VESTA 2014 Provtagning för S-kobalamin hos metforminbehandlade patienter med diabetes mellitus typ 2, följs Läkemedelsverkets rekommendationer? Ingrid Härmestad, ST-läkare, Älvsjö VC Klinisk handledare: Åsa Smitterberg, specialist i allmänmedicin Älvsjö vårdcentral, Vetenskaplig handledare: Lars Backlund, specialist i allmänmedicin, med. dr. CeFAM,
Innehåll Sammanfattning sida 3 Bakgrund sida 4 Syfte sida 5 Frågeställningar sida 5 Material och metod sida 6 Etik sida 8 Resultat sida 9 Diskussion sida 10 Styrkor och svagheter i studien sida 10 Slutsats sida 11 Referenser sida 12 2
Sammanfattning Bakgrund: Diabetes mellitus är en av våra vanligaste folksjukdomar som i Sverige drabbar ca 5 % av befolkningen. Diabetes mellitus typ 2 (DM2) är den vanligaste formen och kan på sikt ge komplikationer med diabetesneuropati som följd. Kliniska symtomen på diabetesneuropati är framförallt nedsatt känsel, domningar och smärta. Tablettbehandling med metformin är förutom livsstilsförändring, förstahandsbehandling vid DM2. Metforminbehandling kan leda till brist på vitamin B12 med symtom som vid diabetesneuropati. Enligt Läkemedelsverkets rekommendationer bör vitamin B12 kontrolleras vid behandlingsstart med metformin och regelbundet därefter. Syfte: Att kartlägga provtagning och analysnivåer för vitamin B12 hos patienter med DM2 på Älvsjö vårdcentral, med speciellt intresse för de med metforminbehandling. Metod: Kvantitativ retrospektiv journalstudie på Älvsjö vårdcentral. Inkluderade var patienter över 18 år som vid en vårdkontakt erhållit diagnosen DM2 (ICD E11.2-9) under perioden 2011-01-01 tom 2014-01-01. Perioden valdes för att utvärdera Läkemedelsverkets rekommendationer från 2010. Journaldata som registrerades var födelseår, kön, metforminbehandling under studietidens period eller ej, vitamin B12 prov taget under studietidens period eller ej och analysnivån på vitamin B12. För statistisk beräkning användes Chi-2 och Mann-Whitney`s test. Resultat: Totalt inkluderades 398 patienter. Av metforminbehandlade DM2 var 22 % analyserade för vitamin B12 jämfört 24 % hos ej metforminbehandlade. Skillnaden var ej signifikant. Medianvärdet för vitamin B12 hos metforminbehandlade var signifikant lägre än hos ej metforminbehandlade (301 resp. 376 pmol/ l). Slutsatser: Andel analyserade för vitamin B12 i den metforminbehandlade gruppen var 22 %. Studien visar att en minoritet handläggs enligt Läkemedelsverkets rekommendationer. MeSH: Typ 2-diabetes, metformin, B12, vårdprogram, patientjournaler. 3
Bakgrund Diabetes mellitus är en av Sveriges folksjukdomar som drabbar ca 5 % av befolkningen [1]. Diabetes mellitus typ 1 och diabetes mellitus typ 2 (DM2) är de mest kända formerna av diabetes och kännetecknas av förhöjda blodsockernivåer. DM2 är vanligast och svarar för 80-85 % av alla fall. DM2 debuterar vanligast efter 40 års ålder och risken att insjukna ökar kraftigt med stigande ålder. Ärftlighet är en annan faktor för risken att drabbas men även våra levnadsvanor är av betydelse. Framförallt övervikt och fysisk inaktivitet ökar risken att insjukna [1, 2, 3, 4]. Patienter med DM2 kontrolleras och behandlas till största delen i primärvården [3]. Sjukdomen kan på sikt ge diabeteskomplikationer i form av skador på känsliga organ i kroppen. Komplikationerna delas upp i makroangiopatier med ökad risk för hjärt- och kärlsjukdom såsom hjärtinfarkt, stroke och nedsatt cirkulation i benen, respektive mikroangiopatier