Rekommendation om referensmaterial avseende högst uppmätta syreupptag (VO 2peak ) att använda vid svenska ergospirometrilab

Relevanta dokument
Rekommendation om referensmaterial avseende högst uppmätta syreupptag (VO 2peak ) att använda vid svenska ergospirometrilab

Ergospirometri. Eva Nylander. Klinisk fysiologi och Fysiologiska kliniken Linköping

Användarmöte. Arbetsprov och lungfunktion. Fall 3 Ergospirometri vid cystisk fibros. Anette Rickenlund

Comparison of two commonly used reference materials for exercise bicycle tests with a Swedish clinical database of patients with normal outcome.

Höstens utskick Fall 5

Ergospirometri -med fokus på ventilationsanalys

Vårens utskick Fall 1 och 2

Arbetsprovets sensitivitet och specificitet vid låg hjärtfrekvens

Referensvärden för bedömning av arbetsförmåga vid Standardarbetsprov

VIKTEN AV FYSISKA TESTER SOM UTGÅNGSPUNKT FÖR INDIVIDANPASSAD TRÄNING TRÄNING VID RESPIRATORISK SJUKDOM, FUNKTIONELLA TESTER - PRAKTISKA ÖVNINGAR

Från epidemiologi till klinik SpAScania

Fysisk Aktivitet och KOL

FEV 1 /FEV 6 -mätning, sex minuters gångtest hur kan detta användas för att värdera KOL-patienten?

Fysisk träning vid KOL (rad K03.12 K03.15)

Arbetsprov med andningsgasanalys. Anette Rickenlund, Fysiologkliniken

KOL en folksjukdom PRESSMATERIAL

Niels Erik Nielsen. Körkort och hjärtsvikt (med mer än en släng av GUCH)

GUCH & Pulmonell hypertension. Johan Holm Docent Hjärtsvikt och klaffkliniken SUS

Coacha till fysisk aktivitet vid RA

Luftföroreningar, astma och allergi hos barn Nya fynd från svenska studier

Framtida möjligheter och möjliga hinder

Respirationsfysiologi

Hög-känslig troponin ett kliniskt perspektiv. Kai Eggers Kardiolog Kliniken Akademiska sjukhuset

Real life och registerstudier Karin Lisspers Falun 19 februari 2018 What is evidence? RCT-studier - patienter i verkligheten

Arbetsfysiologi/arbetsprov

Fysioterapeutens viktiga roll

Carotid Artery Wall Layer Dimensions during and after Pre-eclampsia An investigation using non-invasive high-frequency ultrasound

Johan Holm, Lund. Marfans syndrom. Patienten bakom syndromet vad är bra för kardiologen att veta?

The lower the better? XIII Svenska Kardiovaskulära Vårmötet Örebro

Ansträngningsutlösta andningsbesvär bland ungdomar på idrottsgymnasium

Inandningsmuskelträning (IMT)

TRÄNING AV KROPP OCH KNOPP VID STRESS STÄRKER MINNET

Värdera Fysisk aktivitet eller Bestämning av Aerob Fitness? Bengt Saltin CMRC

Dynamiska lungvolymer. Statiska lungvolymer. Diagnostik vid misstänkt KOL

Rekommendation för mätning av vänster och höger kammares dimension och systoliska funktion

Gångtoleranstest. Görs det 2015 och i såfall när

Primärvårdspatienter med förmaksflimmer

Förbättring av spirometrikvalitet genom kvalitetskriterier och utbildning?

Kronisk Obstruktiv Lungsjukdom.

Fysisk aktivitet och psykisk hä. hälsa. Jill Taube oktober 2012

Tecken till allvarlig infektion hos vuxna, riktlinjer från Programråd Strama

Respirationsfysiologi

Nationella riktlinjer för vård vid astma och KOL

KOL med primärvårdsperspektiv ERS Björn Ställberg Gagnef vårdcentral

Brev till hälso- och sjukvården angående sambandet mellan Sprycel (dasatinib) och pulmonell arteriell hypertension (PAH)

Spirometri-skola på 20 minuter

Malmö Kost Cancer undersökningen

Ekokardiografi. Kombinerade vitier Användarmötet Mats Broqvist Ulf Hermansson Eva Nylander

