Svensk Förening för Diabetologi Höstmöte 20-21 oktober 2011 Är insulinterapi farligt vid hjärtinfarkt och diabetes? Linda G Mellbin Specialist i Kardiologi & Internmedicin, Med Dr Hjärtkliniken Karolinska Sjukhuset/ Karolinska Institutet
Potentiella jäv Forskningsanslag Hjärt-lungfonden Svenska Cardiologföreningen MSD Sverige Sanofi-Aventis KI-fonder Föreläsningsarvoden MSD Sverige Sanofi Aventis Sverige Novartis Europa Bayer-Schering Europa Astra Zeneca Sverige Lilly Sverige
Glukosstörningar och kranskärlssjukdom OGTT vid utskrivningen i GAMI studien (n= 168) Tid till kardiovaskulär händelse IGT 34% NGT 33% DM 33% Onormal 67% Probability of event free survival 1.0 0.9 0.8 0.7 0.0 0 two-sided p = 0.002 10 20 30 40 50 Uppföljning (månader) Normal Onormal (Norhammar et al. Lancet. 2002;359:2140 4) (Bartnik et al Eur Heart J 2004;25:1990)
Novel risk markers for CVD in type 2 diabetes Oxidative stress AGEs oxldl Endothelial dysfunction vwf tpa-antigen adhesion mol. ET-1, NO GH system IGF-I IGFBP-1 IGFBP-3 Vasopressin (Copeptin) Glucose abnormalities Hyperglycemia Beta-cell dysfunction Insulin-resistance Type 2 diabetes/cvd Hypercoagulability PAI-1 Fibrinogen Antitrombin activity Dyslipidemia small dense LDL HDL FFAs Triglycerides ApoB, ApoA-1 Inflammation hscrp IL-1 IL-6 TNF-alfa MMPs CD40-lig PAI-1 Adipokines (Adapted after Wallander)
Inkomstglukos predikterar mortalitet vid hjärtinfarkt hos patienter utan känd diabetes Event free survival (%) 100 80 60 40 P-glukos < median 7.4 mmol/l P-glukos > median 7.4 mmol/l 20 0 2P = 0.0029 (Log-Rank test) 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 månader (Norhammar et al Diabetes Care 1999, 22: 1827)
Glukoskontroll hos patienter med akuta koronara syndrom INKOMST Stress Känd diabetes Oxidative stress FFA Trombocyt aggregation PAI nivåer HYPERGLYKEMI Myocardiell ischemi Intensiv insulin behandling el icke-insulin behandling NORMOGLYKEMI SJUKHUS VISTELSE (Adapted after Abbate et al. Eur Heart Jour 2005;26:1245) ÖKAD DÖDLIGHET (SJUKHUS OCH LÅNGTID)
Potentiella effekter av exogent insulin vid hjärtinfarkt Pumpsvikt Vulnerabelt icke-infarcerat omr Metabol Vaskulär Reinfarkt Atheromatos Trombbildning Insulin-Glukos Myokardiellt metabolt stöd Glukos oxidation Kärlvägginteraktion Trombocyt aggregering PAI-1 Endotelfunktion FFA
Glukos-Insulin-Kalium vid hjärtinfarkt CREATE-ECLA studien Hjärtinfarkt STEMI n = 20 201 Infusion 24 timmar 25 % glukos Insulin 50 IU/L 80 meq/l kalium HR=1.03 (0.95-1.13) p=0.45 Hastighet 1.5 ml/kg/h (CREATE-ECLA investigators JAMA 2005;293:437)
Glukos-insulin-kalium vid hjärtinfarkt CREATE-ECLA studien Plasma Glukos mmol/l 12 10 9.0 10.4 8.2 8.6 7.5 Infusion Kontroll 8 6 4 2 0 APG 6h 24h (CREATE-ECLA investigators JAMA 2005;293:437)
Glukoskontroll hos patienter med akuta koronara syndrom INKOMST Stress Känd diabetes Oxidativ stress FFA Trombocyt aggregation PAI nivåer HYPERGLYKEMI MyoKardiell ischemi Intensiv Insulin behandling el icke-insulin treatment NORMOGLYKEMI HYPERGLYKEMI SJUKHUSVISTELSE (Adapted after Abbate et al. Eur Heart Jour 2005;26:1245) ÖKAD DÖDLIGHET (SJUKHUS OCH LÅNGTID)
