Niaspan ett mer tolererbart nikotinsyrapreparat?

1(10) Läkemedel: nikotinsyra (Niaspan) Företag: Merck Godkänt för försäljning: 2004-09-03 Utlåtande från Läksaks expert-gruppener för hjärt-kärlsjukdomar och endokrinologiska och metabola sjukdomar Nikotinsyra är ett tilläggsmedel vid komplicerade lipidrubbningar; effekter vid tillägg till statin är ofullständigt kända. Användningen begränsas av dosberoende biverkningar (flush och leverpåverkan) och en begränsad (för Niaspan 1-2 g/dag ingen) dokumentation avseende profylax av hjärt-kärlkomplikationer. Niaspan bör förskrivas av specialintresserad läkare och lämpar sig ej för mer allmän prevention. Niaspan ett mer tolererbart nikotinsyrapreparat? Sammanfattning Niaspan är en depåberedning av nikotinsyra som ges en gång per dygn. Niaspan har en positiv effekt på alla subklasser av lipoproteiner. Effekten är måttlig och beroende av grad och typ av underliggande blodfettsrubbning. I jämförelse med andra lipidsänkande preparat är det främst förmågan att höja HDL och sänka Lp(a) som skiljer nikotinsyra från andra alternativ. Niaspan kan användas till diabetiker men man bör då monitorera blodsocker noga. Man kan kombinera preparatet med statiner, men man bör då ge akt på muskelbiverkningar. Niaspan minskar antalet flushepisoder, framför allt på grund av att preparatet endast ges en gång per dygn gentemot tre gånger per dygn för nikotinsyra och flush uppkommer oftast i nära anslutning till att man tar medicinen. Det finns en gammal dokumentation vad gäller nikotinsyras sekundärprofylaktiska effekt mot hjärt-kärlkomplikationer i en dosering om 3 g/dag, men data saknas för primärprotektion. Rekommenderad dosering av Niaspan är endast 1-2 g/dag. Denna lägre dos har inte samma effekt på blodfetterna som de 3 g/dag som visats ha skyddseffekt mot hjärt-kärlsjukdom med vanlig beredning. Att man inte rekommenderar fulldos beror på leverbiverkningar med transaminashöjningar vid högre doseringar. Leverprover måste följas under Niaspanbehandling. Niaspan saknar således morbiditets- och mortalitetsdokumentation, både vad avser den egna beredningen och extrapolerat från data med den gamla beredningen. Framför allt saknas en randomiserad studie som jämför Granskning av nya läkemedel Publicerat 2005-06-20

2(10) statinbehandling med kombinationen av Niaspan och statin med relevanta effektmått såsom incidens av hjärtinfarkt och kardiovaskulär död. Niaspan är ett alternativ för den specialintresserade läkaren som tillägg till statin vid svårbehandlad dyslipidemi hos patienter med hög risk för hjärtkärlkomplikationer. Bakgrund Hjärt-kärlsjukdom till följd av ateroskleros är den ledande dödsorsaken i västvärlden. Även om aterosklerossjukdomen är multifaktoriell har epidemiologiska studier visat ett samband mellan hjärt-kärlsjukdom och höga nivåer av triglycerider (TG) och LDL-kolesterol, medan låga nivåer av HDLkolesterol minskar risken för hjärt-kärlkomplikationer. Statiner är idag förstahandsmedel för behandling av lipidrubbningar på grund av en god dokumentation och en mycket fördelaktig prisbild för generiskt simvastatin. Efter fastställande av patientens riskprofil behandlas förhöjda kolesterolvärden med i första hand kost och motion och i andra hand läkemedel. Till stöd för kliniker har målvärden för totalkolesterol och LDL-kolesterol utarbetats (5,0 mmol respektive 3,0 mmol) [1]. Ny forskning har dock visat att patienter med hög generell risk för hjärt-kärlsjukdom och diabetes har nytta av statinbehandling