The Platelet Hypothesis is True! Nya Trombocythämmare. Håkan Wallen Hjärtkliniken Danderyds sjukhus AB

Transkript

1 The Platelet Hypothesis is True! Nya Trombocythämmare Håkan Wallen Hjärtkliniken Danderyds sjukhus AB ASA ISIS-2, RISC Clopidogrel CAPRIE Clopidogrel + ASA CURE Prasugrel + ASA TRITON Ticagrelor + ASA - PLATO Hur vet vi att trombocyter är viktiga vid aterotrombotisk sjukdom? Blodproppens beståndsdelar Trombocytaktivering föreligger Den arteriella tromben består delvis av en trombocytplugg Behandling med trombocythämmande läkemedel är effektivt X Röda blodkroppar Fibrinnätverk Vit blodkropp? Trombocyter

2 Trombocyten Trombocyten dess funktion regleras av många olika ämnen Trombocyterna proppar ihop sig på platsen för en kärlskada Hämning av ADPs effekter Wallentin, Eur Heart J 2009 Trombocyten dess funktion regleras av många olika ämnen Överförskrivning ASA (Trombyl 75 mg) Primär prevention svag dokumentation Sekundär prevention effektiv rekommenderas: etablerad kranskärlssjukdom, stroke/tia ASA (Trombyl) - vanligaste trombocythämmaren! Wallentin, Eur Heart J 2009

3 ? När under aterosklerosens progress är ASA effektivt?!asa: effektivt när kliniskt signifikant aterotrombotiskt skede Ateroskleros Ateroskleros Adapted from Libby P. Circulation. 2001;104: Adapted from Libby P. Circulation. 2001;104: ASA ej biverkningsfritt! Gastrointestinala komplikationer i relation till ålder ASA Ticlopidine (Ticlid R ) ADP antagonister Övre GI-blödning Kontroll Clopidogrel (Plavix R ) Prasugrel (Efient R ) Ticagrelor (Brilique R ) Patrono et al, NEJM 2005;353:

4 ADP antagonister Plavix finns idag som generika Ticlopidine (Ticlid R ) Clopidogrel (Plavix R ) Prasugrel (Efient R ) Ticagrelor (Brilique R ) CURE studien, Prim endpoint CURE studien, Prim endpoint Risk för hjärtinfarkt/stroke/död AR: 2.1% NNT: 48 Tillägg av Plavix till ASA Minskar risken att utveckla aterotrombotisk komplikation under/efter Akut Koronart Syndrom N Eng J Med 2001; 345: N Eng J Med 2001; 345:

5 CURE studien: Behandlingstid? CURE studien akuta effekter När slutar kurvorna separera? När avsluta behandlingen? Bolus dos 300 mg (CURE): klinisk effekt påvisas under första dygnet N Eng J Med 2001; 345: N Eng J Med 2001; 345: Clopidogrel Välstuderat läkemedel stor klinisk erfarenhet Akuta Koronara Syndrom = hjärtinfarkt eller instabil angina CAPRIE n=19000 CHARISMA n=15600 CURE n=12500 CREDO n=2000 CLARITY n=3500 COMMIT n=46000 MATCH n=7600 PROFESS n=20000 ACTIVE-W n=6700 TRITON n=13600 ACTIVE-A n=7500 PLATO n=18600 PRODIGY n=2000 N= Pat inkommer ASA bolus Plavix/Brilique/Efient bolus Hepariner / fondaparinux Kranskärlsröntgen + ofta ballongvidgning (PCI) Vissa sjukhus [tid] trombolys istället

6 PCI + stent vanlig(aste) behandling(en) AKS Stenting Kärlskada + introduktion av trombogent material (PCI = percutan coronar intervention) Stent thrombosis - PCI + stent kraftfull trombocythämning krävs