Mortalitet under långtidsuppföljningen i DIGAMI 1 Suspekt MI + Typ 2 diabetes Reduktion HbA1c 1% 0.7 0.6 0.5 Mortalitet Medel uppföljning 3.4 år (1.6-5.6) Kontroll Intensiv 0.4 0.3 0.2 0.1 0 RR = 0.72 [0.92-0.55] p = 0.011 Absolut reduktion 11% 0 1 2 3 4 5 Years (Malmberg for DIGAMI study group Brit Med J 1997, 314:1512)
DIGAMI 2 Död/reinfarkt/stroke Suspekt MI + Typ 2 diabetes el B-glukos >11 mmol/l Reduktion HbA1c =0% Event rate (%) Number at risk Grupp 1 Grupp 2 Grupp 3 45 40 35 30 25 20 15 10 (Malmberg et al Eur Heart J 2005;26:650) 5 0 0 Grupp 1 vs Grupp 3 HR = 1.22 (0.95-1.56) p = 0.115 Grupp 1 (insulin+insulin) Grupp 2 (insulin+konventionell) Grupp 3 (konventionell) 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 År 474 473 367 381 299 317 254 261 202 225 154 170 87 91 306 241 214 175 145 119 80
Glukoskontroll och akuta koronara syndrom Summering av studier med patienter med AKS och hyperglykemi (Deedwania et al. Circulation 2008;17:1610) Hyperglycemia and Acute coronary Syndrome. A Scientific Statement from the American Heart Association Diabetes Committee of the Council on Nutrition, Physical Activity and Metabolism Study Glucose difference Outcome (intensive vs. control) P Deewania, Kosiborod M, Barret E, Ceriello A, Isley W, Mazzone T and Raskin P DIGAMI I 9.6 vs 11.7 mmol/l (24-h) Circulation 1- year 2008; mortality 17:1610 19 vs 26% Control of hyperglycemia may be more critical than Target not reached intensive group the dose of insulin administered DIGAMI 2 No significant 2-year mortality no difference HI-5 No significant mean 24-h difference No difference in mortality Lower rate of CHF and reinfarction CREATE-ECLA Higher 24 h-glucose in GIK-group (8.6 vs. 7.5 mmol/l) 30-day mortality no difference
Glukoskontroll och akuta koronara syndrom Metaanalys Total mortalitet i 11 randomiserade studier som utvärderade GIK eller insulin-glukos vid hjärtinfarkt GIK Insulin-Glukos (8 studier) (3 RR studier) 1.07 (95% RR 1.07 KI 0.89 (95% -1.29, KI 0.85 p=0.487) -1.36 p=0.547) I-G minskar inte dödlighet i frånvaro av glukoskontroll Då målen ej uppnåddes i HI-5 och DIGAMI 2 är det fortsatt möjligt att I-G med god glukoskontroll är gynnsamt vid hjärtinfarkt. (Zhao et al. Heart 2010;96:1622)
Glukoskontroll hos patienter med akuta koronara syndrom INKOMST Stress Känd diabetes Oxidative stress FFA Trombocyt aggregation PAI nivåer HYPERGLYKEMI Myokardiell ischemi Njursvikt Malnutrition Kalori intag Associerade sjukdomar (Defekt Motregelering) Intensiv Insulin behandling el icke-insulin treatment HYPOGLYKEMI Stresshormoner Hjärtfrekvens, Blodtryck Ischemi QT-förlängning /Arytmi NORMOGLYKEMI HYPERGLYKEMI SJUKHUSVISTELSE (Adapted after Abbate et al. Eur Heart Jour 2005;26:1245) ÖKAD DÖDLIGHET (SJUKHUS OCH LÅNGTID)