Medicinska kontroller i arbetslivet AFS 2005:6

Lipidsänkande behandling efter hjärtinfarkt - eller före? Kristina Hambraeus Överläkare, Cardiologkliniken Falu Lasarett

Faktorer som påverkar resultatet av operationen

Vårdprogram för fysioterapeutisk intervention. Lungtransplantation öppenvård

D-vitamin. Näringsrekommendationer

Kostrekommendationer & evidens

CTO-PCI. Evidens, indikation, teknik. Regionmöte Kalmar, Georgios Panayi, Kardiologiska Kliniken, US Linköping

Fall 2 (VT14) Tjugosexårig man med amyloidos och njursvikt sekundärt till familjär medelhavfeber. Har genomgått en misslyckad njurtransplantation, Ny

Vad är. Patient Reported Outcome Measures och andra begrepp. Kerstin Hagberg. RTP, PhD, Docent

Vad är. Kliniska utvärderingsmetoder Kliniska utfallsmått. Patient Reported Outcome Measures och andra begrepp. Kerstin Hagberg RTP, PhD, Docent

SYMPOSIUM OM ALFA 1 ANTITRYPSIN Malmö november Magnus Sköld Lung- Allergikliniken Karolinska Universitetssjukhuset Solna Stockholm

Obesity Trends* Among U.S. Adults BRFSS, 1985

Användarmöte. Arbetsprov och lungfunktion 14 nov Fall 1 Arbetsprovets användning vid utredning av preexcitation.

FaR-nätverk VC. 9 oktober

Spirometri 19 okt Helén Bertilsson Sjuksköterska Arbets- o Miljömedicin, Umeå

E cigaretter: Vilka börjar röka dem och hur påverkas luftvägarna?

OLIN-studiernas barn-kohorter. Umeå september 2018

Hur följer vi överlevarna? Gisela Lilja, Arbetsterapeut, Lund

Ateroskleros i halskärlen hos KOL-patienter

Bästa konditionsträningen på 30 min

Nutidens komplexa fysiska rörelsemönster vad har hänt och vad kan vi göra?

Hälsoeffekter av luftföroreningar i Stockholm Göran Pershagen

SPIROMETRI i primär- och företagshälsovård

SWEDIABKIDS, hjälp i förbättringsarbete Resultat 2010

Syrgas vid misstänkt akut hjärtinfarkt

Bedömning av tillämpbarheten hos Kalmars referensmaterial för standardarbetsprov på män år i Örebro

23% i Kuwait Fettskolan. Diabetes i världen IDF Diabetes Atlas 5 th Edition Vi är alla olika! Olika känsliga och olika preferenser

Fysisk aktivitet och träning för hjärtsviktspatienter

Svensk Förening för Klinisk Fysiologi

Luftvägsregistret. Årsrapport 2018 och nyheter Kerstin Fjällman-Schärberg Biträdande Registerhållare LVR Avdelningschef FoU Region Halland

Rapport vårens utskick 2016

BEHANDLING vid Alzheimers sjukdom, teori och praktik

Stålstandardiseringen i Europa

Träningsfysiologi (Energiprocesser)

Behörighet Praktiska kunskaper Teoretiska kunskaper. 1. Lär sig hantera befintlig

Lund University / Medical Faculty / Arrhythmia clinic/ SUS Lund / Januarimötet 2014 / RB

Stockholms allmänläkardag. Block 3: KOL/astma. 6 november 2014

Konditionstesta reumatiker till vilken nytta? Sofia Hagel, Dr Med Vet leg sjukgymnast Reumatologiska Kliniken SUS EPI-Centrum Skåne

EMG vid polio; varför det? Tankar från en rehabläkare

Caroline Löfvenmark, leg ssk, doktorand Karolinska Institutet, Institutionen för kliniska vetenskaper, Danderyds sjukhus

Genomförande Ekblom Bak-testet (1 av 2)

Hösten 2013 Fall1 Pulmonalisinsufficiens. Användarmöte Ekokardiografi 28/ Jan Remmets KlinFys Hjärtcentrum Norrlands Universitetssjukhus Umeå

Arbets- och idrottsfysiologi Exercise physiology. Arbets- och idrottsfysiologi Exercise physiology. Arbetsfysiologi. Exercise physiology

State Examinations Commission

Rehabilitering i samband med ventrikel och esofaguskirurgi

Cirkulationsutredning venös & arteriell insufficiens

Studiedesign MÅSTE MAN BLI FORSKARE BARA FÖR ATT MAN VILL BLI LÄKARE? 2/13/2011. Disposition. Experiment. Bakgrund. Observationsstudier

Johan Holm, Lund. Vad är nytt i GUCH-guidelines? Intressekonflikt: Regelbundna föreläsningar för Actelion

Nya nationella riktlinjer för KOL

Exempel på tidigare tentamen

Equalis. Arbets- och lungfysiologi. Användarmöte 2018

Problemet är diastole!