med kärlförändringar i njurar, ögonbottnar och skador på nerver med diabetesneuropati som följd. Drygt 50 % av alla patienter med DM2 har perifer diabetesneuropati. De kliniska symtomen är framförallt påverkad sensorik med nedsatt känsel men även domningar och smärta. Neuropatin kan även ge påverkad muskelfunktion med fotdeformiteter som följd. Fotkomplikationer till följd av perifer neuropati visar sig bla. med fotsår och i värsta fall kan det leda till amputation. När diabetesneuropati väl utvecklats kan den endast behandlas symtomatiskt [1, 2, 3]. Drygt 60 % av diabetesrelaterade vårddagar i Sverige orsakas av fotproblem [1]. Senkomplikationerna utgör en tung börda för både patienten och samhället. Att förebygga dem är en viktig del av handläggningen av varje patient med sjukdomen. Perifer neuropati med symtom liknande de vid diabetesneuropati kan även ses vid brist på kobalamin dvs. vitamin B12 (B12) [3]. Till skillnad från skadorna vid perifer diabetesneuropati är dessa symtom behandlingsbara vid tidig upptäckt, symtomen kan gå i regress med B12 substitution. Om B12 bristen förelegat långvarigt utan behandling finns dock risk för irreversibla skador [5, 6]. Vid diagnos av sjukdomen kan DM2 ofta behandlas med livsstilsförändringar (kost och motion) men efter en längre tids sjukdom måste behandlingen kombineras med medicinering, i första hand tabletter och senare även insulinbehandling[1, 2, 4]. Vid tablettbehandling är metformin förstahandsmedel. Metformin är det diabetesläkemedel som har starkast evidens för minskad kardiovaskulär sjuklighet och mortalitet [1, 3, 7]. Kardiovaskulär händelse är en av den största dödsorsaken hos diabetespatienter [2]. 4
En bieffekt av behandling med metformin är brist på B12, vilket bla. kan leda till perifer neuropati. Orsaken är att metformin interfererar med absorptionen av B12 vilket leder till minskat upptag i tarmen som i sin tur leder till B12 brist [8-13]. Då detta är en känd bieffekt som kan behandlas varmed symtomen kan gå helt i regress så rekommenderar Läkemedelsverket att B12 nivåerna kontrolleras hos metforminbehandlade DM2. Enligt Läkemedelsverkets rekommendationer från 2010 bör B12 kontrolleras vid behandlingsstart med metformin och regelbundet därefter för att förhindra utveckling av myelo- eller neuropati [7]. Enligt VISS.nu som är ett webbaserat medicinskt och administrativt beslutstöd för primärvården i Stockholms läns landstings så rekommenderar man att B12 följs vartannat år [14]. Älvsjö vårdcentral kontrollerar och sköter metforminbehandlade DM2, men det är oklart i vilken omfattning man följer Läkemedelsverkets rekommendationer angående provtagning för B12. Förhoppningen är att denna studie kan leda till ett förbättrat omhändertagande i detta avseende av patienter med DM2 på Älvsjö vårdcentral. Syfte Huvudsyftet är att kartlägga provtagningen för B12 hos patienter med DM2 på Älvsjö vårdcentral, med speciellt intresse för typ-2 diabetiker med metforminbehandling. Dessutom syftar studien till att studera B12 nivåerna hos DM2 patienter med och utan metforminbehandling. Frågeställningar Hur stor andel av metforminbehandlade patienter med DM2 har kontrollerats för B12 under perioden 2011-01-01 tom 2014-01-01? Hur stor är denna andel jämfört med den hos ej metforminbehandlade DM2-patienter? Hur ligger B12 nivåerna hos de två grupperna jämfört med varandra och med referensnivåerna? Material och Metod 5
