20 års nationsomfattande svensk matstrupscancerforskning utgående från Karolinska Institutet ( )

20 års nationsomfattande svensk matstrupscancerforskning utgående från Karolinska Institutet (1994-2014) Institutionen för molekylär medicin och kirurgi Jesper Lagergren, professor i kirurgi Pernilla Lagergren, professor i kirurgisk vårdvetenskap

20 års nationsomfattande svensk matstrupscancerforskning utgående från Karolinska Institutet (1994-2014) INNEHÅLL 20 års nationsomfattande svensk matstrupscancerforskning utgående från Karolinska Institutet (1994-2014)... 3 I. Svenska Esofagus- och CardiaCancerstudien (SECC-studien)... 3 Bakgrund... 3 Design och organisation... 3 Huvudresultat... 3 Kliniska implikationer... 4 Status... 4 Publikationer... 4 II. Svenska Esofagus- och CardiaCancerregistret (SECC-registret)... 7 Bakgrund... 7 Design och organisation... 7 Huvudresultat... 7 Status... 8 Publikationer... 8 III. Swedish Esophageal cancer Surgery Study (SESS)... 10 Bakgrund... 10 Design och organisation... 10 Huvudresultat... 10 Kliniska implikationer... 10 Status... 10 Publikationer... 10 IV. Oesophageal Surgery on Cancer patients Adaptation and Recovery study (OSCAR-studien)... 12 Bakgrund... 12 Design och organisation... 12 Status... 12 Utgivare: Karolinska Institutet Institutionen för molekylär medicin och kirurgi Version: 1, 2014-05-01 För fler exemplar, kontakta hanna.johans@ki.se

Karolinska Institutet - Svensk nationsomfattande matstrupscancerforskning 2 (12) Bästa kollega, Vi hoppas att denna rapport om nationsomfattande forskning rörande matstrupscancer som utgått från Karolinska Institutet under de senaste 20 åren är av värde för Dig och Dina kollegor. Vi är tacksamma för spridning av rapporten till personer Du känner med intresse för matstrupscancer. Vi planerar att rapportera om den forskning som pågår mer regelbundet i fortsättningen. Om Du har uppslag till studier Du vill göra baserat på de datakällor som redovisas, frågor eller vill veta mer om vår forskning är du varmt välkommen att ta kontakt med oss. Med vänliga hälsningar, Jesper Lagergren Professor i kirurgi Övre GI kirurgi Institutionen för molekylärmedicin och kirurgi Karolinska Institutet E-post: jesper.lagergren@ki.se Pernilla Lagergren Professor i kirurgisk vårdvetenskap Kirurgisk vårdvetenskap Institutionen för molekylärmedicin och kirurgi Karolinska Institutet E-post: pernilla.lagergren@ki.se

Karolinska Institutet - Svensk nationsomfattande matstrupscancerforskning 3 (12) Sedan 1994 har forskare vid Karolinska Institutet organiserat och bedrivit nationsomfattande forskning om orsaker till och behandling av matstrupscancer. Forskningen har byggt på information från nationella svenska register kombinerat med uppgifter från medicinska journaler och patienterna själva. Ett nationellt kontaktnät av läkare och annan personal med intresse för matstrupscancer har på olika sätt bidragit med mycket värdefulla uppgifter till denna forskning. Forskningen har lett till nya kunskaper som publicerats i en rad vetenskapliga tidskrifter, konferenser och avhandlingar under åren. Vi vill med denna rapport ge en kortfattad översikt över några av huvudresultaten och aktuell status för de 4 nationella forskningsprojekt om matstrupscancer som vi utfört eller som pågår, samt ge uppdaterade referenslistor om publikationer från respektive projekt. I. Svenska Esofagus- och CardiaCancerstudien (SECC-studien) Bakgrund Den snabbt ökande incidensen av körtelcellscancer (adenocarcinom) i matstrupen blev uppmärksammad år 1991 i och med en incidensstudie som publicerades i JAMA. I den framkom också att könskillnaden var mycket stark, 5 av 6 patienter var män. Den alarmerande ökningen behövde få sin förklaring. Sveriges enastående möjligheter till högkvalitativ klinisk forskning tack vare våra personnummer, register och enhetliga sjukvårdsstruktur, var viktiga anledningar att SECC-studien fick finansiering från National Institute of Health (NIH) i USA. Design och organisation SECC-studien var en nationsomfattande svensk fall-kontrollstudie som hade som främsta syfte att finna riskfaktorer för adenocarcinom i matstrupen, men även en