Perinatala karaktäristika hos barn som utvecklat celiaki under barndomen

Örebro Universitet Institutionen för medicinska vetenskaper Kandidatuppsats, 15 hp Maj 2018 Perinatala karaktäristika hos barn som utvecklat celiaki under barndomen En studie från placenta-biobanken i Örebro Version 2 Författare: Matilda Hallman Handledare: Maria Lodefalk, MD, PhD Örebro, Sweden 1

Sammanfattning Bakgrund: Celiaki är en autoimmun sjukdom där proteinet gluten initierar inflammation i tarmen. Det är vanligast att få sjukdomen under barndomen. Det finns motstridiga uppgifter om huruvida olika perinatala faktorer ökar risken att utveckla celiaki. Syfte: Syftet var att, från en databas kopplad till Universitetssjukhuset i Örebro (USÖ), undersöka förekomsten av eventuella perinatala riskfaktorer för att senare utveckla celiaki. Metoder: Till placentabiobanken vid USÖ finns en datafil med bakgrundsinformation om 11.648 mamma-barn-par. Barnen är födda i Örebro under år 2004-2012. Uppgiften om barnet senare i livet fått diagnosen celiaki hämtades från Socialstyrelsens diagnosregister. Perinatala variabler jämfördes mellan de barn som tom år 2016 hade fått diagnosen celiaki och de barn som (ännu) inte fått celiaki. Resultat: 75 barn hade fått diagnosen celiaki. Det var vanligare att vara flicka (p= 0,019) och att ha fått diagnosen typ 1 diabetes (p< 0,001) om barnet hade celiaki än om barnet inte hade celiaki. Barnen med celiaki tenderade också att oftare ha en mamma med svenskt ursprung (p= 0,053). Slutsats: Vi kunde inte identifiera någon perinatal faktor som ökade risken för senare insjuknande i celiaki. Riskfaktorerna kvinnligt kön och typ 1-diabetes är kända sedan tidigare och torde mer ha med genetiken än med den perinatala miljön att göra. 2

Förkortningar ttg = Tissue transglutaminase HLA= Human Leukocyte Antigen T1DM = Diabetes Mellitus typ 1 SGA= Small for Gestational Age BMI= Body Mass Index SPSS= Statistical Package for the Social Sciences IgA= Immunoglobulin A 3

Innehållsförteckning Sammanfattning... 2 Förkortningslista... 3 Bakgrund... 5 Celiaki... 5 Syfte... 7 Hypotes... 7 Material och metoder... 7 Statistik... 8 Etiska överväganden... 8 Resultat... 9 Diskussion och slutsats...11 Styrkor/svårigheter...12 Slutsats...13 Referenser...14 4

Bakgrund Celiaki Celiaki är en autoimmun sjukdom som orsakar inflammation i tarmen. Inflammationen initieras av ett litet protein: gluten, som finns i vete, råg och korn [1]. I patogenesen ingår att gluten deamineras av enzymet tissue transglutaminase (ttg) och detta tillåter HLA DQ2 och HLA DQ8, som har hög affinitet, att binda in till gluten och trigga en inflammation [2,3]. Hos människor med haplotyp HLA DQ2/DQ8 är celiaki vanligare. Haplotypen finns hos ca 90% av celiaki-patienterna [4,5]. Allt sker genom en autoimmun process, immunförsvaret går till attack mot kroppsegen vävnad i tarmen [2]. Denna leder sedan till villusatrofi i tunntarmens slemhinna med typiska histologiska förändringar med förkortade, breddökade villi och förlängda kryptor [6]. Inflammationen minskar om man undviker att äta proteinet gluten [7]. Celiaki finns hos ca 1 % av befolkningen i Europa [6]. I Sverige och Finland är dock prevalensen 2-3% vilket är högst i världen [8,9]. Den genetiska faktorn i celiaki är väl accepterad men däremot är det fortfarande oklart vilka andra faktorer om kan trigga igång sjukdomen [1,10]. Att incidensen är högst de första levnadsåren [2,11] talar för att åtminstone någon faktor tidigt i livet skulle kunna spela roll för utvecklingen av sjukdomen, kanske så tidigt som under den fetala perioden. Att vara kvinna har i flera studier visats vara associerat med drabbas av celiaki [12,13]. Det är oklart varför, men man funderar på både genetik och ytterligare orsaker [8,12]. Det är inte ovanligt att ha både typ 1-diabetes (T1DM) och celiaki, vilka båda är autoimmuna sjukdomar[12,14]. Man tror att sjukdomarna har en genetisk koppling troligen via HLAgenen[15]. Ökningen i incidensen av dessa autoimmuna sjukdomar över de senaste årtiondena pekar dock på att det även måste finnas miljöfaktorer som initierar dem [14]. Det finns flera kända samband mellan fosterutveckling och risk för sjukdomar senare i livet, t.ex. ökar låg födelsevikt i förhållande till födelseålder risken för olika sjukdomar [12,16]. Det finns också maternella faktorer som verkar öka risk för sjukdom senare i livet hos barnet, t.ex prenatal stress. Barn som utsatts för maternell stress intrauterint utvecklade förändringar i insulin-metabolismen [17,18]. Cytokinproduktionen ökade som i sin tur kan leda till ökad inflammation och risk för sjukdom [19]. 5

