Rapport om forskning om matstrupscancer

Rapport om forskning om matstrupscancer Institutionen för molekylär medicin och kirurgi Jesper Lagergren, professor i kirurgi Pernilla Lagergren, professor i kirurgisk vårdvetenskap

Rapport om forskning om matstrupscancer Innehåll I. SECC-study: Swedish Esophageal and Cardia Cancer study... 2 II. SECC-cohort: Swedish Esophageal and Cardia Cancer cohort... 3 III. SESS: Swedish Esophageal cancer Surgery Study, and from now on... 4 SOEGAS: Swedish OEsophageal and GAstric cancer Study... 4 IV. OSCAR: Oesophageal Surgery on Cancer patients Adaptation and Recovery study... 6 V. PA: Physical Activity study... 6 Utgivare: Karolinska Institutet Institutionen för molekylär medicin och kirurgi

Karolinska Institutet - Svensk nationsomfattande matstrupscancerforskning 1 (6) Bästa kollega, Forskare och doktorander vid Karolinska Institutet har stor hjälp av det nationella kontaktnät av läkare och annan personal med intresse för matstrupscancer som bildades 1994 och fortfarande bidrar med uppgifter för forskning som ökar kunskaperna om orsaker till och behandling av matstrups- och magsäckscancer. Forskningen baseras på data inhämtade från patienter, journaler och register och fyra huvudsakliga projekt: 1. SECC-study: Swedish Esophageal and Cardia Cancer study 2. SECC-cohort: Swedish Esophageal and Cardia Cancer cohort 3. SESS: Swedish Esophageal cancer Surgery Study, which will now develop into SOEGAS: Swedish OEsophageal and GAstric cancer Study (SOEGAS) 4. OSCAR: Oesophageal Surgery on Cancer patients Adaptation and Recovery study 5. PA: Physical Activity study Den senaste rapporten var en genomgång av de senaste 20 årens forskning (1994-2012). Vi vill med denna rapport ge en översikt över den senaste periodens forskning genom att presentera nya publikationer från de fyra nationella forskningsprojekten listade ovan samt kommentera några utvalda studier. Med vänliga hälsningar, Jesper Lagergren Professor i kirurgi Övre GI kirurgi Institutionen för molekylärmedicin och kirurgi Karolinska Institutet E-post: jesper.lagergren@ki.se Pernilla Lagergren Professor i kirurgisk vårdvetenskap Kirurgisk vårdvetenskap Institutionen för molekylärmedicin och kirurgi Karolinska Institutet E-post: pernilla.lagergren@ki.se

Karolinska Institutet - Svensk nationsomfattande matstrupscancerforskning 2 (6) I. SECC-study: Swedish Esophageal and Cardia Cancer study Denna nationella fall-kontrollstudie motiverades av den snabbt ökande incidensen av adenocarcinom i matstrupen och bristen på kunskap om dess etiologi. Studien inkluderar 189 patienter med adenocarcinom i esofagus, 262 cardiacancer och 167 skivepitelcancer samt 820 kontrollpersoner som intervjuades om möjliga riskfaktorer och bakgrundsdata under perioden 1995-1997. Kliniska uppgifter för fallen inhämtades via det nationella kontaktnätet, som bildades för just detta projekt. SECC-studien har bidragit betydande till att öka kunskaperna om orsaker till cancer i matstrupe och cardia. SECC-studiens data ingår även i ett internationellt konsortium, kallat BEACON (Barrett s and Esophageal Adenocarcinoma Consortium), där data från flera stora studier samlats för att med gott statistiskt underlag möjliggöra sammanslagna analyser för studier av molekylärepidemiologisk och genetisk-epidemiologisk natur. Utvalda resultat Forskningen ger underlag till selektiv screening och övervakning (surveillance) hos individer med vissa kombinationer av riskfaktorer för adenocarcinom i matstrupen, främst äldre män med exponering för reflux, högt BMI och rökning (referens 7 och 8). Studier