andel patienter med skivepitelcancer inkluderades. Studien inkluderade totalt 618 fall och 820 kontrollpersoner under de 3 åren 1995-1997. Ansvarig forskare var Olof Nyrén, doktorand var Jesper Lagergren och projektkoordinator var Leila Nyrén. För att kunna genomföra studien initierandes ett nationellt kontaktnät av kollegor ( kontaktläkare ) med intresse för matstrupscancer vid så många som 195 sjukhuskliniker. Alla fall och kontroller intervjuades personligen om möjliga riskfaktorer och bakgrundsdata medan kliniska uppgifter för fallen inhämtades via det nationella kontaktnätet. Huvudresultat SECC-studien har bidragit betydande till att öka kunskaperna om orsaker till adenocarcinom i matstrupen. Den första studien som publicerades etablerade sambanden mellan gastroesofageal reflux och adenocarcinom i matstrupen, och publicerades i en mycket ofta citerad (hittills 1600 gånger enligt Web of Science ) artikel i New England Journal of Medicine (1). Andra huvudfynd om orsaker till adenocarcinom i matstrupen var att: o vervikt a r en stark riskfaktor som verkar vara en riskfaktor oberoende av reflux (2, 35), ro kning men inte alkohol o kar risken (4), ho gt intag av frukt och gro nsaker minskar risken (7, 13), vissa la kemedel o kar risken (5), och att infektion med Helicobacter pylori minskar risken (15). En sammanva gning av dessa faktorer a r sannolikt huvudorsaken till det o kande insjuknandet i adenocarcinom i matstrupen. Könsskillnaden har dock inte kunnat förklaras av skillnader i exponering för dessa riskfaktorer (28) och abdominell fetma (s.k. manlig fetma) verkar inte kunna förklara könsskillnaden (34). Ett flertal andra hypoteser som testats har inte visat övertygande samband med adenocarcinom i matstrupen, som t.ex. infektion med humant papillomvirus (3), cancer i släkten (6), intag av varma drycker (10), heterocykliska aminer (14)

Karolinska Institutet - Svensk nationsomfattande matstrupscancerforskning 4 (12) eller läskedrycker (21). SECC har även använts för att underöka betydelsen flera andra exponeringar som återfinns i publikationslistan nedan. Kliniska implikationer Vissa av resultaten från SECC ger vetenskapligt underlag till hur adenocarcinom i matstrupen kan förebyggas: 1) Undvik övervikt eller gå ned i vikt vid övervikt; 2) undvik rökning eller sluta röka om du är rökare; och 3) ät mer frukt och grönsaker. Status SECC-studiens data ingår numera i ett internationellt konsortium med namnet BEACON (Barrett s and Esophageal Adenocarcinoma Consortium) där data från ett flertal stora studier i världen samlats för att med gott statistiskt underlag möjliggöra poolade analyser (36-39) och genetisk forskning (40). Publikationer SECC-studiens uppgifter har hittills använts för 40 originalpublikationer och som huvuddatabas för 6 avhandlingar (minst 2 delarbeten med SECC-studien som källa). I flera av dessa publikationer har samtliga kontaktläkare blivit omnämnda i tillkännangivanden. Publikationerna listas här i kronologisk ordning: Avhandlingar (n=6) 1. Jesper Lagergren. Titel: Cancer of the esophagus and gastric cardia: etiological aspects. Disputation: 26 mars, 1999. 2. Paul Terry. Titel: Dietary prevention of gastrointestinal cancer; epidemiologic studies of fruit, vegetables and cereals. Disputation: 12 januari, 2001. 3. Weimin Ye. Titel: Aspects of gastroesophageal reflux and risk for esophageal cancer; an epidemiological approach. Disputation: 14 november, 2003. 4. Catarina Jansson. Titel: Occupational and socio-economic factors in the etiology of cancer of the esophagus and gastric cardia. Disputation: 7 oktober, 2005. 5. Martin Sundelöf. Titel: Aspects on prognosis of cancers of the oesophagus and gastric cardia. Disputation: 1 december, 2006. 6. Yulan Lin (M.D.). Titel: Dietery phytoestrogens and esophageal cancer. Disputation: 13 december, 2013. Originalpublikationer från SECC-studien (n=35) 1. Lagergren J, Bergström R, Lindgren A, Nyrén O. Symptomatic gastroesophageal reflux as a risk factor for esophageal adenocarcinoma. N Engl J Med 1999;340:825-31. 2. Lagergren J, Bergström R, Nyrén O. Association between body mass and adenocarcinoma of the esophagus and gastric cardia. Ann Intern Med 1999;130:883-90. 