Arv och miljö Hur påverkar det och vad kan göras??

Centrum för klinisk forskning Uppsala universitet, Västmanlands sjukhus Västerås Arv och miljö Hur påverkar det och vad kan göras?? Kent W. Nilsson www.ltv.se/salve Uppsala 2014-03-27

Först; Livet är långt ifrån rättvist!

Bakgrund?

Våra ungdomar

De bråkar och ställer till det för sig..

De stjäl och vandaliserar

Ungdomar partajar, ofta med alkohol och ibland droger

Ibland blir det för mycket

Alkoholen får oönskade konsekvenser

Många ungdomar mår dåligt och blir deprimerade

Samsjuklighet drogmissbruk och psykiatriska tillstånd bland ungdomar Depressioner 15-25% Ångestsyndrom & PTSD 15-25% Uppförandestörningar 60-80% AD/HD 30-50% Bipolära sjukdomar 10-15% Svårt att hitta drogberoende ungdomar utan psykiatrisk samsjuklighet (NIH online)

Svenska data från Maria Ungdom; en långtidsregisterstudie Missbruk + kriminalitet Missbruk + kriminalitet + fysisk sjuklighet Kvinnor Män Populationen Kliniken Populationen Kliniken 2,2% 28,8% 9,4% 40,5% 0,9% 24,7% 5,3% 27,2% Missbruk + psykisk sjuklighet Missbruk + psykisk sjuklighet + kriminalitet 0,9% 13,5% 1,8% 13,6% 0,6% 10,9% 1,5% 13,0% Larm, Hodgins, Tengström & Larsson 2012 Hodgins, Larm, Molero-Samuleson, Tengström, Larsson 2009

Svenska data från Maria Ungdom - Ökad risk för negativa utfall fram till 50 års ålder - Även om man bara tagits för en fylla - Högre risk för kvinnor än män - Speciellt för; tidig död, drogmissbruk och kriminalitet - Fortsatt missbruk i vuxen ålder förklarade inte riskökningen för; - Död - Fysisk sjuklighet - Psykisk sjuklighet - Kriminalitet - Fattigdom

Svenska data från Maria Ungdom - Ju allvarligare missbruk eller avvikande beteende på Maria ungdom, desto sämre utfall - Ju allvarligare missbruk eller avvikande beteende på Maria ungdom, desto intensivare och längre behandling - Riskökningen kan inte förklaras med faktorer som uppstått efter 21 år ålder. - Livslinjen styrs förmodligen av faktorer som påverkar tidigt i livet..

5-års uppföljningar av missbrukande ungdomar I samarbete med Prof. Sheilagh Hodgins Maria Ungdom Hodgins et al 2013

Ung och beroende (Maria Ungdom) - 81 pojkar och 99 flickor - 90% av flickorna & 81% av pojkarna hade minst en psykiatrisk diagnos utöver missbruket - I medeltal tre ytterligare diagnoser - De flesta diagnoser före missbruket - Skiljer sig från sina närmaste syskon - Ej kända av socialtjänsten eller BUP Hodgins et al 2010 Hodgins et al 2007

Ung och beroende (Maria Ungdom) - 8% hade minst en dom för våldsbrott - 27% hade minst en dom för icke-våldsbrott - 45% rapporterade våld mot andra - 76% rapporterade annan brottslighet - Uppförandestörning var den förklarande faktorn (62% pojkar & 45% flickor) Hodgins et al 2010

5-årsuppföljningen u 44% Alcohol missbruk/beroende u 35% Drog missbruk/beroende u 39% rapporterar ickevåldsbrott u 43% rapporterar aggressivt beteende u 15% bär vapen

Antal negativa resultat Negative outcomes: diagnosis alcohol abuse/dependence; diagnosis drug abuse/dependence; number of other diagnoses; aggressive behaviour; nonviolent crimes

Behandlingsinsatser u Behandling för: v Alkohol/drog problem 42.5% v Aggressivt/antisocialt beteende 12.3% v Andra psykiatriska tillstånd 51.4% u Individuell terapi 47.9% u Behandling; Bästa prediktorn för negativt resultat!!!! u Men man är ändå bättre än de flesta behandlingsinsatser (+35%) symtomfria.

Syskon; samma kön & närmast I syskonskaran KLIENT SYSKON Aggressivt beteende 43% 28% Icke-våldsbrått 36% 26% Antisocial personlighetsstörning 27% 3% Alkoholmissbruk/ beroende 43% 28% Drogmissbruk/beroende 35% 12% Psykosocial funktion 66 74

Vad predicerar fortsatt alkoholmissbruk?