ger vetenskapliga stöd för att det finns en inverkan av könshormoner i etiologin till adenocarcinom i matstrupen (referens 1 och 5). Publikationer Studier baserade på data från SECC-studien som publicerats sedan år 2015: 1. Lagergren K, Ek W, Levine D, Chow WH, Bernstein L, Casson AG, Risch HA, Shaheen NJ, Bird NC, Reid BJ, Corley DA, Hardie LJ, Wu AH, Vaughan TL, MacGregor S, Whiteman D, Westberg L, Nyrén O, Lagergren J. Polymorphisms in genes of relevance for estrogen and oxytocin pathways and risk of Barrett s esophagus and esophageal adenocarcinoma. Plos One 2015;10:e0138738. 2. James Y. Dai, Jean de Dieu Tapsoba, Matthew F. Buas, Lynn Onstad, David M. Levine, Harvey A. Risch, Wong-Ho Chow, Geoffrey Liu, Leslie Bernstein, Weimin Ye, Lagergren J, Nigel C. Bird, Yvonne Romero, Liam J. Murray, Douglas A. Corley, Nicholas J. Shaheen, Anna H. Wu, Marilie D. Gammon, Brian J. Reid, Laura J. Hardie, David C. Whiteman, Thomas L. Vaughan. A newly identified susceptibility locus near FOXP1 modifies the association of gastroesophageal reflux with Barrett s esophagus. Cancer Epidemiol Biomark Prev 2015;24:1739-47. 3. Lee E, Stram DO, Ek W, Onstad LE, MacGregor S, Buas M, Gharahkhani P, Ye W, Lagergren J, Bird NC, Romero Y, Shaheen NJ, Murray LJ, Hardie LJ, Gammon MD, Chow WH, Risch HA, Corley DA, Reid BJ, Levine DM, Abnet C, Whiteman DC, Bernstein L, Vaughan TL, Wu AH. Pleiotropic analysis of cancer risk loci on esophageal adenocarcinoma risk. Cancer Epidemiol Biomark Prev 2015;241801-3. 4. Lu Y, Shivappa N, Lin Y, Lagergren J, Hébert JR. Diet-related inflammation and oesophageal cancer by histological type: a nationwide case-control study in Sweden. Eur J Nutr 2016;55:1683-94. 5. Ek WE, Lagergren K, Cook M, Wu AH, Abnet CC, Levine D, Chow WH, Bernstein L, Risch HA, Shaheen NJ, Bird NC, Corley DA, Hardie LJ, Fitzgerald RC, Gammon M, Romero Y, Liu G, Ye W, Vaughan TL, MacGregor S, Whiteman DC, Westberg L, Lagergren J. Polymorphisms in genes of relevance for androgen pathways and risk of Barrett s esophagus and esophageal adenocarcinoma. Int J Cancer 2016;138:1146-52. 6. Gharahkhani P, et al. Genome-wide association studies in oesophageal adenocarcinoma and

Karolinska Institutet - Svensk nationsomfattande matstrupscancerforskning 3 (6) Barrett's oesophagus: a large-scale meta-analysis. Lancet Oncol 2016;17:1363-73. 7. Xie S, Lagergren J. A model for predicting individuals absolute risk of oesophageal adenocarcinoma: moving towards tailored screening and prevention. Int J Cancer 2016;138:2813-9. 8. Xie S, Lagergren J. Using the Lorenz Curve to Assess the Feasibility of Targeted Screening for Esophageal Adenocarcinoma. Epidemiology 2017;28:e11-2. 9. Buas MF, He Q, Johnson LG, Onstad L, Levine DM, Thrift AP, Lagergren J, Fitzgerald RC, Ye W, Calda C,. Bird NC, Shaheen NJ, Bernstein L, Gammon MD, Wu AH, Hardie1LJ, Pharoah P, Liu G, Iyer P, Reid BJ, Corley DA, Risch HA, Murray LJ, Chow WH, Whiteman DC, Vaughan TL, Madeleine MM. Germline variation in inflammation-related pathways and risk of Barrett s esophagus and esophageal adenocarcinoma. Gut 2017;66:1739-47. 10. Dong J, Buas MF, Gharahkhani P, Kendall BJ, Onstad L, Zhao S, Anderson LA, Wu AH, Ye W, Bird NC, Bernstein L, Chow WH, Gammon MD, Liu G, Caldas C, Pharoah PD, Risch HA, Iyer PG, Reid BJ, Hardie LJ, Lagergren J, Shaheen NJ, Corley DA, Fitzgerald RC; Stomach and Oesophageal Cancer Study (SOCS) consortium, Whiteman DC, Vaughan TL, Thrift AP. Determining Risk of Barrett's Esophagus and Esophageal Adenocarcinoma Based on Epidemiologic Factors and Genetic Variants. Gastroenterology. 