Transkript:

Rekommendation om referensmaterial avseende högst uppmätta syreupptag (VO 2peak ) att använda vid svenska ergospirometrilab Kristofer Hedman ST-läkare, Med dr. Fysiologiska kliniken, Linköping Lektor i Fysioterapi, Linköpings universitet Arbetsgrupp: Peer Blom, Överläkare, Norrlands universitetssjukhus, Umeå Kristofer Hedman, ST-läkare, Universitetssjukhuset i Linköping Anette Rickenlund, Överläkare, Karolinska universitetssjukhuset, Solna Helena Wallin, ST-läkare, Karolinska universitetssjukhuset, Huddinge 2017-11-14 Kristofer Hedman 1

Agenda Bakgrund varför nytt referensmaterial? Arbetsgruppens arbete/metod Vår rekommendation argument och motivering Normal/sänkt arbetsförmåga Diskussion 2017-11-14 Kristofer Hedman 2

Bakgrund Varför ett nytt referensmaterial? 2017-11-14 Kristofer Hedman 3

2000 1800 1600 1400 1200 1000 800 600 400 200 0 687 709 ERGOSPIROMETRISKA UNDERSÖKNINGAR SVERIGE 927 1064 1317 1349 1427 1878 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 Källa: SFKFs verksamhetsenkät 2009-2016 2017-11-14 Kristofer Hedman 4

3,0% ANDEL AV ARBETSPROV SOM VAR ERGOSPIROMETRIER 2,8% 2,5% 2,0% 1,5% 1,3% 1,6% 2,1% 1,9% 2,1% 1,0% 0,9% 1,1% 0,5% 0,0% 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 Källa: SFKFs verksamhetsenkät 2009-2016 2017-11-14 Kristofer Hedman 5

http://www.sfkf.se SFE - Svenskt Forum för Ergospirometri Svenskt nätverk, sedan 2015 Syfte: Utbildning Diskussionsforum Kvalitetssäkring Metodutveckling inom ergospirometri. Årligt möte kring SFKF höstmöte Håll utkik på www.sfkf.se! 2017-11-14 Kristofer Hedman 6

Antaganden SFE 2016 1. Olika referensmaterial/normalvärden används idag i Sverige a) Wasserman/Hansens referensekvationer dominerar b) Även SHIP och Åstrand används 2. Det är en fördel om alla svenska ergospirometrilab använder samma referensekvationer (såsom för Watt max ). a) Enklare jämförelser mellan olika lab b) Ergospirometri på frammarsch, lättare att homogenisera i ett tidigare skede 3. Inte alltid ett välgrundat, noga övervägt beslut vilket referensmaterial man idag använder a) Lokal tradition, tillgänglig litteratur b) avsaknad av självklart val (större svensk studie) 2017-11-14 Kristofer Hedman 7

Vad säger guidelines? AHA 2010 (Balady m.fl.) Circulation. 2010;122:191-225 Numerous equations for age-predicted standards have been published for VO 2max, and population specificity must be considered when ascribing a percentage of an age-predicted VO 2max achieved for an individual. AHA 2007 (Arena m.fl.) Circulation. 2007;116:329-343 Predicting equations should be selected and applied with an appreciation of the reference group and any systematic differences between those subjects and the laboratory s clinical population. Several databases exist for the comparison of a patient s test results to existing normative data, but each is associated with certain strengths and limitations. 2017-11-14 Kristofer Hedman 8

Vad säger guidelines? ESC / EACPR 2009 Eur J Cardiovasc Prev Rehabil 2009, 16:249 267 Several formulae based on age and body dimensions are available for VO 2max prediction in sedentary men and women, the most detailed recommendation being provided by Wasserman et al. [16] 4th ed 2004 2017-11-14 Kristofer Hedman 9

