Har man nytta av att mäta demensmarkörer i primärvård?

Har man nytta av att mäta demensmarkörer i primärvård? Redovisning av 3 års uppföljning av demensutredningar där lumbalpunktion utförts för att mäta demensmarkörer i likvor Stellan Båtsman, distriktsläkare Kalix Vårdcentral Handledare: Niels Andreasen, Med dr, överläkare Rehabkliniken Piteå Lasarett Kurt Svärdsudd, Professor, överläkare Institutionen för Folkhälso- och Vårdvetenskap, Enheten för allmänmedicin, Uppsala Universitet 1

Abstract Bakgrund; Demenssjukdomarna kostar samhället omkring 40 miljarder per år, varje förlorat MMT-poäng beräknas kosta samhället 15.000 kr varje år. Nya läkemedel har kommit som lindrar symtomen och bromsar demensutvecklingen. Indikationen gäller endast mild till måttlig Alzheimers sjukdom. Diffrentialdiagnos mellan vaskulär demens och Alzheimers sjukdom kan vara svår. Syfte:Arbetet får ses som ett kvalitetsuppföljning där jag jämfort det synsätt för demensdiagnostik som fanns vid Kalix Vårdcentral innan kognitiv bedömning av vårdcentralens arbetsterapeuter och lumbalpunktion för mätning av demensmarkörer i likvor gjordes och de konsekvenser det fått för diagnos efter det att kognitiva bedömningar och mätning av demensmarkörer blev rutin vid demensdiagnostik. Metod: Under tiden 980101-001231 utfördes 180 lumbalpunktioner på patienter med suspekt demens i diagnostiskt syfte, I de flesta fall gjordes också en neurokognitiv bedömning. 103 av patienterna hade samtidig vaskulär sjukdom. Jag har tittat på patienterna utifrån tre sätt att sätta diagnos och jämfört utfall 1. Diagnos är satt utifrån DSM lv-kriterierna, sjukhistoria, datortomografibild, neurokognitiva bedömningen enligt Lurias blockprincip samt demensmarkörer i likvor. MMT > 27 p har ej uteslutit demens. 2. Utan vetskap om patientens namn så är jämförelse gjord med tidigare synsätt där samtidig vaskulär sjukdom och vaskulära fynd på CT starkt talat för vaskulär demens. MMT > 27 poäng har bedömts som ej dementa. 3. Som ovan med tillägg av arbetsterapeutens neurokognitiva bedömning. Resultat; Med hjälp av neurokognitiv bedömning och mätning av demensmarkörer i likvor så skulle 107 patienter vara tillgängliga för behandling med achetylkolinesterashämmare jämfört med det synsätt som tidigare härskat på vårdcentralen då endast 56 patienter skulle ha fått behandling. I 34 fall gick det inte göra en rättvis jämförelse. 2

