Specialitet: Infektion PM Medicinskt Textförfattare: Pär-Inge Bergkvist Faktaansvarig: Pär-Inge Bergkvist Godkänt av: Johan Sundler Skapat: 2009-04-05 Reviderat: 2013-06-01 Bäst före: 2015-11-30 Sökord: lamivudin, entecavir, tenofovir, telbivudin, adefovir, PEG-IFN alfa 2a, hepatit b PM-nr: HEPATIT B FÖRKORTNINGAR CHB chronic hepatitis B HCC hepatocellulär cancer gt genotyp cccdna covalently closed circular DNA ULN Upper Limit of Normal INDIKATION FÖR BEHANDLING AV AKUT FULMINANT B-HEPATIT Erfarenhet talar för att patienter med akut, fulminant B-hepatit ska behandlas med antivirala medel. Dessa fall ska handläggas i samarbete med transplantationsenhet. INITIAL PROVTAGNING VID MISSTÄNKT KRONISK HEPATIT B Hb, Vita, Diff, Trc, Alb, PK, leverstatus Hepatit B-serologi HBV-DNA Serologi för hepatit A, och C samt HIV. Anti-HDV bör tas åtminstone en gång på alla HbsAg-positiva patienter. Hepatiten är kronisk om HbsAg är positivt i >= 6 månader. STADIER VID KRONISK HEPATIT B 1. Immuntoleransfas E-ag positivt, HBV-DNA högt (>10^7 IU/ml), ALAT normalt 2. Immunaktiveringsfas E-ag pos/neg, HBV-DNA måttligt (2000-10^7 IU/ml) ALAT högt/fluktuerande 3. Övervakningsfas E-ag negativt, HBV-DNA lågt (<2000 IU/ml), ALAT normalt 4. Immunreaktivering och e-ag negativ kronisk hepatit B Uppstår spontant eller genom immunosuppressiv behandling. HBV-DNA fluktuerande, ALAT fluktuerande 5. HBsAg-negativ fas s.k. resolutionsfas Sidan 1 av 6
HBV-DNA ej påvisbart i serum, ALAT normalt För att fastställa vilket stadium sjukdomen befinner sig i, krävs upprepad provtagning (leverstatus, PK, Alb, Trc, hepatit B-serologi och HBV-DNA), vid 4-5 mättillfällen under första året ALLMÄNNA MÅL FÖR BEHANDLING AV KRONISK B-HEPATIT Målet är att undvika komplikationer som cirrhos, leversvikt och HCC. Bestående förlust av HbsAg, ev. med åtföljande utveckling av anti-hbs, är så nära bot man kan komma. Att pressa ner HBV-DNA så långt det är möjligt, helst till omätbar nivå, (vilket också minskar risken för resistensutveckling), är det näst viktigaste målet vid behandling med nucleosid/-tid-analoger. Bestående förlust av e-ag och utveckling av anti-e kan vara indirekta tecken på framgångsrik behandling, liksom normalisering av ALAT. HBV-infektionen kan med dagens kunskap dock inte helt eradikeras p.g.a. kvarstående cccdna i kärnan på infekterade hepatocyter. INDIKATION FÖR BEHANDLING AV KRONISK B-HEPATIT Grundregeln är att patienter med HBV-DNA > 2000 IU/ml och/eller ALAT > ULN (bestående under 3-6 månader) och inflammationsgrad 2-3 och/eller fibrosstadium 2. ska ha behandling. Sätt också in behandling (biopsi ej helt nödvändigt) vid: - Cirrhos, kompenserad eller dekompenserad med positivt HBV-DNA - Tydligt aktiv CHB, e-ag pos/neg, med HBV-DNA > 20.000 IU/ml och ALAT klart förhöjt. Överväg biopsi och behandling vid: E-ag positivt, ALAT väsentligen normalt, högt HBV-DNA, inga tecken på leversjukdom men familjeanamnes på HCC/cirrhos och/eller äldre än 30 år. Därutöver bör behandling särskilt övervägas för patienter med hög risk för HCC se under HCC-ÖVERVAKNING här nedan. Patienter med extrahepatiska manifestationer behöver ofta sättas in på behandling. Man kan ofta vänta med biopsi och behandling vid: - E-ag positivt, ALAT väsentligen normalt (mätt 4-5 ggr under ett år), högt HBV- DNA, inga tecken på leversjukdom, släktanamnes utan HCC/cirrhos och ålder < 30 år. - E-ag negativt, normalt ALAT mätt 4-5 ggr under ett år, inga tecken på leversjukdom, HBV-DNA 2000 20.000 IU/ml, ingen familjeanamnes på HCC. Sidan 2 av 6
