Fysisk aktivitet i behandlingen av irritabel tarm

Fysisk aktivitet i behandlingen av irritabel tarm - en systematisk litteraturanalys Lisa Leinsköld ST-läkare allmänmedicin Råcksta Vällingby Närvård Vetenskaplig handledare: Elisabeth Wolpert M.D., Ph.D. ST-läkare i allmänmedicin Stocksunds vårdcentral Klinisk handledare: Agneta Jansson Specialist i allmänmedicin Råcksta Vällingby Närvård 1

Sammanfattning Bakgrund: Irritabel tarm (irritable bowel syndrome, IBS) är en funktionell tarmsjukdom med symtom som spänner från förstoppning till diarréer, med buksmärta och onormal tarmtömning. Den drabbar tio till 15% av befolkningen i Europa och kvinnor oftare än män. Sjukdomen påverkar patienternas livskvalitet i hög grad. Syfte: Det finns varierande behandlingsalternativ för IBS, från användning av olika former av läkemedel till anpassning av livsstil och psykologiska behandlingsformer. Syftet med denna litteraturstudie är att undersöka om det finns vetenskaplig evidens för att fysisk aktivitet kan användas i behandlingen av gastrointestinala symtom vid IBS. Metod: Litteratursökning i PubMed för randomiserade kontrollerade studier (RCT) från PubMeds start 1966-01-01 till och med 2013-06-10 med MeSH-termerna irritable bowel syndrome/ IBS/ irritable bowel/ irritable colon AND exercise/ physical activity/ physical exercise/ physiotherapy. Kvalitetsgranskning av artiklarna gjordes SBUs granskningsmall för RCT och GRADE användes för att bedöma den sammanlagda evidensstyrkan. Resultat: Sökning i PubMed enligt ovan gav 34 abstracts. Trettioen exkluderades enligt förutbestämda kriterier. Tre RCT inkluderades initialt, dock exkluderades två av dem efter kvalitetsgranskning på grund av allt för stor felgrad och låg evidensgrad. Endast en studie bedömdes hålla tillräckligt hög kvalitet för att ligga till grund för vetenskapliga och medicinska slutsatser. Denna studie visade signifikant förbättring av IBS-score (mått på bla smärta, uppspändhet, avföringsvanor) efter tolv veckors studietid, där interventionen bestod i att ge patienterna rådgivning och stöd för ökad fysisk aktivitet. Man såg även förbättring i flera parametrar avseende sjukdomsspecifik livskvalitet. Slutsats: Utifrån den inkluderade studien kan fysisk aktivitet ha viss positiv effekt på gastrointestinala symtom vid IBS, samt på sjukdomsspecifik livskvalitet i viss mån. Dock kan vi endast dra den slutsatsen att ytterligare studier krävs för att utvärdera rollen för fysisk aktivitet vid behandling av IBS-symtom, då den egentliga interventionen inte var fysisk aktivitet utan rådgivning för att stödja och uppmuntra fysisk aktivitet. Dessutom var bortfallet så pass stort och möjligen snedfördelat att det kan ha påverkat resultatens tillförlitlighet. 2

Möjligen kan ytterligare studier, med övervakad fysisk aktivitet och större deltagarantal, ge ökad evidens inför framtida rekommendationer. 3

Förkortningar IBS Irritable bowel syndrome RCT randomised controlled trial, randomiserad kontrollerad studie SSRI serotonin selective re-uptake inhibitor TCA tricykliska antidepressiva KBT kognitiv beteendeterapi MeSH-termer Irritable bowel syndrome Irritable bowel IBS Exercise Physical exercise Physical activity Physiotherapy 4

Innehållsförteckning Förkortningar 4 MeSH-termer 4 Bakgrund 6 Syfte 7 Frågeställning 7 Material och metod 7 Etiska överväganden 9 Resultat 10 Diskussion 15 Styrkor och svagheter 17 Slutsats 18 Referenser 19 5

Bakgrund Irritabel tarm (irritable bowel syndrome, IBS) är en funktionell tarmsjukdom, med symtom under minst 12 veckor de senaste 12 månaderna, där man ej har kunnat finna en strukturell eller biokemisk förklaring och således ej kunnat fastslå etiologin (1). Besvären, som inbegriper avvikande avföringsfrekvens och avföringskonsistens, buksmärtor, onormal tarmtömning, slem i avföringen och meteorism, kan utlösas och förvärras av stress, oro, ångest och problem i vardagslivet (2). (Se bilaga 1.) Tarminfektion kan föregå debuten (3). I Europa har tio till 15 procent av befolkningen i studier visats ha periodvis symtom förenliga med IBS (4), och tillståndet är en och en halv till två gånger så vanligt hos kvinnor som hos män (2, 5). Idag används varierande behandlingar, från olika typer av läkemedel till livsstilsbehandling och psykologiska behandlingsformer (6). I Sverige används i första hand bulkmedel (6). SSRI har rapporterats ha effekt, möjligen genom att kunna ge en accelererad passage genom tarmen vid förstoppningsdominerad IBS (7, 8). Även tricykliska antidepressiva (TCA) har rapporterats ge effekt, vilket man har antagit bero på att TCA kan förlänga tarmpassagen och därmed underlätta vid diarrédominerad IBS (9). Man har även studerat behandling med laxantia, med rapporterat goda resultat samt anti-diarrotika, som loperamid, vilket dock enbart rapporterades ha effekt på diarréer utan att ge effekt på smärta eller övriga symtom vid IBS (10). Hos patienter med diarrédominerad IBS har man sett förändringar i tarmfloran och antibiotika i form av rifaximin har rapporterats ge en tioprocentig minskning av symtom (11, 12). Lubiproston är ett nytt medel som aktiverar kloridkanaler i tarmen och ger ökad utsöndring av vätska från tarmväggen, vilket har rapporterats ge underlättad tarmpassage och ger en förbättrad frekvens och form på avföringen (13). Denna substans finns dock ej registrerad i Sverige (fass.se). Behandling med kognitiv beteendeterapi (KBT), dynamisk psykoterapi och hypnoterapi har i vissa studier rapporterats kunna vara lika effektiva som behandling med antidepressiva (14), men i en meta-analys ej visat någon säker effekt överstigande placebo (15). Kostterapi med tillskott av fiber används framför allt vid förstoppningsdominerad IBS (16), men personer med övervägande gasproblematik kan ha nytta av minskat fiberintag (16). Kolhydrat- och stärkelserika produkter, samt fet mat, kaffe, alkohol och 6

