Robin Hofmann Kardiologen, Södersjukhuset Bo Lagerqvist Kardiologen, Akademiska sjukhuset

Transkript

1 RRCT Enorm potential, men hur får vi till det? Robin Hofmann Kardiologen, Södersjukhuset Bo Lagerqvist Kardiologen, Akademiska sjukhuset

2 Swedish Coronary Angiography and Angioplasty Registry (SCAAR) : PCI procedures Angiography only procedures 29 PCI centers, 1 centre with angio only

3 SCAAR Scientific presentations :

4 Register studier Svagheter Confounding factors ofta omöjliga att fullt kompensera för trots avancerad statistik Data kvalitén ofta sämre Missing values kan ge oönskad selektion Fodrar ofta avancerad statistik med multivarabel analys och propensity score, svårvärderat, svarta lådan effekten, risk för övervärdering. Styrkor Kliniskt viktiga endpoints sällan surrogat endpoints Stora studerade grupper tillåter analys av ovanliga händelser och endpoints Oselekterade populationer generaliserbara resultat till alla patienter Alla centers är med resultaten kan generaliseras till alla typer av sjukhus Billigare Snabbare

5 Randomiserade Kliniska prövningar - RCT Styrkor Välgjorda studier med tillräcklig storlek och statistisk styrka är ovärderliga för jämförande studier Gör grupperna lika utom för den variabel som ska studeras Svagheter Dyra Komplicerade och tidskrävande med hänsyn till GCP, lagar etc Utvalda specialiserade sjukhus Liten andel av alla patienter Tvingas ofta använda surrogatvariabler, t ex MACE Ofta sponsrade av industrin - bara frågor som har ekonomiskt intresse

6 Randomiserade Studier (RCT) Icke randomiserade Observations studier

7 Registerstudier vs RCT Vid studier av behandlingseffekter är Randomiseringen kunskapens moder

8 Register studier Svagheter Confounding factors ofta omöjliga att fullt kompensera för trots avancerad statistik Data kvalitén ofta sämre Missing values kan ge oönskad selektion Fodrar ofta avancerad statistik med multivarabel analys och propensity score, svårvärderat, svarta lådan effekten, risk för övervärdering. Styrkor Kliniskt viktiga endpoints sällan surrogat endpoints Stora studerade grupper tillåter analys av ovanliga händelser och endpoints Oselekterade populationer generaliserbara resultat till alla patienter Alla centers är med resultaten kan generaliseras till alla typer av sjukhus Billigare Snabbare

9 Register studier Svagheter Confounding factors ofta omöjliga att fullt kompensera för trots avancerad statistik Data kvalitén ofta sämre Missing values kan ge oönskad selektion Fodrar ofta avancerad statistik med multivarabel analys och propensity score, svårvärderat, svarta lådan effekten, risk för övervärdering. Styrkor Kliniskt viktiga endpoints sällan surrogat endpoints Stora studerade grupper tillåter analys av ovanliga händelser och endpoints Oselekterade populationer generaliserbara resultat till alla patienter Alla centers är med resultaten kan generaliseras till alla typer av sjukhus Billigare Snabbare

10 Hur skapa en registerstudie utan denna avgörande svaghet?

11 Hur skapa en registerstudie utan denna avgörande svaghet? Jo, genom att slumpa exponeringsvariabeln!!!

12 Registerbaserade Randomiserade Kliniska prövningar - R-RCT Ursprungligen var R-RCT: En registerstudie där expositionen (behandlingsvalet) slumpats

13 Registerbaserade Randomiserade Kliniska prövningar - R-RCT En prospektiv randomiserad studie som använder ett kliniskt register för en eller flera studiefunktioner

14 Registerbaserade Randomiserade Kliniska prövningar - R-RCT Styrkor Välgjorda studier med tillräcklig storlek och statistisk styrka är ovärderliga för jämförande studier Gör grupperna lika utom för den variabel som ska studeras Oselekterade patientpopulationer generaliserbart Stora antal ger möjligheter till att identifiera ovaliga händelser Billigt Svagheter Kräver bra register med pålitliga och kompletta variabler Utfallsmått måste kunna identifieras och kontrolleras Kräver enighet i nätverket

15 Grupparbete Skapa en studie som förenar fördelarna och minimerar svagheterna!!

16 SYRGAS vid misstänkt akut hjärtinfarkt Vän? Fiende

17 O₂ >100 år

18 COCHRANE review 2013

19 COCHRANE-rapport 2013 Sammanfattning En INGEN vet om syrgas gör någon nytta, klargörande är utan klinisk relevant effekt studie eller till och med kan skada patienten är nödvändig!! med akut hjärtinfarkt och normal syresättning ( 90%)

20 Grupparbete 1. Vilken studietyp väljer ni? Motivera! 2. Vilken primär endpoint satsar ni på? 3. Uppskatta patientantalet som krävs för att påvisa signifikans 4. Uppskatta kostnader. Hur ska ni lösa det? 5. Hur motiverar ni studiedeltagarna?

