Vilken P2Y12-hämmare till vilken patient? Svenska Kardiovaskulära Vårmötet 4-6 maj, 2011, Örebro

Vilken P2Y12-hämmare till vilken patient? Svenska Kardiovaskulära Vårmötet 4-6 maj, 2011, Örebro Peter Eriksson Hjärtcentrum Norrlands universitetssjukhus, Umeå Intressekonflikt: Föreläsningar för AstraZeneca och Eli Lilly

Kombatanterna prasugrel Daiichi Sankyo & Eli Lilly och.. ticagrelor AstraZeneca

TRITON-TIMI 38 vs PLATO TRITON-TIMI 38 prasugrel vs clopidogrel 30 länder, 707 centra 14,5 mån median PLATO ticagrelor vs clopidogrel 43 länder, 862 centra 9 mån median n = 13 608 99% PCI 1 % CABG 0 % MM 26 % STEMI n = 18 624 72 % PCI 5 % (10 %) CABG 23 % MM 45 % STEMI

TRITON-TIMI 38 vs PLATO TRITON-TIMI 38 14,5 mån median PLATO 9 mån median PCI-studie All-comers (Angio före randomisering > 93 %)

Irreversibel P2Y12-hämning Reversibel P2Y12-hämning Tienopyridin Cykolpentyl-triazolo-pyrimidin Prodrug, metaboliseras via CYP Verkar via aktiv metabolit Direktverkande Lång effektduration Kortare effektduration Laddningsdos 60 mg Laddningsdos 180 mg Underhållsdos 10 mg (5 mg) x 1 Underhållsdos 90 mg x 2 prasugrel ticagrelor

Huvudresultat TRITON-TIMI 38 (n = 13 608) Wiviott SD, et al. N Engl J Med 2007; 357: 2001-15.

Huvudresultat PLATO (n = 18 624) Cumulative incidence (%) 13 12 11 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 CV death/ MI / stroke Clopidogrel Ticagrelor HR 0.84 (95% CI 0.77 0.92), p=0.0003 11.7 9.8 0 60 120 180 240 300 360 No. at risk Days after randomisation Ticagrelor 9,333 8,628 8,460 8,219 6,743 5,161 4,147 Clopidogrel 9,291 8,521 8,362 8,124 6,743 5,096 4,047 K-M = Kaplan-Meier; HR = hazard ratio; CI = confidence interval

STEMI

TRITON-TIMI 38 STEMI: CV death /MI / Stroke (n = 3 534) ARR = 2,4 % RRR = 21% ARR = 3,0 % RRR = 32 % d Montalescot G, et al. Lancet 2009; 373: 723-31.

PLATO STEMI: CV death /MI / Stroke ARR = 1,4 % RRR = 13 % p = 0,07 n = 7 544 (ST el nytt LBBB vid ankomst) Steg PG, et al. PLATO STEMI. Circulation 2010; 122: 2231-41.

PLATO STEMI: CV death /MI / Stroke ARR = 1,7 % RRR = 15 % p = 0,02 n = 8 430 (+ 886) (ST el nytt LBBB eller STEMI utskrivningsdiagnos) Steg PG, et al. PLATO STEMI. Circulation 2010; 122: 2231-41.

PLATO STEMI TRITON STEMI Totalmortalitet 12 m 5,0 % vs. 6,1 % (!) ARR = 1,1 %-enh RRR = 18 % p = 0,05 Totalmortalitet 15 m 3,3 % vs. 4,3 % ARR = 1,0 %-enh (RRR = 24 %) p = 0,1127

TRITON-TIMI 38 STEMI: All mortalitet ARR = 1,0 % RRR = 38 % p = 0,0445 ARR = 1,0 % RRR = 24% p = 0,1127 Serebruany VL. Am J Cardiol 2010; 105: 1356-7.

Mortalitet

Total-mortalitet i TRITON och PLATO TRITON-TIMI 38: 2,83 % PLATO: 4,86 % 2,76 % vs. 2.90 % 4,27 % vs. 5,45 % p = 0,64 p < 0,01 42 % lägre 72 % högre De Servi S, Savonitto S. Int J Cardiol 2011 March 14 (Epub ahead of print)

Total-mortalitet i TRITON och PLATO -21 % -21 % -25-19 % -19 % -19 % -19 % -50 % - 4,6 % - - - - 4,6 % -21 % +7 % -59 % De Servi S, Savonitto S. Int J Cardiol 2011 March 14 (Epub ahead of print)

Nya P2Y12-hämmare vs clopidogrel vid PCI: Meta-analys n = 48 599, 8 studier 94 % ACS, 84 % PCI cangrelor, ticagrelor, prasugrel, elinogrel Bellemain-Appaix A, et al. JACC 2010; 56: 1542-51.