kryddor, har rapporterats kunna öka IBS-symtom (17), varför elimination av dessa produkter används i varierande grad. Flera studier har rapporterat att fysisk aktivitet minskar förekomsten av gastrointestinala sjukdomar som divertikulos, förstoppning och gallsten (18, 19). Detta antas bero på att regelbunden, måttlig fysisk aktivitet kan förkorta tiden för tarmpassage av avföring (20) och gas (21). Syfte Syftet med denna litteraturstudie var att undersöka hur väl utvärderat fysisk aktivitet är som behandling av gastrointestinala symtom hos patienter med IBS. Frågeställning Finns vetenskapligt underlag för att intervention med fysisk aktivitet hos patienter med IBS minskar frekvensen och svårighetsgraden av gastrointestinala symtom? Material och metod Sökning efter randomiserade kontrollerade studier (RCT), som undersöker fysisk aktivitet som behandling vid IBS, gjordes i sökavsnittet Clinical Queries i PubMed, med alternativet Clinical Study Categories och filtret Narrow. Detta gav möjlighet att finna RCT som både har hunnit bli MeSH-indexerade (då MeSH-termer är inkluderade) samt de som inte ännu har hunnit bli MeSH-indexerade (då alternativa sökord är inkluderade). Sökningen utfördes enligt instruktion från Karolinska sjukhusbiblioteket (Natalia Berg, personlig kommunikation). Sökning gjordes även på de centrala registren www.controlled-trials.com och www.clinicaltrials.com för att undvika publikationsbias, då dessa register innehåller även icke färdiga studier. Dessa sökningar gav inga ytterligare artiklar. Tabell för Sökstrategi i Pubmed För sökning användes följande MESH-termer, med AND mellan termerna 1 och 2: 1. irritable bowel syndrome OR irritable colon OR IBS OR irritable bowel 2. exercise OR physical activity OR physical exercise OR physiotherapy Denna sökning genererade 34 abstracts. 7

Inklusionskriterier Slutförd RCT Artiklar publicerade fram till 10 juni 2013, startdatum 1 januari 1966 (Medlines startdatum) Artiklar publicerade på svenska eller engelska Diagnosen IBS ska vara ställd med god kvalitet, antingen mha ROME II eller IIIkriterier (se bilaga 1) eller genom uteslutande av andra gastrointestinala sjukdomar. Studier utförda på vuxna >18 år Fysisk aktivitet ingår i interventionen Systematisk evaluering av effekt, exempelvis en standardiserad enkät Exklusionskriterier Allvarliga begränsningar i studiekvalitet. Nedanstående parametrar för studiekvalitet bedömdes. För att kunna dra en konsekvent gräns mellan hög kvalitet med vissa begränsningar och hög kvalitet med allvarliga begränsningar i studiekvalitet användes nedanstående värden från vetenskapliga studier enligt uppgiven referens: Studiens storlek: liten studie uppskattas ge ett fel om 30% (22) God randomisering: bristande randomisering uppskattas ge ett fel om 40% (23) Blindning av evaluerare: bristande blindning uppskattas ge ett fel om 20% (23) Bristande rapportkvalitet uppskattas ge ett fel om 25% (24) Vi inkluderade studier av hög kvalitet och av hög kvalitet med vissa begränsningar. Det finns ingen absolut gräns mellan hög kvalitet med vissa begränsningar och hög kvalitet med allvarliga begränsningar men vi bestämde oss för att acceptera ett fel om maximalt 30% i denna litteraturstudie. Således värderade vi en slutförd RCT med ett uppskattat fel om mer än 30% som hög kvalitet med allvarliga begränsningar och exkluderade studien. Eftersom vi enbart inkluderade slutförda RCT hade alla studier ursprungligen hög kvalitet per definition. Vi värderade även följande parametrar vilka är viktiga för studiekvaliteten: Bortfall (antalet inkluderade patienter som ej har följts upp av studieprotokollet) 8

Powerberäkning (dvs beräkning av hur många patienter som behöver inkluderas för att studiens resultat skall bli statistiskt signifikant) Intention-to-treat-analys, där alla inkluderade patienter tas med i slutanalysen, även bortfallet, eller per protocol-analys, där enbart de patienter som slutfört studien tas med i slutanalysen, dvs ej bortfallet. Artiklarna värderades och redovisades enligt SBUs granskningsmall för RCT (se bilaga 4) enligt följande rubriker: Författare, år Studiepopulation Syfte Val av fysisk aktivitet, uppföljningstid Mätmetoder Studieresultat Studiekvalitet: hög, hög med vissa begränsningar, hög med allvarliga begränsningar Etiska överväganden Då en litteraturstudie ej innefattar patientuppgifter, -prover eller behandling, och ej heller patienters integritet behöver beaktas, innebär en sådan studie ingen etisk konflikt vad gäller integritetsintrång för kollegor eller patienter. Att använda redan existerande litteratur och kunskap för att dra ytterligare slutsatser, kan enbart ses som etiskt positivt. Vid en litteraturstudie måste dock aktsamhet vidtas så att samtliga, för studien relevanta, artiklar beaktas och ej exkluderas på bas av att ej kunna bidra till önskat utfall. Genom att bedöma samtliga studier enligt samma kvalitetskriterier har vi försökt undvika denna typ av oetisk selektionsbias. Ingen studie som uppfyllde de satta inklusionskriterierna har exkluderats, oavsett slutsats. Även jävsfrågor har beaktats. Jävsfrågor för denna studie skulle kunna innebära att författarna hade ekonomiska intressen i ett företag som sålde organiserad fysisk aktivitet. 9