Flera studier har undersökt perinatala faktorer i förhållande till risken att insjukna i celiaki. Vissa studier har hittat en ökad risk för att insjukna i celiaki om barnet fötts med kejsarsnitt [20,21]. I andra studier har man dock inte kunnat påvisa det [1,12]. Rökning hos modern och att födas liten i förhållande till gestationsåldern (small for gestational age, SGA) är två andra möjliga riskfaktorer som diskuteras [12,13]. I en stor studie med prospektivt insamlad data som gjordes i Norge inkluderades 114.500 mammor och deras barn. Där hittade man ingen koppling mellan SGA-födsel och celiakiförekomst. Inte heller sågs någon signifikant koppling mellan förlossningssätt (vaginalt eller sectio) och celiaki-förekomst. Däremot var det en ökad risk för diagnos hos barnet om mamman själv hade celiaki eller T1DM [1]. I en studie som gjordes nyligen i Israel undersökte man under vilken månad barnen var födda i och kunde se att barnen födda i maj-juni hade ökad risk för diagnosen celiaki senare i livet medan de födda i december-februari verkade ha något lägre risk [22]. Riskfaktorn att vara född på sommaren har bekräftats i ytterligare studier [12,23]. I en stor nationell svensk studie såg man att risken för celiaki minskade om mamman hade högre ålder än 35 år vid förlossningen, högre inkomst, övervikt eller om hon fött fler än två barn (jämfört med inget tidigare) eller om barnet hade låg Apgar-poäng vid 5 minuters ålder. Maternella åldern 25-29 år, att vara andra barnet i syskonskaran och infektioner hos mamman under graviditeten ökade risken för celiaki senare i livet. Forskarna anser att vissa av dessa faktorer kan ha betydelse för utvecklingen av immunsystemet hos barnet, och därigenom påverka risken att utveckla celiaki [13]. Immunsystemet utvecklas med hjälp av olika miljöfaktorer och man tror att tidiga händelser spelar stor roll. Dessa inkluderar samspelet mellan den gravida kvinnan och fostret. Mammans hälsa, t.ex övervikt, antas också påverka fostrets utveckling av immunsystemet [13]. I en studie har man inte påträffat någon association mellan maternell infektion under graviditet och celiaki hos avkomman, men forskarna ansåg ändå att infektion inte kan uteslutas som en riskfaktor. Användning av antibiotika eller paracetamol under graviditeten var inte heller signifikanta riskfaktorer [24]. 6