2018 Apr;154:1273-81. 11. Dong J, Levine DM, Buas MF, Zhang R, Onstad L, Fitzgerald RC, Corley DA, Shaheen NJ, Lagergren J, Hardie LJ, Reid BJ, Iyer PG, Risch HA, Caldas C, Caldas I, Pharoah PD, Liu G, Gammon MD, Chow WH, Bernstein L, Bird NC, Ye W, Wu AH, Anderson LA, MacGregor S, Whiteman DC, Vaughan TL, Thrift AP. Interactions Between Genetic Variants and Environmental Factors Affect Risk of Esophageal Adenocarcinoma and Barrett s Esophagus. Clin Gastroenterol Hepatol. 2018. [Epub ahead of print]. II. SECC-cohort: Swedish Esophageal and Cardia Cancer cohort Efter SECC-studien etablerades en kohort av patienter som opererats för cancer i matstrupe eller övre magmun. Inklusionen av 616 nyopererade patienter skedde under åren 2001-2005. Uppgifter om patienter, tumörer, behandling, komplikationer och överlevnad inhämtades främst via granskning av medicinska journaler, men även register. Uppföljning av de opererade patienternas symtom och hälsorelaterade livskvalitet inhämtas via validerade enkäter som patienterna själva fyllt i 6 månader, 3, 5 och 10 år efter kirurgin. För närvarande pågår 15-årsuppföljningen efter kirurgin. Patienterna besvarar frågor om bl.a. hälsorelaterade livskvalitet, symtom och nutrition. Utvalda resultat Den hälsorelaterade livskvaliteten påverkas betydligt och bestående av samsjuklighet hos patienter som opererats för cancer i matstrupe eller övre magmunscancer (referens 4). Livskvaliteten är klart försämrad jämfört med en referenspopulation fortfarande 10 år efter operationen, särskilt avseende reflux, ätsvårigheter, diarré och aptitnedsättning (referens 6). Åtsvårigheter (referens 11) och komplikationer kort efter operationen (referens 12) ger betydande livskvalitetspåverkan se sent som 10 år efter operationen. Publikationer Studier baserade på data från SECC-kohorten som publicerats sedan år 2015: 1. Backemar L, Lagergren P, Djärv T, Johar A, Wikman A, Lagergren J. Co-morbidities and risk of complications after surgery for oesophageal cancer: A nationwide cohort study in Sweden. World J Surg 2015;39:2282-8.

Karolinska Institutet - Svensk nationsomfattande matstrupscancerforskning 4 (6) 2. Doorokers E, Konings P, Mattsson F, Lagergren J, Brusselaers N. Early complications following oesophagectomy for cancer in relation to long-term healthcare utilisation: A prospective population-based cohort study. PLoS One 2015;10:e0121080. 3. Hellstadius Y, Lagergren P, Johar A, Hultman C, Lagergren J, Wikman A. Aspects of emotional functioning following oesophageal cancer surgery in a population-based cohort study. Psycho- Oncol 2015;24:47-53. 4. Backemar L, Wikman A, Djärv T, Johar A, Lagergren P. Co-morbidity after oesophageal cancer surgery and recovery of health-related quality of life. Br J Surg 2016;103:1665-75. 5. Martin L, Lagergren P. Risk factors for weight loss among patients surviving 5 years after esophageal cancer surgery. Ann Surg Oncol. 2015;22610-6. 6. Schandl A, Lagergren J, Johar A, Lagergren P. Health-related quality of life 10 years after oesophageal cancer surgery. Eur J Cancer 2016;69:43-50. 7. Schandl A, Johar A, Lagergren J, Lagergren P. Lymphadenectomy and health related quality of life after oesophageal cancer surgery. BMJ Open 2016;6:e012624. 8. Hynes O, Anandavadivelan P, Gossage J, Johar A, Lagergren J, Lagergren P. The impact of pre- and post-operative weight loss and body mass index on prognosis in patients with oesophageal cancer. Eur J Surg Oncol 2017;43:1559-65. 