Resultat Sökningen gav 34 abstracts. Av dessa exkluderades 28 efter genomläsning av abstracts och ytterligare tre efter genomläsning av artiklarna då de inte mötte inklusionskriterierna (se figur 1). Tre studier uppfyllde inklusionskriterierna (se bilaga 2). En studie var utförd i Indien, Taneja et al (25) 2004, en var utförd i Storbritannien, Daley et al (26) 2008 och en i Sverige, Johannesson et al (27) 2011. Totalt var 180 personer inkluderade i studierna, 87 i interventionsgrupperna och 93 i kontrollgrupperna. Studierna skilde sig något i effektmått. En studie var utförd på enbart män (Taneja et al), de övriga två var utförda på både kvinnor och män. Samtliga studier inkluderade personer mellan 18 och 65 år. Försökspersonernas grad av fysisk aktivitet före studien varierade, men samtliga bedömdes ha en aktivitetsnivå som ökades i och med studiens upplägg. Studierna skilde sig avseende mätmetoder, kontrollgrupper, bortfall och i viss utsträckning även avseende effektmått. Studiegrupperna fick olika typ av intervention och kontroll. Frågeformulär för utvärdering av behandlingseffekt De olika studierna har använt sig av flera typer av frågeformulär för att utvärdera effekten av den valda formen av fysisk aktivitet. Dessa formulär har fyllts i av deltagarna före och i slutet av försöksperioden, i Taneja et al även efter halva studietiden. Autonomic Symptom Score utvärderar förekomst eller avsaknad av tio autonoma symtom, en skala på noll till tio. Bowel Symptom Score undersöker förekomst av ett antal buksymtom under >25% av tiden. IBS Quality of Life-scale ett frågeformulär där deltagarna besvarar 34 frågor om hälsorelaterad livskvalitet hos IBS-patienter (Daley et al). Birmingham IBS Symptom Questionnaire ett frågeformulär med elva frågor för att utvärdera IBS-symtom. Perceived Stress Scale frågeformulär med elva punkter för att mäta upplevelse av stress 10

The Godin Leisure-Time Exercise Questionnaire frågeformulär för att mäta fysisk aktivitet, självrapporterad mängd under en vecka IBS Severity Scoring System (IBS-SSS) består av visuella analoga skalor (VAS) och är uppdelad i två subskalor; ett övergripande IBS score med frågor gällande smärtgrad, smärtfrekvens, uppspändhet, avföringsvanor och påverkan på livsstil, samt ett extracolonic score med frågor om kräkningar, gas, rapning, mättnad, huvudvärk, trötthet, muskuloskelettal smärta, halsbränna, dysuri och avföringsträngningar. Poäng från noll till 500 med högre poäng vid större besvär. IBS-QOL sjukdomsspecifikt instrument för att mäta hälsorelaterad livskvalitet (Johannesson et al), bedömer 30 punkter. Poäng från noll till 100 där 100 motsvarar bäst hälsorelaterad livskvalitet. Short Form-36 mätinstrument för generell hälsorelaterad livskvalitet, 36 frågor, poäng från noll till 100 där 100 motsvarar bäst livskvalitet. HADS (Hospital Anxiety and Depression Scale) bestående av 14 punkter och delad i två subskalor, ångest och depression. Poäng från noll till 21 där ökade symtom ger högre poäng. Utvecklad för polikliniska patienter. The Fatigue Impact Scale utvecklad för patienter med kroniskt trötthetssyndrom men har tidigare använts i studier av IBS-patienter. Består av 40 frågor uppdelade på tre subskalor. Varje fråga kan ge noll till fyra poäng, högre poäng för större besvär. Bristol Stool Form Scale framtagen för att kunna klassificera konsistens och form på mänsklig avföring. Består av sju kategorier. Metoder och resultat i de inkluderade artiklarna Tre artiklar inkluderades initialt i kvalitetsgranskningen, två av dessa exkluderades dock slutligen pga bristande evidensgrad. I Tanejas studie inkluderades patienter med diarrédominerad IBS enligt Rome II-kriterierna, med en symtomduration på mer än tre månader. Studiepopulationen bestod av 22 män, 20-50 år gamla, vilka randomiserades till två grupper. Interventionsgruppen bestod av nio personer. Dessa instruerades i och uppmanades utföra tolv olika yogaövningar morgon och kväll under två månader samt andning genom höger näsborre för att öka stimulering av sympaticus. Kontrollgruppen bestod av 13 patienter och fick konventionell symtomatisk behandling med loperamid (2-6 mg/dag). Bortfallet 11

