D-vitaminbrist när ska vi behandla?

D-vitaminbrist när ska vi behandla? Engelska sjukan-rakit Mattias Lorentzon, Professor, specialistläkare Ordf. i Terapigrupp Osteoporos Osteoporosmottagningen, Geriatriska kliniken, Sahlgrenska universitetssjukhuset, Mölndal At the turn of the 20th century, rickets was rampant among the underprivileged infants residing in industrialized cities of North in the United States and several polluted cities in Europe. Historien om Engelska sjukan (rakit) In 1861, Trousseau of France ventured to state that rickets was caused by lack of sun exposure and a faulty diet, and cod-liver oil could effectively cure it. In 1890, Palm studied the relationship between incidence of rickets and its geographical distribution, and concluded that rickets was caused by lack of exposure to sunlight. Palm was able to point out that, despite a superior diet and relatively better sanitary condition, infants residing in Britain were more at risk for rickets than infants living in the tropics. Exposure to plenty of sunshine, which was the norm for infants residing in the tropics, was responsible for their protection against rickets. Palm recommended systematic use of sun-baths as a preventive and therapeutic measure in rickets. D-vitaminets historia n Sir Edward Mellanby (1921) födde upp hundar enbart inomhus. Hundarna utvecklade rakit, som inte uppstod om hundarna fick fiskleverolja n Den aktiva formen av D-vitamin verkar som ett steroidhormon, men pga dess upptäck klassificerades som ett vitamin 1

Vitamin D och skelettet D-vitaminbildning från solljus q UVB 290-315nm q Tillräcklig dos: 2 ggr/vecka 5-30 min solljus på armar och ben kl 10-15 beroende på -latitud -säsong -pigmentering q 70-80 % dagliga behovet beror på den kutana produktionen 7-dehydrocholesterol Previtamin D vitamin D 3 Genetisk reglering av D- vitaminnivåer i blodet Vitamin D n 33 996 individer från 15 europeiska kohorter n Analys av ca 90-95% av hela genomets variation n Ansvariga gener: GC, CYP2R, DHCR7 Kolesterolsyntes, hydroxylering och vitamin D transport Wang et al. Lancet 2010; 376: 180 88 SMHI, 2008 2

15-11-24 Vitamin D och skelettet 25(OD)D och latitud Vinter Sommar n n Brist på D vitamin ger engelska sjukan (barn) eller osteomalaci (vuxna) Låga nivåer vitamin D (25OHD) i blodet ger ökning av parathormon 75-50 nm 25OHD låga nivåer? <50 nm 25OHD brist risk för skelettpåverkan n Kvinnor med osteoporos och kotfraktur Studie med >7000 postmenopausala kvinnor i 29 länder nm 25OHD Andel <25 5,90% Vinter 25-50 29,40% 50-75 43,50% >75 21,20% nm 25OHD Andel <25 3,00% Sommar 25-50 22,20% 50-75 47,20% >75 27,50% Kuchuk et al. J Bone Miner Res 2009;24:693 701. Kalcium, Vitamin D benförlust och frakturer Kalcium/Vitamin D Njurfunktion Ca absorption (650-800 mg/dag) Vit D syntes Serum Ca Muskelstyrka PTH Falltendens Benremodellering Benförlust Frakturrisk BMD PTH, CTX Kuchuk et al. J Bone Miner Res 2009;24:693 701. Källor till D-vitamin (D2, D3) i kosten Källa (per 100g) D-vitamin Innehåll (IU) Vildfångat lax 600-1000 Odlad lax 100-250 Makrill 250 Fiskleverolja (1tsk) 400-1000 Lättmjölk (berikad) 18 Standardmjölk 0.8 Hårdost (28%) 0.8 Sol på armar och ben 15 min under sommaren 3000 Livsmedelsverket.se 3