även om kolesterolnivåerna ligger inom normalintervallen [7]. Detta stöder synen att det är patientens allmänna riskprofil som skall avgöra behandling. För patienter med särskilt hög risk och svårbehandlad dyslipidemi kan det finnas skäl för kombinationsterapi med en statin och en annan typ av blodfettssänkare. Här finns flera alternativ som fibrater, resiner, nikotinsyra och den nyligen introducerade ezetimib. Nikotinsyra har rönt ett särskilt intresse enär preparatet har positiva effekter på alla subklasserna av blodfetter, inklusive Lp(a) och HDL, som väl kompletterar effekten av statinbehandling. Nikotinsyra förskrivs dock inte i någon större utsträckning, fram för allt på grund av de besvärliga flushbiverkningarna som drabbar en majoritet av de behandlade patienterna. Redan 1975 kunde man visa att nikotinsyra förebyggde återinsjuknande av hjärtinfarkt. I The Coronary Drug Project undersöktes nikotinsyras effekt hos män mellan 30 och 64 år med tidigare hjärtinfarkt. Efter 5 år hade 8,9 procent av de 1 119 patienterna som behandlades med nikotinsyra (3 g/dygn) drabbats av en ickefatal hjärtinfarkt, gentemot 12,2 procent av de 2 789 patienterna i placebogruppen, p < 0,01. Det fanns ingen signifikant skillnad i totalmortalitet mellan grupperna [2]. Vid en 15-årsuppföljning av studien fann man även en signifikant 11 procent minskning i mortalitet i nikotinsyragruppen jämfört med placebo (p < 0,01) [3], men detta är ett post hoc -fynd som skall tolkas med försiktighet. På Södersjukhuset i Stockholm studerades patienter under 70 år som överlevt en hjärtinfarkt. Vid utskrivning randomiserades 279 patienter till att erhålla 2 g klofibrat + 3 g nikotinsyra dagligen och 276 patienter randomiserades till en kontrollgrupp utan fettsänkande behandling. Efter fem år var totalmortaliteten 26 procent lägre i gruppen som fick aktiv behandling (p < 0,05) och mortaliteten i hjärt-kärlsjukdom var 36 procent lägre (p < 0,01) [4].

3(10) Effekten av en depåberedning av nikotinsyra, (Slo-Niacin, ej registrerad i Sverige), i kombination med simvastatin studerades i en dubbelblind studie på 160 koronarsjuka patienter, (tidigare MI, angina eller kranskärlsintervention), med lågt HDL och normalt LDL. 38 patienter randomiserades till att få simvastatin (medeldos 13 mg/dag) och nikotinsyra (medeldos 2,4 g/dag) medan 38 behandlades med placebo. Efter tre år hade LDL-nivån sjunkit med 42 procent och HDL-nivån stigit med 26 procent medan nivåerna var oförändrade i placebogruppen. Studien var för liten för att ha ambitionen att studera morbiditet, men man fann en hjärt-kärlhändelse i simvastatin-nikotinsyra gruppen jämfört med tolv i placebogruppen (p = 0,03). Som hjärt-kärlhändelse räknades hjärtinfarkt, stroke, död i koronarkärlssjukdom och revaskularisering (by-pass, PTCA) på grund av förvärrade ischemiska symptom. Vid angiografisk undersökning av kranskärlen fann man en genomsnittlig progress av stenoser med 3,9 procent i placebogruppen, medan simvastatin-nikotinsyragruppen uppvisade en regress av stenoser med 0,4 procent [9]. Kombinationsbehandlingen var vältolererad [19]. Nikotinsyras (3 g/dag) effekt på blodfetter och även blodglukosnivåer har undersökts på diabetiker i en randomiserad dubbelblind studie som omfattade 125 diabetiker. Man fann signifikant höjda HDL-nivåer och signifikant sänkta LDLoch TG-nivåer jämfört med placebo. I den behandlade gruppen fann man en liten men signifikant höjning av b-glukos (0,3 mmol/l). HbA1c var dock oförändrat under