Maria Ungdom & uppväxtmiljö?

Föräldrarna? - 80% mödrar & 67% fäder hade minst en psykiatrisk diagnos - 30% mödrar & 78% fäder hade missbruk och - eller personlighetsstörning - 19% mödrar & 46% fäder var dömda - 2,5% mödrar & 13% fäder var dömda för våldsbrott Hodgins et al 2010 Hodgins et al 2007

Föräldrarna? - 45% mödrar & 39% fäder rapporterade blivit fysiskt misshandlade av partner - 15% mödrar & 14% fäder rapporterade blivit sexuellt misshandlade av partner Hodgins et al 2010 Hodgins et al 2007

Barnens uppväxtvillkor - 23% flickor & 9% pojkar hade blivit extremt fysiskt misshandlade - 28% flickor & 28% pojkar hade blivit svårt fysiskt misshandlade - Mer än en tredjedel hade upplevt sexuella övergrepp - Ca 40% hade blivit fysiskt misshandlade av jämnåriga det senaste året Hodgins et al 2010 Hodgins et al 2007

Barnens uppväxtvillkor Maria ungdom populationen - Maria ungdom i relation till sina föräldrar: - Mindre värme - Mindre förståelse - Mindre tillit - Mer oro - Mindre förtrolighet - Mindre anknytning Hodgins et al 2010 Hodgins et al 2007

Nästa generation - 25 av 86 (29%) flickor hade fött minst ett barn (ca 8 år tidigare än andra) - Överrepresentation av; - Fäder med alkohol eller drogberoende - Mödrar med alkohol eller drogberoende - Föräldrar med psykisk sjukdom - Fysisk misshandel - Sexuella övergrepp

Nästa generation - 80 % av de unga mödrarna hade uppförandestörning och eller trotssyndrom

Sammanfattning (Maria Ungdom) - Skiljer sig från sina närmaste syskon - Psykiatrisk samsjuklighet är mycket stor - Börjar oftast före missbruket - Hög förekomst av fysisk, psykisk och sexuell misshandel - En stor andel föräldrar med; - Psykiatrisk sjuklighet - Missbruk - Kriminalitet - En stor andel av flickorna uppvisar samma problem som sina föräldrar och har själva blivit föräldrar

Men! Hur ser det ut i den normala ungdomspopulationen? Vad finner vi på samhällsnivå?

Social Capital & Social Trust Social capital in relation to alcohol consumption, smoking, and illicit drug use among adolescents: a cross-sectional study in Sweden Cecilia Åslund, Kent W Nilsson, 2013

Social Capital, Social Trust & Alcohol O.R. *** *** ***

Social Capital, Social Trust & Drugs O.R. *** *** *** *

Tillbaka till klassikerna. 1. Cloninger CR, Sigvardsson S, Reich T, Bohman M. Inheritance of risk to develop alcoholism. NIDA Res Monogr 1986;66:86-96. 2. Cloninger CR, Sigvardsson S, Gilligan SB, von Knorring AL, Reich T, Bohman M. Genetic heterogeneity and the classification of alcoholism. Adv Alcohol Subst Abuse 1988;7(3-4):3-16. 3. Cloninger CR, Sigvardsson S, Bohman M. Childhood personality predicts alcohol abuse in young adults. Alcohol Clin Exp Res 1988;12(4):494-505. 4. Cloninger CR, Bohman M, Sigvardsson S. Inheritance of alcohol abuse. Cross-fostering analysis of adopted men. Arch Gen Psychiatry 1981;38(8):861-8. 5. Cloninger CR. Recent advances in family studies of alcoholism. Prog Clin Biol Res 1987;241:47-60. 6. Sigvardsson S, Bohman M, Cloninger CR. Replication of the Stockholm Adoption Study of alcoholism. Confirmatory crossfostering analysis. Arch Gen Psychiatry 1996;53(8):681-7.

Söner följer sina drickande fäder i större utsträckning än döttrar sina drickande mödrar Cloninger CR, Bohman M, Sigvardsson S. Inheritance of alcohol abuse. Crossfostering analysis of adopted men. Arch Gen Psychiatry 1981;38(8):861-8.

På samma sätt som söner till alkoholiserade fäder Cloninger CR. et al Arch Gen Psychiatry 1981. Cloninger CR. et al Recent Dev Alcohol 1985. Cloninger CR. NIDA Res Monogr 1986.

