Behandling av Hyperlipidemi

Transkript

1 Bakgrundsdokumentation Behandling av Hyperlipidemi Antioxidanter - plats i terapin? Kjell Asplund Antioxidantrik kost Den sänkning av serumnivåerna av totalkolesterol och den ökning av HDL-kolesterol man ser vid övergång från blandad till vegetarisk kost brukar vanligen tillskrivas det ändrade fettinnehållet i kosten. Men kan också kostens ökade innehåll av antioxidanter ha direkta effekter på blodfetterna? I en klinisk prövning randomiserades friska personer med normala blodfettsnivåer till antingen högt eller till "vanligt" intag av frukt och grönsaker (1). Högkonsumtionsgruppen ökade plasmanivåerna av de antioxidativa vitaminerna markant (karoten, askorbinsyra och tokoferol). Under den åtta veckor långa uppföljningsperioden fanns inte några skillnader i kolesterol eller andra blodfettsnivåer mellan hög- respektive lågkonsumenter av frukt och grönsaker. Flavonider har kraftigt antioxidativa egenskaper och förekommer bland annat i te. I en randomiserad prövning kunde dock inga effekter av högt teintag (grönt eller svart) noteras på vare sig blodfetter eller LDL-oxidation (2). Askorbinsyra (C-vitamin) och lipidnivåer Den bild man får av resultaten från äldre och nyare tvärsnittsstudier beträffande sambandet mellan askorbinsyrainnehållet i kosten och blodfetter är splittrad. I de flesta studier saknas samband mellan intag av askorbinsyra och serumnivåer av totalkolesterol. Men i åtskilliga tvärsnittsanalyser har man funnit att personer med högt intag av askorbinsyra i kosten har höga nivåer av HDLkolesterol _ i andra undersökningar saknas detta samband (3-5). Orsakerna till dessa diskrepanta resultat är osäkra. I en äldre finsk undersökning fann man ett samband mellan plasmanivåer av askorbinsyra och HDL-kolesterol (6). Effekten av askorbinsyratillförsel på blodfetterna har undersökts i en lång rad interventionsstudier. I dessa prövningar har den dagliga dosen askorbinsyra legat mellan 0,3 och 3 g, i regel klart över det dagliga askorbinsyraintaget i den svenska folkkosten. Många av studierna har gällt individer med låga plasmanivåer av askorbinsyra (som skulle tyda på marginell eller manifest askorbinsyrabrist) och höga kolesterolnivåer. I de flesta av dessa studier minskar plasmanivåerna av totalkolesterol medan plasmanivåerna av HDL-kolesterol ökar. Under långtidstillförsel av askorbinsyra kan minskningen av totalkolesterol uppgå till närmare 1 mmol/l, dvs en procentig reduktion, samtidigt som plasmanivån av HDL ökar med 10-15% om plasmanivån före askorbinsyratillförseln varit mycket låg (4). Samtidigt finns det prövningar där inga effekter av askorbinsyratillförsel på kolesterolnivåerna kunnat påvisas. Gemensamt för dessa studier är att de varit små och kortvariga eller omfattat yngre personer med normala

2 askorbinsyranivåer och relativt låga kolesterolnivåer redan vid studiestarten (4, 7). I en placebokontrollerad randomiserad prövning bland amerikanska läkare gav inte heller tillförsel av en vitamincocktail (höga doser av karoten, askorbinsyra och tokoferol) över en längre period (upp till fyra månader) någon effekt på totalkolesterol, LDL- eller HDL-kolesterolnivåerna (8). De senaste åren har plasmanivåerna av lipoprotein(a) visats ha ett nära samband med förekomst av hjärt-kärlsjukdom. Plasmanivåerna är till stor del genetiskt bestämda, men de kan modifieras med vissa hormoner och läkemedel. I en placebokontrollerad randomiserad prövning kunde dock kosttillskott av hög dos askorbinsyra (4,5 g per dag) under tolv veckors tid inte påverka lipoprotein(a)-nivåerna (9). Andra antioxidanter och lipidnivåer Informationen är betydligt sparsammare när det gäller sambandet mellan tokoferol och selen å ena sidan och kolesterolnivåer å den andra. För karoten och ubikinon (Q10) tycks studier helt saknas. Alfa-tokoferol (800 E per dag) givet som kosttillskott under tre månader till personer med dyslipidemi gav ingen påverkan på totalkolesterol, LDL-kolesterol, HDL-kolesterol eller triglycerider trots att TBARS, en markör för oxidativ stress, minskade (10). I en tvärsnittsstudie bland friska medelålders personer i Syditalien fanns ett direkt samband mellan höga selennivåer och höga kolesterolnivåer i serum (11). I samma studie fanns inget samband mellan selennivåer och serumnivåer av HDL-kolesterol eller triglycerider. Antioxidativa vitaminer och LDL-oxidation En rad studier har visat att beta-karoten, askorbinsyra och alfa-tokoferol som kosttillskott kan minska oxidationen av LDL-kolesterol (för översikt, se ref (12, 13)), ett tidigt och väsentligt steg i aterosklerosutvecklingen. Denna protektiva effekt uppträder inte under alla betingelser (12, 14), och det har t o m hävdats att askorbinsyra i närvaro av fritt (joniserat) järn - prooxidant - skulle påskynda oxidationen av LDL-kolesterol och därmed öka risken för hjärt-kärlsjukdom (15). Mycket talar för att antikroppar mot oxiderat LDL bidrar till den inflammation i kärlväggen som ofta är ett led i den aterosklerotiska processen. Bland rökare har antikroppsbildningen visat sig vara störst hos dem som har lägsta plasmanivåerna av askorbinsyra (16). Däremot fanns i samma studie inget samband mellan antikroppsnivåerna och plasmanivåer av karoten eller tokoferol (16). Intressant nog har personer med genetiskt bestämd tokoferolbrist ingen tendens till ökad LDLoxidation (17). Samspel mellan antioxidanter och lipidsänkande läkemedel Endotelfunktionen, mätt t ex som vasoreaktivitet i armens artärer, är ofta nedsatt vid hyperkolesterolemi. Denna dysfunktion kan åtminstone delvis återställas efter lipidsänkning med statiner (simvastatin). Samtidig tillförsel av alfa-tokoferol i doser om 300 IE dagligen förstärker kraftigt statineffekten (18). Utifrån teoretiska resonemang kan man befara att halten av fettlösliga vitaminer som alfa-tokoferol skulle sjunka vid behandling av hyperkolesterolemi. I tvärsnittsstudier finns ett direkt samband mellan tokoferol- och kolesterolnivåer och personer med hyperkolesterolemi har ofta också höga tokoferolnivåer (19). Tokoferoler och många av karotenoiderna transporteras i LDL (20). En del av de mätningar som gjorts har också visat hur serumnivåerna av ubikinon (Q10) och tokoferol sjunker under lipidsänkande behandling (21, 22). Andra studier har inte visat några effekter av