studien (men sjönk i placebogruppen) [10]. En svensk studie antyder att nikotinsyras effekt kan skilja sig åt vid olika typer av blodfettsrubbningar. Då patienter med familjär hyperkolesterolemi och hypertriglyceridemi, (hyperlipidemi typ II resp. IV), behandlades med nikotinsyra fann man en generell LDL- och TG- sänkning i båda grupperna. Analys av gallsyraomsättningen indikerade att kolesterolsänkningen var associerad med sänkt kolesterolsyntes vid typ IV- men inte vid typ II-hyperlipidemi, där man tvärtom fann tecken på ökad nysyntes. Studien innehåller dock endast 15 patienter och det var väsentliga skillnader beträffande kön och comorbiditet mellan studiegrupperna, varför resultatet är svårvärderat [27]. Niaspan är en slow release beredning av nikotinsyra som skall öka tolererbarheten för behandlingen med bibehållen effekt. Farmakologi och farmakokinetik Niaspan är en depåberedning av nikotinsyra (niacin, vitamin B3). Nikotinsyra är ett B-vitamin med en molekylvikt på 123,11 och molekylformeln C 6 H 5 NO 2. Ämnet är mycket vattenlösligt. Preparatet utövar sin verkan i kroppen efter omvandling till nikotinamiddinukleotid (NAD) i NAD coenzymsystemet [23]. NAD krävs för en mängd redox-reaktioner i kroppen. Behovet av nikotinsyra som vitamin är milligramdoser, men i gramdoser verkar ämnet lipidsänkande. Nikotinsyras verkningsmekanism är ofullständigt känd, men två olika mekanismer kan bidra till dess kolesterolsänkande effekt: 1. Minskad mobilisering av fettsyror från fettväven.

2. Hämning av diacylglyceroltransferas och triglyceridsyntes i levern vilket leder till minskad bildning av LDL och VLDL [20]. 4(10) HDL-halterna ökar vid nikotinsyrabehandling på grund av minskad nedbrytning av HDL. Nikotinsyra hindrar selektivt levercellernas upptag och nedbrytning av HDL-APO AI, vilket ger en ökning av framförallt de största HDL-partiklarna, subklasserna H4 och H5 (HDL 2ab ) [20]. Nikotinsyra orsakar en förändring av LDL-sammansättningen från små täta LDL-partiklar till större LDL-partiklar med lägre täthet [16]. Nikotinsyra har en komplicerad farmakokinetik. Preparatet absorberas snabbt och i stor utsträckning (60-76 %) från mag-tarmkanalen. Förstapassagemetabolismen är stor och de metaboliska nedbrytningsvägarna kan dessutom mättas i de doser som används. Det föreligger alltså inte ett linjärt samband mellan dos och plasmakoncentration. Nikotinsyra metaboliseras via två metabolismvägar. Väg 1 är ett enkelt konjugeringssteg med glycin för att bilda nikotin-urinsyra (NUA). Sannolikt är det metabolismen längs denna väg som leder till flush. Väg 2 leder till bildandet av NAD, den enda av metaboliterna som har en känd verkan på blodfetterna. Metabolismen längs väg 2 kan leda till hepatotoxicitet. [16]. Nikotinsyra och dess metaboliter utsöndras snabbt i urinen [23]. Depåberedningen Niaspan har 10 procent lägre absorbtion än nikotinsyra i vanliga tabletter (baserat på urinanalyser) [5]. Efter peroralt intag av vanliga tabletter nås toppkoncentrationen i plasma efter cirka 30 minuter, men efter 4-5 timmar med Niaspan. Om Niaspan ges tillsammans med mat försenas toppkoncentrationen med ytterligare 2 1/2 timme. Kvinnor når betydligt högre plasmakoncentrationer jämfört med män även efter justering för kroppsvikt. Niaspan ges en gång dagligen till kvällen. Rekommenderad dos är 1-2 g/dygn. På grund av flushbiverkningarna, som är som svårast i början av behandlingen, bör man titrera in behandlingen med en startdos på 375 mg och sedan successiva