Tarmflorans betydelse för immunsystemets utveckling och därmed för risken att insjukna i celiaki har också fått uppmärksamhet de senaste decennierna. Tarmflorans etablering påverkas av förlossningssätt och våra levnadsvanor [13,25] såsom dieter, förekomst av infektioner och bruk av antibiotika. Dessa faktorer har också föreslagits medverka i den ökade utvecklingen av celiaki [13]. Placentan är essentiell under fostertiden, men har troligen också betydelse för bland annat grundandet av barnets immunsystem. Placentan är kontaktytan mellan den gravida kvinnan och fostret, och den antas vara ett mycket viktigt organ för den fetala programmeringen [26]. Syfte Syftet med denna studie var att beskriva de perinatala karaktärsdragen hos de barn som fått celiaki under barndomen och som ingår i Örebros placenta-biobank i jämförelse med dem som inte fått diagnosen celiaki. I förlängningen skulle den beskrivningen kunna leda till att placentabiopsier analyseras för uttryck av gener som kan antas ha betydelse för den fetala prägling som skulle kunna öka risken för celiaki-insjuknande under barndomen. Hypotes Barn som insjuknar i celiaki under sina första levnadsår skiljer sig avseende perinatala karaktärsdrag från barn som inte insjuknar i celiaki. Material och metoder Placenta-biopsier, navelsträngsblodprover och bakgrundsdata samlades in från 11.660 mamma-barn-par vid förlossningsavdelningen, Kvinnokliniken, Universitetssjukhuset i Örebro, Sverige under åren 2004-2012. Syftet var att bygga upp en databank att använda till studier om inflammatoriska markörer och deras betydelse för prematur födsel. Eftersom förekomsten av prematur födsel minskade under insamlingstiden breddades syftena med provsamlingen efter att nya etik-godkännanden inhämtats. Kvinnorna som lämnat prover till samlingen tillfrågades om studiedeltagande under graviditeten och lämnade skriftligt godkännande om deltagande. Materialet som använts i denna studie kommer från denna placentaprovsamlings datafil över bakgrundsfaktorer kopplade till biopsierna. 7

Data från graviditeter och förlossningar samlades in prospektivt vid varje enskild mödrahälsovårdscentral respektive från Förlossningsavdelningen nämnd ovan. Uppgiften om vilka av barnen som under åren 2004 tom 2016 insjuknade i celiaki och/eller i T1DM inhämtades år 2017 från Socialstyrelsens patientregister, både slutenvårdsregistret och öppenvårdsregistret. Från Socialstyrelsen hämtades också samtidigt vissa perinatala data (från Medicinska Födelseregistret) som saknades bland redan insamlade bakgrundsuppgifter. Den gravida kvinnans vikt och längd mättes på mödravårdscentralen i samband med att hon skrevs in där, vilket var under den första trimestern. Body mass index (BMI) i tidig graviditet beräknades som kroppsvikt (kg) uppmätt under första trimestern dividerat med längden i kvadrat (m 2 ). Den gravida kvinnans vikt uppmättes också på Förlossningsavdelningen i samband med förlossningen. Viktuppgång under graviditeten beräknades som skillnaden mellan vikten i samband med förlossningen och vikten uppmätt under första trimestern. Statistik Variablerna analyserades med hjälp av programvaran SPSS (Statistical Package for the Social Sciences), version 23. Data presenterades som median (min-max). Jämförelser mellan nyfödda barn som senare i barndomen insjuknat i celiaki gjordes med nyfödda barn som inte insjuknat i celiaki fram till år 2017 avseende perinatala parametrar. För kategoriska variabler användes Chi-2 test. Kontinuerliga variabler undersöktes först för att utröna om data var approximativt normalfördelad eller inte med hjälp av Kolmogorov-Smirnovs test. Kontinuerliga variabler med antagande av normalfördelning jämfördes mellan grupperna med hjälp av Student s t-test och för övriga kontinuerliga variabler användes Mann-Whitney U test. Statistisk signifikans sattes till p< 0,05. Etiska överväganden Prov togs och bakgrundsdata insamlades endast efter informerat samtycke från den gravida kvinnan. Inrättandet av provsamlingen med placentabiopsier och navelsträngsprover godkändes initialt av Forskningsetikkommittén i Örebro län 2003-12-30 (Dnr 340/03). En ny ansökan om etikprövning godkändes av Regionala Etikprövningsnämnden i Uppsala 2010-06- 14 (Dnr 2010/189) och en ändringsansökan godkändes i samma nämnd 2016-09-21 (dnr 2010/189/1). 8