3. Lagergren J, Wang Z, Bergström R, Dillner J, Nyrén O. Human papillomavirus infection and esophageal cancer: a nationwide seroepidemiologic case-control study in Sweden. J Natl Cancer Inst 1999;91:156-62. 4. Lagergren J, Bergström R, Lindgren A, Nyrén O. The role of tobacco, snuff and alcohol use in the aetiology of cancer of the oesophagus and gastric cardia. Int J Cancer 2000;85:340-6. 5. Lagergren J, Bergström R, Adami HO, Nyrén O. Association between medications that relax the lower esophageal sphincter and risk for esophageal adenocarcinoma. Ann Intern Med 2000;133:165-75. 6. Lagergren J, Ye W, Lindgren A, Nyrén O. Heredity and risk of cancer of the esophagus and gastric cardia. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2000;9:757-60. 7. Terry P, Lagergren J, Ye W, Nyrén O, Wolk A. Antioxidants and cancers of the esophagus and gastric cardia. Int J Cancer 2000;87:750-4. 8. Freedman J, Lagergren J, Bergström R, Näslund E, Nyrén O. Cholecystectomy, peptic ulcer disease and the risk of adenocarcinoma of the oesophagus and gastric cardia. Br J Surg 2000;87:1087-93.

Karolinska Institutet - Svensk nationsomfattande matstrupscancerforskning 5 (12) 9. Lagergren J, Ye W, Bergström R, Nyrén O. Utility of endoscopic screening for upper gastrointestinal adenocarcinoma. JAMA 2000;284:961-2. 10. Terry P, Lagergren J, Wolk A, Nyrén O. Drinking hot beverages is not associated with risk of oesophageal cancers in a Western population. Br J Cancer 2001;84:120-1. 11. Terry P, Lagergren J, Ye W, Wolk A, Nyrén O. Inverse association between intake of cereal fiber and risk of gastric cardia cancer. Gastroenterology 2001;120:387-91. 12. Terry P, Lagergren J, Wolk A, Nyrén O. Reflux-inducing dietary factors and risk of adenocarcinoma of the esophagus and gastric cardia. Nutr Cancer 2000;38:186-91. 13. Terry P, Lagergren J, Hansen H, Wolk A, Nyrén O. Fruit and vegetable consumption in the prevention of esophageal and cardia cancers. Eur J Cancer Prev 2001;10:365-9. 14. Terry P, Lagergren J, Wolk A, Steineck G, Nyrén O. Dietary intake of heterocyclic amines and cancers of the esophagus and gastric cardia. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2003;12:940-4. 15. Ye W, Held M, Lagergren J, Engstrand L, Blot WJ, McLaughlin JK, Nyrén O. Helicobacter pylori infection and gastric atrophy: risk of adenocarcinoma and squamous-cell carcinoma of the esophagus and adenocarcinoma of the gastric cardia. J Natl Cancer Inst 2004;96:388-96. 16. Jansson C, Johansson AL, Jeding K, Dickman PW, Nyrén O, Lagergren J. Psychosocial working conditions and the risk of esophageal and gastric cardia cancers. Eur J Epidemiol 2004;19:631-41. 17. Jansson C, Johansson ALV, Nyrén O, Lagergren J. Socioeconomic factors and risk of esophageal and cardia adenocarcinoma: A nationwide Swedish case-control study. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2005;14:1754-61. 18. Lagergren J, Jansson C. Sex hormones and oesophageal adenocarcinoma: influence of childbearing? Br J Cancer 2005;93:859-61. 19. Lagergren J, Jansson C, Viklund P. Chewing gum and risk of oesophageal adenocarcinoma: a new hypothesis tested in a population-based study. Eur J Cancer 2006;42:2359-62. 20. Lagergren J, Jansson C. Use of tight belts and risk of esophageal adenocarcinoma. Int J Cancer 2006;119:2464-6. 21. Lagergren J, Viklund P, Jansson C. Carbonated soft drinks and risk of esophageal adenocarcinoma: a population-based case-control study. J Natl Cancer Inst 2006;98:1158-61. 22. Lindblad M, Lindgren A, Ye W, Lagergren J. Disparities in the classification of esophageal and cardia adenocarcinomas and their influence on reported incidence rates. Ann Surg 2006;243:479-85. 23. Ye W, Kumar R, Bacova G, Lagergren J, Hemminki K, Nyrén O. The XPD 751Gln allele is associated with an increased risk for esophageal adenocarcinoma: a population-based case-control study in Sweden. Carcinogenesis 2006;27:1835-41. 24. Akre O, Forssell L, Kaijser M, Noren-Nilsson I, Lagergren J, Nyren O, Ekbom A. Perinatal risk factors for cancer of the esophagus and gastric cardia: a nested case-control study. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2006;15:867-71. 25. Lagergren J, Viklund P. Is esophageal adenocarcinoma occurring late after antireflux surgery due to persistent postoperative reflux? World J Surg 2007;31:465-9. 26. Sundelöf M, Lagergren J, Ye W. Patient demographics and lifestyle factors influencing long-term survival of oesophageal cancer and gastric cardia cancer in a nationwide study in Sweden. Eur J Cancer 2008;44:1566-71. 27. Sundelöf M, Lagergren J, Ye W. Surgical factors influencing outcomes in patients resected for cancer of the esophagus or gastric cardia. World J Surg 2008;32:2357-65. 28. Löfdahl H, Lu Y, Lagergren J. Sex-specific risk factor profile in esophageal adenocarcinoma. Br J Cancer 2008;99:1506-10. 29. Jansson C, Jeding K, Lagergren J. Job strain and risk of esophageal and cardia cancers. Cancer Epidemiol 2009; 33:473-5. 30. Lagergren J, Jansson C, Lu Y. Motor vehicle exposure and risk of esophageal adenocarcinoma. Eur J Cancer 2011;47:1446-9. 31. Lin Y, Lagergren J, Lu Y. Dietary acrylamide intake and risk of esophageal cancer in a population-based case-control study in Sweden. Int J Cancer 2011;128:676-81. 32. Lin Y, Yngve A, Lagergren J, Lu Y. Dietary intake of lignans and risk of adenocarcinoma of the esophagus and gastroesophageal junction. Cancer Causes Control 2012;23:837-44.

Karolinska Institutet - Svensk nationsomfattande matstrupscancerforskning 6 (12) 33. Lagergren K, Lindam A, Lagergren J. Dietary proportions of carbohydrates, fat, and proteins and risk of oesophageal cancer by histological type. PLoS One 2013;8(1):e54913. 34. Lagergren K, Mattsson F, Lagergren J. Abdominal fat and male excess of esophageal adenocarcinoma. Epidemiology 2013;24:465-6. 35. Lagergren J, Mattsson F, Nyrén O. Gastroesophageal reflux does not alter effects of body mass index on risk of esophageal adenocarcinoma. Clin Gastroenterol Hepatol 2014;12:45-51. Originalpublikationer där data från SECC-studien ingår (n=5) 36. Cook MB, Kamangar F, Whiteman DC, Freedman ND, Gammon MD, Bernstein L, Brown LM, Risch HA, Ye W, Sharp L, Pandeya N, Webb PM, Wu AH, Ward MH, Giffen C, Casson AG, Abnet CC, Murray LJ, Corley DA, Nyrén O, Vaughan TL, Chow WH. Cigarette smoking and adenocarcinomas of the esophagus and esophagogastric junction: a pooled analysis from the international BEACON consortium. J Natl Cancer Inst 2010;102:1344-53. 37. Freedman ND, Murray LJ, Kamangar F, Abnet CC, Cook MB, Nyrén O, Ye W, Wu AH, Bernstein L, Brown LM, Ward MH, Pandeya N, Green AC, Casson AG, Giffen C, Risch HA, Gammon MD, Chow WH, Vaughan TL, Corley DA, Whiteman DC. Alcohol intake and risk of oesophageal adenocarcinoma: a pooled analysis from the BEACON Consortium. Gut 2011;60:1029-37. 38. Hoyo C, Cook MB, Kamangar F, Freedman ND, Whiteman DC, Bernstein L, Brown LM, Risch HA, Ye W, Sharp L, Wu AH, Ward MH, Casson AG, Murray LJ, Corley DA, Nyrén O, Pandeya N, Vaughan TL, Chow WH, Gammon MD. Body mass index in relation to oesophageal and oesophagogastric junction adenocarcinomas: a pooled analysis from the International BEACON Consortium. Int J Epidemiol 2012;41:1706-18. 39. Lubin JH, Cook MB, Pandeya N, Vaughan TL, Abnet CC, Giffen C, Webb PM, Murray LJ, Casson AG, Risch HA, Ye W, Kamangar F, Bernstein L, Sharp L, Nyrén O, Gammon MD, Corley DA, Wu AH, Brown LM, Chow WH, Ward MH, Freedman ND, Whiteman DC. The importance of exposure rate on odds ratios by cigarette smoking and alcohol consumption for esophageal adenocarcinoma and squamous cell carcinoma in the Barrett's Esophagus and Esophageal Adenocarcinoma Consortium. Cancer Epidemiol 2012;36:306-16. 40. Levine DM, Ek WE, Zhang R, Liu X, Onstad L, Sather C, Lao-Sirieix P, Gammon MD, Corley DA, Shaheen NJ, Bird NC, Hardie LJ, Murray LJ, Reid BJ, Chow WH, Risch HA, Nyrén O, Ye W, Liu G, Romero Y, Bernstein L, Wu AH, Casson AG, Chanock SJ, Harrington P, Caldas I, Debiram-Beecham I, Caldas C, Hayward NK, Pharoah PD, Fitzgerald RC, Macgregor S, Whiteman DC, Vaughan TL. A genome-wide association study identifies new susceptibility loci for esophageal adenocarcinoma and Barrett's esophagus. Nat Genet 2013;45:1487-93.