Vad säger Boken? Kliniska arbetsprov metoder för diagnos och prognos Studentlitteratur, Lund 2013. Red: Pahlm O, Jorfeldt L. Mosén H, Wall K, Nylander E. Kapitel 8, sid 113: Ett stort relativt nyframtaget normalmaterial som kan nämnas är referensvärden för åldern 25-80 år från den tyska SHIP-studien, där både normalviktiga och överviktiga individer inkluderats [1]. 1. Gläser m.fl. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil 2010; 17:469-76. 2017-11-14 Kristofer Hedman 10

Meta-analys 2014 Paap & Takken 2014 Expert Rev Cardiovasc Ther 2014; 12: 1439-1453. 16 studier presenterade en referensekvation för VO 2max. 2017-11-14 Kristofer Hedman 11

Meta-analys 2014 Paap & Takken 2014 Expert Rev Cardiovasc Ther 2014; 12: 1439-1453. Förslag hur man går till väga när man väljer referensmaterial för ergospirometri 2017-11-14 Kristofer Hedman 12

Arbetsgruppens arbete och metod 2017-11-14 Kristofer Hedman 13

Arbetsgång Översiktlig litteraturgenomgång Detaljerad litteraturgenomgång Hösten 2016 Rapportskrivning Validering i eget patientmaterial Utskick/remissrunda till SFE-deltagare Finputsning, extra analyser Våren 2017 Sommar 2017 Aug-Sept 2017 Slutrapport med bilagor Oktober 2017 Antogs enhälligt vid SFE 2017, 5-6 okt Presenterades vid SFKF höstmöte, 12-13 okt 2017-11-14 Kristofer Hedman 14

http://www.sfkf.se Rekommendation om referensmaterial avseende högst uppmätta syreupptag (VO 2peak ) att använda vid svenska ergospirometrilab Kristofer Hedman ST-läkare, Med dr. Fysiologiska kliniken, Linköping Lektor i Fysioterapi, Linköpings universitet Arbetsgrupp: Peer Blom, Överläkare, Norrlands universitetssjukhus, Umeå Kristofer Hedman, ST-läkare, Universitetssjukhuset i Linköping Anette Rickenlund, Överläkare, Karolinska universitetssjukhuset, Solna Helena Wallin, ST-läkare, Karolinska universitetssjukhuset, Huddinge 2017-11-14 Kristofer Hedman 15

Översiktlig litteraturgenomgång Utifrån basala kriterier om jämförbara metoder, jämförbara populationer, tillräckligt stor population och tillräckligt välbeskriven metod fanns det inte många alternativ. Egentligen bara SHIP-studierna som uppfyller kriterierna någorlunda väl. Då Wasserman/Hansen är så välanvänt och rekommenderat i tidigare guidelines analyserade vi även detta närmare. 2017-11-14 Kristofer Hedman 16

Vår rekommendation Argument och motivering 2017-11-14 Kristofer Hedman 17

Vår rekommendation Gläser m.fl. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil 2010; 17:469-76. (numera Eur J Prev Cardiology) 2017-11-14 Kristofer Hedman 18

Varför inte Wasserman/Hansen? Principles of Exercise Testing and Interpretation - Including Pathophysiology and Clinical Applications 1st 1987 2d 1994 3d 1999 4th 2004 5th 2012 Bruce m.fl. Am Heart J. 1973;85:546-562. Sue & Hansen. Clin Chest Med. 1984;5:89-97. Hansen m.fl. Am Rev Respir Dis. 1984;129(pt 2):S49-S55. McDonough m.fl. Circulation. 1970;41:743. Profant m.fl. J Appl Physiol. 1972;33:595. + personal communications 2017-11-14 Kristofer Hedman 19

Varför inte Wasserman/Hansen? Principles of Exercise Testing and Interpretation - Including Pathophysiology and Clinical Applications Bruce m.fl. 1973 Metod Män Kv Ålder Treadmill 138 157 M: 49±11 K: 41±11 Poolade data 3 studier. Friska, frivilliga. 14-20% rökare. Hansen m.fl. 1984 Sue & Hansen 1984 Cykel 77 0 Hamnarbetare. 21±10 år asbestexp. 61% pleural förtjockning. 13±17 Cykel 77 0 (34-74) pack-år rökning. TOTALT: 215 157? 2017-11-14 Kristofer Hedman 20