öka med 250 mg per vecka [5]. Kliniska studier med Niaspan Niaspans effekt på blodfetter har studerats i randomiserade dubbelblinda studier. Det saknas bra dokumentation på kombinationsbehandling med Niaspan och statiner. Morbiditets och mortalitetsdata saknas för Niaspan i monoterapi och för kombinationsterapi med Niaspan och en statin. Risken för allvarliga men ovanliga biverkningar som levertoxicitet och rabdomyolys kan inte bedömas utifrån tillgängliga studier eftersom materialet är för litet. Effekter på blodlipider I en randomiserad dubbelblind studie omfattande 223 patienter jämfördes effekten av 1,5 g Niaspan med 1,5 g nikotinsyra (med nikotinsyra menas här och nedan, vanliga tabletter innehållande nikotinsyra) och placebo [11]. Dosen 1,5 g valdes eftersom nikotinsyras metabolism mättas ungefär vid denna dos. Resultatet visade likvärdig effekt på alla subklasser av blodfetter som mättes (tabell 1). Efter 8 veckor titrerades nikotinsyra dosen upp till 3 g per dygn (men inte Niaspandosen)

5(10) vilket nästan fördubblade den kolesterolsänkande effekten [11]. Även den glukoshöjande effekten av nikotinsyra var dosberoende (tabell 1). Tabell 1. Effekten av Niaspanbehandling jämfört med nikotinsyra [11]. Preparat Dos Totalkolesterol LDL TG HDL p-glukos Basalvärde - 7,1 mmol/l 5,1 mmol/l 1,7 mmol/l 1,1 mmol/l - Niaspan 1500 mg -8 % -12 % -16 % +20 % +4,8 % Nikotinsyra 1500 mg -8 % -12 % -18 % +17 % +4,5 % Nikotinsyra 3000 mg -15 % -22 % -29 % +24 % +7,3 % Effekten av olika doser av Niaspan hos patienter med primär hyperkolesterolemi och dyslipidemi har studerats i placebokontrollerade studier. Poolade resultat från tre olika studier visade en tydlig statistiskt signifikant skillnad jämfört med placebo och en tydlig dos respons. Kvinnor föreföll svara bättre på Niaspan även om könsskillnaderna bara delvis var statistiskt säkerhetsställda. Tabell 2. Medianvärdet för blodfettssänkning vid Niaspanbehandling [23] Dos n LDL TG HDL Basalvärde 309 5,5 mmol/l 1,9 mmol/l 1,1 mmol/l 1000 mg 104-7 % -16 % +14 % 1500 mg 120-13 % -25 % +19 % 2000 mg 85-16 % -38 % +22 % På grund av nikotinsyras verkningsmekanism påverkas flera undergrupper av lipoproteiner. Niaspan ökar antalet stora HDL-partiklar (H4 och H5, motsvarande HDL 2 ), utan att inverka på de mindre HDL-partiklarna (H1, H2 och H3, motsvarande HDL 3 ). Vad gäller LDL minskar Niaspan de mindre, tätare subklasserna av LDL (L1 och L2). I ett flertal studier associeras små, täta LDLpartiklar med ökad risk för hjärt-kärlsjukdom, även om data inte är enhetliga. Stora HDL-partiklar anses minska risken för hjärt-kärlsjukdom [6]. Tabell 3. Niaspans effekt på övriga lipoproteinparametrar efter åtta veckors behandling på patienter med ett total kolesterol på 7,1 mmol/l [11]. Preparat Dos APO B HDL 2 HDL 3 APO E Lp(a) Placebo - +1 % -2 % +4 % 0 0 Niaspan 1500 mg -11 % +37 % +16 % -11 % -17 % I en mindre retrospektiv studie på 74 patienter som tagit en statin i minst sex veckor och sedan fick Niaspan i tillägg, fann man en klar sänkning av totalkolesterol och höjning av HDL. 29 patienter titrerades upp till 2 g Niaspan och man fann då en ytterligare effekt på blodfetterna. 8 av de 74 patienterna avbröt behandlingen på grund av biverkningar, huvudsakligen flush. Statinerna som användes var atorvastatin (44 patienter), simvastatin (13 patienter), pravastatin (8 patienter) och fluvastatin (1 patient). Studiens uppläggning och det låga patientantalet gör att man bör tolka resultaten med försiktighet [18].