3 lipidsänkning på antioxidantianivåerna i serum (23, 24), och patienter med svår hyperkolesterolemi som behandlas med LDL-aferes bibehåller serumnivåerna av beta-karoten och alfa-totokoferol på normala nivåer (25). I de studier där en sänkning av antioxidantnivåerna noterats, har denna varit parallell med kolesterolsänkningen och det är okänt om de lägre antioxidantnivåerna har någon betydelse för utveckling av aterotrombotisk sjukdom. I en av lipidsänkarstudierna (CLAS) registrerades deltagarnas intag av vitaminer som kosttillskott. De i placebogruppen som tog tokoferol regelbundet hade mindre progress av halskärlsateroskleros, mätt med ultraljud, än de som inte tog kosttillskott. Denna skillnad sågs inte i den statinbehandlade gruppen. Inte heller fanns någon skillnad mellan de som tog askorbinsyra och dem som inte gjorde det _ varken i placebo- eller interventionsgruppen (26). Dessa fynd lider av observationsstudiernas genomgående problem: när medicineringen är självvald finns stor risk för olika former av bias. Antioxidanter i primärpreventionen av hjärt- kärlsjukdom Den evidensbaserade medicinen lägger mindre vikt vid påverkan av intermediärvariabler som blodfettsnivåer eller förekomst av antikroppar mot oxiderat HDL och avsevärt större vid utfall som är av direkt betydelse för patienten som risken att drabbas av hjärtinfarkt eller slaganfall. I en systematisk kunskapsöversikt som innefattade en ingående värdering av all vetenskaplig litteratur publicerad åren har Statens Beredning för Medicinsk Utvärdering (SBU) granskat det vetenskapliga underlaget för antioxidanter som förebyggande mot en rad sjukdomar, däribland hjärtkärlsjukdom (27). Genomgående visar de olika typerna av observationsstudier (ekologiska studier, tvärsnittundersökningar, fall-kontrollstudier och kohortstudier) ett samband mellan högt intag av antioxidativa vitaminer (som kostkomponent eller kosttillskott) och låg risk för insjuknande och död i hjärtinfarkt och cerebrovaskulär sjukdom. Däremot har de randomiserade prövningarna inte kunnat påvisa några gynnsamma effekter av antioxidanter som kosttillskott. Dessa diskrepanser visas i figur 1 respektive 2. Fig. 1. Meta-analys av 15 kohortstudier publicerade åren där sambandet mellan intag av antioxidanter och insjuknande eller död i hjärt-kärlsjukdom studerats.

4 Fig. 2. Meta-analys av 6 randomiserade placebokontrollerade prövningar publicerade åren där sambandet mellan kosttillskott av antioxidanter och insjuknande eller död i hjärt-kärlsjukdom studerats. Här ges endast i punktform några viktiga slutsater från hjärt-kärlavsnittet i SBUs systematiska kunskapsöversikt. Detaljer finns att hämta ur SBU-rapporten (27). Personer som drabbas av hjärt-kärlsjukdom (hjärtinfarkt och slaganfall) har ofta låga plasmanivåer av antioxidativa vitaminer. Detta kan bero på att lågt intag av antioxidanter är knutet till andra riskfaktorer för hjärt-kärlsjukdom eller på att begynnande kärlsjukdom ger sänkning av plasmanivåerna, men det kan inte uteslutas att låga antioxidantianivåer i sig bidrar till hjärtkärlsjukdom. I observationsstudier har personer (eller befolkningsgrupper) med ett högt intag av antioxidanter lägre risk än genomsnittet för hjärtinfarkt och/eller slaganfall. Sambandet är visat för såväl karoten, askorbinsyra som tokoferol. Kohortstudier har dock en måttlig vetenskaplig beviskraft eftersom de individer som väljer antioxidantrik kost eller antioxidanter som kosttillskott skiljer sig i en rad avseenden från andra deltagare i studierna - sambandet mellan högt intag av antioxidanter och låg risk för hjärt-kärlsjukdom är inte nödvändigtvist kausalt. Det finns ett visst vetenskapligt stöd för att lågt intag av frukt och grönsaker skulle innebära förhöjd risk för hjärtkärlsjukdom. Denna slutsats är inte baserad på en systematisk översikt av all publicerad litteratur om sambandet mellan födointag och risk för hjärt-kärlsjukdom. Kosttillskott av antioxidanter kan inte allmänt rekommenderas som profylax mot hjärtkärlsjukdom, en slutsats som baseras på resultaten från randomiserade prövningar. I dessa undersökningar har man använt mg beta-karoten respektive mg alfa-tokoferol per dag. Ett observandum är att högt intag av tokoferol som kosttillskott i en av studierna har rapporterats ge ökad risk för hjärnblödning. I två randomiserade prövningar har dessutom karoten som kosttillskott medfört ökad dödlighet i cancer.

5 Antioxidanter som sekundärprevention vid hjärt- kärlsjukdom I Lyon Diet Heart Study randomiserades patienter med hjärtinfarkt antingen till intensiv kostrådgivning med inriktning på medelhavskost eller till reguljär kostrådgivning (28). Under en drygt tvåårig uppföljningsperiod mer än halverades risken för allvarliga hjärt-kärlkomplikationer bland dem som höll sig till medelhavskosten. Denna kost har högt innehåll av bl a alfa-tokoferol och askorbinsyra men skiljer sig också i en rad andra viktiga avseenden (bl a fettinnehåll) från den "reguljära" kost kontrollgruppen åt. Inom ramen för en randomiserad placebokontrollerad statinstudie följdes utvecklingen av aterosklerotiska förändringar i halsartärerna med upprepade kontraströntgen- och ultraljudsundersökningar över en tvåårsperiod hos patienter som haft hjärtinfarkt (26, 29). Hos personer i kontrollgruppen som tog höga doser tokoferol som kosttillskott (>100 E per dag) fortskred artärväggsförtjockningen och kärlförträngningarna långsammare än hos resten av deltagarna. Högt intag av askorbinsyra tycktes inte ha liknande effekter. Man måste betona att dessa iakttagelser härrör från kohortobservationer och att problemet med att tolka resultaten från en självvald behandling är desamma som i andra kohortstudier. Till de viktigaste av de sekundärprofylaktiska kliniska prövningarna hör den brittiska CHAOSstudien, där tillförsel av E alfa-tokoferol (naturlig, icke-syntetisk form) dagligen jämfördes med placebobehandling hos personer med kranskärlssjukdom bekräftad med koronarangiografi (30). Under knappt 1,5 års behandling med alfa-tokoferol reducerades inte dödligheten i hjärt-kärlsjukdom eller den totala dödligheten. Däremot sågs en markant och statistiskt säkerställd minskning av icke-dödliga hjärtinfarkter i tokoferolgruppen (relativ risk 0,23). Preliminära resultat föreligger från en studie där patienter med TIA (transitorisk ischemisk attack) randomiserades till behandling med enbart acetylsalicylsyra eller kombinationen acetylsalicylsyra E tokoferol dagligen (31). Under två års uppföljningstid drabbades signifikant färre av dem som fick tokoferoltillskott av nya TIA eller av hjärninfarkt. I denna studie var patientantalet litet och resultaten är därför osäkra. Inom den stora finska ATBC-prövningen - som huvudsakligen var en primärprofylaktisk studie - genomfördes en delstudie där de män som redan haft hjärtinfarkt analyserades (32). Inte heller i denna grupp fanns några gynnsamma effekter av tillförsel av alfa-tokoferol. I de grupper som tog enbart beta-karoten eller kombinationen beta-karoten + alfa-tokoferol fanns signifikant fler dödsfall i hjärtsjukdom jämfört med i placebogruppen. Motsägande resultat erhölls inom ramen för en randomiserad studie bland läkare i USA (33, 34). I den lilla grupp av män som redan vid studiens början hade hjärt-kärlsjukdom minskade risken att drabbas av hjärtinfarkt eller annan allvarlig hjärtsjukdom med 51% om de fått beta-karoten (50 mg varannan dag). Inga hjärtinfarkter eller slaganfall alls inträffade i den grupp som samtidigt fått acetylsalicylsyra och beta-karoten. Det är värt att notera att dessa resultat hos personer som redan var kärlsjuka gick i en annan riktning än hos friska personer i samma studie, där inga gynnsamma effekter av karotentillförsel på risken för insjuknande i hjärt-kärlsjukdom kunde beläggas. Sammanfattning och slutsatser Askorbinsyra i höga doser kan sänka nivån av totalkolesterol och förmodligen höja HDL-kolesterol under förutsättning att askorbinsyranivåerna från början ligger lågt och kolesterolet högt. Hos personer utan askorbinsyrabrist och med normala eller låga kolesterolnivåer finns inga effekter på blodfetterna dokumenterade. Tokoferoltillskott till friska personer påverkar inte blodfettsnivåerna.