9. Kauppila J, Ringborg C, Johar A, Lagergren J, Lagergren P. Health-related quality of life after gastrectomy, esophagectomy and combined esophagogastrectomy for gastroesophageal junction adenocarcinoma. Gastric Cancer 2017 Aug 29. [Epub ahead of print]. 10. Anandavadivelan P, Wikman A, Johar A, Lagergren P. Profiles of patient and tumour characteristics in relation to health-related quality of life after oesophageal cancer surgery. PLoS One 2018;13:e0196187. 11. Anandavadivelan P, Wikman A, Johar A, Lagergren P. Impact of weight loss and eating difficulties on health-related quality of life up to 10 years after oesophagectomy for cancer. Br J Surg 2018;105:410-418. 12. Kauppila JH, Johar A, Lagergren P. Postoperative Complications and Health-related Quality of Life 10 Years After Esophageal Cancer Surgery. Ann Surg 2018. [Epub ahead of print]. III. SESS: Swedish Esophageal cancer Surgery Study, and from now on SOEGAS: Swedish OEsophageal and GAstric cancer Study SESS tillkom i syfte att skapa en stor databas för forskning om faktorer som påverkar överlevnaden efter matstrupscancerkirurgi. Data kommer från svenska nationella register (Cancerregistret, Patientregistret, Dödsorsaksregistret, LISA-databasen, och Registret över Totalbefolkningen) och journaluppgifter. I dagsläget finns 1820 patienter i kohorten som opererat under perioden 1987-2010 med överlevnadsdata till 2016. En ny uppdatering av data för matstrupscancer för åren 2011-2015 pågår. Dessutom avser vi börja inkludera magsäckscancer i kohorten där datainsamlingen pågår för fullt. Eftersom SESS inte omfattar magsäckscancer byter vi från och med i år namn från SESS till SOEGAS, Swedish OEsophageal and GAstric cancer Study.

Karolinska Institutet - Svensk nationsomfattande matstrupscancerforskning 5 (6) Utvalda resultat Intressanta och provokativa prognostiska faktorer i samband med kirurgi för matstrupscancer har identifierats: Omfattningen av lymfkörtelutrymning verkar inte ha någon större prognostisk betydelse (referens 1). Psykiatrisk sjukdom försämrar prognosen (referens 2). Det verkar behövas i genomsnitt cirka 60 operationer för matstrupscancer innan kirurgen nått en förmåga som ger patienterna bästa 5- årsöverlevnad (referens 11). Patienter som opereras under veckans första dagar har bättre prognos än de som opereras i slutet av veckan (referens 12). Bäst överlevnad verkar patienter ha som opererats av kirurger i åldern 52-56 år (referens 18). Publikationer Studier baserade på data från SESS som publicerats sedan år 2015: 1. Schaaf Mv, Johar A, Wijnhoven B, Lagergren P, Lagergren J. Extent of lymph node removal during esophageal cancer surgery and survival. J Natl Cancer Inst 2015;107. 2. Wikman A, Ljung R, Johar A, Hellstadius Y, Lagergren J, Lagergren P. Psychiatric morbidity and survival following oesophageal cancer surgery: a population-based cohort study. J Clin Oncol 2015;33:448-54. 3. Derogar M, Sadr-Azodi O, Lagergren P, Lagergren J. Splenic injury during resection for esophageal cancer: Risk factors and consequences. Ann Surg 2015;261:111-6. 4. Backemar L, Lagergren P, Johar A, Lagergren J. Impact of co-morbidity on mortality after oesophageal cancer surgery. Br J Surg 2015;102:1097-105. 5. Brusselaers N, Mattsson F, Lindblad M, Lagergren J. Association between education level and prognosis after esophageal cancer surgery: A population-based cohort study. PLoS One 2015;10:e0121928. 6. Rutegård M, Lagergren P, Johar A, Lagergren J. Time shift in early postoperative mortality after oesophagectomy for cancer. Ann Surg Oncol 2015;22:3144-9. 7. Markar S, Wahlin K, Lagergren P, Lagergren J. University hospital status and prognosis following surgery for esophageal cancer. Eur J Surg Oncol 2016;42:1191-5. 