Kognitiv sjukdom, exemplet Alzheimer Lars-Olof Wahlund Professor Sektionen för Klinisk Geriatrik vid NVS Institutionen Centrum för Alzheimerforskning Lars-Olof Wahlund 31 mars 20151
Upplägg Kognitiva sjukdomar Om demenssjukdomar Neurodegeneration Alzheimers sjukdom Sammanfattning Lars-Olof Wahlund 31 mars 2015 2
Vad kan påverka kognitiv funktion? Sjukdomar i hjärnan Akuta och kroniska Somatiska sjukdomar Psykiska tillstånd och psykiatriska sjukdomar Mediciner Ålder Lars-Olof Wahlund 31 mars 2015 3
Kognitiv nedsättning vid en rad olika sjukdomar Medfödda sjukdomar såsom Downs syndrom, utvecklingsstörning, andra genetiska sjukdomar Neuropsykiatriska sjukdomar i tidiga barnaåren och tonåren Neurodegenerativa sjukdomar hos vuxna såsom Alzheimer Parkinson Cerbrovaskulära sjukdomar Hydrocephalus Traumatiska hjärnskador Infektiösa hjärnsjukdomar Inflammatoriska hjärnsjukdomar Cancer, primära hjärntumörer och paramaligna fenomen Andra somatiska sjukdomar såsom hjärt-, endokrina- och bristsjukdomar Psykiatriska sjukdomar såsom depression, schizofreni, paranoida tillstånd Missbruk såsom alkohol, narkotika, droger Stressrelaterade sjukdomar Lars-Olof Wahlund 31 mars 2015 4
Ett exempel på en kognitiv sjukdom: Alzheimers sjukdom Lars-Olof Wahlund 31 mars 2015 6
Vad är demenssjukdom? Sjukdomsprocesser som drabbar hjärnan och kognitionen Långsamma förlopp Påverkar högre kortikala funktioner Intellektet, personligheten Symptom beror på vilka delar av hjärnan som drabbas Lars-Olof Wahlund 31 mars 2015 7
Demenser En folksjukdom 160.000 demenssjuka idag i Sverige 20.000 nya fall per år Ökar med åldern <5% under 65 år >40% över 85 år I majoriteten av alla fall saknas kurativ behandling Lars-Olof Wahlund 31 mars 2015 8
Relationen mellan ålder och förekomst av demens % 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 70 75 80 85 90 95 Ålder Lars-Olof Wahlund 31 mars 2015 9
Hur ser det ut i framtiden, ökar antalet demenssjuka? Lars-Olof Wahlund 31 mars 2015 10
Antalet demenssjuka i världen har ökat stadigt. Hur tror ni det ser ut framöver, kommer antalet att öka i Sverige? 1. Ja 2. Nej Lars-Olof Wahlund 31 mars 2015 11
Incidensen minskar! Data från stora epidemiologiska studier tyder på att incidensen minskar! Cambridge, Odense H-70 studien i Göteborg och Kungsholmsstudien i Stockholm bl a Orsaken ej helt klar men bättre utbildning och kontroll av cerebrovaskulära riskfaktorer kan vara tänkbara orsaker.