6 Beträffande karoten och selen finns alltför sparsam information för att tillåta några slutsatser om eventuella effekter på blodfettsnivåerna. Inte heller är det vetenskapliga underlaget tillräckligt för att avgöra om antioxidanter påverkat LDL-oxidationen eller inte. Således finns inget skäl att rekommendera antioxidativa vitaminer som lipidsänkare. Fördjupade studier kan möjligen klarlägga om högt C-vitaminintag skulle kunna rekommenderas till storrökare med hyperkolesterolemi (rökning sänker plasmanivåer av antioxidanter). De flesta observationsstudier visar att personer med högt intag av antioxidativa vitaminer (via kosten eller som kosttillskott) har lägre risk än andra att drabbas av hjärtinfarkt och slaganfall. Däremot finns inga sådana protektiva effekter i randomiserade prövningar av karoten, askorbinsyra och tokoferol. Kosttillskott av dessa vitaminer kan inte allmänt rekommenderas som profylax mot hjärtkärlsjukdom. Beträffande antioxidanters plats i sekundärpreventionen hos patienter med hjärt-kärlsjukdom är kunskapsläget fortfarande oklart. I en väl genomförd randomiserad prövning har kosttillskott av naturligt tokoferol i hög dos minskat risken för icke-dödlig hjärtinfarkt (men inte dödlighet) hos patienter med kranskärlssjukdom. Dessa resultat behöver bekräftas i oberoende undersökningar. Det finns visst underlag för att omläg-gning till "medelhavskost" kan påverka förloppet hos patienter med kranskärlssjukdom gynnsamt - oavsett om effekten medieras via antioxidantinnehållet eller inte. Referenser Fullständig litteraturlista kan erhållas från författaren. 1. Zino S, Skeaff M, Williams S, Mann J. Randomised controlled trial of effect of fruit and vegetable comsumption on plasma concentrations of lipids and antioxidants. BMJ 1997;314: Princen HM, van Duyvenvoorde W, Buytenhek R et al. No effect of consumption of green and black tea on plasma lipid and antioxidant levels and on LDL oxidation in smokers. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1998;18: Simon JA. Vitamin C and cardiovascular disease. J Am Coll Nutr 1992;11: Maxwell SRJ. Can anti-oxidants prevent ischaemic heart disease? J Clin Pharmacol Therapeutics 1993;18: Miller ER, Appel LJ, Levander OA, Levine DM. The effect of antioxidant vitamin supplementation on traditional cardiovascular risk factors. J Cardiovasc Risk 1997;4: Heller FR, Descamps O, Hondekijn JC. LDL oxidation: therapeutic perspectives. Atherosclerosis 1998;137:S Azen SP, Qian D, Mack WJ et al. Effect of supplementary antioxidant vitamin intake on carotid arterial wall intima-media thickness in a controlled clinical trial of cholesterol lowering. Circulation 1996;94: SBU (Statens Beredning för Medicinsk Utvärdering). Att förebygga sjukdom med antioxidanter - en systematisk litteraturöversikt. Stockholm: SBU i samarbete med Folkhälsoinstitutet, 1997.

7 28. de Lorgeril M, Salen P, Martin JP et al. Effects of a Mediterrannian diet on the rate of cardiovascular comnplications in patients with coronary artery disease. JACC 1996;28: Stephens NG, Parson A, Schofield PM, Kelly F et al. Ramdomised controlled trial of vitamin E in patients with coronary disease: Cambridge Heart Antioxidant Study (CHAOS). Lancet 1996;347: Effekter på vaskulära events inklusive cerebrala events, mortalitet och artärer - gränsvärden. Absolut kontra procentuell kolesterolsänkning - primärpreventiva studier Ulf de Faire Äldre primärpreventiva studier I tidigare randomiserade, placebokontrollerade farmakologiska lipidsänkarstudier har man med medel som klofibrat, kolestyramin och gemfibrozil hos medelålders män med måttlig-moderat hyperkolesterolemi kunnat visa att långtidslipidmodifierande behandling minskade risken för insjuknande i kranskärlssjukdom, medan däremot total dödlighet inte påverkades signifikant (1-5). Erfarenheterna från dessa studier låg i mångt och mycket till grund för de rekommendationer som fastställdes i Läkemedelsverkets workshop från 1989 (6). I en efterföljande workshop från 1995 hade inga ytterligare stora randomiserade och kontrollerade primärpreventiva studier tillkommit, utan däremot den sekundärpreventiva 4S-studien samt ett 15-tal angiografiska s k nonprogress/regresstudier (7). West of Scotland Coronary Prevention Study Group (WOSCOPS) WOSCOPS-studien är en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad primärpreventiv studie, inkluderande män i åldrarna år (8). Männen rekryterades från en större populationsscreening i Glasgowområdet. LDL-kolesterolnivåerna vid inklusion var 4,0-6,0 mmol/l och deltagarna randomiserades till 40 mg pravastatin per dag eller placebo med en genomsnittlig uppföljningstid på 4,9 år ( patientår). Primära händelser i WOSCOPS-studien var icke fatal hjärtinfarkt eller CHD-död. Ett antal sekundära händelser hade också definierats såsom bl a ickefatal hjärtinfarkt, CHD-död och total mortalitet. Ingångsvärdena (medelvärdena) för LDL-kolesterol samt totalkolesterol var 5,0 respektive 7,0 mmol/l i såväl placebo som pravastatingrupperna. Efter fem års behandling stod 69,2% respektive 70,4% kvar på randomiserad terapi i placebo respektive pravastatingrupperna. Hos dem som erhöll pravastatin under hela studien sänktes LDL-kolesterol med 26%, totalkolesterol med 20%, triglycerider med 12% och HDL-kolesterol höjdes med 5%. Den relativa risken att drabbas av en primär händelse (icke fatal hjärtinfarkt/chd-död) reducerades med 31% (95% CI: 17-43%; p<0,001). Effekterna på sekundära händelser som ickefatal hjärtinfarkt, koronarangiografier, PTCA, bypasskirurgi, total kardiovaskulär död var också statistiskt signifikanta med relativa riskreduktioner i samma storleksordning som för effekterna på primär händelse (se Tabell I). De positiva effekterna på primär händelse tycks uppträda redan efter ett halvt till ett år.