Men, döttrar följer sina drickande biologiska mödrar i större utsträckning än döttrar sina drickande psykologiska mödrar Cloninger CR, Sigvardsson S, Reich T, Bohman M. Inheritance of risk to develop alcoholism. NIDA Res Monogr 1986;66:86-96. Cloninger CR. Recent advances in family studies of alcoholism. Prog Clin Biol Res 1987;241:47-60.

Hur stor är ärftligheten?

En gen eller flera gener? (Goldman et al 2005)

Synaps

Kan social status ha en interaktion med biologisk risk?

Statussyndromet Vår sociala position i relation till andra människor påverkar hälsa och livslängd M. Marmot, 2004

Social status Låg socioekonomisk status är relaterat till högre risk för i princip alla sjukdomar samt för tidig död. Detta gäller även psykiska sjukdomar, som tex depression och missbruk Områden med låg socioekonomisk status har högre förekomst av brottslighet Och lägre nivåer av socialt kapital - låg tillit till andra - lågt samhällsengagemang - höga nivåer av fientlighet mellan människor (Marmot 2004; Wilkinson 2006)

Self-Reported Family Socioeconomic Status, the 5-HTTLPR Genotype, and Delinquent Behavior in a Community- Based Adolescent Population. Aslund C, Comasco E, Nordquist N, Leppert J, Oreland L, Nilsson KW. Aggress Behav. 2012 Sep 14.

Socioekonomisk status delinquency

SES*5HTTLPR=Delinquency

Allt hänger ihop!

Skillnader i hjärnfunktion mellan normalkonsumenter och alkoholister Myrick et al Neuropsychopharmacology (2004)

Finns det en koppling mellan impulsivitet och alkoholism? Mitchell et al ACER 2005 Grahame et al ACER 2009 Bevilacqua et al Nature 2010

Eller; finns det en koppling mellan impulsivitet och alkoholism som länkas mellan biologi och psykosocial uppväxtmiljö?

Hög alkoholkonsumtion bland ungdomar Nilsson, K.W., Sjoberg, R.L., Damberg, M., Alm, P.O., Ohrvik, J., Leppert, J., Lindstrom, L. and Oreland, L. Role of the serotonin transporter gene and family function in adolescent alcohol consumption. Alcohol Clin Exp Res, 2005

Hög alkoholkonsumtion bland ungdomar Alcohol Sum (gr) alcohol/year 20000,00 15000,00 10000,00 5000,00 F=16.4, p<0.001 eller 1. 5HTTLPR, p=0.029 2. Fam. Rel., p=0.022 1*2, p=0.050 0,00 Good- SS Good- LS Good- LL Neutral- SS Neutral- LS 5HTT vs family relation Neutral- Bad-SS Bad-LS Bad-LL LL

Impulsivitet & MAO-A; finns det en koppling till alkohol?

Alkohol, Arv & Miljö Alkoholrelaterat problembeteende hos pojkar Nilsson KW, Sjöberg RL, Wargelius H-L, Leppert J, Lindström L, Oreland L. The MAO-A gene, family function and maltreatment as predictors of destructive behavior during male adolescent alcohol consumption. Addiction 2007 Alkoholrelaterat problembeteende hos flickor Nilsson, K.W., Wargelius H.L., Sjöberg R.L., Leppert, J. and Oreland, L. The MAO-A gene, platelet MAO-B activity & Psychosocial environment in female adolescent alcohol related problem behaviour. Drug and Alcohol Dependence, 2008

Alcohol related problem behaviour Boys Girls 70% 63%

Alkoholrelaterat problembeteende hos pojkar

Alkoholrelaterat problembeteende hos flickor

Impulsivitet & MAO-A; finns det en koppling till kriminalitet på samma sätt som till riskfyllt drickande?

Criminality among boys Nilsson KW, Sjöberg RL, Damberg M, Leppert J, Ohrvik J, Alm PO, Lindstrom L, Oreland L Role of MAO-A genotype & psychosocial factors in male adolescent Criminal activity: A population based study. Biological Psychiatry. 2006 Criminality among girls Sjoberg, R.L., Nilsson, K.W., Leppert, J., Öhrvik, J., Alm, P.-O., Lindström, L. and Oreland, L. (2005) Criminal activity in adolescent girls role of MAO-A genotype and psychosocial factors Am J Med Gen 2006

Criminality among boys 12,00 Boys MAO-A gene 3 repeats 4 repeats 10,00 Med Total criminality index 8,00 6,00 4,00 2,00 No risk social risk (home & maltreated) Risk