Glukosnivåer vid hjärtinfarkt U-format samband 2 års mortalitet (justerat) i förhållande till lägsta noterade glukosnivåerna vid sjukhusvistelse pga. hjärtinfarkt för 713 patienter med diabetes 3.0mmol/L/ 55 mg/dl (n=44; 20 dödsfall) 1.93 (1.18-1.3.17) 3.1-6.5 mmol/l/ 56-119 mg/dl (n=364; 101 dödsfall) Referens 6.6 mmol/l/ 120 mg/dl (n=276; 107 dödsfall) 1.48 (1.09-1.99) -3.5-2.5-1.5 -.5.5 1.5 2.5 3.5 (Svensson et al Eur Heart J 2005;26:1255)
Symptomatiska hypoglykemier under sjukhusvistelse i DIGAMI 2 Justerat för ålder, kön, rökning, diabetes duration, tidigare hjärinfarkt, tidigare hjärtsvikt, njurfunktion, PCI och CABG samt uppdaterad medel glukos Symptomatiska hypoglykemier n=45 Total mortalitet Unadjusted Ojusterat Justerat Hypoglykemi episoder tycks identifiera patienter som Ojusterat Unadjusted Adjusted har hög risk av andra orsaker tex låg kroppsvikt och lång diabetes duration. Kardiovaskulär mortalitet Död/Stroke/Reinfarkt Ojusterat Unadjusted Adjusted (Mellbin et al. Heart 2009; 95:721) 0.50 0.70 1.00 1.45 2.00 4.00
Socialstyrelsens nationella riktlinjer för diabetesvård 2010 Hyperglykemi akut kranskärlssjukdom Diabetes och AKS med P-glukos > 11 mmol/l Akut insulinbehandling med mål P-glukos < 11 mmol/l - insulin beh är av större nytta än olägenhet efter sedvanlig klinisk värdering av blodglukosnivå (3) Diabetes och AKS med förhöjt P-glukos 7-10 mmol/l Underlaget är otillräckligt för att bedöma effekten av akut insulinbeh (FoU)
Och hur ska man hantera glukossänkande behandling på lång sikt efter en hjärtinfarkt?
Glukossänkande läkemedel och prognos efter hjärtinfarkt Danska nationella patientregistret. Hjärtinfarkt 1997-2006, ej PCI inom 48 timmar n=9876 Behandling (monoterapi) 180 innan hjärtinfarkt Överlevnad fri från kardiovaskulär död eller hjärtinfarkt ( Jørgensen et al. Cardiovascular Diabetology 2010; 9:54)
DIGAMI 2 Effekt av olika glukossänkande läkemedel efter sjukhusfasen 1 = Mortalitet; 2= CV-mortalitet; 3 = Död, ickefatal MI el stroke; 4 = ickefatal MI el stroke Metformin Sulphonylureas Insulin HR 95% CI 0.91 (0.61 1.34) 0.93 (0.60 1.43) 0.78 (0.58 1.04) 0.63 (0.42 0.95) 1.08 (0.78 1.50) 1.15 (0.82 1.64) 0.93 (0.73 1.20) 0.81 (0.57 1.14) 1.12 (0.83 1.51) 1.05 (0.75 1.46) 1.42 (1.13 1.78) 1.73 (1.26 2.37) No glucose lowering drug 1.12 0.89 (0.61 (0.76 1.64) 1.31) 1.19 0.84 (0.55 (0.78 1.82) 1.29) 0.96 1.04 (0.77 (0.71 1.30) 1.41) 0.84 1.19 (0.78 (0.55 1.28) 1.83) Adjusted for age, sex, smoking,previous MI, CHF, renal function, PCI and CABG, fasting glucose (Mellbin et al Eur Heart J 2008;29:166)
DIGAMI 2 Effekt av nyinsatt insulin efter sjukhusfasen n=317; 245 randomiserade till insulin = 77%; justerat HR Mortalitet Ny MI/Stroke 20 25 % Insulin No Insulin 20 25 % Insulin No Insulin 15 15 10 10 5 HR=1.09 (0.74-1.61) p=0.6631 0 0 0 1 2 3 Years 0 1 2 3 Years Number er at at risk Number at risk No Insulin 489 401 299 No Insulin 143 489 367 266 125 Insulin n 317 261 187 Insulin 96 317 220 147 73 5 HR=1.95 (1.35-2.82) p=0.0004 (Mellbin et al Eur Heart J 2008;29:166)