Studien var utformad som en kvantitativ retrospektiv journalstudie på Älvsjö vårdcentral som ligger i södra Stockholm. Älvsjö vårdcentral är landstingsdriven inom Stockholms läns landsting och har funnits sedan 1984. Befolkningen har successivt ökat under de senaste åren, idag bor det ca 16000 invånare inom vårdcentralens upptagningsområde. På vårdcentralen arbetar 10 distriktsläkare, 8 ST- läkare och en AT-läkare. Vårdcentralen har även distrikts- och sjuksköterskemottagning, hemsjukvård, barnavårdscentral, kurator/psykolog och medicinsk fotvård. Vårdcentralen använder journalsystemet Take care. Studiepopulationen och inklusionskriterierna var alla patienter över 18 år, både män och kvinnor, som vid en vårdkontakt erhållit diagnosen DM2 (ICD E11.2-9) på Älvsjö vårdcentral under perioden 2011-01-01 tom 2014-01-01. Perioden för studien valdes för att utvärdera effekter av Läkemedelsverkets rekommendationer avseende provtagning av B12 som publicerades 2010. Urvalet av patienter togs fram med hjälp av rapportverktyget RAVE. Journalerna granskades och data inhämtades från journalerna retrospektivt from 2011-01-01 tom 2014-01-01. De data som inhämtades var födelseår, kön, metforminbehandling under studietidens period eller ej, B12 prov taget under studietidens period eller ej och analysnivån på B12 provet uppmätt i pmol/l. Om det fanns flera analyser av B12 nivån hos samma patient noterades det senast tagna provet. Patient med metforminbehandling avsåg de patienter som någon gång under studietiden haft denna behandling. Provtagning för B12 bör enligt läkemedelsverket kontrolleras vid behandlingsstart och regelbundet därefter under metforminbehandling och enligt VISS rekommendation om att följa B12 nivån förslagsvis vart annat år. Därför var uppgift om när provet var taget hos patienterna med metforminbehandling av intresse dvs. om provet tagits under metforminbehandling eller vid behandlingsstart. Provtagningsdatum för B12 och analyssvar kunde erhållas via RAVE samt om patienten under studieperioden stod på eller hade stått på metformin. Data om när patienten blivit insatt på metforminbehandling gick ej att få fram via RAVE. Uppgift om detta inhämtas genom manuell genomgång av patientjournaler av studieledaren. De patienter där B12 prover var tagna vid insättande av metforminbehandling och eller under behandling kategoriserades som B12 taget. Se flödesschema figur 1. De B12 prover som var tagna var analyserade med fyra olika analysmetoder beroende på vilket laboratorie som utfört analysen, uppgift om det inhämtades manuellt via patientjournal. De olika analysmetoderna har olika referensområden. P- kobalamin Dxl med referensintervall 180-700 pmol/l, S- kobalamin Dxl med referensintervall 100-450 pmol/l, ModE med referensintervall 150-650 pmol/l och S-kobalamin med referensintervall 150-800 pmol/l 6
[15,16,17]. Vid referensnivåer som ligger mellan 125-250 pmol/l anges en gråzon som kan indikera att B12 brist föreligger där kompletterande provtagning rekommenderas för att fastställa brist [5, 18]. För både metforminbehandlade och ej metforminbehandlade var ca 85 % av proverna tagna med P-kobalamin Dxl och ingen hänsyn togs till att olika analysmetoder förekom. Diabetes mellitus typ-2 n=398 Diagnoskod ICD E11 110101-140101 Metforminbehandlade n=241 Ej metforminbehandlade n=157 B12 prov taget n=52 B12 prov ej taget n=189 B12 prov taget n=37. B12 prov ej taget n=120 B12 nivå i serum B12 nivå i serum Figur 1. Flödesschema: Studiedesign och urvalsgrupper. Exklusionskriterierna var: 7