Ingen enskild individ kan identifieras när denna studies resultat presenteras eftersom det görs på gruppnivå. Personuppgifter är kodade. Kodnyckeln liksom kodade personuppgifter förvaras så att ingen obehörig får tillgång till dem. Resultat I Örebro län föddes totalt 27.647 barn under åren 2004-2012. Några hundra barn föds varje år i Karlskoga och de barnen inkluderas inte i placenta-studien. I placentabiobanken finns bakgrundsinformation om 11.648 mamma-barn-par, vilket alltså motsvarar 42% av alla barn födda i Örebro län under tidsperioden som proverna insamlades. Det var 75 barn i datafilen tillhörande placentaprovsamlingen som tom år 2016 hade fått diagnosen celiaki. Det var fler flickor än pojkar som fått celiaki (p= 0,019). Det var vanligare att barnen med celiaki också hade T1DM än att barnen utan celiaki hade T1DM (p< 0,000). Barnen med celiaki tenderade också att oftare ha en mamma med svenskt ursprung (p= 0,053). Jämförelserna mellan barnen med och utan celiaki presenteras i tabell 1. 9

Tabell 1. Maternella och perinatala karaktäristika för barn med och utan celiaki födda i Örebro under åren 2004-2012. Variabler (n= saknad data) Celiaki (n= 75) Ej celiaki (n= 11.573) Modern Ålder 29,6 (21,5-40,7) 30,3 (13,9-47,5) BMI 22,8 (16,4-37,2) 23,6 (14,9-54,11) Viktuppgång 14,0 (4,0-27,0) 15,0 (-81,0-50) P-värde 0,539 0,163 0,78 Nationalitet 0,053 Svensk 74 (98,7%) 10.755 (92,9%) Icke svensk 1 (1,3%) 818 (7,1%) Rökning 0 cig/dag 1-9cig/dag >9cig 0 cig/dag 1-9cig/dag >9cig 3 mån innan graviditet 59(80,8%) 6(8,2%) 8(11,0%) 9.189(83,1%) 926(8,4%) 942(8,5%) 0,758 Tidig graviditet 66(90,4%) 5(6,8%) 2(2,7%) 10.285(93,1%) 593(5,4%) 174(1,6%) 0,614 Vecka 30-32 69(95,8%) 1(1,4%) 2(2,8%) 10.467(94,5%) 489(4,4%) 120(1,1%) 0,184 Parietet 0,285 0 30 (41,1%) 5.129 (45,1%) 1 eller fler 43 (58,9%) 6.285 (54,9%) Flerbörd 0,484 Ja 1 (1,3%) 266 (2,3%) Nej 74 (98,7%) 11.307 (97,7%) Gestationsvecka 39,9 (36,0-42,6) 40,0 (22,14-44,86) 0,541 Förlossningssätt 0,903 Vaginalt 66 (90,4%) 9.876 (89,9%) Planerad sectio 2 (2,7%) 406 (3,7%) Akut sectio 5 (6,8%) 704 (6,4%) Barnet Kön 0,019 Pojke 29 (38,7%) 5.937 (51,3%) Flicka 46 (61,3%) 5.635 (48,7%) Vikt 3.510 (2005-5020) 3.560 (3-5810) 0,161 Födelselängd 50,0 (43-56) 50,0 (29-69) 0,088 Huvudomfång 35,0 (32-40) 35,0 (21-42) 0,165 Asfyxi 0,460 Ja 2 (2,7%) 234 (2,1%) Nej 73 (97,3%) 11.138 (97,9%) Årstid 0,646 Vinter 13 (17,3%) 2.462 (21,3%) Vår 19 (25,3%) 3.178 (27,5%) Sommar 25 (33,3%) 3.159 (27,3%) Höst 18 (24,0%) 2.774 (24,0%) 10