Karolinska Institutet - Svensk nationsomfattande matstrupscancerforskning 7 (12) II. Svenska Esofagus- och CardiaCancerregistret (SECCregistret) Bakgrund Efter att inklusionen av fall till SECC-studien avslutades fanns ett stort intresse, inte minst bland kontaktläkarna, att fortsätta bidra till forskning om matstrupscancer. Då föddes idén om att etablera en nationell forskningsdatabas som fokuserade på patienter som opererats för matstrupscancer. Finansiering för datainsamlingen kom från Socialstyrelsen eftersom SECC-registret utgjorde ett kirurgiskt kvalitetsregister parallellt med att vara en omfattande forskningsdatabas. Finansiering av forskningen kom främst från Cancerfonden och Vetenskapsrådet. Design och organisation Huvudansvarig forskare för SECC-registret är Jesper Lagergren medan Pernilla Lagergren (född Viklund) är ansvarig för den del av registret som avser forskning om livskvalitet. Ett flertal doktorander har bidragit till datainsamlingen: Mats Lindblad, Ioannis Rouvelas, Pernilla Lagergren, Martin Rutegård, Therese Djärv, Lena Martin, Maryam Derogar, Maartje van der Schaaf, Lovisa Backemar och Ylva Hellstadius. Projektkoordinator var Eja Fridsta. Målsättningen med SECCregisteret är att påvisa vägar till en förbättrad kirurgisk behandling av matstrupscancer. Designen var en prospektiv nationsomfattande kohortstudie. Inklusionen av 616 nyopererade patienter skedde under åren 2001-2005. Detaljerade kliniska uppgifter om patienterna, tumörerna, behandlingen, komplikationer och överlevnad inhämtades främst via granskning av medicinska journaler, men också via registeruppgifter. Uppföljning av de opererade patienternas symtom och hälsorelaterade livskvalitet inhämtades via särskilda enkäter som patienterna själva fyllt i 6 månader, 3, 5 och 10 år efter kirurgin. Huvudresultat SECC-registret är en utmärkt datakälla för forskning om hur den kirurgiska behandlingen kan modifieras för att medge en bättre överlevnad (4, 15, 17, 20, 21), mindre komplikationer (2), bättre hälsorelaterad livskvalitet (1, 3, 7-9, 13, 14, 16, 18, 19, 22-25) och minskad nutritionsproblematik (5, 6, 10, 11). Värdet av högvolymkirurgi för mindre risk för komplikationer och mortalitet (2, 4). Forskningen om hälsorelaterad livskvalitet har renderat ett flertal viktiga publikationer, bland annat 3 artiklar i den högt ansedda tidningen Journal of Clinical Oncology (13, 18, 19). Det framgår att en andel (ca 15 %) av patienterna har, trots bot, en särskilt nedsatt livskvalitet som inte återhämtar sig över tid. Problemet med malnutrition efter kirurgi för matstrupscancer har fått berättigad uppmärksamhet i en serie viktiga publikationer (5, 6, 10, 11). Så många som var 5:e patient förlorar med är 20 % av sin preoperativa vikt inom 6 månader efter operation. Kliniska implikationer Forskningen ger vetenskaplig grund för följande rekommendationer: 1) Kirurgi för matstrupscancer bör centraliseras till färre sjukhus och färre kirurger; 2) Särskilt aktiva rehabiliteringsinsatser behövs hos en begränsad andel av de patienter som opereras för matstrupscancer; 3) Frågeformulär om hälsorelaterad livskvalitet kan användas som ett redskap för att mer objektivt finna patienter som är i behov av särskilt stöd (förslagsvis EORTC QLQ-C30 med modulen QLQ-OG25); 4) En erfaren dietist bör medverka under hela vårdkedjan för patienter med matstrupscancer.