Bakgrund Demenssjukdomarna kostar samhället omkring 40 miljarder kronor per år och medför ett stort lidande för både anhöriga och patienter. Varje förlorat MMT-poäng beräknas kosta 15.000 kr varje år.[1] Sista årtiondet har det kommit läkemedel som lindrar symtomen och bromsar demensutveckling, indikationen är endast mild till måttlig alzheimerdemens, Inom en snar framtid kommer nya specifika läkemedel med kurativ effekt som ställer krav på tidig och exakt diagnostik. Differentialdiagnos mellan vaskulär demens och alzheimers sjukdom kan vara svår, speciellt att avgöra vad som är kausalsamband och parallellfenomen. Hulette och medarbetare har i en studie gått igenom 1929 patienter med diagnosen Alzheimers sjukdom eller vaskulär demens, endast sex patienter hade enligt den patologiska undersökningen renodlade vaskulära förändringar utan Alzheimerpatologi.[Hulette, 1997 #6]. I Nun study gjordes neuropatologisk undersökning av 102 nunnor som levt under samma livsbetingelser, hos de som hade patologiska förändringar i hjärnan förenligt med Alzheimers sjukdom var kliniska tecken på kognitiv problematik kopplade till vaskulära förändringar, främst lacunära infarkter. Hos de nunnor som saknade Alzheimerpatologi i hjärnan fanns heller inget klart samband mellan cerebrala infarkter och demens.[2] Vitsubstansskador anses som ett tecken på vaskulär demens men är även vanliga vid Alzheimers sjukdom. Säker diagnos kan endast ställas efter döden utifrån den mikroskopiska bilden med kortikal atrofi, neuronförlust, senila plack och tangels. Innan döden har tidig diagnos grundast sig på sjukhistoria och den neurokognitiva bedömningen. Som stöd för diagnosen har regional blodflödesmätning och EEG haft ett visst värde. Sista åren har man från experthåll framhållit att digitalt EEG[3] och MR-mätning av hippocampusvolym[4] skall kunna ge ett mycket säkert stöd för Alzheimerdiagnos. I nuläget är dessa undersökningsmetoder inte tillgängliga för primärvården utan orimliga väntetider och kostnader. Likvärdig sensibilitet och specificitet har mätning av demensmarkörer i blod och likvor med acceptabla väntetider (ca 3 veckor) och rimlig kostnad (ca 1000 kr) Apolipoprotein E, ApoE har i CNS betydelse för uppbyggnad av myelin och cellmembraner och får ses som ett reparationsprotein. Det finns i tre olika genvarianter ApoE2, ApoE3 och ApoE4. och den sistnämnda är ökad vid Alzheimers sjukdom. Heterozygoter för ApoE4 löper tre till fyra gånger ökad risk och homozygoter 9-10 gånger. ApoE mäts i blod.[5] Mätning av albuminkvot ger ett mått på blod-hjärnbarriären, ökad kvot talar för skada T.ex. kontusion, infektion eller blödning. Normal kvot ses vid Alzheimers sjukdom och ökad kvot kan tala för vaskulär eller mixed demens en nivå som ligger två till tre gånger över den nivå som syns hos friska individer. [6] Tau-protein är lokaliserat till microtubuli i nervcellernas axoner, nivån antas ge en bild av axonal degeneration, vid Alzheimers sjukdom syns en nivå som ligger två tilltre gånger över den nivå som syns hos friska individer. Detta är verifierat i ett 30-tal studier.[7] Tau-protein är inte förhöjt vid normalt åldrande, depression, Parkinsons eller Parkinson-plus sjukdomar. [8] Högsta nivåerna ca fem till tio gångers ökning syns vid Creutzfelt-Jacobs sjukdom.[8] Höga nivåer syns också vid akut stroke, normalisering av nivåerna sker efter ca tre månader,. I fem studier har funnit ökade nivåer av tau i samband med vaskulär demens och fem studier har inte funnit något samband. Sensitiviteten för att identifiera Alzheimers sjukdom är hög, ca 85 procent. Kombinationen av CSF-tau och CSF-Aβ-42 har sensivitet för Alzheimers sjukdom 94%, mixed demens 88% och specificiten 89% för icke dementa, vid samtidig ApoE 4-allel blir sensiviteten för Alzheimers sjukdom och mixed demens nästan 100% [9] 3