Criminality among girls

En eller ett par studier är ingen vetenskaplig sanning! Resultat måste upprepas

Alkoholrelaterat problembeteende hos pojkar och flickor Nilsson KW, Comasco E, Åslund C, Nordquist N, Leppert J, Oreland L. MAOA genotype, family relations and sexual abuse as predictors of adolescent alcohol consumption. Addiction Biology 2010

En större risk i samband med alkoholkonsumtion för flickor? Kön, biologiskt känsligare Gender, sociokulturellt mer utsatta

11 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 MAO-A Gen*miljö; Riskökning för flickor Unadjusted O.R. 6,8 Adjusted O.R. 10,3 SS-ref. LS LL

MAO-A Criminality; among Boys and Girls Åslund C, Nordquist N, Comasco E, Leppert J, Oreland L, Nilsson KW. Maltreatment, MAOA, and delinquency: Sex differences in gene-environment interaction in a large population-based cohort of adolescents. Behavior Genetics, 2009.

Extremgrupper?

MAO-A Gäng och Vapen

MAO-A Gäng och Vapen (Beaver et al 2010) Bland gängmedlemmar

MAO-A Gäng och Vapen (Beaver et al 2010) Pojkar/män med den lågaktiva allelen Ökad risk att vara gängmedlem Ökad riska att använda vapen i gängrelaterat våld Inga resultat bland flickor

Genetisk plasticitet Känslighet? Dålig miljö Bra miljö

Stress vissa tål det bättre... HPA

Stress - Fight or Flight Samhället har förändrats, men människor idag skiljer sig inte biologiskt från människor för 10 000 år sedan. - Blodet förflyttar energi ut i musklerna - Insulinutsöndringen hämmas och blodsockret stiger - Puls och blodtryck ökar - Tarmfunktion och matsmältning hämmas - Tillväxt och läkning hämmas - Immunförsvaret hämmas - Lätt att börja använda alkohol.

Biologisk känslighet för miljön, kan det föra något gott med sig?

Stress, genetisk plasticitet, adrenalin-receptor 2a & noradrenalintransportören (Comasco et al., manuskript) 3,53 Odds Ratio 3 2,5 *** 2,5 2 2 1,5 1,5 * * 1 1 0,5 0,5 * * * * *** 0 ADRA2A (A) rs602618 Physical Parent - child abuse rel. G*E ADRA2A (A) rs521674 Physical Parent - child abuse rel. G*E SLC6A2 (G) rs36020 Physical Parent - child abuse rel. G*E SLC6A2 (T) rs36029 Physical Parent - child abuse rel. G*E

Kombinationen av flera gener i olika miljöer, hur blir det? BDNF, 5HTTLPR and MAO-A genes as a G*G*G*E model in relation to delinquency in a adolescent population Nilsson et al, manuscript

BDNF, 5HTTLPR, MAO-A, and poor environment

BDNF, 5HTTLPR, MAO-A, parental support and delinquency

För den som har böjelser för siffror

Adj R 2 = 0.296 GLM Poisson log-linear model df F p Obs. Power X 2 p Sex 1 2.774.096.221 205.537 <.001 1. BDNF 1.276.600.384.469.493 2. 5HTTLPR 1 1.292.256.206 5.065.024 3. MAO-A 1.028.866.053 25.841 <.001 4. Family environment 1 39.583 <.001 1.000 123.413 <.001 5. Sexual abuse 1 6.431.011.717 515.190 <.001 6. Parent-child 107.829 <.001 1 4.947.026.604 relationship Sex * 1 n.s. 4.999.025 Sex * 2 n.s. 3.344.067 Sex * 3 n.s. 22.652 <.001 Sex * 4 1 27.119 <.001.999 12.195 <.001 Sex * 5 1 28.020 <.001 1.000 n.s. Sex * 6 n.s. 27.520 <.001 1 * 4 1 8.881.003.846 n.s. 1 * 5 n.s. 54.558 <.001 1 * 6 11.960.001.933 n.s. 2 * 4 1 13.190 <.001.952 28.377 <.001 2 * 5 3.461.063.460 11.521.001 2 * 6 n.s. n.s. 3 * 4 1 14.346 <.001.966 9.375.009 3 * 5 n.s. 90.124 <.001 3 * 6 n.s. n.s. 1 * 2 * 4 1 6.368.012.713 4.010.045 1 * 2 * 5 2 16.205 <.001.980 n.s. 1 * 2 * 6 n.s. 17.074 <.001 1 *3 * 4 1 9.190.002.858 27.091 <.001 1 * 3 * 5 2 7.518.001.944 58.772 <.001 1 * 3 * 6 n.s. 55.089 <.001 2 * 3 * 4 1 12.850 <.001.948 40.284 <.001 2 * 3 * 5 n.s. 27.205.001 2 * 3 * 6 n.s. 14.039.001 1 * 2 * 3 * 4 1 7.774.005.796 22.202 <.001 1 * 2 * 3 * 5 2 10.912 <.001.991 57.768 <.001 1 * 2 * 3 * 6 2 10.342 <.001.988 n.s