1. Patienter som stod på B12 substitution någon gång under studieperioden. Dessa patienter exkluderades då det via sökning i RAVE inte gick att få fram uppgift om när och på vilken indikation de erhållit substitution. För att få fram dessa data skulle man behöva granska journalerna manuellt och det var för omfattande för att rymmas i denna studie. 2. Patienter med B12 värden som uppvisade nivåer över referensvärdet då dessa patienter förmodades stå på substitution vilket var ett exklusionskriterium. 3. Patient där journaluppgift ej gick att inhämta. Varje patient erhöll ett kodnummer och alla uppgifterna registrerades manuellt i Microsoft Office Excel (Excel). För statistisk beräkning användes programmet PAlaeontological STatistics (PAST) [19]. Data fördes in i Excelark och därefter utfördes statistisk beräkning med Chi-2 för att utvärdera skillnader mellan grupperna avseende B12 provtagning. De erhållna B12 värdena plottades i ett histogram. Bedömning gjordes om det förelåg approximativ normalfördelning av nivå på värdena. Normalfördelning bedömdes ej föreligga varför statistisk beräkning för skillnader av B12 nivåerna utfördes med Mann-Whitney s test och median som centralvärde samt interkvartilavstånd, percentil 25-75, som spridningsmått. Etik Risk fanns för att de patienter som ingick i studien utsattes för integritetsintrång då studieledaren tog del av journalhandlingar. Det fanns även risk för integritetsintrång gentemot kollegor och övrig personal som handlagt patienterna. Under databearbetningen var alla patienter kodade med en siffra så att enskilda patienter, kollegor och övrig personal inte kunde identifieras. Resultaten redovisas dessutom på gruppnivå. Det kodade materialet hanterades endast av studieledaren, förvarades inlåst på vårdcentralen och destruerades efter avslutad studie. Information om pågående journalgranskning i kvalitetssyfte sattes upp i receptionen. Vid eventuella frågor hänvisades till verksamhetschefen. Kollegor och övrig personal informerades på läkarmöte respektive arbetsplatsträff. Verksamhetschef har blivit informerad och godkänt journalstudien. Nyttan med detta projekt har bedömts överväga risken då studien kan bidra till att förbättra handläggningen kring patienter med DM2. Resultat 8
Totalt erhölls 482 patienter med DM2 varav 84 exkluderades ur studien. Sex patienter exkluderades på grund av B12 nivå över referensnivån en patient där journaluppgift ej gick att inhämta. 77 exkluderades eftersom de hade B12substitution, av dessa hade 43 metforminbehandling. Totalt inkluderades 398 patienter i studien, 241 (61 %) patienter med metforminbehandling och 157 (39 %) utan metforminbehandling. Fördelningen mellan kvinnor och män var densamma i de båda grupperna, metformin/ ej metforminbehandlade, 43 % respektive 57 %. Hos metforminbehandlade var medianen 68 år med 25:e percentilen på 60 år och 75:e percentilen på 73 år. Hos ej metforminbehandlade var medianen 70 år med 25:e percentilen på 62 år och 75:e percentilen på 81 år. Av de 241 metforminbehandlade var B12 prov taget hos 52 (22 %). Av de 157 ej metforminbehandlade var B12 prov taget hos 37 (24 %). Skillnaden var inte signifikant (p= 0,64, Chi-2 test ). Hos de 52 patienterna med metforminbehandling var 45 analyserade med metoden P- kobalamin Dxl, en med S- kobalamin Dxl, tre med ModE och tre med S-kobalamin. I den grupp som