bestod av en person i kontrollgruppen som ej kunde genomgå uppföljningen, således följdes tolv personer upp i kontrollgruppen. Uppföljningen skedde med hjälp av Autonomic Symptom Score och Bowel Symptom Score. Båda grupperna förbättrades signifikant med tiden avseende bowel symptom score, dock fann man ingen signifikant skillnad mellan grupperna. Interventionsgruppen fick ett lägre autonomic symptom score än kontrollgruppen. Ett observandum är att studiedesignen ej använde sig av någon placebogrupp och därför bara kan jämföra två interventionsarmar med varandra. Studien visar därför snarast på att yoga möjligen skulle kunna vara lika bra som loperamid med avseende på bowel symptom score. Studien uppskattades dock ha en felgrad på 75% baserat på att studien var liten (30% felgrad), saknade adekvat blindning (20% felgrad) och hade en varierande rapportkvalitet (25% felgrad), vilket ledde till exklusion. I studien av Daley et al blev 56 patienter inkluderade. Dessa hade blivit diagnostiserade med IBS enligt Rome II-kriterierna de senaste 12 månaderna, var 18-65 år gamla och hade inga kontraindikationer för fysisk träning. Patienterna randomiserades till två lika stora grupper, en interventionsgrupp och en kontrollgrupp. Tjugotvå (78,6%) patienter i interventionsgruppen var kvinnor, i kontrollgruppen var det 19 (67,9%) stycken. Interventionsgruppen fick vid två tillfällen under den tolv veckor långa studien individualiserade träningskonsultationer. Målet var att ge patienterna färdighet, kunskap och självförtroende att delta i ökad fysisk aktivitet i form av motion med måttlig intensitet i 30 minuter, fem dagar per vecka. Framför allt promenader uppmuntrades. Kontrollgruppen fortsatte med sin tidigare behandling och ändrade inte sina träningsrutiner. Samtliga fyllde i frågeformulär i början av studien samt efter tolv veckor. Bortfallet var sex personer i interventionsgruppen (21%) och sju personer i kontrollgruppen (25%). Studien visade signifikant förbättring avseende förstoppningssymtom, med minskade besvär, i interventionsgruppen (p<0,05). Total symtomvärdering skilde sig inte mellan grupperna. Leisure-Time Exercise Index Score visade en signifikant ökning i interventionsgruppen (p<0,05), som således har uppgivit större andel fysisk aktivitet. Inga andra signifikanta skillnader rapporterades. Studiens felgrad uppskattades uppgå till 70% pga bristande randomisering (40% felgrad) och liten studiestorlek (30% felgrad) och studien exkluderades således pga låg evidensgrad. Bristerna i randomisering bestod i att deltagarna på tre viktiga punkter skiljde sig mellan grupperna, nämligen andelen pensionerade (21,4% i interventionsgruppen jämfört med 3,6% i kontrollgruppen), andelen med fetma (32,1% 12

jämfört med 14,3%) samt andelen patienter som behandlades med receptbelagd medicinering för buksmärta eller tarmmotilitet (60,7% jämfört med 39,3%). I Johannessons et al studie inkluderades 102 patienter, 19-65 år gamla, med IBS-diagnos enligt Rome II-kriterierna. Randomisering gjordes till två grupper, en interventionsgrupp med 50 patienter (41 kvinnor, 82%) och en kontrollgrupp med 52 patienter (40 kvinnor, 77%). Interventionsgruppen hade telefonkontakt med en sjukgymnast en eller två gånger i månaden i tolv veckor, och erhöll då individuell rådgivning om fysisk aktivitet. De förde även träningsdagbok samt genomgick ett cykeltest efter halva försökstiden. Rekommendationerna var att öka den kardiorespiratoriska konditionsnivån genom 20-60 minuter måttligt till intensiv träning tre till fem gånger per vecka. Målet var att måttligt öka den fysiska aktivitetsgraden, till den utsträckning att den skulle ha en positiv effekt på syreupptagningsförmågan. Kontrollgruppen råddes behålla en oförändrad livsstil men fick även de telefonkontakt med sjukgymnast en gång per månad under studietiden. I slutet av försöksperioden följdes grupperna upp med frågeformulär, test av syreupptag, vikt, oroanal transit-tid samt Bristol Stool Form Scale. Bortfallet var 13 personer i interventionsgruppen (26%) och 14 personer i kontrollgruppen (27%). Vid per-protocol-analys fann man en signifikant skillnad i förbättringen av övergripande IBS-score mellan grupperna (p<0,003). Det fanns dock ingen skillnad mellan grupperna i förbättring av extra-colonic score. Andelen patienter med ökade IBS-symtom var signifikant större i kontrollgruppen, således visade detta att fysisk aktivitet minskade risken för försämring under studieperioden. Det blev även en signifikant skillnad mellan grupperna i förbättring avseende flera parametrar av sjukdomsspecifik livskvalitet; emotion, sömn, energi, social roll, physical functioning och physical role. Värt att notera är att ingen signifikant skillnad noterades i syreupptag, vilket kan leda till ett ifrågasättande om huruvida träning verkligen har skett i rapporterad utsträckning. Inte heller någon signifikant skillnad noterades inom eller mellan grupperna avseende patienternas kroppsvikt, oroanal transit time, avföringskonsistens eller självupplevt avföringsfrekvens. Vid intention-to-treat-analys fann man samma signifikanta skillnader som vid per-protocol-analysen. Denna studie bedömdes ha en felgrad på 20% då blindningen var bristande och således ha hög kvalitet med vissa begränsningar. 13

Evidensstyrka i inkluderade studier För att bedöma evidensstyrka i de inkluderade studierna användes GRADE-systemet (se bilaga 3). Taneja et al inkluderades initialt men exkluderades slutligen pga hög kvalitet med allvarliga begränsningar, som berodde på allt för stora feltal, då studiestorleken inte var tillräcklig och blindning saknades. Daley et al hade hög kvalitet med allvarliga begränsningar och exkluderades därmed även den pga bristande randomisering och liten studiepopulation. Johannesson et al hade hög kvalitet med vissa begränsningar, i form av avsaknad av blindning och relativt stort bortfall. Vi har bedömt att hög kvalitet med vissa begränsningar, dvs ett uppskattat fel om maximalt 30%, har hög evidensgrad. 14