β-amyloid är huvudkomponenten i senila plack, som är en klyvningsprodukt av ett större prekursorprotein. Flera studier visar sänkta nivåer av den 42 aminosyror långa varianten Aβ(Aβ-42) i likvor vid Alzheimers sjukdom. Det antas att det återspeglar den förlust som utfällningen av senila plack utgör. Sänkningen är mer uttalad vid tidig debut av Alzheimers sjukdom men syns även vid Lewy-bodydemens och vitsubstansskada.[10] Förändringar i likvor av både tau och Aβ-42 kommer tidigt i sjukdomen. I ett litet material omfattande 16 patienter med MCI, mild cognitiv impairment utan att uppfylla demenskriterierna med MMT>27 och patologiska markörer i likvor med antigen lågt Aβ-42 och/eller högt tau så uppfyllde 14 st. (87 %) demenskriterierna efter ett år, i kontrollgruppen var samtliga utan demenssymtom vid uppföljning[11] (Material) Studiepopulation och metod Undersökningen kan ses som en kvalitetsuppföljning av 180 patienter med misstänkt demenssjukdom där lumbalpunktion utgjort en del av utredningen. Patientmaterialet har till största delen bestått av patienter från Kalix Vårdcentrals upptagningsområde, ca 12500 inv. men även patienter som remitterats från andra upptagningsområden och patienter som genom det fria vårdvalet inom Norbottens läns landsting själv sökt för utredning av kognitiv störning. Uppföljningen omfattar tiden 980101-001231. Screening för demenssjukdom har skett via undersökande läkare, främst genom Mini Mental Test och samtliga patienter där undersökande läkare haft misstanke om demens har genomgått en omfattande undersökning innefattande ärftlighet för demenssjukdom, sjukhistoria, klinisk undersökning avseende både psykisk och fysiskt status, kemlab; blodstatus, SR, elektrolytstatus, calcium, albumin, tyreoidastatus, uteslutande av B12 och folat-brist samt blodglukos. Datortomografi av hjärnan om sådan inte blivit utförd efter symtomdebut. Medicinsanering har gjorts avseende preparat som kan ge kognitiva problem. I de flesta fall har även en neuropsykologiskt bedömning enligt Lurias blockprincip av arbetsterapeuterna som är anknytna till vårdcentralen. De patienter där ansvarig läkare känt tveksamhet om diagnosen så har LP utförts. Diagnoskriterierna för de olika demensdiagnoserna utom Lewy-body demens har ställts utifrån DSM-IV kriterierna. Lumbalpunktion har utförts då fokala symtom saknats eller efter det datortomografi av hjärnan utförts. Undersökningen har skett i sittande efter lokalbedövning med prilocarpin, LP-nålen (0,7 eller 0,9 x 90 mm) har förts in mellan L3 och L4, ca 12 ml likvor har tappats i propylenrör. Patienterna har vilat ½ timme på mottagningen efter provtagning, Efter centrifugering har proverna via ordinarie post sänts för analys Analyserna av CSF-Tau och CSF-Aβ-42 har skett vid neurokemlab Mölndal med sandwich ELISA-teknik som utförs varje vecka som rutinanalyser. Som patologiskt värde har CSF-tau >400 pg/ml och CSF-Aβ-42 <450 pg/ml som rekommenderas av laboratoriet använts. ApoE har analyserats vid samma lab genom s.k. PCR. CSF-Aβ-42 utgjorde ingick inte rutinmässigt i vårdcentralens likvorprover under 98. För att hitta de patienter som blivit föremål för utredning med lumbalpunktion så har sökning skett via Landstingets datasystem. Diagnos har skett utifrån patientmöte och journalhandlingar med hjälp av anamnes för ärftlighet för demenssjukdom, tidigare sjukhistoria, datortomografiundersökning, MMT, neurokognitiv 4

bedömning enligt Lurias blockprincip har som utförts av arbetsterapeut som vid tiden för dessa utredningar inte hade behörighet till läkarjournal och ej heller tilltillgång till labaratorie- eller röntgensvar och resultat av likvorundersökning och bestämning av ApoE. Arbetsterapeutens bedömning har varit en del i demensdiagnosen, har störningar av t.ex. visospatiala förmågan, afasi eller apraxi saknats och endast en minnesstörning konstaterats så har det ej räckt för demensdiagnos. 1.Patologiska demensmarkörer i likvor har starkt talat för Alzheimerproblematik oavsett vaskulärt fynd på CT-undersökningen. Patienter med progredierande demens men med frånvaro av vaskulära fynd i hjärnan har fått Alzheimerdiagnos om de uppfyllt demenskriterierna. Patienter med få fynd vid den neurokognitiva bedömningen med hög MMT-poäng >25 och frånvaro av patologiska demensmarkörer har bedömts som icke dementa. En av målsättningar med diagnosen är att fånga in de patienter som har en Alzheimerproblematik tillgänglig för behandling med acetylkolinesterashämmare men även utesluta sådan så att onödig behandling ej sker. 2. Eftersom det inte finns någon naturlig kontrollgrupp så har har samma patientmaterial bedömts av författaren utifrån de kriterier som användes innan det blev rutin att använda sig av vårdcentralens arbetsterapeuter och analys av demensmarkörer i cerebrospinalvätska. Bedömningen är gjord utifrån de kriterier för diagnos som ställts är MMT <27 talar för demens, alla med 27 poäng och mer på MMT har bedömts som icke dementa. De patienter med lägre MMT-poäng och frånvaro av vaskulära fynd har diagnostiserats som Alzhiemersjuka oavsett övrig vaskulär sjukdom i anamnesen. Patienter med infarkter, vitsubstansskada och lacunära infarkter i anamnesen har bedömts som vaskulär demens, de som haft samtidig Parkinsonsymtom har klassats som övrig demens. 3.Samma patientgrupp har också bedömts med samma kriterier som ovan med tillägg av arbetsterapeutens neurokognitiva bedömning enligt Lurias blockprincip, om det funnits störningar i parietotemporalområdet (PTO) samtidigt med vaskulära förändringar i hjärnan har detta talat för samtidig Alzheimerproblematik. Patienter med fokala eller brokig bild på neurokognitiva test och samtidig vaskulär skada enligt CT-skalle har bedömts som vaskulär demens. Diagnossättning i de två senare grupperna har skett utan vetskap om patienternas identitet och resultat av demensmarkörer och diagnos utifrån dessa. Vid jämförelse av de olika sätten att ställa diagnos har de patienter där det varit svårt att göra jämförelser utgått, likaså där uppgifter om neurokognitiv bedömning saknas. Alzheimer sjukdom med tidig debut är <65 år, EAD, patienter med sjukdomsdebut efter 65 år betecknas som LAD. Resultat Population I Patientmaterialet så är fördelningen 119 (66,1 %) kvinnor och 61 män (33,9%), Debutåldern varierar från 39 år till 88 år, medelvärde är 71,2 år Sjukdomsduration varierade från 4 månader till 20 år. Medelvärde var 22,8 månader. MMT var utfört på 170 st. av patienterna med ett medelvärde på 24,2 p med lägsta värdet 12 p och högsta 30 p. 10 patienter kunde ej genomföra 5