ej var meforminbehandlade var 31 kontrollerade med P-kobalamin Dxl, en med S- kobalamin Dxl och fem analyserade med ModE. Medianvärdet hos metforminbehandlade var 301 pmol/l med 25:e percentil på 243 pmol/l och 75:e percentil på 346 pmol/l. Medianvärdet hos icke metforminbehandlade låg på 376 pmol/l med 25:e percentil på 282 pmol/l och 75:e percentil på 431 pmol/l. Man såg alltså ett lägre medianvärde för B12 hos de patienter som hade metforminbehandling. Skillnaden var signifikant (p= 0,01, Mann-Whitney s test). Av de 52 metforminbehandlade patienterna där B12 var taget hade en patient B12 värde under referensnivån och 13 (25 %) referensvärden i gråzon (125-250 pmol/l). Av de 37 ej metforminbehandlade patienter där B12 var taget hade 5 (14 %) värden i gråzon, ingen låg under referensnivån. 9
Diskussion Enligt Läkemedelsverkets rekommendation från 2010 bör B12 kontrolleras vid behandlingsstart med metformin hos patienter med DM2 och regelbundet därefter [7]. Inför årskontroller för patienter med DM2 på Älvsjö vårdcentral finns ett lokalt framtaget förslag för rutinprover som kan beställas i labmodulen i Take care. Provtagning för S-kobalamin finns ej med som rutinprovtagning. Detta prov måste läggas till manuellt och det är upp till behandlande läkare att bedöma om och när detta prov ska tas. Av de totalt 241 metforminbehandlade patienterna hade en minoritet, 52 (22 %) blivit provtagna enligt Läkemedelsverkets rekommendationer. Motsvarande andel för ej metforminbehandlade var 24 % (ej signifikant skillnad). Metforminbehandlade patienter låg signifikant lägre i B12 nivåerna jämfört de utan metformin, vilket stämmer med grunden för Läkemedelsverkets rekommendationer dvs. att metforminbehandling riskerar att sänka B12- nivåerna [7-13]. De bägge grupperna, metforminbehandlade eller ej metforminbehandlade, bedömdes jämförbara avseende kön och ålder, vilket gör det mindre troligt att skillnaden i B12 nivåer skulle bero på annat än metforminbehandlingen i sig. Man ser alltså att det är en stor andel som ej är analyserade enligt Läkemedelsverkets rekommendationer. Resultaten talar för att Läkemedelsverkets rekommendationer inte fått genomslag på Älvsjö vårdcentral och att det finns en förbättringspotential avseende provtagning för B12 hos metforminbehandlade patienter med DM2. Styrkor och svagheter i studien Styrkor i studien är att det är ett relativt stort antal patienter, 398 stycken. En svaghet är att det bland de exkluderade skulle kunna dölja sig patienter som faktiskt blivit analyserade enligt Läkemedelsverkets rekommendationer. I den exkluderade gruppen med B12 substitution fanns 28 metforminbehandlade som analyserats för B12 respektive 18 i den ej metforminbehandlade gruppen. Resultatet påverkades följaktligen inte nämnvärt av att dessa exkluderades. Om man skulle räknat med de exkluderade så skulle andelen rätt analyserade som mest kunnat bli 28 % vilket även det är en låg siffra med tanke på Läkemedelsverkets rekommendationer. Motsvarande hos icke metforminbehandlade om man ej exkluderat skulle vara 29 % med utförd B12 kontroll. En annan svaghet är att resultatet 22 % provtagna enligt Läkemedelsverkets rekommendationer kan vara en överskattning eftersom B12 kan ha tagits av annan anledning och ej kopplat till metforminbehandlingen. Slutsatsen blir dock densamma att 10