Barnet har T1DM Ja Nej 4 (5,3%) 71 (94,7%) 21 (0,2%) 11.552 (99,8%) Data är median (min-max) eller antal (%).T1DM= typ 1-diabetes mellitus. Cig= cigaretter <0,001 Vissa variabler saknar data. I celiakigruppen saknar max 1-2 personer data för de variabler vi studerat. I icke-celiakigruppen saknar flera tusen individer data på variabeln maternell viktuppgång. Det är svårt att hinna med att mäta detta på förlossningsavdelningen. För övriga variabler där data saknas i icke-celiaki-gruppen handlar det om 1-500 individer. Diskussion och slutsats Resultaten i vår studie visar att celiaki är vanligare hos flickor än hos pojkar. Det stämmer överens med det man hittat i tidigare studier [12,13]. Vidare fann vi en koppling mellan celiaki och T1DM, vilket också är väl beskrivet tidigare [12,14,15]. Varför celiaki är vanligare hos flickor vet man inte, men man tror att det finns en genetisk förklaring. Celiaki och T1DM har en genetisk koppling via HLA-genen. Människor med vissa HLA-typer får oftare båda eller någon av dessa autoimmuna sjukdomar[12]. Vi fann också en tendens till ökad risk för celiaki hos barnet om mamman var svenskfödd jämfört med om hon var född i något annat land. Dock var det endast ett barn i celiakigruppen som hade en icke-svenskfödd mamma, varför våra fynd är väldigt osäkra. Den höga incidensen av celiaki i Sverige jämfört med i andra länder talar dock för att vårt fynd skulle kunna stämma [8]. Vi kunde inte påvisa samband mellan celiaki-risk och vissa perinatala faktorer som lyfts fram som betydelsefulla i andra studier, såsom att vara född via kejsarsnitt [20,21] eller att vara född under sommaren [12,22,23]. Anledningarna till att vi inte hittade sådana samband kan vara att vår studie är ganska liten, vi har begränsad uppföljningstid och det kan finnas skillnader i studiepopulationerna. Det kan också vara så att vissa perinatala faktorer kräver en viss postnatal exponering, t.ex. en viss diet, för att utgöra en risk för celiaki, och sådana postnatala exponeringar kan skilja sig mellan olika länder. Eftersom vår studie var en registerstudie kunde vi enbart studera de variabler vi hade tillgång till. Det hade varit intressant att kunna studera ytterligare faktorer, t.ex. mammans diet eller exponering av gluten tidigt i livet. Andra perinatala faktorer som nämnts i tidigare studier; 11

infektioner hos mamman under graviditet, inkomst eller att studera tarmfloran hos modern hade också varit intressant. Några av de här faktorerna har diskuterats tidigare i studier som togs upp i bakgrunden. Den norska studien som inkluderade 114.500 barn hittade inget samband med någon perinatal faktor och celiaki medan den svenska studien där man studerat nästan två miljoner barn, hittat flera associationer till just celiaki. Kanske var både den norska och vår studie alldeles för liten för att kunna påträffa någon signifikant faktor [1,13]. 0,6 % av barnen i vårt material har celiaki. Det är något lägre än motsvarande siffra i Sverige vilken är 1-2% av befolkningen. Det beror antagligen till stor del på att vi endast studerat barn upp till 12 års ålder. Styrkor/svårigheter Detta är en populationsbaserad studie. Dock har vi endast kunnat studera 42% av de barn som föddes i Örebro län under år 2004-2012. Vi har detaljerad data om den gravida kvinnan, graviditeten, förlossningen och det nyfödda barnet, vilket är en styrka. Dessa data är oftast uppmätta värden av utbildad personal vilket ger säkrare information än självrapporterade uppgifter. Mätningarna är gjorda prospektivt och värdena grundar sig därmed inte på vad olika personer minns bakåt i tiden. Diagnosen celiaki ställs när man sett typiska histologiska förändringar i tunntarmens slemhinna, såsom förhöjt antal intraepiteliala lymfocyter, krypthyperplasi och villusatrofi. Det kan också finnas förhöjt antal serumantikroppar av IgA-typ mot endomysium, transglutaminas eller gliadin [27]. Efter att diagnosen ställts rapporteras detta in till Nationella incidensregistret för celiaki. Diagnosen ska enligt registrets rekommendationer bedömas så sannolik att glutenfri diet rekommenderas. I de flesta fall har en tarmbiopsi visat fynd av enteropati [28]. Det finns alltså nationellt vedertagna kriterier för hur celiaki diagnosticeras. Det är endast barnläkare som ställer diagnosen celiaki hos barn. Uppgifterna om vilka barn som fått diagnosen celiaki är hämtade från Socialstyrelsens register, vilka har hög täckningsgrad i landet. Alla dessa faktorer bidrar till att göra uppgiften om celiaki-diagnos säker. Eftersom vi bara har uppgift om vilka barn som fått diagnosen celiaki till och med år 2016 vet vi inte vilka av de andra barnen i datafilen som senare i livet kan komma att få celiaki. En 12