FAKTORER SOM PREDIKTERAR POSITIVT BEHANDLINGSSVAR (IFN) HBV DNA < 10^7 IU/ml Högt ALAT Inflammation minst grad 2 av 4 på leverbiopsi PEG-INTERFERON-BEHANDLING AV KRONISK HEPATIT-B Fördelen med IFN-behandling är att den är tidsbegränsad. Nackdelarna är sämre tolerabilitet pga. biverkningar och givetvis att den måste ges som injektioner. Behandling med PEG-IFN alfa 2a kan användas främst vid e-ag-positiv kronisk hepatit B med positiva prediktorer enligt ovan, om inget talar emot sådan behandling. I första hand rekommenderas 48 veckors behandlingstid (vid e-ag negativ hepatit kan längre behandlingstid övervägas). E-ag positiv kronisk hepatit B med gt A och B svarar bättre än infektioner med gt C och D. Vid avancerad leverskada och cirrhos ska PEG-IFN ej användas. Framgångsrik PEG-IFN-behandling minskar risken även för HCC. Kombination av IFN och NA rekommenderas ej. NUKLEOSID/-TIDBEHANDLING AV KRONISK HEPATIT- B Fördelen med NA-behandling är att den är oral, tolereras väl och har en potent antiviral effekt. Nackdelen är att den är svår att sätta ut, medför viss risk för resistensutveckling och saknar säkerhetsdata på lång sikt. Entecavir eller tenofovir är 1:a handsmedel hos tidigare obehandlade. Vid njurpåverkan eller tillstånd som innebär risk för framtida njurpåverkan föredras entecavir. Lamivudin eller telbivudin kan användas vid korttidsbehandling, t.ex. vid tidsbegränsad immunosuppressiv behandling eller kemoterapi, speciellt vid låg utgångsnivå på HBV- DNA. Det är visat att behandling med nukleosid/-tid-analoger minskar risken för HCC under förutsättning att virusmängden bestående kan pressas ner till låg och helst omätbar nivå. Risken för leversvikt minskar ännu mer och leverhistologin förbättras. DEFINITIONER AV BEHANDLINGSSVAR (EASL 2009) - PEG-IFN alfa-behandling Primär svikt (non-response) innebär sänkning av HBV-DNA <1 log10 IU/ml efter 3 månaders behandling. Kontrollera compliance! Om primär svikt trots välskött behandling bör man byta till nukleosid/-tid-analog enligt ovan. Sidan 3 av 6
Obs! en del experter anser att frågan om primär svikt föreligger, inte kan avgöras förrän efter 6 månaders behandling med PEG-IFN. Virologiskt svar definieras som HBV-DNA < 2000 IU/ml efter 24 veckors behandling. Serologiskt svar liktydigt med HBe-serokonversion. - Nukleosid/-tid-behandling Primär svikt som ovan. Virologiskt svar definieras som omätbart HBV-DNA efter 48 veckors behandling. Partiellt virologiskt svar innebär att HBV-DNA minskat med >1 log10 men fortfarande är mätbart efter 24/ 48 veckor beroende på vilket medel som används. Virologiskt genombrott (sekundär svikt) definieras som en ökning av HBV-DNA > 1log10 jämfört med lägsta värde, och föregår biokemiskt genombrott (ALAT-ökning hos patient som tidigare uppvisat normal nivå). Bör konfirmeras med nytt HBV-DNA efter en månad. Virologiskt genombrott beror vanligen bristande följsamhet till behandlingen och mera sällan på resistensutveckling. Biokemiskt genombrott bör i princip kunna undvikas genom fortlöpande kontroll av HBV-DNA-nivåer och åtföljande justering av behandlingen. INITIAL KOMBINATIONSBEHANDLING Det finns f.n. inga hårda data som talar för kombinationsbehandling med flera NA till tidigare obehandlade. STRATEGI FÖR ATT UNDVIKA RESISTENSUTVECKLING (NA) Kontroll av HBV-DNA efter 12 veckor Om primär svikt uteslut bristande följsamhet. Gör resistensbestämning och byt i enlighet med vad den visar. Kontroll av HBV-DNA efter 24 veckor 1. Om omätbart HBV-DNA fortsätt som innan. 2. Om HBV-DNA mätbart a. Pat tar lamivudin/telbivudin byt till tenofovir eller ev. entecavir. b. Pat tar entecavir/tenofovir ny kontroll av HBV-DNA vid 48 veckor. c. Pat tar adefovir ny kontroll av HBV-DNA vid 48 veckor. Kontroll av HBV-DNA efter 48 veckor Om fortsatt mätbart HBV-DNA 1. Pat tar adefovir byt till entecavir 2. Pat tar tenofovir eller entecavir - detta ska inte omedelbart föranleda terapibyte. Man kan fortsätta med oförändrad behandling under förutsättning att virustalet fortsatt är i neråtgående. S.k. blippar ska ej heller föranleda avbrott eller byte av behandling. Sidan 4 av 6