1989-1994 2008-2011 Minskad prevalens av demenssjuka I den grupp som undersöktes 20 år efter den första Lancet 2013
Demenssjukdomarna, 3 stora grupper Neurodegenerativa sjd. 60% Alzheimers sjukdom Fronto-temporal demens Lewy-Body demens Parkinson demens Vaskulär demens 30% Sekundära tillstånd 5-10% >80 olika orsaker Depression Hjärntumör Blödning Infektioner i CNS Metabola rubbning Vitaminbrist Thyreoidearubbning Kalkrubbning Lars-Olof Wahlund 31 mars 2015 16
Neurodegenerativa tillstånd Långsamma processer (mån-år-decennier) med inlagring av olika proteiner i hjärnan Alzheimer Beta-amyloid (Aβ), tau, p-tau Frontotemporala tillstånd Tau-protein, Ubikvitin Lewy-Bodydemens och Parkinsondemens Alfa-synuclein (α-syn.) Huntingtons sjukdom Huntingtin (HT) Creuzfelt-Jacobs sjd Prionprotein (PrP) Lars-Olof Wahlund 31 mars 2015 17
Finns gemensamma nämnare? Inlagring av specifika protein talar för problem med felaktig metabolism Överproduktion, nedbrytning, utsöndring Hjärnan skyddar sig genom inkapsling av proteinerna Inlagringskroppar Alzheimer Frontallobsdemens Levy Body/Parkinson Senila plack, tangles Pickskroppar Levykroppar Varför? Leder till synapsdysfunktion, neuroinflammation, oxidativ stress, ökad nervcellsdödoch och nedsatt hjärnfunktion Loklalisationen avgör symptomen Lars-Olof Wahlund 31 mars 2015 18
Alzheimers sjukdom Alois Alzheimer Tysk psykiatriker och patolog som 1906 för första gången beskrev Alzheimers sjukdom En fallbeskrivning av en 57 år gammal kvinna, Auguste Deter. Han beskrev plack och tangles och relaterade dessa till symtomen. Namnet kom första gången 1910 i Emil Kraepelins psykiatrilärobok Lars-Olof Wahlund 31 mars 2015 19
Alzheimers Sjukdom Klinisk bild Den vanligaste av flera demenssjukdomar (60%) Ökar med åldern (>40% av alla 85+ har AD) Det första som drabbas är episodiskt närminne Senare kommer: Försämring av språk, praktisk förmåga, orientering, abstrakt tänkande, visuo-spatial och exekutiv förmåga samt ytterliggare försämring av minnet Lars-Olof Wahlund 31 mars 2015 20
Forts Sjukdomen pågår i snitt 8-10 år Patienterna blir helt beroende av andras hjälp och omvårdnad under senare delen av sjukdomen Finns flera former? Tidig debut/sen debut Karaktäristiska hjärnförändringar Lars-Olof Wahlund 31 mars 2015 21
Histopatologiska förändringar Extracellulära plack Anrikning av Aβ Intracellulära tangles Hyperfosforylerat tau-protein Lars-Olof Wahlund 31 mars 2015 22
Hjärnförändringar Sjukdomen börjar alltid i entorhinalcortex (luktnervens primärcortex) vid hippocampus i mediala temporalloberna Sprids sedan på ett anmärkningsvärt konstant sätt till resten av temporalloberna, parietalcortex och frontalcortex Motor-och sensorområden alltid sparade Avspeglas i symptomutvecklingen Lars-Olof Wahlund 31 mars 2015 24
Förklaringsmodell: Amyloidkaskadhypotesen En patologisk metabolism av beta-amyloid (Aβ42) som leder till bildning av neurotoxiska produkter och inlagring i extracellulära senila plack Anses leda till en senare intracellulär patologisk produktion av hyperfosforylerat tau protein Oklart vad Aβ42 har för fysiologisk roll Denna process pågår långt innan kliniska symptom föreligger Andra patologiska processer bidrar Inflammation, oxidativ stress, kärlskador Vad startar kaskaden? Vad driver den patologiska processen? Lars-Olof Wahlund 31 mars 2015 26
Amyloidkaskadhypotesen vid Alzheimer Amyloidprekursorprotein (APP) N- Aß42 -C Patogen väg Aß42 Icke-patogen väg P3 ß-secretas γ-secretas α-secretas Aβ42 bildar β-sheet strukturer Toxiska Aß fibriller Plack Lars-Olof Wahlund 31 mars 2015 28
Sekventiell utveckling av patologin vid Alzheimer Amyloid inlagring Sockeromsättng Atrofi Funktion Mild cognitive impairment Lars-Olof Wahlund 31 mars 2015 31