studie med längre uppföljningstid kan komma att visa andra resultat. Dock torde perinatala faktorer ha som störst betydelse för insjuknandet i celiaki under barnets första levnadsår, och de har vi inkluderat i denna studie. Felaktig inmatning av data kan ha förekommit. För vissa av variablerna saknas det data för många individer. Informationen om mammans rökning under graviditeten baseras på kvinnans eget svar på standardfrågor inom mödrahälsovården. Det finns risk att rökning under-rapporteras eftersom det är väl känt att det är skadligt för fostret med maternell rökning under graviditeten. Dock föreligger en god överensstämmelse mellan kvinnans självrapporterade uppgift om rökning under graviditeten och mängden cotinin (en viktig nikotin-metabolit) uppmätt i kvinnans blodcirkulation vid förlossningen [29]. Slutsats Vi hittade inget samband mellan förlossningssätt, moderns ålder, BMI, viktuppgång under graviditeten, förekomst av maternell rökning, födelseordning, flerbörd, födelsevikt hos barnet, födelselängd hos barnet, huvudomfång hos barnet, gestationsålder, förekomst av asfyxi eller när på året barnet föds och risken att utveckla celiaki under de första levnadsåren. Däremot kunde vi bekräfta att kvinnligt kön och samsjuklighet med T1DM ökar risken för celiaki tidigt i barndomen. I våra fynd identifierades ingen prenatal faktor som ökar risken för att utveckla celiaki tidigt under barndomen. 13

Referenser 1. Emilsson L, Magnus MC, Størdal K. Perinatal Risk Factors for Development of Celiac Disease in Children, Based on the Prospective Norwegian Mother and Child Cohort Study. Clin Gastroenterol Hepatol. 2015;13(5):921 7. 2. Ráki M, Dahal-Koirala S, Yu H, Korponay-Szabó IR, Gyimesi J, Castillejo G, et al. Similar Responses of Intestinal T Cells From Untreated Children and Adults With Celiac Disease to Deamidated Gluten Epitopes. Gastroenterology. 2017;153(3):787-798.e4. 3. Ludvigsson JF, Leffler DA, Bai JC, Biagi F, Fasano A, Green PHR, et al. The Oslo definitions for coeliac disease and related terms. Gut. 2013;62(1):43 52. 4. Martínez-Ojinaga E, Molina M, Polanco I, Urcelay E, Núñez C. HLA-DQ distribution and risk assessment of celiac disease in a Spanish center. Rev Espanola Enfermedades Dig Organo Of Soc Espanola Patol Dig. 2018;110. 5. Selleski N, Almeida LM, Almeida FC de, Pratesi CB, Nóbrega YK de M, Gandolfi L. Prevalcence of Celiac Disease predisposing genotypes, including HLA-DQ2.2 variant, in Brazilian children. Arq Gastroenterol. 2018;55(1):82 5. 6. Kilander A. Kraftigt ökad celiakiprevalens [Internet]. Läkartidningen nr 41. 2009 [cited 2018 May 18]. Available from: http://www.lakartidningen.se/functions/oldarticleview.aspx?articleid=12886 7. Kapoerchan VV, Wiesner M, Hillaert U, Drijfhout JW, Overhand M, Alard P, et al. Design, synthesis and evaluation of high-affinity binders for the celiac disease associated HLA-DQ2 molecule. Mol Immunol. 2010;47(5):1091 7. 8. Mustalahti K, Catassi C, Reunanen A, Fabiani E, Heier M, McMillan S, et al. The prevalence of celiac disease in Europe: results of a centralized, international mass screening project. Ann Med. 2010;42(8):587 95. 9. Ivarsson A, Myléus A, Norström F, van der Pals M, Rosén A, Högberg L, et al. Prevalence of childhood celiac disease and changes in infant feeding. Pediatrics. 2013;131(3):e687-694. 10. Bodd M, Kim C-Y, Lundin KEA, Sollid LM. T-cell response to gluten in patients with HLA-DQ2.2 reveals requirement of peptide-mhc stability in celiac disease. Gastroenterology. 2012;142(3):552 61. 11. West J, Fleming KM, Tata LJ, Card TR, Crooks CJ. Incidence and prevalence of celiac disease and dermatitis herpetiformis in the UK over two decades: population-based study. Am J Gastroenterol. 2014;109(5):757 68. 12. Adlercreutz EH, Wingren CJ, Vincente RP, Merlo J, Agardh D. Perinatal risk factors increase the risk of being affected by both type 1 diabetes and coeliac disease. Acta Paediatr. 2015;104(2):178 84. 14