MMT pga. olika handikapp, bl.a. blindhet, 3 av patienterna hade Mb Down, någon hade så grav parkinson så han kunde ej hålla i pennan. 4 av patienterna hade schitzofrenidiagnos. 103 av patienterna hade samtidig vaskulär sjukdom, dvs. tidigare CVS, hjärtkärlsjukdom såsom angina pectoris, hypertoni, aortaaneurysm, förmaksflimmer eller diabetes mellitus, 2 av patienterna hade fått sin minnessvikt efter genomgången herpesencefalit. Enligt CT-skalle saknade 69,5 % vaskulära förändringar i hjärnan (tabell 1) Diagnos utifrån den traditionella synsättet som tidigare härskat på vårdcentralen skiljer sig markant från de diagnoser som sätts utifrån en samlad bedömning med både neurokognitiv bedömning och stöd av demensmarkörer. Antalet patienter som fått en icke demensdiagnos (NOND) är i enligt traditionell bedömning 32,2 % jämfört med 13,3 % i den samlade bedömningen. Frekvensen med alzheimerproblematik dvs EAD+LAD+Mix skiljer sig från 35% i den traditionella bedömningen till 69,8%. (tabell 2) Skillnaden i diagnossättning medför att skillnaden blir stor även för behandlingsindikation med acetylcholinesterashämmare, sålunda så skulle 107 st. vara tillgängliga för behandling med acetylkolinesterashämmare jämfört med 56 st. om man tillämpar den traditionella diagnossättningen.(tabell 3), Skillnaden är signifikant (tabell 4) Det är en bra korrelation mellan arbetsterapeutens bedömning av skadelokalisation och diagnos med hjälp av demensmarkörer (tabell 5) Det finns en tydlig skillnad i nivåer av både CSF-tau och CSF-Aβ-42 beroende på typ av demensdiagnos med tydlig skillnad mellan de som har Alzheimerförändringar dvs. patienter med EAD, LAD, Lewy-body-demens och mixed demens, och de som ej har demens eller demens av icke Alzheimertyp. Laboratoriets rekommenderade gräns för patologiskt CSF-tau är >400 pg/ml och för CSF-Aβ-42 <450 pg/ml CSF-tau varierar mellan 32-1850 med ett medel på 553 pg/ml. Friska kontroller från tidigare studier visar ett medel på 227 + 101 pg/ml Medelvärdet för detta material 155 patienter vad som gäller CSF-Aβ-42 är 615 (125-1320), Tidigare studier med har visat att friska kontroller ligger 1678 + 436 pg/ml. (diagram 1, 2) Tid från första besöket till insatt behandling Medeltiden från första läkarbesöket för demensutredning till insatt behandling var 2,4 månader med ett spann från första dagen till 14 månader med en SD på 2,4 månader Postspinal huvudvärk I tre fall har det kommit till vårdcentralens kännedom att patienter som genomgått lumbalpunktion fått huvudvärk, i endast ett fall krävdes det sk blood-patch. Diskussion Det finns mycket att diskutera vad som gäller metoden att jämföra diagnossättning enligt den s.k. traditionella synsättet eftersom författaren med all säkerhet är färgad av tre års arbete med demensmarkörer. I diagnossättandet enligt traditionell diagnos så har inte det tagits hänsyn till kontakten patient-doktor och den känsla som man får i patientmötet som delvis påverkar diagnosen. Hänsyn har ej hellre tagits till att många distriktsläkare remitterar patienter med 6