Size of Studies and Substudies Included in the Meta-Analysis Bellemain-Appaix A, et al. JACC 2010; 56: 1542-51.

Effect of New P2Y12 in PCI for STEMI (Primary and Secondary PCIs) Bellemain-Appaix A, et al. JACC 2010; 56: 1542-51.

Effect of New P2Y12 in PCI for STEMI: Sensitivity Analysis After Removing the PLATO STEMI (Largest Dataset) Bellemain-Appaix A, et al. JACC 2010; 56: 1542-51.

Diabetes

TRITON-TIMI 38 Diabetes: Cv död / MI / stroke (n = 3 146) (n = 10 462) Wiviott SD, et al. Circulation 2008; 118:1626-1636.

TRITON-TIMI 38 Diabetes: MI Wiviott SD, et al. Circulation 2008; 118:1626-1636.

TRITON-TIMI 38 Diabetes: Net clinical benefit Wiviott SD, et al. Circulation 2008; 118:1626-1636.

PLATO Diabetes: Cv död / MI / stroke Supplementary appendix. N Engl J Med 2009 September 10; 361: 1045-57.

Stenttrombos

TRITON-TIMI 38 def/prob stent thrombosis: any stent (n=12,844) 2.5 HR 0.48 (0.36 0.64) p<0.0001 2.35% 2.0 Clopidogrel Subjects (%) 1.5 1.0 Prasugrel 52% 1.13% 0.5 1 year: 1.06% vs 2.15% HR 0.48 (0.36 0.65), p<0.0001 0 0 50 100 150 200 250 300 350 400 450 Days Wiviott SD, et al. Lancet 2008;370:1353 63

Stent thrombosis (any stent) Invasive Ticagrelor (n=6,732) Clopidogrel (n=6,676) p-value Stent thrombosis, % Definite 1.3 % 2,0 % 0,0054 Probable or definite 2,2 % 3,0 % 0,0142 Possible, probable, or definite 2.2 % 3.1 % 0,0068 Cannon CP. Lancet 2010; 375: 283-93

Stenttrombos TRITON vs PLATO Invasive def / prob stent thrombosis (ARC) prasugrel 1,1 % clopidogrel 2,4 % p < 0,001 RRR: 54 % ticagrelor 2,2 % clopidogrel 3,0 % p = 0,0142 RRR: 27 %

Meta-analys : prasugrel vs. ticagrelor vid ACS Biondi-Zuccai G, et al. Int J Cardiol 2010. Published online 7 Sept.

PLATO njurfunktion

PLATO Njurfunktion och Primärt effektmått P för interaktion = 0,13 med Cockcroft-Gaults formel = 0,03 med MDRD-formeln nedsatt njurfunktion n = 3 237 ARR = 4,7 %-enh, RRR = 23 % p < 0,05 normal njurfunktion n = 11 965 ARR = 1,0 %-enh, RRR = 10 % p = ns James S, et al. Circulation 2010; 2010: 122: 1056-67.

PLATO Njurfunktion och Total mortalitet P för interaktion = 0,16 med Cockcroft-Gaults formel = 0,02 med MDRD-formeln nedsatt njurfunktion n = 3 237 ARR = 4,0 %-enh RRR = 28 % p < 0,05 normal njurfunktion n = 11 965 ARR = 0,5 %-enh, RRR = 11 % p = ns James S, et al. Circulation 2010; 2010: 122: 1056-67.

Trombos vs Blödning: Scylla vs Charybdis

TRITON-TIMI 38 TIMI major bleeds not related to CABG (%) 4 RRÖ = 32 % 2 Wiviott SD, et al. N Engl J Med 2007; 357: 2001-15.

PLATO K-M estimated rate (% per year) 15 10 5 0 Time to major bleeding primary safety event Ticagrelor Clopidogrel HR 1.04 (95% CI 0.95 1.13), p=0.434 0 60 120 180 240 300 360 11.58 11.20 No. at risk Days from first IP dose Ticagrelor 9,235 7,246 6,826 6,545 5,129 3,783 3,433 Clopidogrel 9,186 7,305 6,930 6,670 5,209 3,841 3,479 Wallentin L, et al. N Engl J Med 2009; 361: 1045-57.

PLATO Invasive, n = 13 408 Cannon CP, et al. Lancet 2010; 375: 283-93.

PLATO PLATO major bleeds not related to CABG RRÖ = 31 % Supplementary appendix. N Engl J Med 2009; Sept 10, Vol 361.