7 PCI + stent: Riskfaktorer för stenttrombos ASA + ADP-antagonist > ASA + waran > ASA OAT = Oral Antiplatelet Treatment Vaskulär komplikation Ticlopidine (Ticlid)= Föregångaren Till Plavix mfl Days after stenting: Cumulative incidence of primary end point Collet, J.-P. et al. Eur Heart J Suppl :G46-52G STARS study, N Engl J Med 1998;339: Plavix (clopidogrel) Den trombocythämmande effekten av clopidogrel varierar betydligt mellan patienter (Plavix 75 mg > 1 vecka); n=544 Medfört betydande förbättring av kranskärlsvården Dock - identifierats begränsningar med clopidogrel Aggregationsrespons Variation mellan patienter Serebruany et al, JACC 2005;45:246-51

8 Mindre trombocythämmande effekt av clopidogrel - ökad risk för ischemiska hjärtkomplikationer Många mindre studier visar att sämre trombocythämning > ökad risk Ökad trombocytreaktivitet (trots clopidogrel) Exempel på studie: ökad risk för död / hjärtinfarkt - PRU= Platelet reaction units Clopidogrels begränsade effekt - drivit utvecklingen av nya medel Ticlopidine (TiclidR) Ticlopidine (TiclidR) Clopidogrel (PlavixR) Clopidogrel (PlavixR) Prasugrel (EfientR) Prasugrel (EfientR) Mer potenta medel Ticagrelor (BriliqueR) Ticagrelor (BriliqueR)

9 Prasugrel snabbare insättande och kraftigare trombocythämmande effekt Prasugrel snabbare insättande och kraftigare trombocythämmande effekt Brandt et al, Am Heart J 2007 Brandt et al, Am Heart J 2007 TRITON studien primär endpoint & blödning TRITON studien N = AR 2.2% NNT 46 p pat 1 stor blödning NNH 167 N Engl J Med 2007 NNT: numbers needed to treat (hur många behöver behandlas för att undvika en komplikation)

10 TRITON studien Triton studien och tilltar något över studiens gång Subgruppsanalys ej hade större nytta av prasugrel än clopidogrel: 1. tidigare stroke/tia 2. > 75 år 3. < 60 kg TRITON studien Subgruppsanalys av prasugrel än clopidogrel: 1. tidigare stroke/tia 2. > 75 år 3. < 60 kg Ökad risk att blöda En patientgrupp som hade särskild nytta av prasugrel identifierades också: - Patienter med diabetes Ökad risk att blöda Diabetiker större nytta av prasugrel (subgruppsanalys) Tre subgrupper som ej har nytta (ökad risk f blödning): 1. tidigare stroke/tia 2. > 75 år 3. < 60 kg Circulation 2008

11 TRITON Diabetes (DM) vs no Diabetes: prim endpoint TRITON Diabetes vs no Diabetes: major bleed Circulation 2008 Circulation 2008 ADP antagonister Ticlopidine (TiclidR) Proof of concept kraftigare trombocythämning bättre klinisk effekt MEN Högre bolusdos av clopidogrel borde prövats Pat rx e cor angio - Clopidogrel (PlavixR) klin PCI gjordes då prasugrel men ej clopidogrel hunnit ge en betydande trcvinsten ses tidigt - komplikationerna senare (blödningar) Prasugrel (EfientR) Ticagrelor (BriliqueR)

12 PLATO studien n=18600 Gurbel et al, Circulation 2009 Primär endpoint (vask död, MI, stroke) AR 1.9% (NNT 53) 11.7% 9.8% Även effekter på mortalitet

13 Blödning definitioner (Plato studien) Major Bleeding 11.6% 11.2% Minor enligt studie definition, MEN I klinisk realitet proof of concept PLATO (& TRITON) starkare trombocythämning bättre effekt (alla patienter borde fått bolus 600 mg clopidogrel) Positiv effekt på mortalitet reversibel hämmare Nya biverkningar betydelse? (bradyarytmier, dyspne, urat och kreastegring) QoL? Fler hemorragiska stroke Fler blödningar i ticagrelor gruppen