8. Markar S, Wahlin K, Mattsson F, Lagergren P, Lagergren J. Surgery during holiday periods and prognosis in oesophageal cancer: a population-based nationwide Swedish cohort study. BMJ Open 2016;6:e013069. 9. Lagergren J, Mattsson F, Davies A, Lindblad M, Lagergren P. Lymphadenectomy and risk of early reoperation or mortality shortly after esophageal cancer surgery. Sci Rep 2016;6:36092. 10. Lagergren J, Mattsson F, Lagergren P. Weekday of surgery for oesophageal cancer and risk of poor short-term outcomes in a population-based study. BMJ Open 2016;263:1133-7. 11. Markar SR, Mackenzie H, Johar A, Lagergren P, Hanna GB, Lagergren J. Surgical proficiency gain and survival after esophagectomy for cancer. J Clin Oncol 2016;34:1528-36. 12. Lagergren J, Mattsson F, Lagergren P. Weekday of oesophageal cancer surgery and its relation to prognosis. Ann Surg 2016;263:1133-7. 13. Kauppila JH, Wahlin K, Lagergren J. Gastrectomy compared to oesophagectomy for Siewert II and III gastro-oesophageal junctional cancer in relation to resection margins, lymphadenectomy and survival. Sci Rep 2017;7:17783. 14. Rutegård M, Lagergren P, Johar A, Rouvelas I, Lagergren J. The prognostic role of celiac node metastasis after resection for distal esophageal cancer. Sci Rep 2017;7:43744.

Karolinska Institutet - Svensk nationsomfattande matstrupscancerforskning 6 (6) 15. Markar SR, Johar A, Maisey N, Lagergren P, Lagergren J. Complications during neoadjuvant therapy and prognosis following surgery for esophageal cancer. Dis Esophagus 2018;1:31. 16. Kauppila JH, Wahlin K, Lagergren P, Lagergren J. University hospital status and surgeon volume and risk of reoperation following surgery for esophageal cancer. Eur J Surg Oncol 2018;44:632-7. 17. Kauppila JH, Wahlin K, Lagergren P, Lagergren J. Neoadjuvant therapy in relation to lymphadenectomy and resection margins during surgery for oesophageal cancer. Sci Rep 2018;8:446. 18. Markar S, Mackenzie H, Lagergren P, Lagergren J. Surgeon age in relation to prognosis after esophageal cancer resection. Ann Surg 2018;268:100-5. IV. OSCAR: Oesophageal Surgery on Cancer patients Adaptation and Recovery study OSCAR inkluderar patienter som opererats för matstrupscancer 1 år tidigare. De opererade patienterna intervjuas först om ett flertal olika patientrapporterade mått (hälsorelaterad livskvalitet, symtom, ångest, depression, posttraumatisk stress, information, olika stödåtgärder och behov, nutrition mm). Därefter sker skriftliga enkätuppföljningar 1½, 2, 2½, 3, 4 och 5 år efter operationen. Inklusion av patienter i OSCAR inleddes januari 2014 och pågår för fullt. Under hösten 2018 kommer initiala analyser att genomföras. V. PA: Physical Activity study PA utvärderar om ett strukturerat träningsprogram kan förbättra muskelmassa och muskelstyrka och därmed patientens livskvalitet och nutritionstillstånd hos de patienter som inkluderas i OSCAR studien (se ovan). De som accepterar deltagande i PA randomiseras till kontrollgrupp som får sedvanlig information om fysisk aktivitet eller interventionsgrupp som får ett 12-veckors träningsprogram att följa med styrketräningsövningar och fysisk aktivitet. Objektiva mått av muskelmassa och muskelstyrka tas samt flertalet patient-rapporterade mått. Patienterna följs upp med telefonsamtal varje vecka för justering av träningsmotstånd och uppföljning av följsamhet. Alla patienter följs upp med ett personligt möte efter 12 veckor då samma mått som vid inklusion tas. Inklusion av patienter i PA studien inleddes januari 2016 och drygt hälften av patienterna är inkluderade.