Tabell 4. Niaspans effekt på statinbehandlade patienter [18]. Dos n LDL TG HDL 1000 mg 66-8 % -24 % +23 % 2000 mg 29-21 % -27 % +27 % Gruppen med tillägg av Niaspan 1 g/dag till behandling med rousovastin 40 mg hade emellertid mycket blygsamma tilläggseffekter av Niaspan [8] (Tabell 5). Tabell 5. Monoterapi med rousovastatin jämfört med kombinationsterapi med rousovastatin och Niaspan på patienter med total kolesterol > 5 och HDL < 1,1 [8]. Behandling n LDL TG HDL Rosuvastin 40 mg 46-48 % -42 % +11 % 6(10) Rosuvastin 40 mg + Niaspan 1 g 71-42 % -46 % +17 % I en studie omfattande 1 028 patienter kombinerades Niaspan och lovastatin (en statin som inte är registrerad i Sverige). Man fann en signifikant LDL-sänkning och HDL-höjning vid kombinationsbehandling lovastatin 40 mg och Niaspan 2 g jämfört med lovastatin 40 mg som monoterapi [23]. I en dubbelblind randomiserad placebokontrollerad studie omfattande 167 patienter med känd koronar hjärtsjukdom och lågt HDL (< 1,1 mmol/l) jämfördes statinbehandling med kombinationsbehandling med Niaspan (1 g/dag) och statin [26]. Primärt utfallsmått var förändring i intima mediatjockleken i karotiderna mätt med ultraljud (som mått på ateriosklerosgrad). Vid studiestart behandlades alla patienterna med en statin (> 90 % simvastatin 20 mg/dag) och de hade LDL < 3,25 mmol/l. Efter ett år fanns en tendens (p = 0,08) till att intima mediatjockleken progredierat mindre i gruppen som erhöll kombinationsbehandling. Subgruppen utan insulinresistens hade ett signifikant resultat, men denna subgruppsanalys ingick inte i studieprotokollet. Tillägg av Niaspan till statinbehandlingen resulterade i signifikant högre HDL och lägre TG. LDL-nivåerna var likartade [25] (tabell 6). Tabell 6. Effekt av 1 g Niaspan som tillägg till statinbehandling [26]. Behandling n Total kol LDL TG HDL Statin 71 3,9 mmol/l 2,1 mmol/l 1,8 mmol/l 1,0 mmol/l Statin + Niaspan 78 3,9 mmol/l 2,1 mmol/l 1,5 mmol/l 1,2 mmol/l Biverkningar Perifer vasodilatation (flush) är den absolut vanligaste biverkan av Niaspan och uppträder hos majoriteten av patienterna (88 %). Hos vissa av patienterna åtföljs flushsymptomen av takykardi, yrsel och palpitationer. I ovanliga fall har även svimning rapporterats. Flushbiverkningarna tenderar att bli mildare över tid och intag av ASA 30 minuter innan Niaspan skyddar mot flush [23]. I en randomiserad dubbelblind studie var flushepisoder signifikant färre med 1,5 g Niaspan jämfört med 1,5 g nikotinsyra (576 gentemot 1 905). Flush utvecklas dock vanligen i anslutning till att man tar medicinen och nikotinsyra gavs 3 ggr/dygn gentemot Niaspan som gavs 1 ggr/dygn vilket i stort sett förklarar hela