Symptomatisk Alzheimer föregås av en mycket lång period av med amyloidos som följs av tilltagande nervcellsdöd. Dessa processer kan numera diagnosticeras Atrofi av MTL CSF-tau Patologiska markörer spridd hjärnatrofi Amyloid PET CSF Aβ42 Prodromalfas, lätta kognitiva symptom Begynnande neurondöd Asymptomatisk fas med hjärnamyloidos Kliniskt manifest Sjukdom Hjärnatrofi -30-0 år -5-0 år 0-10 år Lars-Olof Wahlund 31 mars 2015 32
Nya (föreslagna) diagnoskriterier för AD Dubois et al. bland andra Mest fokus på forskning Ett paradigmskifte, diagnostik baserat på biomarkörer Episodminnesstörning (grundkriterium) Stödkriterier, minst ett av följande Medial temporallobsatrofi Patologiska likvor markörer Aβ42, tau och p-tau Patologisk PET bild avseende sockeromsättning och/eller amyloidinlagring Bärare av AD mutation Lars-Olof Wahlund 31 mars 2015 33 Lars-Olof Wahlund 31 mars 2015 33
Ett annat skifte, DSM-5 Noggrannare beskrivning av de kognitiva svikterna. Ej betoning på enbart minnesfunktion (finns ex. social kognition) Delar in kognitiv nedsättning enligt Kognitiv sjukdom Lindrig kognitiv nedsättning Dellirium Demens ej med i beskrivningen Exempel: Kognitiv sjukdom på grund av Alzheimers sjukdom (AD) Lindrig kognitiv nedsättning pga Alzheimers sjudkom (MCI) Kognitv sjukdom pga vaskulära skador(vad) Lars-Olof Wahlund 31 mars 2015 34
Demensutredning Syfte Att ställa diagnos - Behandling och omhändertagande: farmakologisk, omvårdnad. Info till patient och anhörig mycket viktigt Att fastställa funktionsgrad inför vårplanering och nytt boende Nuvarande diagnostik bygger på speciella diagnostiska kriterier (ICD-10 och DSM-IV) baserade på kliniska symptom och inte på diagnostiska markörer Patienterna kommer allt tidigare med sina symptom! Nya kriterier är på väg att introduceras DSM V, Dubois kriterier för Alzheimer, gamla och uppdaterade Lars-Olof Wahlund 31 mars 2015 35
Utredning av personer med kognitiv svikt Hälso- och sjukvården bör göra en basal demensutredning som innehåller Anamnes Anhörigintervju Somatisk och psykisk status Kognitiva test (MMT tillsammans med klocktest) Strukturerad bedömning av funktionsförmåga (ADL) Hjärnavbildning med datortomografi (Prioritet 2) Laboratorieprover för att utesluta störd sköldkörtelsfunktion, förhöjd nivå av kalcium eller förhöjd nivå av homocystein (Prioritet 2) Hälso- och sjukvården bör Vid stark klinisk misstanke ta prover för neuroborrelios, HIV eller neurosyfilis (Prioritet 1) SoS Nationella Riktlinjer Lars-Olof Wahlund 31 mars 2015 37
Personer med kognitiv svikt som genomgått basal utredning där diagnos inte fastställts Hälso- och sjukvården bör göra en utvidgad utredning som innehåller Neuropsykologiska test (Prioritet 2) Hjärnavbildning med magnetkamera (Prioritet 2) Lumbalpunktion och analys av biomarkörer, även vid misstanke om Creutzfeldt-Jakobs sjukdom (Prioritet 2) Hjärnavbildning med SPECT (Prioritet 4) SoS Nationella Riktlinjer Lars-Olof Wahlund 31 mars 2015 38
Hur ställs diagnosen AD? Typisk anamnes med Episodisk närminnesstörning Språklig svikt Orienteringssvårigheter Medial temporallobsatrofi och parietal atrofi med CT/MRT Likvormarkörer med LP (Särskilt yngre) Tau och fosfo-tau ökar Betaamyloid sjunker Lars-Olof Wahlund 31 mars 2015 39
Riskfaktorer Hög ålder Ärftlighet Mutationer, kromosom 21 och 14 Förstagradssläkting Riskgen APOE (homozygot ε4 ökar risken 10 ggr) Hypertoni och hyperkolesterolemi i medelåldern Diabetes Alkohol Låg utbildning Kost (?) Lars-Olof Wahlund 31 mars 2015 40
Går Alzheimer att förebygga? Antihypertensiv behandling och reduktion av blodfetter minskar risken att insjukna senare i livet Kost rik på PUFA (omega 3 fetter), fattig på fett och rött kött Mental och fysisk aktivitet tidigt i livet Prevention, primär och sekundär FINGER studien från Finland Lars-Olof Wahlund 31 mars 2015 41