kognitiva problem vidare till specialistmottagningar varför konsekvenserna i slutändan inte blir så uppenbara som i detta material. Detsamma gäller MMT-gränsen vid 27 p, normal förlust av MMT-poäng är ca 3 per år vid Alzheimers sjukdom, förhoppningsvis så görs en ny bedömning och demensen diagnostiseras så småningom, visserligen med mer utbredd obotlig hjärnskada. Många patienter diagnostiseras inte förrän det är dags för särskilt boende trots många kontakter med sjukvården. Detta avspeglas främst av tämligen låg förskrivning av acetylcholinesterashämmare i stora områden i Sverige. Arbetsterapeutbedömning enligt Lurias blockmodell ger mycket god information både vad som gäller skadelokalisation men även en fingervisning om eventuell diagnos, men diagnosen sker utifrån att lägga pussel med all information. Det kräver god kommunikation och intresse både från läkare och arbetsterapeut för att komma fram till diagnos speciellt i ett tidigt skede. Många vårdcentraler saknar arbetsterapeuter, dessutom krävs det intresse och specialkunskap för att göra den neurokognitiva bedömningen men det krävs även intresse från den läkare som skall göra den slutliga diagnosen för att tolka den bedömning som är gjord, Att mäta demensmarkörer i likvor och blod ger i sig ingen diagnos, diagnosen är fortfarande en klinisk diagnos. Markörerna ger ett mycket gott stöd från att fria eller fälla. Hos en patient med minnesstörning och osäker klinik i övrigt men med ett ApoE som saknar båda 4-allelerna och negativa likvormarkörer kan inte utesluta demenssjukdom men man kan vänta och göra en ny bedömning efter en tid. Om samma patient har ApoE 4/4 och positiva markörer i likvor så talar mycket för en begynnande demens som kanske kräver ytterligare utredning. Antalet vaskulära demenser i detta material skiljer sig kraftigt från de flesta publicerade material, orsaken är nog hur doktorn värderar den information som finns, sätter man diagnosen vaskulär demens så utesluter man patienten från eventuell behandling då indikation för att behandla med acetylkolinesterashämmare saknas, En del vaskulära demenser döljer sig säkert även bland de som endast har vitsubstansskador, Det föreligger kolinerg brist även hos vaskulära demenser så sannolikt sker ingen skada vid eventuell överdiagnostisering och behandling, men än så länge saknas randomiserade studier som stöder behandling. I Kalix så sköter Rehabkliniken alla patienter som drabbats av cerberovaskulära skador, likaså sköter medicinkliniken många av patienterna med andra vaskulära sjukdomar varför urvalet i denna undersökning sannolikt inte omfattar alla de som har vaskulär demens. Sjukdomsdurationen är säkert underskattad, det kan man i det enskilda fallet konstatera utifrån journalanteckningar och MMT-poäng, det krävs ganska stor vana för att ställa de rätta frågorna angående sjukdomsdebut, detta medför att relationen patienter som har fått EAD sannolikt är falskt för låg. Lumbalpunktion är en mycket enkel och riskfri undersökning som kan ske på alla distriktsläkarmottagningar, den kräver inga långa dyrbara transporter av patienter. Kostnaden för analyserna av likvor motsvarar inte kostnaden för en dag på sjukhem, det ger dessutom god vägledning i både diagnossättning men även att ompröva sin hypotes. Speciellt för primärvård som saknar möjlighet för dyrbar teknik såsom PET, digitalt EEG och MR-mätning av hippocampusvolym så är det enkel och billig möjlighet till stöd för sin diagnos inom en rimlig tidsrymd. Tabell 1 Ct Skalle Antal Procent Normalfynd 94 52,2 Atrofi 31 17,2 Vitsubstansskada 16 8,9 Hydrocefalus 1 0,6 Infarkt 15 8,3 7

Substansdefekt 4 2,2 Lakunär infarkt 14 7,8 Missing data 5 2.8 Totalt 180 100.0 Tabell 2 Jämförelse mellan traditionella synsättet och en samlad bedömning med både arbetsterapeutbedömning och demensmarkörer. Diagnos Traditionell diagnos Kalix modell med arbetsterapeut-bedömning och demensmarkörer Antal Procent Antal EAD 8 4,4 11 LAD 55 30,6 72 VAD 36 20,0 8 Frontallobsdemens 1 0,6 6 NOND 58 32,2 24 Övriga demenser 15 8,3 17 Lewy-body 0 0 7 Mixed demens 0 0 35 Missing data 7 3,9 0 Totalt 180 100 180 Tabell 3 Jämförelse mellan traditionell diagnos, Kalixmodell med endast arbetsterapeutbedömning utan och med demensmarkörer avseende diagnos som medför indikation för behandling med acetylkolinesterashämmare Behandling 56 (31,1%) 94 (52,2%) 107 (59,7%) Ej behandling 90 (50%) 52 (28,9%) 39 (21,7%) Traditionell diagnos Kalix modell utan markörer Kalix modell med markörer Ej jämförbara 34 (18,9%) 34 (18,9%) 34 (18,9%) Totalt 180 (100%) 180 (100%) 180 (100%) 8