8 Tabell I. Kardiovaskulära händelser i WOSCOPS-studien. Antal händelser Relativ riskreduktion Absolut riskreduktion Placebo Pravastatin % (95% CI) % P Koronara händelser n n Icke-fatal hjärtinfarkt/chd-död (17-43) 2,4 <0,001 Icke-fatal hjärtinfarkt (15-45) 2,1 <0,001 Koronarangiografi (10-47) 1,4 0,007 PTCA/By-passkirurgi (11-56) 0,8 0,009 All kardiovaskulär död (3-53) 0,7 0,033 Totalt sett minskade dödligheten relativt sett med 22% (95% CI: 0-40; p<0,051). Totalt sett minskade den relativa risken för kardiovaskulär död med 32% (95% CI: 3-53; p=0,033). Det förelåg inte heller någon skillnad i icke kardiovaskulära händelser mellan placebogruppen och pravastatingruppen (Tabell II). Bland annat noterades 106 cancerfall i placebogruppen och 116 i pravastatingruppen. Det var inte heller några skillnader avseende dödlighet i cancer, suicid, trauma eller andra orsaker.

9 Tabell II. Icke kardiovaskulära händelser i WOSCOPS-studien. Antal händelser Placebo Pravastatin Relativ riskreduktion P Incidenta cancerfall n n % (95% CI) (+41-17) 0,55 Dödsfall i cancer (+33-41) 0,56 Suicid Olycksfall Andra orsaker Totalt (+28-38) 0,54 I subgruppsanalyser noterades relativa riskreduktioner på primära händelser på 40% hos individer under 55 år och med 27% hos individer >55 år, samma effekter hos rökare och ickerökare, d v s relativa riskreduktioner på 31% och 37% relativ riskreduktion hos individer med LDL-kolesterol vid inklusion lägre än 4,9 mmol/l och 27% relativ riskreduktion hos dem med LDL-kolesterol >4,9 mmol/l. Man såg också en signifikant effekt i gruppen utan multipla riskfaktorer (2 eller flera av följande riskfaktorer: rökning, hypertoni, anamnes på bröstsmärta eller claudicatio, diabetes, och EKGförändringar som skulle kunna tyda på CHD enligt Minnesotakodklassificering). När man sedan analyserade relationen mellan LDL-reduktion och relativ riskreduktion så såg man att utan LDL-reduktion så fick man heller ingen relativ riskminskning av primära händelser, men en genomsnittlig LDL-kolesterolreduktion på 24% (motsvarande en nivå på cirka 3,8 mmol/l) var tillräcklig för att åstadkomma full effekt avseende primära händelser (9). Någon ytterligare vinst med LDL-kolesterolsänkning upp mot 39% (dvs ner mot ca 3,1 mmol/l) kunde man inte se (Fig. 2). Författarna spekulerar i möjliga förklaringar till dessa något oväntade fynd och menar att sänkning av LDL-kolesterol med pravastatin kan ha andra positiva effekter som effekter på triglyceridrika remnantpartiklar med möjliga gynnsamma effekter på progress av ateroskleros samt stabilisering av aterosklerotiska plaque. Pravastatin skulle också möjligen kunna ha positiva effekter på trombogenesen. Avsaknaden av ett klart graderat samband mellan grad av LDL-kolesterolreduktion och effekt på primära händelser i WOSCOPS-studien har lett till diskussioner kring olika teoretiska modeller för samband mellan LDL-kolesterol och relativ risk (10). Stora epidemiologiska databanker som MRFIT, Framingham Heart Study m fl ger stöd för uppfattningen om ett kurvilineärt samband. Sekundärpreventiva studier som 4S (11) talar också för ett kurvilineärt samband mellan LDLkolesterolreduktion och reduktion av relativ risk för CHD. En kurvilineär sambandsmodell är nog också den som bäst binder ihop epidemiologiska data med en biologisk förklaringsmodell.

10 The Air-Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study (AFCAPS/TexCAPS) AFCAPS/TexCAPS-studien är en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad primärpreventiv studie, inkluderande män och kvinnor i åldrarna år (männen) och år (kvinnorna) (12). Deltagarna i studien rekryterades från ett kolesterolscreeningprogram som genomfördes vid två centra i Texas, USA. 85% av deltagarna var män. Förutom läkemedel erhöll deltagarna kostråd enligt American Heart Association steg 1. Inklusionskriterierna för LDLkolesterol var 3,4-4,9 mmol/l och för totalkolesterol 4,7-6,8 mmol/l. Deltagarna randomiserades sedan till behandling med antigen lovastatin 20 mg per dag eller placebo. Upptitrering av lovastatin kunde ske till 40 mg per dag. Studien var designad för att fortsätta tills minst 320 deltagare hade uppnått en primär händelse eller att minst fem års behandling hade genomförts. Studien avbröts emellertid i förtid redan när 267 primära händelser hade inträffat. Primära händelser i studien var incidens av förstagångs "acute major coronary events" definierat som fatal eller icke-fatal hjärtinfarkt, instabil angina eller plötslig hjärtdöd. Ingångsvärden (medelvärdena) för LDLkolesterol samt totalkolesterol var 3,9 resp. 5,7 mmol/l i båda grupperna. Medeluppföljningstiden var 5,2 år. Vid studiens slut stod 63% respektive. 71% av deltagarna kvar på randomiserad terapi i placebo respektive. lovastatingrupperna. Efter ett års behandling hade LDL-kolesterol reducerats med 25%, totalkolesterol med 18%, triglycerider med 15% och HDL-kolesterol höjts med 6%. Den relativa risken att drabbas av en primär händelse reducerades med 37% (95% CI: 21-50%; p<0,001). Signifikanta effekter sågs även på olika sekundära händelser (Tabell III) som bl a fatal och ickefatal hjärtinfarkt som reducerades med 40% (95% CI: 0,43-0,83;p<0,002). Liksom i WOSCOPS-studien visar lifetable-analyser att skillnaden mellan grupperna avseende primära händelser börjar uppträda redan inom ett år. Mortalitet totalt sett och incidens av icke-fatala och fatala cancerformer skilde sig ej mellan behandlingsgrupperna. Beträffande total dödlighet inträffade 80 dödsfall bland deltagarna som erhöll lovastatin och 77 dödsfall i placebogruppen.