Diskussion Syftet med denna systematiska litteraturanalys var att undersöka hur väl utvärderat fysisk aktivitet är som behandling av gastrointestinala symtom vid IBS. Efter sökning av PubMed fram till 10 juni 2013 fann vi bara tre artiklar som mötte våra inklusionskriterier. Av dessa var det bara en, Taneja et al, som faktiskt hade fysisk aktivitet som intervention. De övriga två undersökte stödjande rådgivning för att öka fysisk aktivitet, och bedömdes därmed ändå inkludera denna intervention. Endast en studie, Johannesson et al, hade tillräcklig evidensstyrka för att man skulle kunna dra några slutsatser. En studie, Taneja et al, hade rätt intervention men saknade placebogrupp, vilket innebar att studien i själva verket analyserade skillnaden mellan två olika interventionsarmar. Detta innebar att man endast kunde dra den slutsatsen att yoga möjligen hade lika bra effekt som loperamid, vilket riskerar att inte stämma då studien hade stora fel (50% enl bedömning av begränsning av studiekvalitet) och därmed exkluderades från vår litteraturanalys. Det kan i detta fall vara värt att göra en större, bättre randomiserad studie med en riktig placebogrupp. Denna studie hade inte heller fysisk aktivitet som enda intervention, utan inkluderade även yogisk andning genom höger näsborre i syfte att öka sympatikusaktivitet. Detta gör att man inte med säkerhet kan uttala sig om vilken av interventionerna som faktiskt gav effekt. Rapportkvaliteten är bitvis undermålig, med oklarheter kring vilka resultat man egentligen har kommit fram till och bristande redovisning av randomiseringskontroll. I diskussionen uttalar sig dock författarna om att deras resultat endast ger en indikation att yoga gav större förbättring avseende vissa parametrar, vilket visar på deras insikt om studiens svagheter. Daley et al visade sig vid granskning ej ha gjort en formell randomiseringskontroll, vilket innebar att deltagarna på tre viktiga punkter skilde sig mellan grupperna. Det handlade om större skillnader i andelen pensionerade, andelen med fetma samt andelen patienter som stod på receptbelagd medicinering för buksmärta eller tarmmotilitet. Tillsammans med det faktum att det rörde sig om en liten studiepopulation, uppskattades felen uppgå till 70% och innebar att man vid granskning ej kan förlita sig på de resultat som kommit ur denna studie. Inte i någon av studierna har patienternas fysiska aktivitet övervakats, vilket medför en osäkerhet om huruvida träningen egentligen är utförd i enlighet med de råd deltagarna har fått. Johannesson et al kunde ej se någon skillnad i syreupptag vid mätning före respektive efter försökstiden, vilket skulle kunna betyda att den grad av fysisk aktivitet som 15

patienterna rapporterade i sina träningsdagböcker, i själva verket inte stämde. Det kan även innebära att den form av fysisk aktivitet som har valts inte har varit tillräcklig för att påverka syreupptagningsförmågan men har ändå kunnat ge en effekt på IBS-symtom. Ytterligare studier kan här vara av värde i framtiden för att jämföra effekten mellan olika typer av fysisk aktivitet. De tre studierna skiljer sig åt gällande val av intervention. Taneja et al var den enda studie som hade faktisk fysisk aktivitet som intervention, i form av yogaövningar och yogisk andning. Även de två studier som har valt intervention i form av rådgivning för att stödja och uppmuntra ökad fysisk aktivitet skiljer sig åt i form av aktivitet som uppmuntrades och i vilken utsträckning aktiviteten skulle utföras. Man har i Johannesson et al och i Daley et al heller inte redovisat exakt vilken typ av fysisk aktivitet som försökspersonerna valde att utföra. Då den fysiska aktiviteten var självrapporterad kan det ha inneburit en svårighet för studieledarna att känna till grad och val av aktivitet. Att effektmått som livskvalitet, smärta, ångestnivå och energi är subjektiva och inte objektiva utgör en begränsning för samtliga av de granskade studierna. Dessutom var alla tre studier icke-blindade enär evalueringsformulären fylldes i av patienterna själva vilket ger ett uppskattat fel om 20% i alla studierna. Daley et al medger att patienterna kan ha överskattat nivån av sin fysiska aktivitet och att avsaknaden av förbättring av livskvalitet medför att man bör vara försiktig i sin tolkning av resultaten och den betydelse fysisk aktivitet verkligen har vid IBS. I Daley et al har man redovisat en signifikant skillnad mellan grupperna avseende förbättring av förstoppningssymtom, dock har ingen skillnad noterats i total symptom score. Leisure-Time Index Score är signifikant högre i interventionsgruppen, dock kan man ej med säkerhet veta om patienterna verkligen har tränat, vilket ju även är fallet i Johannesson et al. Daley et al blev dock exkluderad så inga slutsatser kan dras från denna studie. Bortfallet var i Johanneson et al medelstort, 26,5% av patienterna hade fallit bort innan den andra uppföljningen. Av dessa var merparten kvinnor, 93% i kontrollgruppen och 100% i interventionsgruppen, jämfört med 74 respektive 76% kvinnor bland de inkluderade. Ett sådant relativt stort, och möjligen snedfördelat, bortfall är inte säkert slumpmässigt. Att per protocol-analysen och intention-to-treat-analysen utfaller på samma sätt tolkas av oss som att bortfallet inte behöver ha en selektionsbias för interventionen, dvs bestå av patienter som inte motionerar. En testperiod innan studiens start hade möjligen kunnat minska risken för ett bortfall av samma grad. 16