Kostråd D-vitamin Hur definieras D-vitaminbrist? Livsmedelsverket Barn under 2år 400 (D-droppar) 400 Barn över 2 år och vuxna Gravida och ammande 400 600 400 600 Äldre än 70 år 800* 800 Högsta rek dagl dos 4000 *äldre än 75 år Institute of Medicine, RDA (IU) Vid samtidig osteoporosbehandling 800IU/dag Livsmedelsverket.se och Institute of Medicine (www.iom.edu) Referensintervall 25(OH)D (nmol/liter) <25 25-50 50-150 >374 Brist insufficiens sufficiens intox Dagens problem: De flesta laboratorier rapporterar ae >75nM är op'mal nivå 25-OH-vit D Serum 25OHD concentra9ons above 75 nmol/l (30 ng/ml) are not consistently associated with increased benefit. IOM, 2011 Prac'cally all persons are sufficient at serum 25OHD levels of at least 50 nmol/l (20 ng/ml). IOM, 2011 D-vitaminnivåer i populationen n 2878 män, 75 år i Sverige (Göteborg, Uppsala och Malmö) n Mätmetod: RIA Riskgrupper för D-vitaminbrist Befolkningsgrupper som använder heltäckande kläder (observera ap invandrare, europeiskt klädda kan 9llhöra riskgrupp om de all9d bär täckta armar och ben och undviker solexposi9on) eller personer med ökad pigmentering Äldre som sällan vistas utomhus eller som bor på särskilt boende 1% 17% <25 nm <50 nm >50 nm Johansson, H. et al. Osteoporosis International 2012 HöUfrakturpa9enter Pa9enter med malabsorp9on (t.ex. beroende på celiaki, inflammatorisk tarmsjukdom eller gastric by-pass kirurgi) Pa9enter med lever- eller njursvikt Vid viss läkemedelsbehandling, inkluderande an9epilep9ka, kor9son, an9fungorala medel, HIV-läkemedel 4

D-vitaminstatus hos höftfrakturpatienter n Studie av 1090 höftfrakturpatienter i Schweiz Medelålder: 85 år Andel kvinnor 78 % Andel från eget boende: 59 % n D-vitaminbehandling hos 19 innan fraktur n D-vitaminstatus (Diasorin, CLIA) 45 % < 25 nm 81% < 50 nm Maier, S et al. Osteoporosis International 2013 D-vitaminstatus på äldreboende n 961 män och kvinnor, medelålder: 83 n 95 äldreboenden i Österrike n Provtagning i feb-mars n Deltagare skulle kunna gå kortare sträckor, ej ha bla hjärtsvikt, cancer el känd osteomalaci n D-vitamin mätning med RIA Pilz, S. et al. J Clin Endocrinol Metab, April 2012, 97(4):E653 E657 D-vitaminstatus på äldreboende Medelkoncentration: 17,5 nm Ökad mortalitet i lägsta jmf. högsta kvartilen: 1.49, 95% CI (1.07 2.10) 7,2 % <50nM >50 nm D-vitamin - funktion n Reglerar kalciumnivån i blodet Osteoklaster frigör kalcium från ben Upptag i tarm ökar från 15 till 40% Håller kalcium-fosforprodukten mättad i serum vilket leder till ökad mineralisering av kollagenmatrixen (osteoid) i ben Pilz, S. et al. J Clin Endocrinol Metab, April 2012, 97(4):E653 E657 5