DIGAMI 2 Långtidsuppföljning Uppföljningtid median 4.1, max 8.1 år. N=1145 av 1253 ursprungliga pat Mortalitet: 31% (72% kardiovaskulär) 40 % p=0.47 30 Mortalitet 20 10 0 År (Mellbin et al Diabetolgia 2011;54:1308)
DIGAMI 2 Dödsorsaker i långtidsuppföljningen Grupp 1 2 3 Maligniteter 21 (4.9) 12 (2.7) 4 (1.5) Gropp 1 vs Gropp 2 HR 1.83 (95% CI 0.90-3.71) p=0.10 Gropp 1 vs Gropp 3 HR 3.57 (95% CI 1.22-10.39) p=0.02 Gropp 2 vs Gropp 3 HR 1.93 (95% CI 0.62-5.98) p=0.26 (Mellbin et al Diabetolgia 2011;54:1308)
Potentiella risker med insulin Hypoglykemi Årlig förekomst i UKPDS 33 (n=3867) SU/insulin vs. konventionell therapi Insulin 37% (2.3%) Glibenklamid 19% (0.6%) Diet 1% (0.1%) 50 Någon episod 8 Allvarlig episod intensiv konventionell 40 30 20 10 0 2 0 0 3 6 9 12 15 0 3 6 9 12 15 Tid från randomisering (år) Tid från randomisering (år) 6 4 0 3 6 9 12 15 (UKPDS 33 et al Lancet 1998;352:837)
Intensiv glukossänkning vid typ 2 diabetes ACCORD och ADVANCE Insulin 77% vs 55% Insulin 41% vs 24 % (Gerstein et al. NEJM 2008;358:2545) (Patel et al. NEJM 2008;358: 2560) Pateinter med event (%) Kumulativ incidens (%) Primärt slutstadium (MI,stroke,CV död) HR 0.90 (CI 0.78-1.04) P=0.16 Standard Standard Årlig mortalitet vid allvarlig hypoglykemi i ACCORD Standard 2.8% (inte hypo 1.2%) Intensiv 3.7% (inte hypo 1 %) Allvarlig hypoglykemi: 3.1 vs 1.0%/år Viktuppgång: 3.5 kg vs 0.4 kg (subgrupp+10 kg) Allvarlig hypoglykemi: 0.7 vs 0.4 %/år Viktuppgång: 0.0 kg vs -1.0 kg Uppföljningstid (år) Kombinerade större makro- och mikrovask händelser HR 0.90 (CI 0.82-0.98) p=0.01 Intensiv Uppföljningstid (mån) Intensiv (median 3.4 år) (median 5 år)
Potentiella risker med insulin Endotelfunktion Frisk Insulin Insulin resistens/diabetes Insulin PI3K pathway MAPK pathway ET-1 NO Vasodilatation Antiaterosklerotisk Vasokonstriktion Proaterosklerotisk
Potentiella risker med insulin Inflammation Typ 2 diabetes + CAD (n= 55) Insulin n=26 Orala n=29 Ökat uttryck av inflammatoriska cytokiner hos insulin beh Proinflammatorisk effekt? Påverkan på trombos mekanismer? IL-6 TNF-α (Antoniades et al. Clin Cardiol 2007;30:295)
Potentiella risker med insulin Cancer Diabetes Miljö faktorer - Diet - Fysisk aktivitet - Övervikt - Rökning - Alkohol Icke-förändringsbara risk faktorer - Ålder - Kön (män) - Ras/etniciet Metabola faktorer - Insulin - IGF - Hormoner Cancer (Adapted after Simon et al. Diab & Metab 2010;36:182) (Adapted after Giovannucci et al. Diabetes Care 2010;33:1674)
Framtiden ORIGIN (Outcome Reduction With Initial Glargine Intervention) Minskar insulin glargin-medierad normoglykemi kardiovaskulär morbiditet och mortalitet hos personer med hög kardiovaskulär risk och IFG, IGT eller tidig typ 2 diabetes? BEGAMI (Beta-cell Function in Glucose Abnormalities and AMI) IMMEDIATE (Immediate Myocardial Metabolic Enhancement During Initial Assessment and Treatment in Emergency Care Trial) Förebygger/minskar prehospital GIK infarktstorlek? Minskad mortalitet (30 d och 1 år), pre- eller in-hospital hjärtstopp och hjärtsvikt. DIGAMI 0.5?