11 Tabell III. Kardiovaskulära händelser i AFCAPS/TexCAPS-studien. Antal händelser Relativ riskreduktion Koronara händelser Placebo Lovastatin % (95% CI) n n Primära händelser (21-50) Sekundära By-passkirurgi (15-48) Instabil angina (5-51) Fatal och icke-fatal hjärtinfarkt (17-57) Fatala och icke-fatala kardio (9-38) vaskulära händelser Fatala och icke-fatala koronara (8-39) händelser Fatala kardiovaskulära händelser Fatala CHD-fall Effekter på ateroskleros Man har i ett 25-tal koronarangiografiska studier på kranskärlssjuka individer kunnat visa att man med olika lipidmodifierande åtgärder (framför allt LDL-kolesterolreduktion) inklusive icke farmakologiska behandlingsprinciper har kunnat bromsa den fortsatta aterosklerosprocessen i kranskärlen. På icke kranskärlssjuka individer har man på motsvarande sätt med utnyttjande av ultraljud kunnat se bromsande effekter på tidig aterosklerosprogress, mätt som intima mediatjockleksförändringar (13-19). Av intresse är att man i flera av de koronarangiografiska studierna samt i en ultraljudsundersökning av intima-mediatjockleksförändringar i carotiskärlen funnit stöd för betydelsen av triglyceridrika lipoproteiner för progress av ateroskleros (19,20). Effekter på stroke I en nyligen genomförd metaanalys (21), innefattande 28 randomiserade, kontrollerade prövningar innefattande såväl primär- som sekundärpreventiva kolesterolintervenerande åtgärder (såväl farmakologisk intervention som kostinterventioner) pekade de poolade estimaten på en relativ risk på 0,76 (95% CI 0,62-0,92). I WOSCOPS-studien var effekterna på icke-fatal och fatal stroke ej signifikant med relativ risk på 0,90 (95% CI 0,61-1,33). När man analyserade effekter av olika interventioner separat, befanns åtta statinprövningar reducera risken för icke-fatal och fatal stroke med 24% (relativ risk 0,76, 95% CI 0,62-0,92). Analyser av separata interventioner baserade på resiner, fibrater, eller kost, gav inga säkerställda effekter på strokeincidens.

12 Absoluta och relativa riskreduktioner I ställningstagande till behandling och behandlingsprioriteringar bör effekter på relativ risk ställas mot effekter mot absolut risk. En ung person med ett högt serumkolesterol har en hög relativ risk att drabbas av CHD jämfört med en ung person med ett lågt serumkolesterol, men den absoluta risken för den unga individen med ett högt serumkolesterol att drabbas av CHD är mycket låg under de närmaste tio åren, men relativt hög under en livstidsperiod (exempelvis före 65 års ålder). Hos äldre individer, däremot, är den relativa risken för individer med höga serumkolesterol att drabbas av CHD relativt låg, medan däremot den absoluta risken är hög jämfört med unga individer. CHD-prediktioner baserade på kategoriska gränser visar god överensstämmelse med CHD-prediktioner baserade på kontinuerliga variabler (22). Det har bl a lett till att man i såväl Joint National Committee of Blood Pressure och National Colesterol Education Programme i USA baserar behandlingsrekommendationer på absoluta riskestimat (23). På motsvarande sätt har även rekommendationerna från "the Second Task Force of European and Other Societies on Coronar Prevention" baserat sina rekommendationer på absoluta risker (24). Om den absoluta risken för CHD överskrider 20% inom nästkommande tio år eller 20% vid en projekterad ålder på 60 år så kan lipidsänkande läkemedelsbehandling bli aktuell enligt detta synsätt. I WOSCOPS-studien var den relativa riskreduktionen 31%, medan motsvarande reduktion av absolut risk uppgick till 2,4% efter fem års behandling (7,9% resp. 5,5% i de båda behandlingsgrupperna) (se Tabell I). De relativa riskreduktionerna av olika sekundära händelser var i samma storleksordning som effekterna på den primära händelsen, medan däremot de absoluta riskreduktionerna var något lägre än de absoluta riskreduktionerna för primär händelse. I AFCAPS/TexCAPS-studien var den relativa riskreduktionen 37% och den absoluta riskreduktionen har angivits till 2,8%. Motsvarande riskreduktioner för sekundära händelser är ej angivna, men grovt beräknade är de mellan 1-2%. Trots en betydande reduktion av den relativa risken är det fortfarande många individer med mild till måttlig hyperkolesterolemi som drabbas av hjärtinfarkt eller koronarsjukdom, trots långtids lipidsänkande behandling. Beräkningar baserade på WOSCOPS-data indikerar vidare att behandling av 1000 medelålders män med hyperkolesterolemi med pravastatin i fem år skulle resultera i 14 färre koronarangiografier, åtta färre bypassoperationer, 20 färre icke-fatala hjärtinfarkter, sju färre kardiovaskulära dödsfall och två färre icke kardiovaskulära dödsfall jämfört med om de ej erhöll pravastatinbehandling. Då dessa beräkningar är baserade på intention-to-treat-analyser är det möjligt att storleken på effekt hos dem som står på behandling kan vara än bättre. Slutsatser Resultaten från nyare primärpreventiva studier som WOSCOPS och AFCAPS/TexCAPS pekar mot att effektiv långtids LDL-kolesterolreduktion reducerar risken för kardiovaskulär sjukdom och död, framför allt hos medelålders män med måttlig hyperkolesterolemi. De kliniska vinsterna med behandling är jämförbara med de vinster man får vid behandling av mild hypertoni hos medelålders individer. De sammanvägda erfarenheterna från dessa två studier pekar mot att LDLkolesterol bör reduceras ner mot 3 mmol/l för att optimera skyddseffekterna avseende riskerna för insjuknande och död i CHD.

13 Referenser 1. Committee of Principal Investigators. A co-operative trial in the prevention of ischaemic heart disease, using clofibrate. Br Heart J 1978;4: Committee of Principal Investigators. W.H.O. Co-operative trial on primary prevention of ischaemic heart disease, using clofibrate to lower serum cholesterol, mortality follow-up. Lancet 1980;ii: The Lipid Research Clinics. Coronary primary prevention trial results: I. Reduction in incidence of coronary heart disease. JAMA 1984;251: The Lipid Research Clinics. Coronary primary prevention trial results: II. The relationship of reduction in incidence of coronary heart disease to cholesterol lowering. JAMA 1984;251: Helsinki Heart Study: Primary prevention trial with Gemfibrozil i middle-aged men with dyslipidaemia. Safety of treatment, changes in risk factors, and incidence of coronary heart disease. N Engl J Med 1987;317: Workshop. Treatment of hyperlipidaemia. National Board of Health and Welfare. Drug Information Committee, Sweden. 1989;3. 7. Behandling av hyperlipidemi: Information från Läkemedelsverket, Shepherd J, Cobbe SM, Ford I, Isles CG, Lorimer AR, MacFarlane PV, MacKillop JH, Packard CJ. Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men with hypercholesterolaemia. N Engl J Med 1995;333: West of Scotland Coronary Prevention Study Group. Influence of pravastatin and plasma lipids on clinical events in the West of Scotland Coronary Prevention Study (WOSCOPS). Circulation 1998;97: Grundy SM. Statin trials and goals of cholesterol-lowering therapy. (Editorial) Circulation 1998;97: Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomised trial of cholesterol-lowering in 4,444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet 1994;344: Downs JR, Clearfield M, Weiss, et al. Primary prevention of acute coronary events with lovastatin in men and women with average cholesterol levels. Results of AFCAPS/TexCAPS. JAMA 1998;27: Pitt B, Manzini GB, Ellis SG, Rosmann HS, et al. Pravastatin limitation of atherosclerosis in the coronary arteries (PLAC I): Reduction in atherosclerosis progression and clinical events. PLAC I Investigation. J Am Coll Cardiol 1995;26: Furberg CD, Adams HP Jr., Applegate WB, et al. For the Asymptomatic Carotid Arthery Progression Study (ACAPS) Research Group. Effect of Lovastatin on early carotid atherosclerosis and cardiovascular events. Circulation 1994;90:

14 15. Kraus JR III, Byington RP, Bond MG, et al. Pravastatin, lipids, and atherosclerosis in the carotid arteries (PLAC-II). Am J Cardiol 1995;75: Salonen R, Nysinen K, Porkkala E, et al. Kuopio Atherosclerosis Prevention Study (KAPS): A population-based primary preventive trial of the effect of LDL-lowering on atherosclerotic progression in carotid and femural artheries. Circulation 1995;92: Mercuri M, Bond MG, Sirtori C et al. Pravastatin reduces carotid intima-media thickness progression in an asymptomatic hypercholesterolaemic Mediterranean population: The Carotid Atherosclerosis Italian Ultrasound Study. Am J Med 1996;101: Blankenhorn DH, Zelzer RH, Crawford DW, et al. Beneficial effects of Colestipol-Niacin therapy on the common carotid artery. Circulation 1993;88: Hodis HN, Mack WJ, La Breel, et al. Reduction in artery wall thickness using lovastatin and dietary therapy. Ann Intern Med 1996;124: Hodis HN, Mack WJ. Triglyceride-rich lipoproteins and the progression of coronary artery disease. Curr Opinion Lipidol 1995;6: Bucher HC, Griffith LE, Guyatt GH. Effect of HMGcoA reductase inhibitors in stroke. A metaanalysis of randomized controlled trials. Ann Intern Med 1998;128: Wilson PWF, D Agostino RB, Levy D, et al. Prediction of coronary heart disease using risk factor categories. Circulation 1998;97: Grundy SM, Ballady GJ, Criqui MH, et al. Primary prevention of coronary heart disease: Guidance from Framingham. A statement for health care professionals. From the AHA Task Force on Risk Reduction. Circulation 1998;97: Wood, de Backer G, Faegerman O, et al. Prevention of coronary heart disease in clinical practice. Recommendations of the Second Task Force of European and Other Societies on Coronary Prevention. Eur Heart J 1998;19: Effekter på artärer, vaskulära händelser (inklusive cerebrala händelser) och mortalitet. Gränsvärden. Absolut eller procentuell kolesterolsänkning - sekundärpreventiva studier Bo Israelsson Sekundärpreventiva studier med statiner hos kranskärlssjuka patienter har under senare år visat, att sänkning ned till nivåer motsvarande totaltalkolesterol <5 mmol/l och LDL-kolesterol <3,0 mmol/l har haft säkerställda effekter i form av minskad mortalitet och morbiditet (1-3). Tidigare

15 farhågor om att sänkning av kolesterol till så låga nivåer skulle medföra risk för ökning av ickekardiell död, framför allt genom cancer, har kunnat avfärdas i och med dessa studier. Detta skall ses i ljuset av att det fysiologiska behovet av kolesterol för uppbyggnad av cellmembraner, steroidhormoner, gallsalter m m sannolikt är i storleksordningen 1-2 mmol/l. Effekter på koronarkärlsateroskleros Kunskaperna om hur sänkta nivåer av totalkolesterol och LDL- kolesterol i plasma påverkar kranskärlen har huvudsakligen hämtats från undersökningar av redan kranskärlssjuka patienter. Placebokontrollerade randomiserade studier med statiner, både lovostatin, simvastatin och pravastatin, har visat en entydig bild med minskad takt i aterosklerosutvecklingen (4-9). Tidigare undersökningar med resiner (gallsyrebindare) och nikotinsyra har visat på samma principiella resultat som med statiner (10-11), men effekten har varit mindre och läkemedelsbiverkningarna större, varför statinbehandling för närvarande rekommenderas som förstahandsmedel. I fall med kombinerad hyperlipidemi kan det finnas fall där triglyceridnivån i plasma motiverar kombinationsbehandling med statiner och fibrater. Det finns dessutom en studie där man hos unga postinfarktpatienter visat att effektiv triglyceridsänkning med bezafibrat kan bromsa en fortsatt aterosklerosutveckling (12). Sekundärpreventiva effekter Tabell I. Statinbehandling som sekundärprofylax vid etablerad kranskärlssjukdom (stabil och instabil angina pectoris samt hjärtinfarkt) 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study ), CARE (Cholesterol and Recurrent Events Study), LIPID (The Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease) Studie Antal Duration Genom- Kolesterolvärden Effekt på Mortalitet Reduktion snittlig dos LDL- patienter (år) statin vid inklusionen kolesterol hjärtinfarkt 4S ,4 27 mg simvastatin CARE ,0 40 mg pravastatin LIPID ,1 40 mg pravastatin Kolesterol 5,5-8,0 mmol/l LDL- kolesterol 3,0-4,5 mmol/l Kolesterol 4,0-7,0 mmol/l -35% 30% 39% -32% 9% 25% -25% 22% 29% Mot bakgrund av resultaten från studierna Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) (1), Cholesterol and Recurrent Events Study (CARE) (2) och The Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease (LIPID) (3) råder det inget tvivel om att statinbehandling skall användas för sekundärprevention vid känd kranskärlssjukdom, om inte livsstilsförändringar med kostförändringar i sig leder till att interventionsmålen nås och långsiktigt kan bibehållas (totalkolesterol <5,0 mmol/l och LDL-kolesterol <3,0 mmol/l). I övervägandet av om medikamentell behandling skall sättas in eller ej skall det beaktas att redan kranskärlssjuka patienter har en mycket högre risk för sjukdomshändelser och död än personer som inte har någon känd koronarsjukdom. Detta gäller vid varje nivå av serumkolesterol (13).

16 Det finns emellertid en rad frågor som inte finns entydiga svar på från hittillsvarande studier och som ändå har stor betydelse för läkares rutiner när det gäller behandling av etablerade sjukdomstillstånd orsakade av ateroskleros i kroppens olika artärer. Frågor att ta ställning till vid sekundärprevention av aterosklerotiska tillstånd Skall ateroskleros i andra artärer än kranskärl behandlas enligt samma principer som kranskärlsateroskleros? Skall måldoser, dvs de doser av läkemedel som framgångsrikt använts i studier, användas? Skall alla patienter sänka sina kolesterol- och LDL-kolesterolvärden under en viss nivå eller räcker det med en viss procentuell sänkning? Hur lågt skall totalkolesterol och LDLkolesterol sänkas? Hur snart skall läkemedelsbehandlingen insättas efter diagnostiseringen av det aterosklerotiska sjukdomstillståndet? Hur länge skall behandlingen pågå? Skall ateroskleros i andra artärer än kranskärl behandlas med samma principer som kranskärlsateroskleros? Det finns ett flertal kliniska studier som under senare år visat att sänkning av kolesterol i plasma leder till minskad utveckling av ateroskleros i de extrakraniella carotiskärlen mätt med ultraljudsteknik (9,14-19). Däremot är sambandet mellan carotisateroskleros och cerebrovaskulära händelser mindre klart. I tidigare metaanalyser av interventionsstudier med läkemedel, som ej utgjorts av statiner, har man inte kunnat finna något samband mellan kolesterolsänkning och incidens av stroke (20-21). I dessa studier användes läkemedel som gav 10-12% minskning i LDLkolesterol. Senare studier med olika statiner, som sänker LDL-kolesterol 30-40% och med den primära målsättningen att minska antalet koronara händelser, har emellertid visat på betydande minskning av också cerebrovaskulära händelser. Tyvärr finns inga sekundärpreventiva studier av just stroke patienter. I en metaanalys av fyra primärpreventiva och åtta sekundärpreventiva studier med statiner i monoterapi fann man en 27% minskning av cerebrovaskulära händelser i behandlingsgruppen (p<0,001) (22). Om enbart de primärpreventiva studierna beaktades var minskningen endast 15% (ns), medan de åtta sekundärpreventiva visade sammantaget en 31% riskreduktion (p<0,001). Hur riskminskningen uppkommer är oklart - minskad aterosklerosutveckling, stabilisering av aterosklerotiska plaque eller minskning av kranskärlshändelser och därmed mindre cerebrala emboliska komplikationer? Det är viktigt att känna till att riskreduktionen för cerebrala händelser mätt i absoluta tal är betydligt lägre än för koronara händelser pga den betydligt lägre incidensen. I 4S- studien minskade den relativa risken för cerebrala händelser med 28 % medan den absoluta riskminskningen endast var 1,6%. I CARE- och LIPID- studierna förelåg en relativ riskreduktion av stroke i behandlingsgruppen med 31 respektive 19 procent, medan den absoluta riskreduktionen inskränkte sig till 1,2 respektive 0,8 procent. Detta kan jämföras med den absoluta minskningen av hjärtinfarkt med 4,7; 2,5 respektive 2,9 procent i de nämnda studierna. I femoralisartärerna är ultraljudstekniken mera svårvärderad, varför upprepad angiografi använts för att bedöma utvecklingen av ateroskleros. Denna teknik begränsas av att den endast beskriver lumen och därmed mindre väl själva aterosklerosen som kan utgöras av excentriskt belägna plaque. Dessutom kan fynden vid angiografi påverkas av kärldilatation, som karakteristiskt förekommer i början av sjukdomsprocessen. Dessa reservationer finns givetvis också för bedömningen av coronarangiografier. Emellertid har man i POSCH- studien (The program on the surgical control of hyperlipidemias), där LDL-kolesterol sänktes med 38% genom partiell ileobypass, noterat en minskning i perifer kärlsjukdom och claudicatio intermittens efter 10 års