D-vitaminets målorgan - Har vitamin D-receptorer D-vitamin, muskelmassa och fall Muskel Ben D-vit Prostata n Brist på D-vitamin leder till muskelsvaghet n En ökning av 25OHD från 10 till 40 nm leder till förbättrad muskelfunktion och snabbhet Immunsystemet Tjocktarm Hjärna Bischoff-Ferrari et al. Am J Clin Nutr 2006;84:18-28. D vitamin och fall q 26 studier (RCT) q 45,782 deltagare q RR 0.86 D-vitamin har fallförebyggande effekt 95% CI, 0.77 0.96 speciellt hos personer med brist q Större effekt hos pat med brist på D- vit RR 0.53 (0.39 0.72) Effekt av D-vitamin på överlevnad n Vitamin D (+/- kalcium) minskade dödlighet (RR 0.97, 95% konfidensinterval (CI) 0.94-1.00) hos ffa äldre kvinnor (>70 år) 94,158 personer i 50 randomiserade interventionsstudier med D vitamin n Endast vitamin D3 minskade mortalitet (RR 0.94, 95%, CI 0.91 to 0.98). GRADE ++++ (high) 74,789 personer i 32 studier Murad, H et al, JCEM 2011 Bjelakovic G et al, Vitamin D supplementation for prevention of mortality in adults (Review). Cochrane, 2011 6

Effekt av D-vitamin på överlevnad n Vitamin D3 minskade dödligheten i studier inkluderande patienter med D-vitaminbrist (<20ng/ ml=50nm; RR 0.94, 95% CI 0.90 to 0.99, P= 0.02). Vitamin D3 hade ingen effekt om ursprungsnivån var normal (>50nM) n Endast Vitamin D3 kombinerat med kalcium (300-1000 mg) minskade dödlighet (RR 0.95, 95%CI 0.91 to 0.99, P = 0.02) n Effekt på cancerdödlighet, ej kardiovaskulär dödlighet Vitamin D och kalcium effekt på frakturincidens Metaanalys 68500 patienter 47-107 år, medelålder 70 år, 15% män 10 µg (400IE) 20 µg (800 IE) daglig dos Kalcium + D vit skyddar mot fraktur (liten effekt) The DIPART (vitamin D Individual Patient Analysis of Randomized Trials) Group, BMJ 2010;340:b5463 Vitamin D och kalcium effekt på höftfrakturincidens 0.83 (0.69-0.99) Metaanalys 68.500 patienter 47-107 år, 15% män 10 µg (400IE) 20 µg (800 IE) daglig dos Kalcium + D vit skyddar mot höftfraktur (NNT=200 utan tidigare frx, NNT=82 vid tidigare frx). The DIPART (vitamin D Individual Patient Analysis of Randomized Trials) Group, BMJ 2010;340:b5463 Effect of vitamin D supplementation on bone density in children and adolescents 2010 6 RCTs with Vitamin D supplementation or placebo Ages 0-20 yrs 541 received vitamin D, 343 placebo Treatment for at least 3 months BMD was measeured using DXA Results No effect on hip or radius BMD Tendency in favouring treatment on spine BMD (p=0.07) In low serum vitamin D studies (<35nM), significant effects on total body BMC and lumbar spine BMD were approximately equivalent to a 2.6% and 1.7 % greater change from baseline in the supplemented group 7

Effect of vitamin D supplementation on bone density in elderly women 23 studier 23,5 månaders behandling 4082 studiedeltagare 92% kvinnor 59 år, medelålder Ingen effekt på BMD i ländrygg, helkropp, trochanter, underarm Liten posi9v effekt i lårbenshals (+0,8% (0,2-1,4)) Lancet, 2013 q Supplementation with vitamin D alone in doses 7,5-10 ug/day have no or limited effect on bone mineral density q Suplementation with vitamin D in combination with calcium (500-1200 mg/day) prevented bone loss compared with placebo in Caucasians Chung et al, 2009. Evidence Report/Technology Assessment Agency for Healthcare Research and Quality U.S. Department of Health and Human Services Kalcium & D-vitamin och biverkningar "Despite a few hundred systematic reviews and meta-analyses, highly convincing evidence of a clear role of vitamin D does not exist for any outcome, but associations with a selection of outcomes are probable." An association between vitamin D concentrations and birth weight, dental caries in children, maternal vitamin D concentrations at term, and parathyroid hormone concentrations in patients with chronic kidney disease requiring dialysis is probable, but further studies and better designed trials are needed to draw firmer conclusions. n Ökad risk för biverkningar med kombinationsbehandling GI symptom, RR 1.04 (95% CI: 1.00-1.08) Njursjukdom RR 1.16 (95% CI: 1.02-1.33) Hjärt- och kärlsjukdom (WHI*)? *Bolland, M et al. BMJ. 2011 Apr 19;342 Avanell, A et al. Cochrane Database Syst Rev. 2009 Apr 15;(2):CD000227 8