De patienter som ej var intresserade av att delta i Daleys studie var signifikant yngre än de som deltog, vilket eventuellt kan ha påverkat studieresultatens generaliserbarhet, då man ej har fått en adekvat åldersspridd studiepopulation. Detta hade dock bara varit ett problem om studiens evidensgrad hade varit tillräckligt hög för att inkluderas. Således fann vi endast en studie, Johannesson et al, med tillräckligt hög evidensgrad för att inkluderas. Av den framgår att viss evidens finns för att fysisk aktivitet kan lindra gastrointestinala symtom vid IBS samt minska risken för försämring, men även ha en positiv effekt på vissa aspekter av sjukdomsspecifik livskvalitet. Dock var interventionen inte helt den önskade när vi startade denna litteraturgranskning. Johannesson et al visar att rådgivning med syfte att öka den fysiska aktiviteten hos patienter med IBS har effekt på symtomen, dock var egentlig fysisk aktivitet inte interventionen. Studien valdes dock att tas med då vi bedömde den valda interventionen ligga tillräckligt nära vår tänkta. Vår uppskattning av fel i studierna Vi har angett specifik storlek på det uppskattade felet vid brister i blindning (23), brister i randomisering (23), brister i rapportkvalitet (24) och brister i studiestorlek (22). Dessa siffror är inte absoluta. De kommer från enstaka studier som i sin tur kan ha sina fel. Vi har ändå valt att använda dessa siffror samt att addera felen därför att det är den kunskap som föreligger och det är ett sätt att bedöma alla studier lika. Styrkor och svagheter med vår litteraturanalys En svaghet med denna litteraturgenomgång är att studier har inkluderats där interventionen inte var den avsedda. Det finns även risk att vi vid sökning kan ha missat någon studie som hade kunnat uppfylla våra kriterier, men i och med sökning på flera databaser har vi minskat den risken. Vi kunde ha vidgat vårt sökområde genom att titta även på epidemiologiska studier, men det har inte varit fokus i denna studie. Styrkor är att flera databaser har sökts igenom för att undvika bias. Endast RCT har valts, vilket har ökat tillförlitligheten i resultaten. Kvalitetsbedömning enligt standardiserade kriterier har gjorts av de RCT som har analyserats, alla studier har behandlats lika. Även studier med negativa fynd har inkluderats. Också studier som exkluderats pga bristande kvalitet har inkluderats i rapporten vilket gör det möjligt för läsaren att bredda sin bild av existerande studier. 17

Slutsats Den här litteraturstudien gav således bara en studie med tillräckligt hög evidensgrad för att slutsatser ska kunna dras av resultaten. I Johannesson et als studie fann man alltså viss evidens för att fysisk aktivitet kan ge lindring av gastrointestinala symtom vid IBS, samt minska risken för försämring. Dessutom sågs signifikanta skillnader på flera parametrar som bedömde sjukdomsspecifik livskvalitet. Dock bör man utföra ytterligare studier för att mer ingående, och kanske under en längre period, utvärdera effekterna av fysisk aktivitet vid IBS. En större studiepopulation kan vara lämpligt, samt eventuellt övervakad fysisk aktivitet för att klart kunna uttala sig om resultaten. Det kan även vara av intresse att jämföra olika typer av fysisk aktivitet med varandra. Jäv Det finns ingen kommersiell bindning mellan författaren eller handledaren till denna rapport och företag inom friskvårdindustrin eller företag som producerar läkemedel för IBSbehandling. 18

Referenser (1) Thompson WG, Longstreth GF, Drossman DA, Heaton KW, Irvine EJ, Müller-Lissner SA. Functional bowel disorders and functional abdominal pain. Gut. 1999 Sep;45 Suppl 2:II43-7. Review. PubMed PMID: 10457044. (2) Hunskår S (red), Hovelius B (red Sverige). Allmänmedicin. Studentlitteratur 2007 sid 221. (3) Törnblom H, Holmvall P, Svenungsson B, Lindberg G. Gastrointestinal symptoms after infectious diarrhea: a five-year follow-up in a Swedish cohort of adults. Clin Gastroenterol Hepatol. 2007 Apr;5(4):461-4. (4) Quigley EM, Bytzer P, Jones R, Mearin F. Irritable bowel syndrome: the burden and unmet needs in Europe. Dig Liver Dis. 2006 Oct;38(10):717-23. Epub 2006 Jun 27. Review. (5) Andrews EB, Eaton SC, Hollis KA, Hopkins JS, Ameen V, Hamm LR, Cook SF, Tennis P, Mangel AW. Prevalence and demographics of irritable bowel syndrome: results from a large web-based survey. Aliment Pharmacol Ther. 2005 Nov 15;22(10):935-42 (6) IBS irritable bowel syndrome [websida] Stockholms läns landsting 2012. [läst 2013-09- 01] Tillgänglig: http://viss.nu/handlaggning/vardprogram/mage-tarm/ibs-irritable-bowel- Syndrome/ (7) Chial HJ, Camilleri M, Burton D, Thomforde G, Olden KW, Stephens D. Selective effects of serotonergic psychoactive agents on gastrointestinal functions in health. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2003 Jan;284(1):G130-7. (8) Beti W Evans, Wendy K Clark, David J Moore and Peter J Whorwell Tegaserod for the treatment of irritable bowel syndrome and chronic constipation ( review) The Cochrane Collaboration October 2008 (9) Gorard DA, Libby GW, Farthing MJ. Influence of antidepressants on whole gut and orocaecal transit times in health and irritable bowel syndrome. Aliment Pharmacol Ther. 1994 Apr;8(2):159-66. (10) American College of Gastroenterology Task Force on Irritable Bowel Syndrome, Brandt LJ, Chey WD, Foxx-Orenstein AE, Schiller LR, Schoenfeld PS, Spiegel BM, Talley NJ, Quigley EM. An evidence-based position statement on the management of irritable bowel syndrome. Am J Gastroenterol. 2009 Jan;104 Suppl 1:S1-35. doi: 10.1038/ajg.2008.122. Review. (11) Pimentel M, Lembo A, Chey WD, Zakko S, Ringel Y, Yu J, Mareya SM, Shaw AL, Bortey E, Forbes WP; TARGET Study Group. Rifaximin therapy for patients with irritable bowel syndrome without constipation. N Engl J Med. 2011 Jan 6;364(1):22-32. doi: 10.1056/NEJMoa1004409. (12) Menees SB, Maneerattannaporn M, Kim HM, Chey WD. The efficacy and safety of rifaximin for the irritable bowel syndrome: a systematic review and meta-analysis. Am J 19