17 uppföljning (23). I 4S-studien (1) angavs i biverkningsrapporteringen att risken för nytillkommen eller försämring av redan befintlig claudicatio intermittens var 38% lägre i simvastatingruppen (24). Starka indicier talar för att man bör tillämpa samma principer för lipidsänkande behandling som gäller för kranskärlssjukdom vid etablerad aterosklerotisk sjukdom inom andra kärlområden. Skall måldoser av statiner användas? Skall totalkolesterol- och LDL-kolesterol sänkas under en viss nivå eller räcker det med en viss procentuell sänkning? Placebokontrollerade interventionsstudier med betablockerare och angiotensin converting enzyme inihibitorer (ACE-hämmare) har lett till konsensus om användandet av s k måldoser dvs de doser som visat sig effektiva i de genomförda studierna. Detta synsätt tillämpats emellertid inte vid lipidintervention. Subgruppsanalyser från 4S-studien antyder ingen lägsta gräns under vilken ytterligare sänkning skulle vara utan effekt. Detta skulle tala för att behandlingsmålet med totalkolesterol 3,0-5,2 mmol/l skulle kunna vara riktigt och att dygnsdosen simvastatin således i de allra flesta fall skulle vara minst 20 mg (genomsnittlig dos 27 mg). 4S-studien tydde också på att den relativa riskreduktionen var god trots olika LDL-nivån vid start. Detta stöder hypotesen om individuell benägenhet när det gäller att utveckla ateroskleros. Nivån på plasmakolesterolet, högre eller lägre, hos en patient med etablerad ateroskleros skulle således vara allför hög för just denne individ. Enligt detta resonemang skulle det vara viktigt att sänka serumkolesterol procentuellt lika mycket oberoende av vad utgångsvärdet var. Emellertid har det vid subgruppsanalys inom CAREstudien framkommit data som skulle kunna tyda på att sänkning av LDL-kolesterol under 3,3 mmol/l inte skulle medför någon ytterligare klinisk vinst. I denna senare studie var dygnsdosen av pravastatin 40 mg. Tills ytterligare studier har genomförts som ger svar på hur långt ned totalkolesterol och LDLkolesterol skall sänkas, eller om det t o m skulle räcka med en viss procentuell sänkning från utgångsvärdena, rekommenderas i Nationella riktlinjer i Sverige (25) och Europeiska riktlinjer (26) en pragmatisk hållning, där målen satts till totalkolesterol <5,0 mmol/l och LDL-kolesterol <3,0 mmol/l. Denna rekommendation ställer sig en arbetsgrupp bakom som representerar Europeiska Kardiologföreingen, Europeiska Aterosklerosföreningen, Europeiska Hypertoniföreningen, Internationella Föreningen för Beteendemedicin, Europeiska Föreningen för Allmänläkare och The European Heart Network. Principen om måldoser är inte tillämplig vid statinbehandling av hyperlipidemi. Målet är i stället att sänka totalkolesterol till <5 mmol/l och LDL-kolesterol <3mmol/L. Hur snart skall läkemedelsbehandlingen insättas efter diagnostiseringen av det aterosklerotiska sjukdomstillståndet? Inledningen av livslång, betydelsefull och för individen och samhället dyr medicinering bör helst vila på säker grund dvs på upprepad provtagning, där också effekten av enbart kostintervention kan utvärderas. Det pågår visserligen studier med statiner insatta redan i det akuta skedet vid akuta koronara tillstånd, men för närvarande finns inga undersökningar som visat på någon vinst av tidig medicininsättning (före 3 månader) vid behandling av aterosklerosframkallade sjukdomstillstånd. Detta sätt att påbörja behandlingen bygger emellertid på att patienterna även efter utremittering från sjukhus möter läkare med kunskap och engagemang för att genomföra en fullödig sekundärprofylaktisk behandling. Detta i sin tur kräver ett väl utbyggt samarbete kring gemensamma och väl förankrade vårdprogram. I de fall sådant samarbete inte finns väl utvecklat väljer numera många kardiologist ansvariga sjukhusläkare att introducera kolesterolsänkande behandling redan efter kortare tid och utan upprepade bestämningar av blodfetterna. Detta

18 förfaringssätt rekommenderas mera generellt av en arbetsgrupp under American Heart Association (27). Patienten skall tillförsäkras möjligheten att erhålla effektiv behandling som sänker totalkolesterol och LDL-kolesterol till de gränser som rekommenderas. Hur länge skall behandlingen pågå? I de tre viktigaste sekundärpreventiva interventionsstudierna 4S, CARE och LIPID har studietiden varit 5-6 år. Analysen under denna tid tydde ej på någon avtagande effekt i slutet av studieperioden. För närvarande finns inget som talar för att en effektiv sekundärprofylaktisk behandling med sänkning av totalkolesterol och LDL-kolesterol minskar efter en viss tid. Behandlingen bör därför inte avslutas. Referenser 1. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Survival Study (4S). Lancet;344: Sacks FM, Pfeffer MA, Moye LA et al. The effect of Pravastatin on coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterol levels. N Engl J Med 1996;335: The Long-term intervention pravastatin in ischemic disease (LIPID) study group. Prevention of cardiovascular events and death with pravastatin in patients with coronary heart disease and a broad range of initial cholesterol levels. N Eng J Med 1998;339: MAAS Investigators: Effect of simvastatin on coronary atheromas: the Multicenre Anti- Atheroma Study (MAAS). Lancet 1994;344: Brown G, Albers JJ, Fisher LL et al. Regression of coronary artery disease as a result of intensive lipid-lowering therapy in men with high levels of apoprotein B. N Eng J Med 1990;223: Blankenhorn DH, Azen SP, Kramsch DM et al. Coronary angiographic changes with lovastatin therapy: the Monitored Atherosclerosis Regression Study (MARS). Ann Intern Med 1993;11: Waters D, Higginson L, Gallstone P et al. Effects od monotherapy with HMG-CoA reductase inhibitor on the progression of coronary atherosclerosis as assessed by serial quantitative arteriography: the Canadian Coronary Atherosclerosis Intervention Trial. Circulation 1993;89: Jukema JW, Bruschke AVG, van Boven AJ et al. Effects of lipid lowering by pravastatin on progression and regression of coronary artery disease in symptomatic men with normal to moderately elevated serum cholesterol levels: the Regression Growth Evaluation Statin Study (REGRESS). Circulation 1995;91: Pitt B, Mancini GB, Ellis SG, Rosman HS et al. Pravastatin limitation of atherosclerosis in the coronary arteries (PLAC I): reduction in atherosclerosis progression and clinical events. PLAC I investigation. J Am Coll Cardiol 1995;26:

19 10. Watts GF, Lewis B, Brunt JNH et al. Effects on coronary artery disease of lipid-lowering diet, or diet plus cholestyramine, in the St Thomas Atherosclerosis Regression Study (STARS). Lancet 1992;339: Blankenhorn DH, Nessim SA, Johnson RL et al. Beneficial effects of combined colestipolniacin therapy on coronary atherosclerosis and coronary venous bypass grafts. JAMA 1987;257: Ericsson C-G, Hamsten A, Nilsson J et al. Angiographic assessment of effects of effects of bezafibrate on progression of coronary artery disease in young male postinfarction patients. Lancet 1996;347: Pekkanen J, Linn S, Heiss G et al. Ten-year mortality from cardiovascular disease in relation to cholesterol level among men with and without preexisting cardiovascular disease. N Eng J Med 1990;322: Furberg CD, Adams HP Jr, Applegate WB et al. For the Asymptomatic Carotid Artery Progression Study (ACAPS) Research Group. Effect of lovastatin on early carotid atherosclerosis and cardiovascular events. Circulation 1994;90: Crouse JR III, Byington RP, Bond MG et al. Pravastatin, Lipids, and Atherosclerosis in the Carotid Arteries (PLAC-II). Am J Cardiol 1995;75: Salonen R, Nyyssönen K, Porkkala E et al. Kuopio Atherosclerosis Prevention Study (KAPS): a population-based primary preventive trial of the effect of LDL lowering on atherosclerotic progression in carotid and femoral arteries. Circulation 1995;92: Mercuri M, Bond MG, Sirtori C et al. Pravastatin reducis carotid intima-media thickness progression in an asymtomatic hypercholesterolemic Mediterranean population: the Carotid Atherosclerosis Italian Ultrasound Study. Am J Med 1996;101: Blankenhorn DH, Selzer RH, Crawford DW et al. Beneficial effects of colestipol- niacin therapy on the common carotid artery. Circulation 1993;88: Hodis HN, Mack WJ, La Bree L et al. Reduction in artery wall thickness using lovostatin and dietary therapy. Ann Intern Med 1996;124: Atkins D, Psaty BM, Koepsell TD et al. Cholesterol reduction and the risk for stroke in men. Ann Intern Med 1993; 119: Hebert PR, Gaziano JM, Hennekens CH. An overview of trials of cholesterol lowering risk of stroke. Arch Intern Med 1995;155: Crouse JR III, Byinton RP, Hoen HM, Furberg CD. Reductase Inhibitor Monotherapy and Stroke Prevention. Arch Intern Med 1997;157: Buchwald H, Varco RL, Matts JP et al. Effects of partial ileal bypass on mortality and morbidity from coronary heart disease in patients with hypercholesterolemia: report from the Program on the Surgical control of Hyperlipidemia (POSCH). N Eng J Med 1990;323: Kjekshus J, Pedersen TR, Jonathan AT. Lipid-lowering therapy for patients with or at risk of coronary artery disease. Current Opinion in Cardiology 1996;11: Socialstyrelsen. Nationella riktlinjer för kranskärlssjukvård. Sept Wood D, De Becker G, Faegerman O, Graham I, Mancia G, Pyörälä K together with members of the Task Force. Prevention of coronary heart disease in clinical practice. Recommendations od the Second Task Force of European and other Societies on Coronary Prevention. Eur Heart J 1998;19:

20 27. Grundy SM, Balady GJ, Criqui MH et al. When to start cholesterol- lowering therapy in patients with coronary heart disease. A statement for healthcare professionals from the American Heart Association task force on risk reduction. Circulation 1997;95: Östrogen - plats i behandlingen av hyperlipidemi? Ingrid Os och Serena Tonstad Postmenopausal hormonsubstitution Skandinaviska kvinnor erbjuds allt oftare hormonsubstitution för klimakteriella besvär och som profylax mot osteoporos. Ökande medvetenhet om möjliga positiva kardiovaskulära effekter av postmenopausal hormonsubstitution har bidragit till ett ökat intresse för sådan behandling. Studier som undersöker effekten av postmenopausal hormonsubstitution i relation till lipider och kardiovaskulär sjuklighet och död är baserade på olika behandlingsstrategier och andra östrogentyper är de som används här. I motsats till i USA, England och delar av Skandinavien, där framför allt s k konjugerade östrogener (conjugated equine estrogens, CEE, framställt från stourin) används, använder man i Norge naturliga östrogener, antingen östradiol eller det lågpotenta östriolet. Det senare används bara vid urogenitala besvär. Östradiol ersätter den reducerade ovariella hormonproduktionen och dämpar klimakteriella besvär som värmevallningar samt motverkar osteoporosutveckling. Östradiol kan ges peroralt (1-2 mg) eller transdermalt (50 och 100 mikrog/24 timmar). Östradiol i tablettform genomgår första passagemetabolism i levern i motsats till transdermalt östrogen, vilket kan förklara att de har lite olika effekt på lipiderna. Kvinnor som har uterus kvar ska ha gestagentillägg. Gestagen kan ges cykliskt (var fjärde vecka är det vanliga, men längre intervall kan förekomma) eller kontinuerligt för att undvika bortfallsblödning. Dosering, olika grad av androgenicitet samt administrationsformen påverkar lipiderna olika. Observationsstudier har visat en imponerande effekt av östrogen på risken för koronarsjukdom och resultaten har varit konsistenta (1). Ganska många studier på kardiovaskulära effekter eller på riskfaktorer baserar sig på CEE och ofta utan gestagentillägg. Nyligen rapporterade Sourander och medarbetare en reduktion i plötslig hjärtdöd och kardiovaskulär dödlighet bland finska kvinnor som använder östradiol (2). Hur påverkar menopausen lipider och lipoproteiner? I övergångsåldern sker en ändring av lipiderna i mer aterogen riktning, med ökning i totalkolesterol, triglycerider och LDL-kolesterol, medan däremot HDL och framför allt HDL 2 - kolesterol minskar (3, 4; Figur 1). LDL-partiklarna blir mindre och tätare (5) - med andra ord mer aterogena - hos postmenopausala i förhållande till premenopausala kvinnor.