7(10) skillnaden. Studieprotokollet tillät ASA som flushprofylax. Lika många patienter som fick Niaspan upplevde flushbiverkningar som de som fick nikotinsyra. Vid självskattning var intensiteten i flushepisoderna större hos Niaspanbehandlade patienter [11]. Eftersom Niaspan ges till kvällen och flush kommer cirka tre timmar efter intag kan man anta att många patienter sover igenom sina flushepisoder. En del patienter rapporterar att de vaknar av flush [11]. Andelen patienter som inte fullföljer sin medicinering med Niaspan på grund av flush varierar mellan olika studier. I ett större material avbröt 7,3 procent av patienterna på grund av flush [11, 12, 15]. Reversibla transaminasstegringar mer än två gånger normalvärdet sågs hos 2/245 Niaspanbehandlade patienter [23]. I kombinationsstudie Niaspan lovastatin sågs reversibla transaminasstegringar över tre gånger normalvärdet hos 4/814 patienter [26]. I övriga studier har enstaka fall av transaminasstegringar rapporterats. Allvarlig levertoxicitet inklusive fulminant levernekros har setts med andra långtidsverkande nikotinsyrapreparat. För Niaspan har 82 fall av leverpåverkan rapporterats till WHO inklusive ett fall av leversvikt och ett fall av levernekros. Leverprover skall därför följas på Niaspanbehandlade patienter [16]. Andra biverkningar som rapporterats är stegring av urat och gikt, ökad glukosintolerans och sämre blodsockerkontroll hos diabetiker samt GI biverkningar inklusive aktivering av ventrikel- och duodenalsår [23]. Vad gäller diabetes har 101 patienter med typ 2-diabetes och Niaspanbehandling studerats. Fyra stycken avbröt på grund av inadekvat glukoskontroll. HbA1c tenderade att öka under studieperioden och för patienter som erhöll 1,5 g Niaspan var ökningen från 7,2 procent till 7,5 procent signifikant (p = 0,048) [17]. Muskelbiverkningar inklusive rabdomyolys har noterats vid nikotinsyrabehandling (3 stycken i SWEDIS; 444 i WHO, varav 39 rabdomyolys). Enstaka rapporter om rabdomyolys hos patienter som står på kombinationsbehandling med Niaspan och statiner har inkommit via spontanrapportering [16]. Rabdomyolys är en välkänd, ovanlig biverkan till statinbehandling. Det kan finnas en farmakodynamisk interaktion mellan statiner och nikotinsyra som ökar risken för myopati och rabdomyolys [22]. I studierna som avhandlar kombinationsbehandling med Niaspan och statin har denna tolererats väl och man har endast funnit ett fall av myopati och ingen rabdomyolys [8, 15, 18, 21, 23, 26]. Studierna är dock för små för att fånga denna ovanliga biverkan. Varningar och försiktighet (ur produktresumén) Niaspan får inte bytas ut mot något annat nikotinsyrapreparat utan särskilda åtgärder. Vid övergång från andra nikotinsyrapreparat till Niaspan måste Niaspanbehandlingen inledas enligt det rekommenderade dosökningsschemat. Niaspan är kontraindicerat vid leversjukdom. Det bör användas med försiktighet hos patienter med historia av leversjukdom eller alkoholism. Transaminaser bör följas under Niaspanbehandling.