Gastroenterol. 2012 Jan;107(1):28-35; quiz 36. doi: 10.1038/ajg.2011.355. Epub 2011 Nov 1. Review. (13) Drossman DA, Chey WD, Johanson JF, Fass R, Scott C, Panas R, Ueno R. Clinical trial: lubiprostone in patients with constipation-associated irritable bowel syndrome--results of two randomized, placebo-controlled studies. Aliment Pharmacol Ther. 2009 Feb 1;29(3):329-41. doi: 10.1111/j.1365-2036.2008.03881.x. Epub 2008 Nov 4. (14) Ford AC, Talley NJ, Schoenfeld PS, Quigley EM, Moayyedi P. Efficacy of antidepressants and psychological therapies in irritable bowel syndrome: systematic review and meta-analysis. Gut. 2009 Mar;58(3):367-78. doi: 10.1136/gut.2008.163162. Epub 2008 Nov 10. Review. (15) Ingeborg L Zijdenbos, Niek J de Wit, Geert J van der Heijden, Gregory Rubin and A Otto Quartero Psychological treatments for the management of irritable bowel syndrome (review) The Cochrane Collaboration. January 2009 (16) IBS utredning och behandling [websida]. Svensk Gastroenterologisk Förening [läst 2013-09-01] Tillgänglig: http://www.svenskgastroenterologi.se/sites/default/files/pagefiles/riktlinjer_ibs.pdf (17) Simrén M, Månsson A, Langkilde AM, Svedlund J, Abrahamsson H, Bengtsson U, Björnsson ES. Food-related gastrointestinal symptoms in the irritable bowel syndrome. Digestion. 2001;63(2):108-15. (18) Simrén M. Physical activity and the gastrointestinal tract. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2002 Oct;14(10):1053-6. (19) Casey E, Mistry DJ, MacKnight JM. Training room management of medical conditions: sports gastroenterology. Clin Sports Med. 2005 Jul;24(3):525-40, viii. Review. (20) Peters HP, De Vries WR, Vanberge-Henegouwen GP, Akkermans LM. Potential benefits and hazards of physical activity and exercise on the gastrointestinal tract. Gut. 2001 Mar;48(3):435-9. Review. (21) Dainese R, Serra J, Azpiroz F, Malagelada JR. Effects of physical activity on intestinal gas transit and evacuation in healthy subjects. Am J Med. 2004 Apr 15;116(8):536-9. (22) Moore RA, Gavaghan D, Tramèr MR, Collins SL, McQuay HJ. Size is everything-- large amounts of information are needed to overcome random effects in estimating direction and magnitude of treatment effects. Pain. 1998 Dec;78(3):209-16. (23) Schulz KF, Chalmers I, Hayes RJ, Altman DG. Empirical evidence of bias. Dimensions of methodological quality associated with estimates of treatment effects in controlled trials. JAMA. 1995 Feb 1;273(5):408-12. 20

(24) Moher D, Pham B, Jones A, Cook DJ, Jadad AR, Moher M, Tugwell P, Klassen TP. Does quality of reports of randomised trials affect estimates of intervention efficacy reported in meta-analyses? Lancet. 1998 Aug 22;352(9128):609-13. (25) Taneja I, Deepak KK, Poojary G, Acharya IN, Pandey RM, Sharma MP. Yogic versus conventional treatment in diarrhea-predominant irritable bowel syndrome: a randomized control study. Appl Psychophysiol Biofeedback. 2004 Mar;29(1):19-33. (25) Daley AJ, Grimmett C, Roberts L, Wilson S, Fatek M, Roalfe A, Singh S. The effects of exercise upon symptoms and quality of life in patients diagnosed with irritable bowel syndrome: a randomised controlled trial. Int J Sports Med. 2008 Sep;29(9):778-82. doi: 10.1055/s-2008-1038600. Epub 2008 May 6. (26) Johannesson E, Simrén M, Strid H, Bajor A, Sadik R. Physical activity improves symptoms in irritable bowel syndrome: a randomized controlled trial. Am J Gastroenterol. 2011 May;106(5):915-22. doi: 10.1038/ajg.2010.480. Epub 2011 Jan 4. (27) Drossman et al. Rome III: New Standard for Functional Gastrointestinal Disorders. J Gastrointestin Liver Dis. 2006 Sept; 15(3):237-241. Review. 21