Varför inte Wasserman/Hansen? Spridd, välanvänd, inarbetad Få individer (särskilt äldre) Icke-välbeskriven population Icke-jämförbar population - geografi, tidpunkt? - friska? Icke-välbeskriven metodologi Stor skillnad metodologi jmfrt idag Oklarheter i hur ref-ekvation tagits fram 2017-11-14 Kristofer Hedman 21

SHIP-studien Study of Health in Pomerania Vorpommern, 212 157 invånare (Svenskt 1648 1814) Studieprotokoll: Völzke m.fl. Int J Epidemiology. 2011; 40:294-307. SHIP-0: Data collection 1997 to 2001. 7008 tillfrågade (slumpvis) 4310 deltog. SHIP-1: 5-year follow-up 2002 to 2006. 3300 deltagare 1708 (52%) tackade ja till CPET SHIP-2: 11-year follow-up 2008 to 2012. 2017-11-14 Kristofer Hedman 22

SHIP-publikationer ergospirometri Koch m.fl. Eur Respir J. 2009; 33: 389-397. Gläser m.fl. Eur J Cardiovasc Prev Rehab. 2010; 17: 469-476. Gläser m.fl. Pneumologie. 2013; 67: 58-63. 2017-11-14 Kristofer Hedman 23

SHIP-publikationer ergospirometri 1708 patienter genomgår ergospirometri (52% av 3300 tillfrågade) Exkludering steg 1 Infarkt, ischemi, RBBB/ LBBB/ WPW, pacemaker, klaffel, VK/HKsvikt (EKO) Ekokardiografi (SHIP-0) Lungsjukdom, astma, FEV/VC <0.7, FEV1 < 80% pred, RV/TLC > 140%, breathing reserve >80%. Spirometri (SHIP-1) Neuro/muskeloskeletal sjkd, anemi, hjärt-lung lkm (utom B- block). 2017-11-14 Kristofer Hedman 24

SHIP-publikationer ergospirometri Cykelergometer (Ergoselect 100, Ergoline) 3 min vila - 1 min unloaded arbete 5 min återhämtn Stegvis 1 min ökning av belastning, 16W/min Ingen motivation av pat under arbete Symptombegränsad (exertion, fatigue, dyspnea) VO 2 : breath-by-breath, presenterat som 10-s medelvärde VO 2peak, högsta 10 sek medelvärde i sent arbete el tidig återhämtning (Gläser 10) under sista minuten av arbetet (Koch) vid maximal belastning eller första sekunderna återhämtning (Gläser 13) 2017-11-14 Kristofer Hedman 25

SHIP-publikationer ergospirometri 2017-11-14 Kristofer Hedman 26

Liten valideringsstudie Nyliga ergospirometrier från KS/Solna: 6 män / 5 kvinnor Umeå: 5 män / 5 kvinnor Linköping: 14 män / 8 kvinnor TOTALT: 43 stycken (25 män / 18 kvinnor) Försiktig tolkning, få personer! 2017-11-14 Kristofer Hedman 27

Liten valideringsstudie 1. Jämförelse SHIP-studier visavi Wasserman/Hansen Koch 2009 Gläser 2010 Gläser 2013 1. Mer olikheter (lägre R 2 -värde) med Koch än Gläser jämfört Wasserman 2. Tendens till något lägre uppnådd % av förväntad VO 2peak hos kvinnor med SHIP än Wasserman 2017-11-14 Kristofer Hedman 28

Liten valideringsstudie 3. Gläser 2010 visavi Gläser 2013 Relativ (% av predicerad) Absolut (predicerad L/min) 2017-11-14 Kristofer Hedman 29

Liten valideringsstudie Kalmarmaterialet (Brudin m.fl) är strängare än Gläser i bedömning av arbetsförmåga (Watt vs VO 2peak ). 4. Brudin m.fl. (2014) % av Watt max visavi Gläser VO 2peak. Medelskillnad (±SD): -9±9 procentenheter (Kvinnor 12, män 7) 2017-11-14 Kristofer Hedman 30