21 Grupparbete Diskussion

22 Grupparbete Hur blev det i verkligheten?

23 DETermination of the role of OXygen in suspected Acute Myocardial Infarction SWEDEHEART

24 Study design Eligible patient*: After informed consent 1:1 online randomisation in ambulance or ED *Inclusion criteria: symptoms suggestive of AMI within 6h SpO2 90% 30y ECG changes indicating ischemia and/or elevated troponin levels Oxygen Air 6l/min for (6-)12h via Oxymask Primary Endpoint: 1-year total mortality Additional secondary endpoint and sub studies Data analysis through SWEDEHEART registry and national mortality registry

25 Online randomisering i SWEDEHEART 1. Inklusionskriteriarna måste vara uppfyllda (EKG och/eller Troponin) 3. Randomisering 2. Exklusionskriteriarna får ej föreligga

26 Primär endpoint Intention to treat Total 1-års mortalitet

27 Patientantal & Powerkalkyl Beräknad på: 20% relativ skillnad och 1-årsmortalitet 10% 6600 (2x3300) patienter med misstänkt AMI

28 Information Utbildning Kontroll Logistisk

29 Motivationsfaktorer Delaktighet och inflytande Nätverk Motivation Engagemang Vetenskapligt intresse

30 Enkel relevant fråga? Enkelt svar O₂ vs luft

31 R-RCT, vad kan registret bidra med? Vissa eller alla delar eller av en studie Identifiera patienter Randomisera Samla bakgrunds och procedurvariabler (CRF) Assistera och samla in samtycke Identifiera kliniska utfallshändelser (endpoint detection) Kontrollera kliniska utfallshändelser (adjudication, CEC)

32

33 R-RCT Vad kan registret göra? Vissa eller alla delar eller av en studie Identifiera patienter Randomisera Samla bakgrunds och procedurvariabler (CRF) Assistera och samla in samtycke Identifiera kliniska utfallshändelser (endpoint detection) Kontrollera kliniska utfallshändelser (adjudication, CEC)

34 R-RCT vs. Klassisk RCT Kombinerar fördelarna med register och RCT Komplement till klassisk RCT Ingen ersättning Flytande gräns mellan klassisk RCT och R-RCT R-RCT Värdering av strategier och behandlingar som redan används i klinisk rutin RCT Nya, oprövade läkemedel och tekniska hjälpmedel

35 Studietyp RCT R-RCT Strategi + Device CE märkt, använt + Device, first in man + Läkemedel i klinisk praxis + Läkemedel för ny indikation + + Nytt läkemedel +

36 Synpunkter studiedesign Enkel hypotes, en fråga-ett svar Sub-studier begränsade och enkla Behandlingsalternativen måste finnas i klinisk rutin Väl definierade randomiseringsalternativ Öppen med blind värdering av utfall (PROBE) Blind, placebokontrollerad x

37 Studieprocedurer Komplett protokoll Godkänd av nämnder och myndigheter Riskbaserad monitorering GCP ska följas men kan ofta göras enkelt Källdatakrav (Source data verification) Data säkerhets och monitoreringskommittee (DSMB) x

38 Utfallsmått (Endpoint) - Väl definierade, död enklast - Kliniska - Komplett - Tillgänglig (fördröjning i PAR) - Central händelseutvärdering (CEC) måste göras för händelser som kan tolkas olika-speciellt viktigt för öppna studier x

39 Informerat samtycke - Enligt gällande lag och EPN godkännande - Muntligt + skriftligt - Signerade samtycken måste monitoreras - Elekroniska? x

40 Randomisering - Kontinuerlig on-line - Registret hittar patienter och föreslå randomisering - Få pre-randomiseringsvariabler - Lås alla pre randomiseringsvariabler x

41 Datakvalitet - Höga krav på alla registervariabler - Monitorering - Ackreditering - Behåll specifika studievariabler i separat databas x

42 Planerade eller pågående R-RCT VALIDATE (n=6000) Bivalirudin versus Heparin in NST and ST- Elevation myocardial infarction in patients on modern antiplatelet therapy in SWEDEHEART, DETOX-AMI (n=7000) DETermination of the role of OXygen in Acute Myocardial Infarction, SWEDEPAD (n=2480) SWEdish Drug Elution trial in Peripheral Arterial Disease. DES vs BMS and DEB vs POBA. IFR SWEDEHEART (n=2000) Instantaneous Wave-Free Ratio versus Fractional Flow Reserve in ACS PROSPECT-2 (n=1200, hybrid trial) Providing Regional Observations to Study Predictors of Events in the Coronary Tree. Evaluate future events from cholesterol plaques detected by near infrared spectroscopi DISCO (n=2480) Evaluate if patients with out of hospital cardiac arrest should undergo routine coronary angiography U-CARE (n=500) Evaluation of internet based cognitive behavioural therapy (icbt) versus usual care in patients with depression/anxiety post MI.

43 Tack!