14 Nya Medel! Hur använda? Riktlinjer & Guidelines - Socialstyrelsen Nationella Riktlinjer - European Society of Cardiology - American Heart Association - American College of Cardiology - Internetmedicin - Lokala riktlinjer och PM Etc

15 Vad är rekommendationerna baserade på?

16 Ticagrelor: 1 stor studie Prasugrel: 1 stor studie Hur implementera i klinisk praxis? - En pivotal studie per läkemedel Klinisk generaliserbarhet? (extern validitet) - Globalt genomförda - Klinisk generaliserbarhet? - Ex. är patient-populationen som undersökts i studien representativ

17 Hur ser det ut, t ex i stora studier av nya trombocythämmande medel? Danderyds sjukhus AKS population: Källa: C Hofman Bang, RiksHia, Swedeheart Thromb Haemost 2013; 109: Vad blir konsekvensen av att hos våra vanliga hjärtinfarktpatienter - under 1 år hämma trombocytfunktionen med 80 (-90) % - jmf med som tidigare %?? Prasugrel vs clopidogrel Ticagrelor vs clopidogrel - Vad blir konsekvensen av att hos våra vanliga hjärtinfarktpatienter - under 1 år hämma trombocytfunktionen med 80 (-90) % - jmf med som tidigare %?? Prasugrel vs clopidogrel Ticagrelor vs clopidogrel Enligt studie (Triton): Enligt studie (Plato): Mindre antal hjärtinfarkter Mindre stenttrombos Mindre antal hjärtinfarkter Mindre stenttrombos Ev. t o m mindre mortalitet

18 Kvinna 71 år I anamnesen hypertoni, rökare, ensamstående m eget Patientfall Insjuknar under loppet av 1-2 timmar med tilltagande bröstsmärta Inkommer med ambulans, i status kallsvett, tachypne, SAT 70%, SBT 190 mmhg, -> Nitro, morfin, ASA i amulansen EKG visar sinusrytm, ca 120, slag/min, ST-höjningar över framväggen (V1-V4) och Q-vågsutveckling i samma avledningar. Kvinna 71 år Går via AKM och HIA (CPAP, Nitrodropp, Furix) - till angiolab Erhåller Seloken iv, Heparin bolus, Brilique (180 mg) Angio via radialis dx Huvudstam och Cx endast ateromatos utan sign stenoser Prox LAD ocklusion RCA (höger kranskärl) har en kronisk proximal ocklusion Åtg: PCI med DES (drug eluting stent) mot LAD, gott slutresultat. Ingen åtg av RCA (klinisk utvärdering) Kvinna 71 år Eftervårdas HIA, okomplicerat (6 dygns vårdtid) EKO visar måttlig VKH med i ö nst VK, relativt utbredd hypokinesi /akinesi apikalt, EF 30-35% Diagnosticeras Typ 2 diabetes mellitus Skrivs ut med Seloken, Canderstad, Brilique (12 mån beh), Trombyl, Simvastatin, Furix, Nitro vb Ledsen och orolig vid utskrivnigen Inplaneras för kuratorssamtal, samt sedvanliga åb till kranskärlsmott, kardiolog-mott Nytt EKO inför åb fall för ICD (implantabel cardiac defib)?