Bilaga 1 ROME II-kriterierna Rome II-kriterierna är framtagna av en arbetsgrupp som kom att kallas the Rome Foundation. Den första uppsättningen kriterier publicerades i Gastroenterology International i början av 1990-talet och gavs ut i bokform 1994. I april 2006 publicerades Rome III-kriterierna (28). Rome II-kriterier, från http://www.romecriteria.org/documents/rome_ii_app_a.pdf C. Functional Bowel Disorders The diagnosis of a Functional Bowel Disorder always presumes the absence of a structural or biochemical explanation for the symptoms. C1. IrritableBowelSyndrome At least 12 weeks, which need not be consecutive, in the preceding 12 months of abdominal discomfort or pain that has two out of three features: 1. Relieved with defecation; and/or 2. Onset associated with a change in frequency of stool; and/or 3. Onset associated with a change in form (appearance) of stool. Symptoms that Cumulatively Support the Diagnosis of Irritable Bowel Syndrome Abnormal stool frequency (for research purposes abnormal may be defined as greater than 3 bowel movements per day and less than 3 bowel movements per week); Abnormal stool form (lumpy/hard or loose/watery stool); Abnormal stool passage (straining, urgency, or feeling of incomplete evacuation); Passage of mucus; Bloating or feeling of abdominal distension. 22

Figur 1. Flödesschema över granskade abstracts och artiklar. Potentiellt relevanta artiklar från PubMed funna vid sökning enligt Material och Metod Totalt: 34 Antal artiklar som granskades i sin helhet Totalt: 6 Abstracts som exkluderades efter genomläsning Totalt: 28 20 hade ej fysisk aktivitet som intervention 6 inkluderade ej IBS-patienter 2 undersökte patienter <18 år Artiklar som exkluderades efter genomläsning Totalt: 3 Artiklar som kvalitetsgranskades i sin helhet Totalt: 3 1 var inte en RCT 2 hade ej fysisk aktivitet som intervention Artiklar med hög kvalitet utan allvarliga begränsningar Totalt: 1 Artiklar som exkluderades pga allvarliga begränsningar i kvalitet Totalt: 2 Tabell 1 visar grund för exklusion 23

Bilaga 2. Tabell 1. Inklusion och exklusion baserat på kvalitet. Författare, årtal Kvalitet utan och med begränsningar Inklusion och exklusion Taneja et al (24) 2004 Hög kvalitet med allvarliga begränsningar: liten studie, avsaknad av blindning, ingen power-analys redovisad Exkluderas Daley et al (25) 2008 Johannesson et al (26) 2011 Hög kvalitet med allvarliga begränsningar: avsaknad av blindning, bristande randomisering, liten studie, tveksam rapportkvalitet Hög kvalitet med vissa begränsningar: avsaknad av blindning, ingen power-analys redovisad, relativt stort bortfall Exkluderas Inkluderas 24

Bilaga 3. Granskningsmall för randomiserad kontrollerad prövning modifierad från SBU mall Författare, år alternativt SBU:s identifikationsnummer: Total bedömning av studiekvalitet: Hög Medelhög Låg Anvisningar: Alternativet oklart används när uppgiften inte går att få fram från texten. Alternativet ej tillämpligt väljs när frågan inte är relevant. Det finns förtydligande kommentarer till vissa delfrågor. Dessa anges med en fotnot. DIRECTNESS Extern validitet 1. Studiepopulation a) Framgår det hur många personer som exkluderades före randomiseringen? b) Är redovisningen av personer som inte randomiserades, trots att de var valbara, adekvat? RISK OF BIAS STUDY LIMITATIONS Intern validitet 2. Tilldelning av åtgärd/intervention/behandling a) Användes en randomiseringsmetod som på ett acceptabelt sätt minimerar risken för manipulation? b) Utfördes randomiseringen så att fördelningen blev oförutsägbar och slumpmässig? 1 c) Påbörjade samtliga deltagare, som randomiserades, behandlingen? 2 3. Gruppernas jämförbarhet a) Var grupperna vid baseline rimligt lika avseende egenskaper som kan påverka resultatet (t ex ålder, kön, sjukdoms svårighetsgrad)? 4. Blindning (maskering) 3 Blindades följande på tillfredsställande sätt: a) Patienter b) Prövare/behandlare Ja Nej Oklart Ej tillämpligt 25

Ja Nej Oklart Ej tillämpligt c) Utvärderare av resultat 26

5. Bortfall (antalet randomiserade deltagare som inte har följts upp enligt studieprotokollet) 4 a) Går det att följa deltagarnas väg genom studien t ex i ett flödesschema? b) Är storleken på bortfallet efter randomisering acceptabelt? c) Är orsakerna till bortfallet acceptabla? 6. Följsamhet ( compliance, adherence, concordance ) 5 a) Framgår det i vilken utsträckning deltagarna fullföljde behandlingen? b) Var andelen som fullföljde behandlingen acceptabel? 7. Rapportering av effektmått och biverkningar a) Var det primära effektmåttet definierat i förväg och adekvat rapporterat? b) Var de sekundära effektmåtten definierade i förväg och adekvat rapporterade? c) Baserades slutsatserna på enbart i förväg definierade effektmått och subgruppsanalyser? 6 d) Har utfallen av samtliga viktiga effektmått redovisats på ett adekvat sätt? 7 e) Rapporterades biverkningar/komplikationer på ett tillfredsställande sätt? PRECISION a) Redovisas resultaten på ett adekvat sätt? 8 b) Har resultaten beräknats med lämplig analysmetod? 9 c) Var den minsta kliniskt relevanta effekten definierad på förhand? d) Är den valda minsta kliniskt relevanta effekten av rimlig storlek? e) Har man använt acceptabla metoder för att mäta effekterna? f) Mättes observatörsöverensstämmelsen på ett acceptabelt sätt? 10 g) Är de överväganden och beräkningar som ligger till grund för antal deltagare acceptabla ( power -analys)? 11 BINDNINGAR OCH JÄV a) Anges eventuella bindningar och jäv ( conflicts of interest )? b) Bedömer du att studiens resultat inte påverkats av intressekonflikter? 27

Total bedömning av studiekvalitet Hög Medelhög Låg 28