Eftersom nikotinsyra och dess metaboliter utsöndras via urinen bör man iaktta försiktighet vid njursvikt. Niaspan är inte studerat i denna patientpopulation. Hos diabetiker bör blodsockernivåer monitoreras noggrant. Kolestyramin hämmar upptaget av nikotinsyra och om man använder bägge preparaten samtidigt bör intervallen mellan intag av Niaspan respektive kolestyramin vara så långt som möjligt. Dosen av Niaspan kan behöva justeras. Niaspan kan potentiera effekterna av koagulationshämmande läkemedel genom sänkning av trombocytantal och förlängd APT-tid. Niaspans vasoaktiva verkan kan potentiera andra vasoaktiva läkemedel. Preparatet höjer uratnivån och kan inducera gikt. Man har sett sänkning av fosfatnivåer vid Niaspanbehandling. Det saknas säkerhetsdata för Niaspanbehandling hos gravida, ammande mödrar och barn under 16 år. 8(10) Pris Niaspan ingår i läkemedelsförmånen och kostar knappt 7 kronor för 1 g vilket innebär en årskostnad på 2 500 5 000 kronor. Mårten Wendt ST-läkare Paul Hjemdahl professor Avd för klinisk farmakologi, Karolinska Universitetssjukhuset, Solna Referenser 1. De Backer G, Ambrosioni E, Borch-Johnsen K, Brotons C, Cifkova R, Dallongeville J et al. European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice. Third Joint Task Force of European and Other Societies on Cardionvascular Disease Prevention in Clinical Practice. Eur Heart J. 2003;24:1601-10. 2. Clofibrate and niacin in coronary heart disease. JAMA 1975;231:360-81. 3. Canner PL, Berge KG, Wenger NK, Stamler J, Friedman L, Prineas RJ, Friedewald W. Fifteen year mortality in Coronary Drug Project patients: long term benefit with niacin. J Am Coll Cardiol. 1986;8:1245-55. 4. Carlson LA, Rosenhamer G. Reduction of mortality in the Stockholm Ischeamic Heart Disease Secondary Prevention Study by combined treatment with clofibrate and nicotinic acid. Acta Med Scand. 1988;223:405-18. 5. Carlson LA. Niaspan, the prolonged release preparation of nicotinic acid (niacin), the broad spectrum lipid drug. Int J Clin Pract. 2004;58:706-13. 6. Morgan JM, Capuzzi DM, Baksh RI, Intenzo C, Carey CM, Reese D, Walker K. Effects of extended-release niacin on lipoprotein subclass distribution. Am J Cardiol. 2003;91:1432-6.

9(10) 7. Collins R, Armitage J, Parish S, Sleigh P, Peto R; Heart Protection Study Collaboration Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol-lowering with simvastatin in 5963 people with diabetes: a randomised placebo-controlled trial. Lancet. 2003;361:2005-16. 8. Capuzzi DM, Morgan JM, Weiss RJ, Chitra RR, Hutchinson HG, Cressman MD. Beneficial effects of rosuvatatin alone and in combination with extended release niacin in patients with a combined hyperlipedemia and low highdensity lipoprotein cholesterol levels. Am J Cardiol. 2003;91:1304-10. 9. Brown BG, Zhao XQ, Chait A, Fisher LD, Cheung MC, Morse JS et al. Simvastatin and niacin, antioxidant vitamins, or the combination for the prevention of coronary disease. N Engl J Med. 2001;345:1583-92. 10. Elam MB, Hunninghake DB, Davis KB, Garg R, Johnson C, Egan D et al.; for the ADMIT Investigators. Effect of Niacin on Lipid and Lipoprotein Levels and Glycemic Control in Patients With Diabetes and Peripheral Arterial Disease. The ADMIT Study: A Randomized Trial. JAMA. 2000;284: 1263-70. 11. Knopp RH, Alagona P, Davidson M, Goldberg AC, Kafonek SD, Kashyap M et al. Equivalent Efficacy of a Time-Release Form of Niacin (Niaspan) Given Once-a-Night Versus Plain Nikotinsyra in the Management of Hyperlipedemia. Metabolism. 