19 Kvinna 71 år Kvinna 71 år Inkommer akut 20 dagar senare Sedan hemgång lätt illamående, svarta avföringar (vilket Inlägges vanlig hjärtavd, bedöms på kvällen av jouren söker nu pga tilltagande trötthet, yrsel, negerar bröstsmärta eller dyspne Hb nu ngt lägre (knappt 62) efter 1 E-konc, i ö väs opåverkad förutom trött och ngt blek, BT sjunkit ngt (SBT 110) I status trött, ngt blek, inga kliniska svikt tecken förutom lätt förhöjd AF (knappt 20/min) Kontakt med bakjour och koagulationsjour EKG visar sinusrytm 62 slag/min, Q-våg V1-V4, T-negatitivet V2-V5 I lab: Hb 72 g/l (Hb vid utskrivn 136 g/l), krea 102 mikromol/l PPI iv, gastroskopi planeras Kvinna 71 år Koagulationsjour ordinerar 1 E trombocyter, cyklokapron iv. 800 mg 1x3 Kvinna 71 år Hb 81, fibrinogen 5.0, APTT 33, PK-INR 1.0, TPK 387 Kapselendoskopi (5:e dygnet): Lindrig prox duodenit, 5 timmars tunntarmsbilder inget blod, normal slh, komplett undersökning Gastroskopi dagen därpå (helg): ingen blödningskälla, ingen blod i ventrikel Får totalt 4 E-konc Koloskopi 4 dagar senare: smärre polyper, ingen blödningskälla Multiplate (trombocytfunktionstest) under vårdtiden (3 dagar e ink) visar god ADP respons (Brilique utsatt under 3 dygn)

20 Kvinna 71 år Man 59 år EKO visar remarkabel förbättring av systolisk VK-funktion, endast lättare apikal hypokinesi, EF skattas ca 50% Icke rökande 2 barnsfar, typ 2 diabetes sed 10 år, arbetar som VD. Insjuknar med akut tryckande bröstmärta, Larmar ambulans Ambulans sänder EKG - visar ST-höjning i inferiora avledningar Plavix + ASA i bolusdoser i ambulans, äv nitro, morfin Hemskrives (e 11 dygn) med Trombyl och återinsättning av Brilique, och med veckovisa Hb kontroller via AK-mott, högdos PPI, järnsubstitution Hb vid utskrivning 99 g/l Kontroll av trombocytfunktion polikliniskt planeras (Multiplate) Blödningskälla:?Duodenit m diffus sivande blödning? Man 59 år Primär PCI Erhåller Brilique (180 mg) på angiolab Ockluderad RCA, trombaspiration Läkemedelsstent (DES) mot stenos i RCA I ö noteras stenoser på LAD samt D1 (1:a diagonal) Man 59 år Okomplicerat vårdförlopp, beslutas om åtgärd av LAD stenoser vid senare tillfälle Akt med vid utskrivn: Trombyl 75 mg, Brilique 90 mg x 2, mfl Hb 136 g/l vid utskrivning

21 Man 59 år Åter för Elektiv PCI efter ca 2 v PCI + läkmedelsstent mot proximala LAD och D1 (icke signifikant stenos Cx) Man 59 år Fyra veckor senare söker pat på AKM kir. för kraftig rektal blödning Haft 4 st ordentliga rektala blödningar senaste 6 Okomplicerat Utskrives med Fortsatt beh med Brilique (1 år) + Trombyl Känt sig svimfärdig, lätt värk vä fossa Hb 129 g/l Trött, ngt blek, men i ö opåverkad Man 59 år Man 59 år Hb 94 2 E-konc, inga mer blödningar rapporteras Färskt blod på handsken Hb 100 g/l Akut rektoskopi - till 10 cm, färskt blod och koagler omöjliggör sikt Nästa dag utföres gastroskopi: multipla ytliga punktformiga erosioner i övre duodenum, bulb och antrum Trombyl beh skopist kommentar) Inlägges kir avd, Brilique och Trombyl seponeras Förklarar ej pats hematochezi