Non-CABG related TIMI Major Bleeding in PLATO and TRITON p = 0,03 p = 0,03 PLATO TRITON PLATO TIMI Bleeding: non-adjudicated events programatically analyzed. TRITON TIMI Bleeding: events adjudicated by Clinical Endpoint Committee

Slutsats blödningar Icke-CABG-relaterade blödningar ökar med omkring 30 % med både prasugrel och ticagrelor Rimlig förklaring När cirka 30 % av patienterna med ACS som är clopidogrel hypo- eller non-responders får fungerande P2Y 12 -blockad med moderna läkemedel så drabbas gruppen även av omkring 30 % fler blödningar

PLATO - Nordamerika Supplementary appendix. N Engl J Med 2009 September 10; 361: 1045-57.

Prasugrel Tänkbara fördelar Diabetes STEMI Stenttrombos Effekt tidigt Lång effektdurationen tillåter visst slarv Tänkbara nackdelar Mortalitetsreduktion? Olämpligt före angio Undantag STEMI CABG-relaterade blödningar Fler icke-cabg relaterade blödningar jfr clopidogrel

Ticagrelor Tänkbara fördelar Mortalitetsreduktion visad Nedsatt njurfunktion (Gfr < 60) Effekten ökar över tid Kort effektduration - kan ges före angio CABG Tänkbara nackdelar 2 ggr dagligen compliance? Nordamerika? Udda biverkningar dyspne, asystoli urat, kreatinin Fler icke-cabg relaterade blödningar jfr clopidogrel

Slutsatser En indirekt jämförelse mellan ticagrelor och prasugrel... 1. visar att både ticagrelor och prasugrel är effektivare än clopidogrel 2. ger en signal om att preparatens effekt kan skilja sig i olika subgrupper

?

CV death post-cabg Study drug 7 days before CABG 8 Clopidogrel 7.9 7 K-M estimated rate (%) 6 5 4 3 2 Ticagrelor 4.1 No. at risk Ticagrelor Clopidogrel 1 0 HR: 0.52 (95% CI = 0.32 0.85), p=0.009 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Months from CABG procedure 629 629 583 565 557 539 491 415 472 404 291 269 119 130

50 Efficacy Endpoints Prasugrel N=234 n (%) Clopidogrel N=250 n (%) CV Death, Nonfatal MI, or Nonfatal Stroke 20 (8.5) 30 (12.0) CV Death 8 (3.4) 17 (6.8) Nonfatal MI 9 (3.8) 13 (5.2) Stroke 4 (1.7) 3 (1.2) HR (95% CI) 0.687 (0.390, 1.210) Abbreviation: N = number of patients undergoing CABG; n = number of patients reaching endpoint. Internal Use Only Eli Lilly ; Data on file

PLATO TRITON-TIMI 38 Fatal blödning 0,22 % (20) vs. 0,25 % (23), p = 0,66 Fatal blödning 0,31 % (21) vs. 0,07 % (5), p = 0,002 Intrakraniell blödning 0,28 % (26) vs. 0,15 % (14), p = 0,06 Intrakraniell blödning 0,28 % (19) vs. 0,25 % (17), p = 0,74

TRITON-TIMI 38: Primary outcome by Region

Mortalitet TRITON vs PLATO Inv CV död prasugrel 2,1 % clopidogrel 2,4 % p = 0,31 ticagrelor 3,4 % clopidogrel 4,3 % p = 0,025 Total död prasugrel 3,0 % clopidogrel 3,2 % p = 0,64 ticagrelor 3,9 % clopidogrel 5,0 % p = 0,010

Intrakraniell blödning in PLATO och TRITON PLATO Ticagrelor N=9235 n (%) Clopidogrel N=9186 n (%) HR (95 % CI) p value Intracranial bleeding 26 (0.28 %) 14 (0.15 %) 1.87 (0.98 3.58) 0.06 TRITON Prasugrel N=6741 n (%) Clopidogrel N=6716 n (%) HR (95 % CI) p value Intracranial bleeding 19 (0,28 %) 17 (0.25 %) 1.12 (0.58 2.15) 0.74 Wallentin L, et al. NEJM 2009; 361: 1045-57 Wiviott S, et al. NEJM 2007; 357: 2001-15

PLATO STEMI TRITON STEMI Stroke 12 m 1,7 % vs. 1,0 % ARÖ = 0,7 %-enh RRÖ = 63 % p = 0,02 Stroke 15 m 1,6 % vs. 1,5 % ARÖ = 0,1 %-enh P = 0,91

Effect of New P2Y12 Antagonists on Any PCI Bellemain-Appaix A, et al. JACC 2010; 56: 1542-51.