Liten valideringsstudie (Försiktiga) slutsatser av valideringsstudie: 1. Oavsett Gläser-publikation närmast identisk % av förväntat VO 2peak. 2. Små skillnader i % av förväntat mellan Gläser och Wasserman/Hansen. Fördel för de lab som byter från Wasserman 3. Om man anger % av förväntad arbetsförmåga i Watt (Brudin m.fl) och i VO 2peak kommer flertalet patienter uppnå lägre % av förväntad Watt max än VO 2peak. 2017-11-14 Kristofer Hedman 31

Vårt förslag: Gläser 2010?? bilaga 1 2017-11-14 Kristofer Hedman 32

Vårt förslag: Gläser 2010 Predicerat VO 2peak Kvinnor: 588 11.33 Ålder + 9.13 Längd + 26.88 Vikt 0.12 Vikt 2 Män: 69 + 1.48 Ålder + 14.02 Längd + 7.44 Vikt 0.2256 Ålder 2 233.72 om rökare Nedre 5:e percentil Kvinnor: -386 6.97 Ålder + 9.06 Längd + 6.88 Vikt Män: 349 18.87 Ålder + 9.97 Längd + 7.42 Vikt 107.74 om rökare i publikationen finns även referensekvationer för den nedre 10:e percentilen. Vi i arbetsgruppen tycker att det rimligaste är att också jämföra nuvarande rökare med en icke-rökande frisk befolkning, d.v.s. i referensformeln sätta rökning som 0. Endast individer minst 25 år gamla ingår i SHIP-studien. Vi föreslår att för de i åldern 18-24 år sätta ålder = 25 år, och inte alls använda refmaterialet <18 år. 2017-11-14 Kristofer Hedman 33

Normal/sänkt arbetsförmåga 2017-11-14 Kristofer Hedman 34

Normal eller sänkt arbetsförmåga? 5:e percentilen (-1.65 SD) Percentil Det värde som X % av observationerna ligger under. 10:e percentilen (-1.28 SD) 95:e percentilen (+1.65 SD) ±1 SD 68.3 % ±2 SD 95.5 % ±3 SD 99.7 % 2017-11-14 Kristofer Hedman 35

Normal eller sänkt arbetsförmåga? 5:e percentilen (-1.65 SD) Arbetsgruppens förslag är att ett VO 2peak i nedre 5:e percentilen innebär en sänkt/låg arbetsförmåga. Det betyder inte per automatik att ett VO 2peak över den 5:e percentilen alltid innebär en normal arbetsförmåga. Kliniskt omdöme och bedömning! 2017-11-14 Kristofer Hedman 36

Normal eller sänkt arbetsförmåga? 2017-11-14 Kristofer Hedman 37

Normal eller sänkt arbetsförmåga? De flesta av oss är antagligen vana att kategorisera arbetsförmåga utifrån % av förväntat värde, enligt nedan. Brudin m.fl. Kalmarmaterialet >134% = god 120-134% = i övre normalområdet 80-120% = normal 75-80% = i nedre normalområdet <75% = låg/sänkt Wasserman, 4 ed >84% = normal <84% = låg/sänkt Wasserman, 5 ed >~75% = normal <~75% = låg/sänkt Att använda percentiler eller s.k. Z-score (antal standarddeviationer från gruppens medelvärde) anses generellt innebära en teoretisk/statistisk fördel och kan minska risken för att överdiagnostisera sjukdom (öka specificiteten). Detta förfarande rekommenderas bl.a. av ATS/ERS för lungfunktionstestning (Pellegrino m.fl. Eur Respir J 2005; 26: 948 968). 2017-11-14 Kristofer Hedman 38

Slutligen Det optimala vore ett större svenskt referensmaterial. I väntan på detta får vi välja det minst dåliga, mest representativa som vi anser vara Gläser 2010. % av förväntad VO 2peak är bara en del i bedömningen av ergospirometriundersökningar. I vissa fall är det faktiska värdet av större vikt (exvis 10 ml/kg/min ) Arbete med att enas om referensekvationer för andra ergospirometrivariabler pågår (VE/VCO 2 -slope). 2017-11-14 Kristofer Hedman 39

Tack för er uppmärksamhet! Kristofer.Hedman@liu.se 2017-11-14 Kristofer Hedman 40