22 Man 59 år Man 59 år I anamnesen 4 år tidigare blödande polyp i colon, åtgärdades via Sophiahemmet Dag 4: kontakt med hjärtbakjour. Inga mer blödningar. Hb ca 100 g/l Dag 3: flexibel sigmoideoskopi (erh 2 klyx dagen innan) Återinsättes Trombyl och Plavix (ej bolusdoser) anus, upp till sigmoideum, inget blod, ingen Man 59 år I samband med planerad utskrivning (dag 5) viss bröstsmärta utan bestickande risk för blödning Överföres hjärtavd, vårdas ett dygn på hjärtavd, Blöder profust Hemskrives med uppföljning via HL (ktrl Hb 1 x per vecka) Ej stor/allvarlig underliggande patologi till blödningen Akt med: Trombyl 75 mg x 1, Plavix 75 mg x 1, Ramipril, Metoprolol, Daonil, Metformin, Simvastatin, Victoza inj Relativt lång vårdtid 6 dygn i sluten vård Oklar blödningskälla bleed enl studiekriterier) Ökat behov av uppföljning

23 Kliniskt Beslutsfattande Clinical state and circumstances Välja rätt bland medlen.. Grund för individualisering? Patients preferences Research evidence From Evidence-Based Cardiology, Eds Ysuf, Cairns, Camm, Fallen & Gersh, BMJ Books Kliniskt Beslutsfattande Clinical state and circumstances Med avseende på blödningsrisk: Ålder Njurfunktion Tidigare stroke Tidigare blödningsproblematik Ulcus-anamnes mm TRAPtest Multiplate Trombocytfunktionstest - Som stöd för individualisering no platelet inhibition 100 mg aspirin qd 75 mg clopidogrel qd 100 mg aspirin + 75 mg clopidogrel qd Patients preferences Research evidence tirofiban Ett sätt att söka individualisera i.v.) (Aggrastat 113 U ASPItest 102 U 89 U 17 U 139 U 134 U 31 U 98 U 89 U 8U 17 U 3U 3U 88 U 7U Robust evidens saknas dock fn för metodiken From Evidence-Based Cardiology, Eds Ysuf, Cairns, Camm, Fallen & Gersh, BMJ Books ADPtest

24 Testa fram patientens effekt av Trombocythämmande behandlingen Kraftig effekt Ökad risk blöda? Aggregationsrespons Testa fram patientens effekt av Trombocythämmande behandlingen Låg hämmande effekt Byta till mer potent medel? Aggregationsrespons Nationella Riktlinjer (Socialstyrelsen) För att patienten skall erhålla läkemedlet måste hen ta läkemedlet enligt ordination FoU = forskning och utvecklingsprojekt axiomtm

25 Blödning = oönskad effekt av trombocyhämmande Vad bestämmer om patienterna verkligen tar medicinen? compliance Procentuell fördelning av blödnings typ: (hjärtpatienter beh med ASA Plavix). N=2360 waran- / irriterande blödning vanligaste blödningstypen 837 patienter (35%) rapporterade ngn form av blödning Roy P et al. Am J Cardiol Dec 15;102(12): H bleeding avbröt trombocythämmande behandling i över 10% Roy P et al. Am J Cardiol Dec 15;102(12): nuisance compliance) om 80-90% hämning?

26 Nya Trombocythämmare Nya Trombocythämmare Definitivt ett tillskott i terapiarsenalen Hur hanterar vi blödningsproblemen? Är här för att stanna Plato (Brilique: ticagrelor): Potenta när när inte Mer blödningsrelaterad problematik att vänta för sjukvården 961 major bleedings (11.6% - var 10:e patient) 1339 major or minor bleedings (16.1% - var 6:e patient) Kliniskt Beslutsfattande Trombocythämning Clinical state and circumstances n Patients preferences Research evidence From Evidence-Based Cardiology, Eds Ysuf, Cairns, Camm, Fallen & Gersh, BMJ Books

27 Avslutningsvis Sannolikt kommer frekvensen av blödningskomplikationer som kräver medicinska ställningstaganden men inte behöver vara fatala att öka Tillkomsten av nya antitrombotiska medel medför: - ökade krav på individualisering av behandling och klinisk kompetens/kunskap hos den enskilde läkaren - en vård med flexibilitet och god uppföljning och tillgänglighet för patienten