Karolinska Institutet - Svensk nationsomfattande matstrupscancerforskning 8 (12) Status För närvarande pågår 10-årsuppföljningen efter kirurgin, vilken ska fortgå till och med utgången av år 2015. Då frågas främst om patienternas hälsorelaterade livskvalitet, symtom och nutritionsläge. Publikationer Hittills har 25 originalpublikationer och 6 kliniska avhandlingar med minst 2 delarbeten som baserats på uppgifter från SECC-registret publicerats. Dessa listas här i kronologisk ordning: Avhandlingar (n=6) 1. Pernilla Viklund. Titel: Quality of life after esophageal cancer surgery. Disputation: 5 maj, 2006. 2. Lena Martin. Titel: Riskfaktorer för malnutrition vid esofaguscancerkirurgi. Disputation: 12 december, 2008. 3. Martin Rutegård. Titel: Oesophageal cancer on surgery and aetiology. Disputation: 4 juni, 2010. 4. Therese Djärv. Titel: Health-related quality of life after oesophageal cancer surgery. Disputation: 22 oktober, 2010. 5. Maryam Derogar. Titel: Oesophageal cancer surgery Predictors of health-related quality of life and survival. Disputation: 8 november, 2013. 6. Maartje van der Schaaf. Titel: Oesophageal cancer: Surgery, symptoms and survival. Disputation: 25 april 2014. Originalpublikationer (n=25) 1. Viklund P, Lindblad M, Lagergren J. Influence of surgery-related factors on quality of life after esophageal or cardia cancer resection. World J Surg 2005;29:841-8. 2. Viklund P, Lindblad M, Lu M, Ye W, Johansson J, Lagergren J. Risk factors for complications after esophageal cancer resection: a prospective population-based study in Sweden. Ann Surg 2006;243:204-11. 3. Viklund P, Wengström Y, Rouvelas I, Lindblad M, Lagergren J. Quality of life and persisting symptoms after esophageal cancer surgery. Eur J Cancer 2006;42:1407-14. 4. Rouvelas I, Jia C, Lindblad M, Viklund P, Lagergren J. Surgeon volume and postoperative mortality after oesophagectomy for cancer. Eur J Surg Oncol 2007;33:162-8. 5. Martin L, Lagergren J, Lindblad M, Rouvelas I, Viklund P. The influence of needle catheter jejunostomy on weight development after oesophageal cancer surgery in a population-based study. Eur J Surg Oncol 2007; 33:713-7. 6. Martin L, Lagergren J, Lindblad M, Rouvelas I, Lagergren P. Malnutrition after oesophageal cancer surgery in Sweden. Br J Surg 2007;94:1496-500. 7. Rutegård M, Lagergren J, Rouvelas I, Lindblad M, Blazeby JM, Viklund P.A Populationbased study of surgical factors in relation to health-related quality of life after esophageal cancer resection. Br J Surg 2008;95:592-601. 8. Rutegård M, Lagergren P. No influence of surgical volume on patients' health-related quality of life after esophageal cancer resection. Ann Surg Oncol 2008;15:2380-7. 9. Djärv T, Lagergren J, Blazeby JM, Lagergren P. Long-term health-related quality of life following surgery for esophageal cancer. Br J Surg 2008;95:1121-6. 10. Martin L, Jia C, Rouvelas I, Lagergren P. Risk factors for malnutrition after oesophageal and cardia cancer surgery. Br J Surg 2008;95:1362-8. 11. Martin L, Lagergren P. Long-term weight change after oesophageal cancer surgery. Br J Surg 2009;96:1308-14. 12. Rutegård M, Lagergren J, Rouvelas I, Lagergren P. Surgeon volume is a poor proxy for skill in esophageal cancer surgery. Ann Surg 2009;249:256-61.