provtagningsfrekvensen är låg utifrån gällande rekommendationer. Analyserna för B12 var utförda med analysmetoder med olika referensintervall vilket också kan vara en svaghet. De båda grupperna var dock jämförbara med varandra med hänsyn av vilken analysmetod som använts varför resultatet ej torde påverkats. Slutsats Studien visar att en minoritet av patienterna på Älvsjö vårdcentral med DM2 och samtidig metforminbehandling handlades enligt Läkemedelsverkets rekommendationer avseende provtagning av B12. Förhoppningen är att studien kommer att leda till förbättrade provtagningsrutiner för att i tid upptäcka och behandla B12 brist för att förhindra B12 orsakad neuropati. 11
Referenser 1. Hedin K, Löndahl M. Allmänläkarpraktikan: Diabetes och andra endokrina sjukdomar. Lund: Studentlitteratur; 2010 2. Agardh C-D, Berne C och Östman J. Diabetes. Liber förlag; 2009. 3. Stenke L, Dahlström U, Kechagias S. Internmedicin. Liber förlag; 2011. 4. Folkhälsoguiden. Rapport 2007:9 Diabetes i Stockholms län. Förekomst och trender. Hämtad 14 mars 2014 från: www.folkhalsoguiden.se/upload/folksjukdomar/diabetes%20i%20stockholm%20län% 20Förekomst%20och%20tidstrender.pdf 5. Nilsson-Ehle H. B12- och folatbrist. Hämtad 1 augusti 2014 från: www.internetmedicin.se/page.aspx?id=794 6. Ödman B. B12-brist. 2011. Hämtad 4 oktober från: http://viss.nu/handlaggning/vardprogram/mage-tarm/vitamin-b12-brist/ 7. Läkemedelsverket. Läkemedelsbehandling vid typ II diabetes-ny rekommendation. 2010(1): 10-11. 8. de Jager J, Kooy A, Lehart P, et al. Long term treatment with metformin in patients with typ 2 diabetes and risk of vitamin B-12 deficiency randomized placebo controlled trial. BMJ. 2010;340: c2181 9. Filioussi K, Bonovas S, Katsaros T. Should we screen for diabetic patients using biguanides for megaloblastic anemia? Australian Family Physician. 2003: 383-384 10. Ting RZ, Szeto CC, Chan MH. Risk factor of B12 deficiency in patients receiving metformin. Arch Intern Med 2006;166:1975-9 11. Pongchaidecha M, Srikusalanakul V, Chattananon A, Tanjaraiyaporn S. Effect of Metformin on plasma homocysteine, B12 and foliac acid; a cross-sectional study in patients with type 2 diabetes. J Med Assoc Thai 2004;87(7):780-787 12. Wulffele MG, Kooy A, Lehart P, et al. Effects of short-term treatment with metformin on serum concentrations of homocysteine, folate and B12 in type 2 diabetes mellitus: a randomized placebo-controlled trial. J. Intern-Med. 2003 Nov; 254(5): 455-63. 13. Kumthekar AA, Gidwani HV, Kumtheka AB. Metformin associated B12 deficiency. J Assoc Physicians India. 2012 Mar; 60:58-60. 14. VISS.nu. Medicinskt och administrativt webbstöd för primärvården i Stockholms läns landsting. Handläggning avseende diabetes mellitus typ 2. Hämtad 1 april 2014 från: http://viss.nu/handlaggning/vardprogram/endokrina-organ/diabetes/ 12
15. Provtagningsanvisningar, Kobalamin. Hämtad 1 april 2014 från:www.karolinska.se/karolinska-universitetslaboratoriet/sidor-om- PTA/Analysindex-alla-enheter/Kemi/Anvisning/?a=9151 16. Take Care journalsystem/ labmodul. Unilabs AB, Stockholm, Laboratoriemedicin. Referensvärden för P-kobalamin Dxl. 17. Analys och provtagningsanvisning, Kobalamin. Hämtad 23 maj 2014 från: www.aleris.se 18. Vitamin B12-brist. Perniciös anemi. Kobalaminopeni. Hämtad 23 maj 2014 från: www.praktiskmedicin.se/sjukdomar/vitamin-b12-brist-pernicios-anemi-kobalamin/ 19. Hammer Ø, Harper D. A.T, Ryan P. D. 2001. PAST: Paleontological statistics software package for education and data analysis. Palaeontologia Electronica 4(1): 9pp. 13