Tabell 4 Behandling enligt traditionellt diagnossättning och Kalix-modell med demensmarkörer Cosstabulation Behandling enligt Traditionell diagnos Kalix-modell med demensmarkörer Behandling Ej behandling Total Behandling 51 5 56 Ej behandling 56 34 90 Total 107 39 146 Pearsons Chi-Square Test visar ett värde på14,676 dvs. p<0,001 Tabell 5 Korrelation mellan Kalix-modell utan markörer men med arbetsterapeutbedömning och Kalixmodell med samlad bedömning med demensmarkörer Kalixmodell med Arbetsterapeutbedömning Utan markörer Kalixmodell med Arbetsterapeutbedömning Utan markörer Kalix-modell med markörer Pearsons Correlation 1.00 0,521 Significans (2-tailed) 0,000 Kalixmodell med markörer 0,521 1,000 Pearsons Correlation 0,000 ** Correlation is significant at the 0.01 level (2-tailed). a Listwise N=146 9

CSF-tau i likvor Diagram 2 2000 84 91 1500 90 94 1000 77 164 78 96 157 156 500 Tau 0 N = 11 72 8 6 24 16 7 35 EAD LAD VAD Frontal NOND Lewy-body Övrig Mix CSF-Aβ-42 i likvor Diagnos Kalix+markör Diagram 3 1400 1200 142 1000 130 54 61 800 600 Betaamyloid 400 200 0 108 N = 10 60 7 5 22 16 4 31 EAD VAD NOND Lewy-body LAD Frontal Övrig Mix Diagnos Kalix+markör 10

1. Jonsson, L., et al., Costs of Mini Mental State Examination-related cognitive impairment. Pharmacoeconomics, 1999. 16(4): p. 409-16. 2. Snowdon, D.A., et al., Brain infarction and the clinical expression of Alzheimer disease. The Nun Study. Jama, 1997. 277(10): p. 813-7. 3. Jelic, V., et al., Quantitative electroencephalography in mild cognitive impairment: longitudinal changes and possible prediction of Alzheimer's disease. Neurobiol Aging, 2000. 21(4): p. 533-40. 4. Wahlund, L.O., et al., Visual rating and volumetry of the medial temporal lobe on magnetic resonance imaging in dementia: a comparative study. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 2000. 69(5): p. 630-5. 5. Roses, A.D., Apolipoprotein E alleles as risk factors in Alzheimer's disease. Annu Rev Med, 1996. 47: p. 387-400. 6. Wallin, A., K. Blennow, and L. Rosengren, Cerebrospinal fluid markers of pathogenetic processes in vascular dementia, with special reference to the subcortical subtype. Alzheimer Dis Assoc Disord, 1999. 13 Suppl 3: p. S102-5. 7. Andreasen, N., et al., Cerebrospinal fluid tau protein as a biochemical marker for Alzheimer's disease: a community based follow up study [see comments]. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 1998. 64(3): p. 298-305. 8. Blennow, K., et al., [CSF-analyses in clinical diagnosis of Creutzfeldt-Jakob disease. A literature review and three cases from routine clinical practice]. Lakartidningen, 2001. 98(20): p. 2446-51. 9. Andreasen, N., et al., Evaluation of CSF-tau and CSF-Abeta42 as Diagnostic Markers for Alzheimer Disease in Clinical Practice. Arch Neurol, 2001. 58(3): p. 373-379. 10. Blennow, K., L. Minthon, and A. Wallin, [New discoveries on Alzheimer disease: new biochemical markers can hopefully improve diagnosis]. Lakartidningen, 2000. 97(1-2): p. 6-10. 11. Andreasen, N., et al., Evaluation of CSF-tau and CSF-Abeta42 as diagnostic markers for Alzheimer disease in clinical practice. Arch Neurol, 2001. 58(3): p. 373-9. 11