1998;47:1097-104. 12. Morgan JM, Capuzzi DM, Guyton JR, Centor RM, Goldberg R, Robbins DC et al. Treatment effect of Niaspan, a Controlled release Niacin, in Patients with Hyperkolesterolemia: A Placebo-controlled Trial. J Cardiovasc Pharmacol Ther. 1996;1:195-202. 13. Capuzzi DM, Guyton JR, Morgan JM, Goldberg AC, Kreisberg RA, Brusco OA, Brody J. Efficacy and safety of an extended-release niacin (Niaspan): a long term study. Am J Cardiol. 1998;82:74U-81U. 14. Goldberg AC. Clinical trial experience with extended-release niacin (Niaspan): dose escalation study. Am J Cardiol. 1998;82:35U-38U. 15. Guyton JR, Goldberg AC, Kresiberg RA, Sprecher DL, Superko HR, O Connor CM. Effectivness of once-nightly dosing of extended-release niacin alone and in combination for hypercholesterolemia. Am J Cardiol. 1998;82:737-43. 16. Niaspan (nikotinsyra). Merck K Ga A. SPC, Läkemedelsverket [www]. Hämtat från: http://www.mpa.se 17. Grundy SM, Vega GL, McGovern ME, Tulloch BR, Kendall DM, Fitz-patrick D et al. Efficacy, safety and tolerability of once-daily niacin for the treatment of dyslipedemia associated with type 2 diabetes: results of the assessment of diabetes control and evaluation of the efficacy of niaspan trial. Arch Intern Med. 2002;162:1568-76. 18. Wolfe ML, Vartanian SF, Ross JL, Bansavich LL Mohler ER 3rd, Meagher E et al. Safety and effectiveness of Niaspan when added sequentially to a statin for treatment of dyslipedemia. Am J Cardiol. 2001;87:476-9, A7. 19. Zhao XQ, Morse JS, Dowdy AA, Heise N, DeAngelis D, Frohlich J et al. Safety and tolerability of simvastatin plus niacin in patients with coronary artery disease and low highdensity lipoprotein cholesterol (the HDL artheroscerosis Treatment Study). Am J Cardiol. 2004;93:307-12. 20. Ganji SH, Kamanna VS, Kashyap ML. Niacin and cholesterol: role in cardiovascular disease (review). J Nutr Biochem. 2003;14:298-305. 21. Van JT, Pan J, Wasty T, Chan E, Wu X, Charles MA. Comparison of extended-release niacin and atorvastin monotherapies and combination treatment of the atherogenic lipid profile in diabetes mellitus. Am J Cardiol. 2002;89:1306-8.

10(10) 22. Chang et al. Rahbdomyolysis with HMG-CoA reductase inhibitors and gemfibrozil combination therapy. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2004 (in press). 23. Niaspan (nikotinsyra). Produktmonografi. KOS. [www]. KOS pharmaceuticals. Hämtat från: http://www.kospharm.com 24. Niaspan. Fass.se [www]. Läkemedelsindustriföreningen, LIF. Hämtat från: http://www.fass.se 25. Taylor AJ, Sullenberger LE, Lee HJ, Lee JK, Grace KA. Arterial Biology for the Investigation of the Treatment Effects of Reducing Cholesterol (ARBITER) 2: A Double- Blind, Placebo-Controlled Study of Extended-Release Niacin on Atherosclerosis Progression in Secondary Prevention Patients Treated With Statins. Cirkulation 2004;110:3512-7. Available from: http://www.circulationaha.org 26. Kashyap ML, McGovern ME, Berra K, Guyton JR, Kwiterovich PO, Harper WL et al. Long-term safety and efficacy of a once-daily niacin/lovastatin formulation for patients with dyslipedemia. Am J Cardiol. 2002;89:672-8. 27. Einarsson K, Hellström K,Leijd B. Bile acid kinetics and steroid balnce during nicotinic acid therapy in patients with hyperlipidemia types II and IV. J Lab Clin Med. 1977;90:613-22.