Karolinska Institutet - Svensk nationsomfattande matstrupscancerforskning 9 (12) 13. Djärv T, Blazeby JM, Lagergren P. Predictors of postoperative quality of life after esophagectomy for cancer. J Clin Oncol 2009;27:1963-8. 14. Djärv T, Lagergren P. Six-month postoperative quality of life predicts long-term survival after oesophageal cancer surgery. Eur J Cancer 2011;47:530-5. 15. Rutegård M, Lagergren P, Rouvelas I, Lagergren J. Intrathoracic anastomotic leakage and mortality after esophageal cancer resection: a population-based study. Ann Surg Oncol 2012;19:99-103. 16. van der Schaaf, Lagergren J, Lagergren P. Persisting symptoms after intrathoracic anastomotic leak following oesophagectomy for cancer. Br J Surg 2012;99:95-9. 17. Rutegård M, Charonis K, Lagergren P, Rouvelas I, Mason R, Lagergren J. Surgical complications and long-term survival after esophagectomy for cancer. Eur J Surg Oncol 2012;38:555-61. 18. Derogar M, Lagergren P. Health-related quality of life among 5-year survivors of esophageal cancer surgery: a prospective population-based study. J Clin Oncol 2012;30:413-8. 19. Derogar M, Orsini N, Sadr-Azodi O, Lagergren P. Influence of major postoperative complications on health-related quality of life among long-term survivors of esophageal cancer surgery. J Clin Oncol 2012;30(14):1615-9. 20. Backemar L, Djärv T, Wikman A, Johar A, Ross P, Lagergren P, Lagergren J. The role of diabetes and other co-morbidities on survival after esophageal cancer surgery in a population-based study. Am J Surg 2013;206:539-43. 21. Brusselaers N, Ljung R, Mattsson F, Johar A, Wikman A, Lagergren P, Lagergren J. Education level and survival after oesophageal cancer surgery: a prospective population-based cohort study. BMJ Open 2013;3(12):e003754. 22. van der Schaaf M, Rutegård M, Lagergren P. The influence of surgical factors on persisting symptoms 3 years after esophageal cancer surgery: a population-based study in Sweden. Ann Surg Oncol 2013;20:1639-45. 23. van der Schaaf M, Johar A, Lagergren P, Rouvelas I, Gossage J, Mason R, Lagergren J. Surgical prevention of reflux after oesophagectomy for cancer. Ann Surg Oncol 2013;20:3655-61. 24. Djärv T, Derogar M, Lagergren P. Influence of co-morbidity on long-term quality of life after oesophagectomy for cancer. Br J Surg 2014;101:495-501. 25. Wikman A, Johar A, Lagergren P. Presence of symptom clusters in surgically treated patients with esophageal cancer: implications for survival. Cancer 2014;120:286-93.

Karolinska Institutet - Svensk nationsomfattande matstrupscancerforskning 10 (12) III. Swedish Esophageal cancer Surgery Study (SESS) Bakgrund SESS tillkom i syfte att etablera en större databas än SECC-registret för forskning om överlevnad efter matstrupscancerkirurgi. Målsättningen med SESS är att identifiera specifika faktorer som påverkar överlevnaden efter matstrupscancerkirurgi. Design och organisation Genom att kombinera information från flera svenska nationsomfattande register (Cancerregistret, Patientregistret, Dödsorsaksregistret, LISA-databasen, och Registret över Totalbefolkningen) med retrospektiv inhämtning av journaluppgifter med operationsberättelser och histopatalogiska utlåtanden kunde en nationsomfattande kohortstudie etableras. Patientregistret blev nationellt heltäckande år 1987, varför detta blev startåret för SESS. I och med uppdateringen av uppgifter för patienter som opererats under perioden 2006-2010 återfinns nu 1822 opererade matstrupscancerpatienter i databasen. Jesper Lagergren är ansvarig forskare. I datainsamlingen och extraktionen av relevanta uppgifter ur journalerna har följande doktorander medverkat: Ioannis Rouvelas, Martin Rutegård, Lovisa Backemar, Maryam Derogar och Maartje van der Schaaf. Projektkoordinator var Eja Fridsta. Huvudresultat SESS har använts för publikationer bland annat i de största onkologitidningarna Lancet Oncology (1) och Journal of Clinical Oncology (5), och i den främsta kirurgtidningen Annals of Surgery (7). Bland huvudresultaten är att överlevnaden efter matstrupscancerkirurgi har förbättrats över kalendertid (1, 5), att komplett respons efter neoadjuvant onkologisk behandling är en särskilt stark prognostisk faktor (2), att hög kirurgvolym förbättrar överlevnaden (3, 4, 6, 7), att kirurgens volym av ingreppet är viktigare än sjukhusets volym (6). Särskilt viktigt är det att den enskilde kirurgen har en hög årlig volym av matstrupscancerkirurgi för att överlevnaden ska förbättras på både kort och lång sikt efter operationen. Kliniska implikationer SESS-baserad forskning ger vetenskapligt stöd för följande rekommendation: Kirurgi för matstrupscancer bör centraliseras till färre kirurger. Status Den uppdatering vi gjorde med journalgenomgång för perioden 2006-2010 är klar. En ny uppdatering för åren 2011-2015 blir sannolikt aktuell i ett senare skede. Publikationer Hittills har 7 originalpublikationer och 3 avhandlingar byggt på data inhämtade via SESS i minst 2 delstudier. Flera nya manuskript är dessutom under arbete. Avhandlingar (n=3) 1. Ioannis Rouvelas. Title: Esophageal cancer surgery factors influencing survival. Dissertation: February 9, 2007. 2. Maryam Derogar. Titel: Oesophageal cancer surgery Predictors of health-related quality of life and survival. Disputation: 8 november, 2013. 3. Maartje van der Schaaf. Titel: Oesophageal cancer: Surgery, symptoms and survival. Disputation: 25 april 2014.