13. Namatovu F, Olsson C, Lindkvist M, Myléus A, Högberg U, Ivarsson A, et al. Maternal and perinatal conditions and the risk of developing celiac disease during childhood. BMC Pediatr. 2016;16:77. 14. Larsson K, Elding-Larsson H, Cederwall E, Kockum K, Neiderud J, Sjöblad S, et al. Genetic and perinatal factors as risk for childhood type 1 diabetes: Gestational Risk Factors in Type 1 Diabetes. Diabetes Metab Res Rev. 2004;20(6):429 37. 15. Sumnik Z, Cinek O, Bratanic N, Kordonouri O, Kulich M, Roszai B, et al. Risk of celiac disease in children with type 1 diabetes is modified by positivity for HLA- DQB1*02-DQA1*05 and TNF -308A. Diabetes Care. 2006;29(4):858 63. 16. Saenger P, Czernichow P, Hughes I, Reiter EO. Small for gestational age: short stature and beyond. Endocr Rev. 2007;28(2):219 51. 17. Entringer S, Wüst S, Kumsta R, Layes IM, Nelson EL, Hellhammer DH, et al. Prenatal psychosocial stress exposure is associated with insulin resistance in young adults. Am J Obstet Gynecol. 2008;199(5):498.e1-7. 18. Wadhwa P, Buss C, Entringer S, Swanson J. Developmental Origins of Health and Disease: Brief History of the Approach and Current Focus on Epigenetic Mechanisms. Semin Reprod Med. 2009;27(05):358 68. 19. Entringer S, Kumsta R, Nelson EL, Hellhammer DH, Wadhwa PD, Wüst S. Influence of prenatal psychosocial stress on cytokine production in adult women. Dev Psychobiol. 2008;50(6):579 87. 20. Decker E, Engelmann G, Findeisen A, Gerner P, Laass M, Ney D, et al. Cesarean delivery is associated with celiac disease but not inflammatory bowel disease in children. Pediatrics. 2010;125(6):e1433-1440. 21. Mårild K, Stephansson O, Montgomery S, Murray JA, Ludvigsson JF. Pregnancy outcome and risk of celiac disease in offspring: a nationwide case-control study. Gastroenterology. 2012;142(1):39-45.e3. 22. Assa A, Waisbourd-Zinman O, Daher S, Shamir R. Birth Month as a Risk Factor for the Diagnosis of Celiac Disease Later in Life: A Population-based Study. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2018; 23. Ivarsson A, Hernell O, Nyström L, Persson LA. Children born in the summer have increased risk for coeliac disease. J Epidemiol Community Health. 2003;57(1):36 9. 24. Mårild K, Kahrs CR, Tapia G, Stene LC, Størdal K. Maternal Infections, Antibiotics, and Paracetamol in Pregnancy and Offspring Celiac Disease: A Cohort Study. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2017;64(5):730 6. 25. Jakobsson HE, Abrahamsson TR, Jenmalm MC, Harris K, Quince C, Jernberg C, et al. Decreased gut microbiota diversity, delayed Bacteroidetes colonisation and reduced Th1 responses in infants delivered by caesarean section. Gut. 2014;63(4):559 66. 15

26. Jansson T, Powell TL. Role of the placenta in fetal programming: underlying mechanisms and potential interventional approaches. Clin Sci. 2007;113(1):1 13. 27. Stenhammar L. Celiaki, hos barn [Internet]. Internetmedicin. [cited 2018 May 18]. Available from: https://www.internetmedicin.se/page.aspx?id=2062 28. Sandström O et al. Celiaki hos barn och ungdomar [Internet]. [cited 2018 May 18]. Available from: https://webcache.googleusercontent.com/search?q=cache:nlllsrriso4j:https://www.cel iaki.se/wpcontent/uploads/2011/09/cdvardprogrambarn20121001.pdf+&cd=1&hl=sv&ct=clnk&gl =se 29. Mattsson K, Källén K, Rignell-Hydbom A, Lindh CH, Jönsson BAG, Gustafsson P, et al. Cotinine Validation of Self-Reported Smoking During Pregnancy in the Swedish Medical Birth Register. Nicotine Tob Res Off J Soc Res Nicotine Tob. 2016;18(1):79 83. 16