Indikation för D-vitamin n Vetenskaplig evidens stöder inte förskrivning av vitamin D för prevention av t.ex. kardiovaskulär sjukdom, malignitet, infektioner, autoimmunitet eller neurologiska sjukdomar. Socialstyrelsen 2014 n Hälso- och sjukvården kan förbättra vården av personer med osteoporos genom att behandla med kalcium och D-vitamin som monoterapi endast när det finns en dokumenterad brist på dessa ämnen eller när patienten samtidigt behandlas med benspecifika läkemedel. Kalcium & D-vitamin n Supplementering bör ske endast vid dokumenterad brist n Vid samtidig osteoporosbehandling D-vitamin bör analyseras hos patienter i riskgrupper, speciellt vid följande symptom och/eller tecken n Symmetrisk proximal muskuloskeletal värk. n Muskelsvaghet (svårigheter att resa sig utan stöd från stol). Uttalad muskelsvaghet som leder till gångsvårighet; vaggande gång, se nedan. n Falltendens hos äldre. n Förekomst av hypokalcemi och/eller sekundär hyperparathyroidism. 9

Mätning av D-vitaminstatus När ska vi behandla? n 25-(OH)-vitamin D i blodet (serum) n Joniserat och totalt kalcium Låg nivå talar för vit D brist n Parathyroideahormon (PTH) Hög nivå talar för vit D brist n Vid brist, dvs 25-OH-vit D < 25 nmol/l n Vid insufficiens, dvs 25-OH-vit D 25-50 nmol/l och högt PTH, lågt kalcium D-vitaminbehandling vid brist hur mycket behövs? n Behandling med D3 Ökning med ca 1 nm 25-(OH) vit D per 1 ug D3 n 20 ug (800 E) ger ökning med ca 20 nm n 10 ug (400 E) ger ökning med ca 10 nm n Vilken mängd Vit D3 krävs för adekvata nivåer Mät 25-(OH) vit D, kalcium, PTH Överväg variation pga. tex malabsorption, genetik Hanley et al. CMAJ 2010 Kombinationsbehandling n Behandling med D-vitamin bör ges i kombination med kalcium n IOM rekommenderar ett totalt kalciumintag om 1000 mg/dag hos vuxna 1200 mg hos män >70 år 1200 mg hos kvinnor >50 år 10

D-vitaminbehandling vid brist hur mycket behövs? n Hos personer med brist (<25 nmol/l) kan behandling ges enligt formeln: målnivå (nmol/l) uppmätt nivå (nmol/l) = behandlingsdos (i µg) n T.ex. 50 (målnivå) 15 (uppmätt nivå) = 35 (1400 E) µg/dag (behandlingsdos) n Kontrollera nivåer i blodet efter 3-4 mån (5 halveringstider) Sundhedsstyrelsen, Danmark, 2010 VGR RMR D-Vitamin Tack för uppmärksamheten! Terapigrupp Osteoporos Dan Mellström, Geriatriker, Mölndal Kristian Axelsson, ST-ortopedi, Skövde Maria Norén, Apotekare Claes Ohlsson, Klin.farmakologi, Göteborg Håkan Sinclair, Geriatriker, Borås Diana Swolin-Eide, Pediatriker, Göteborg Ausma Pavulans, Geriatrik, Uddevalla Jan Carlsson, Allmänläkare, Landvetter 11