Finns farmakologisk behandling? Just nu finns symptomlindrande behandling med acetylkolinesterashämmare och glutamatregulator Aricept, Exelon och Reminyl Ebixa För bättrar initialt de kognitiva funktionerna men efter en tid återkommer försämringen men nu med lägre hastighet. God evidens för måttlig effekt, få biverkningar Lars-Olof Wahlund 31 mars 2015 42
Socialstyrelsens rekomendationer om läkemedelsbehandling mot kognitiv svikt för personer med Alzheimers sjukdom Hälso- och sjukvården bör erbjuda behandling med kolinesterashämmare (donepezil, galantamin och rivastigmin) mot kognitiva symtom till personer med mild till måttlig Alzheimers sjukdom. (prioritet 2) erbjuda behandling med memantin mot kognitiva symtom till personer med måttlig till svår Alzheimers sjukdom (prioritet 3) följa upp behandlingen i samband med inställning av dosen och därefter regelbundet, minst en gång per år samt i samband med eventuell utsättning (prioritet 1). Lars-Olof Wahlund 31 mars 2015 43
Den totala kostnaden för demensvård i Sverige är 63 miljarder kronor per år Hur stor andel hänför sig till läkemedels behandling? 1. 1% 2. 5% 3. 10% 4. 20% Lars-Olof Wahlund 31 mars 2015 44
Totalkostnad per år 63 miljarder Kr 14% 2% 1% 1% 14 4% Specialistvård och primärvård Läkemedel 1% 14% Informell vård 15% 15 67% 67 82% Kommunen L Minthon Lars-Olof Wahlund 31 mars 2015 45
Hur är det med botande behandling, finns det? Lars-Olof Wahlund 31 mars 2015 47
Nya behandlingsstrategier Hindra amyloidosen i hjärnan Sekretashämning/aktivering Fibrillblockering, betasheet brakers Antikroppar mot Aβ42 passiv och aktiv immunisering Förbättra utsöndring av Aβ42 Hindra det som startar kaskaden, yttre faktorer tillsamman med genetisk sårbarhet Hämma effekter av inflammation och oxidativ stress Antiinflammatorisk resp. antioxidativ behandling Nervskyddande behandling Återskapa förlorade nervceller Stamcellsbehandling Lars-Olof Wahlund 31 mars 2015 48
APP Tg mice Schenk et al. (1999) Nature 400:173-177 Saline Aβ42 6 weeks old Aβ42 (aggr.) Saline, SAP Repeated immunizations Neuropathological examination J Näslund 2001 Lars-Olof Wahlund March 31, 2015 50
300 patienter ingick i en vaccinationsstudie. Efter 6 månader fick 15 av dessa 300 en meningoencefalit! och studien avbröts (jmf experimentell MS!) Nya studier med både passiv och aktiv immunisering fortsatte främst för safety. De senaste 10 åren har >170 studier genomförts utan att man kunnat visa någon entydig effekt vid Alzheimers sjukdom Varför? Fel target? För sent? Kombinationsbehandling behövs? Minska Aβ produktionen, ta bort Aβ, lindra inflammationen Alzheimer är multifaktoriell! Lars-Olof Wahlund 31 mars 2015 51
PUFA, Omega-3 fettsyror? Omega-3-fettsyror tycks ha en positiv effekt på minnesfunktioner Omega-3-fettsyror finns bl. a. i fet fisk och nötter Har god effekt vis hjärt-kärlsjukdom Är antiinflammatoriskt och anti-oxidativt En studie (OmegAD) på 200 AD patienter som fick omega 3-FA i 6 månader visade att de minst sjuka (MMSE>26) fick bättre minne Lars-Olof Wahlund 31 mars 2015 53
Förebyggande årgärder Effektiv blodtrycksbehandling och andra kärlskyddande åtgärder Kost Fet fisk och annan PUFA-rik kost Mental och fysisk aktivitet Undvika alkohol och rökning (och skalltrauma) Identifiera riskgrupper för farmakologisk behandling och prevention ApoEε4 bärare? Familjära former Lars-Olof Wahlund 31 mars 2015 59
Sammanfattning Alzheimer är en neurodegenerativ sjukdom med multifaktoriell bakgrund. Hjärnamyloidos en viktig komponent Hjärnpatologin startar långt innan symptom, går att diagnosticera! Nu finns symptomlindrande behandling men ingen botande Troligen behövs olika farmakologiska strategier för detta individcentrerad farmakologisk behandling som inkluderar identifiering av riskgrupper Förebyggande åtgärder kommer spela stor roll framöver Primärprevention, vaccinering? Lars-Olof Wahlund 31 mars 2015 62