016. ** Studien pågår 2008-2015. *Studien startar 2015 och är klar 2017. **Beräknas pågå 2006-2010. *** Studien pågår 2008-2015. Perklorat hämmar jodupptaget. Höga perkloratnivåer hos gravida
Kan ni hjälpa till att analysera thyroideahormon med alla analysmetoder i Sverige för att skapa referensintervall under graviditet på en jodsäkrad gravid population?
TACK!