Tolkning Individen kan gynnas, respektive missgynnas av en god, respektive dålig uppväxtmiljö Bärare av en känslighetsgen som är uppvuxen i en positiv miljö har en större nytta, och kommer i att klara sig bättre än genomsnittet Men, en bärare av samma gen uppvuxen i en negativ miljö visar på sämre utfall än genomsnittet

Gener i sin miljö

Goodness of fit I psykoterapeutisk alkoholbehandling är styrning associerat med sämre utfall bland patienter med höga aggressionsnivåer, medan patienter med låga aggressionsnivåer dricker mindre om de får psykoterapi med inslag av mer styrning MI var effektivare än KBT för patienter med höga aggressionsnivåer, medan man fann det motsatta hos patienter med låga aggressionsnivåer. Implikation: en individ ärver inte en genetisk risk för en sjukdom eller ett tillstånd; han/hon ärver ett behov för en viss nivå av struktur i den sociala miljön. Karno et al 2004

Ger generna de psykosociala problemen?? Experiment med apor Alkohol, depression, aggressivitet, m.m. ger liknande resultat

Psykosocial uppväxtmiljö?

Familjens relationer? Men familjens relationer beror väl på mammas och pappas gener??? Eller?

Är familjerelationer eller socialt stöd bra mått på psykosocial miljö?

Miljö - socialt stöd Socialt stöd, ofta använt koncept inom medicin och socialvetenskap Predicerar hälsa, dödlighet Predicerar missbruk och psykiska sjukdomar Medierar emotionella reaktioner på stress Kendler 1997

Miljö - socialt stöd - Multidimensionellt koncept - Tämligen stabilt över tid - Till stor del ärftligt (40-80%)! Stöd från vänner 43% Relativt stöd 44% Relativa problem 49% Problem med vänner 59% Förtrogenhet 66% Social integration 75% Kendler 1997

Arv & Miljö - Strax efter födelsen förklaras t.ex. 90% av variationen i serotoninnivåer i hjärnan av ärftlighet - Vid pubertet endast 50% av variationen ärftlig - Miljömanipulationer påverkar starkt - Arv viktigt -erfarenheter viktiga - Arv och miljö kan ofta samverka negativt - Det är sannolikt att en individ med känsligt serotonergt system har föräldrar med samma känslighet och liknande beteendemönster om de kommer från en negativ miljö - Uppväxtmiljön kommer att göra ont värre - Omvänt - Det är även sannolikt att en individ med ett känsligt system, som växer upp i en skyddande och stimulerande miljö kommer att lyckas bättre än genomsnittet Higley et al 1993 Belsky & Beaver 2011

Sammanfattning G*E - Vissa riskgener interagerar med psykosociala faktorer på ett sätt som kan predicera alkoholkonsumtion, kriminalitet, depression m.m. - Analyser av generna utan psykosocialt kontext har mycket litet förklaringsvärde - Våra data tyder även på att t.ex. alkoholrelaterat problembeteende, depression och kriminalitet kan ha könsspecifika genetiska förklaringar

Sammanfattning G*E - Idag kanske det genetiska riskbegreppet är förlegat - Genetisk plastisitet eller biologisk känslighet för miljön är kanske en bättre term - Viktigt att justera framtida biologiska modeller för en positiv likväl som en negativ miljö - Viktigt att skilja på kön och gender i förklaringsmodeller

Maskrosbarn & Orkidébarn 12,00 Boys MAO-A gene 3 repeats 4 repeats 10,00 Med Total criminality index 8,00 6,00 4,00 2,00 Boyce & Ellis, 2005 No risk social risk (home & maltreated) Risk

Tack till mina medarbetare Prof. Lars Oreland Prof. Sheilagh Hodgins Dr. Cecilia Åslund Dr. Erica Comasco Dr. Peter Larm Doktorand Karin Sonnby Doktorand Sara Björstad Doktorand Aniruddha Todkar Doktorand Susanne Olofsdotter Doktorand Charlotta Hellström Doktorand Sofia Vadlin

Centre for Clinical Research Uppsala University, Västmanlands hospital, Västerås Kent W. Nilsson Tack för er uppmärksamhet! www.ltv.se/salve