Karolinska Institutet - Svensk nationsomfattande matstrupscancerforskning 11 (12) Originalpublikationer (n=7) 1. Rouvelas I, Zeng W, Lindblad M, Viklund P, Ye W, Lagergren J. Survival after surgery for oesophageal cancer: a population-based study. Lancet Oncol 2005;6:864-70. 2. Rouvelas I, Zeng W, Lindblad M, Viklund P, Ye W, Lagergren J. Survival after neoadjuvant therapy compared with surgery alone for resectable esophageal cancer in a population-based study. World J Surg 2006;30:2182-90. 3. Rouvelas I, Zeng W, Lindblad M, Viklund P, Ye W, Lagergren J. Impact of hospital volume on long-term survival after esophageal cancer surgery. Arch Surg 2007;142:113-7. 4. Rutegård M, Charonis K, Lu Y, Lagergren P, Lagergren J, Rouvelas I. Population-based esophageal cancer survival after surgery without neoadjuvant therapy: An update. Surgery 2012;152:903-10. 5. Derogar M, Sadr-Azodi O, Johar A, Lagergren P, Lagergren J. Hospital and surgeon volume in relation to survival after esophageal cancer surgery in a population-based study. J Clin Oncol 2013;31:551-7. 6. van der Schaaf M, Johar A, Derogar M, Rutegård M, Gossage J, Mason RM, Lagergren P, Lagergren J. Reoperation after oesophageal cancer surgery in relation to long-term survival: a population-based cohort study. BMJ Open 2014;4(3):e004648. 7. Derogar M, Sadr-Azodi O, Lagergren P, Lagergren J. Splenic injury during resection for esophageal cancer: Risk factors and consequences. Ann Surg (in press).

Karolinska Institutet - Svensk nationsomfattande matstrupscancerforskning 12 (12) IV. Oesophageal Surgery on Cancer patients Adaptation and Recovery study (OSCAR-studien) Bakgrund Det är viktigt att finna vägar att förbättra den hälsorelaterade livskvaliteten efter kirurgi för matstrupscancer. SECC-registret har lagt grunden för den hälsorelaterade livskvalitetsforskningen hos patienter med matstrupscancer men det behöver tas ett större grepp kring livskvalitetsaspekter hos dessa patienter. OSCAR-studien har för avsikt att finna faktorer som kan förbättra livet för dessa patienter och deras anhöriga. Design och organisation OSCAR inkluderar patienter som opererats för matstrupscancer 1 år tidigare. De opererade patienterna intervjuas först om ett flertal olika patientrapporterade mått (hälsorelaterad livskvalitet, symtom, ångest, depression, posttraumatisk stress, information, olika stödåtgärder och behov, nutrition mm). Därefter sker skriftliga enkätuppföljningar 1½, 2, 2½, 3, 4 och 5 år efter operationen. Designmässigt är det en prospektiv och longitudinell kohortstudie. Ansvarig forskare är Pernilla Lagergren och medverkande forskare är postdoktor Anna Wikman. Doktoranderna Lovisa Backemar och Ylva Hellstadius är involverade i projektet tillsammans med projektkoordinator Karin Vikström, forskningsköterska Ana Hagström och biostatistiker Asif Johar. Status Inklusion av patienter i OSCAR inleddes januari 2014. Vi räknar med en datainsamling under 5 år och hoppas kunna finna värdefulla resultat för att förbättra återhämtningen och livet efter operation för matstrupscancer.