UTSÄTTNING AV BEHANDLING Om HBe-serokonversion uppnåtts kan man avsluta behandlingen med nukleotid/-sidanaloger 24 till 48 veckor efter omslaget, men risken för återfall är stor. I de allra flesta fall blir det fråga om fortsatt behandling på obestämd tid. HBsAg-förlust ses i c:a 10 % efter 5 års behandling med entecavir eller tenofovir. Om detta uppnås kan man även vid en ursprungligen e-ag-negativ kronisk hepatit avsluta behandlingen efter en konsolideringsfas på 24 till 48 veckor. PATIENTER MED CIRRHOS Patienter med kompenserad/dekompenserad cirrhos och kvarstående virusreplikation ska behandlas oavsett ALAT-nivå. Behandlingen bör fortgå tills vidare. Patienter med dekompensation handläggs i samråd med transplantationsenhet. Glöm ej kontroll av utveckling av HCC 2 ggr per år med kontrastförstärkt ultraljud samt endoskopi för påvisande av esofagusvaricer vart 3.e år! Observera att cirrhos kan förekomma även hos patienter i stabil övervakningsfas! Vid hepatit-b kan HCC utvecklas utan att ta vägen över cirrhos. PROVTAGNING FÖRE OCH UNDER BEHANDLING Före behandling ska andra orsaker till kronisk leversjukdom uteslutas: hepatit C, deltahepatit, HIV, autoimmun hepatit, primär biliär cirrhos och metabol leversjukdom Leverbiopsi bör oftast göras, speciellt vid förhöjt ALAT och/eller HBV-DNA > 2000 IU/ml. Fibroscan kan vara ett alternativ i vissa fall, men ger ingen uppfattning om inflammationsgraden. Se i.ö. speciellt schema för PEG-IFN-behandling. Vid behandling med orala medel tas HBV-DNA och ASAT och ALAT efter 1 månad och sedan följs HBV-DNA, hepatit B-serologi, leverstatus, PK, Alb, Hb, Vita, Diff, Trc och kreat. var 3:e månad. Vid behandling med tenofovir bör även Redia och fosfat följas. Tillverkaren anser att man ska kontrollera njurfunktionen en gång per månad under första året och därefter var 3.e månad. HCC-ÖVERVAKNING Ultraljud lever ska utföras 2 ggr per år på patienter med hög risk för utveckling av HCC. Enligt AASDL gäller det speciellt asiatiska män över cirka 40 års ålder, Sidan 5 av 6
asiatiska kvinnor över cirka 50 års ålder, afrikaner(män och kvinnor) över 20 års ålder samt patienter med släktanamnes på HCC samt alla patienter med cirrhos. Även patienter med inaktiv hepatit B (definierat som e-ag-negativ, HBV-DNA < 2000 IU/ml, normalt ALAT, ingen cirrhos) löper klart ökad risk för HCC jämfört med personer som ej är HBV-infekterade VACCINATION Vaccination mot hepatit A bör föreslås. Patienten får dock betala vaccinet själv. Serologisk kontroll av vaccinationssvaret bör göras vid avancerad leversjukdom. KONTROLL AV PATIENTER SOM EJ FÅR BEHANDLING Immuntoleransfas 1-2 ggr/år ASAT, ALAT, e-ag, anti-e, HBV-DNA Immunaktiveringsfas 2-3 ggr/år ASAT, ALAT, Alb, PK, Trc, e-ag, anti-e, HBV-DNA Övervakningsfas 1 gång/år ASAT, ALAT. Alb, PK, Trc, HBsAg, anti-hbs, HBV-DNA Se även under rubriken cirrhos ovan! HEPATIT B OCH IMMUNSUPPRESSION Risk finns för reaktivering av hepatit-b vid behandling med t.ex. rituximab, TNFalfahämmare och steroider. Även methotrexat medför en viss ökad risk. Steroidfri kemoterapi ger mindre risk än cortisoninnehållande program. Klinisk hepatitreaktivering kan ses även när kemoterapin avslutats. Man ger antiviral behandling till alla HbsAg-positiva (oavsett HBV-DNA-nivå) samt till alla som är HBV-DNA-positiva. Även vaccination kan bli aktuell i vissa fall. Se info från Läkemedelsverket: Behandling av kronisk hepatit-b-infektion hos vuxna och barn för detaljer! När det handlar om tidsmässigt begränsade cytostatikakurer kan lamivudin eller telbivudin användas. Det förefaller rimligt att påbörja den antivirala behandlingen 2-4 veckor före cytostatikastarten. Hur länge den ska pågå efter avslut av den immunhämmande terapin finns det inga bra uppgifter om. Sidan 6 av 6