Akut Onkologi. Akut Onkologi. Hyperkalcemi vid tumörsjukdomar

Transkript

1 Akut Onkologi Hyperkalcemi vid tumörsjukdomar Hyperkalcemi är en vanlig komplikation till tumörsjukdomar, vilken uppstår när tillflödet av kalcium till cirkulationen är större än utsöndringen i urinen och inlagringen i ben. Tillståndet uppträder vid många tumörer, solida tumörer såväl som leukemier. Det finns 3 huvudsakliga mekanismer bakom den tumörbetingade hyperkalcemin. Osteolytiska metastaser med lokal frisättning av cytokiner, utsöndring av RTHrP (parathormon-related pepitide) och 1,25-dihydroxyvitamin D från tumörer. Bland de osteoklastaktiverande molekylerna finns RANKL, som både finns som fritt protein och som transmembranöst protein. Såväl myelomceller som KLL celler kan uttrycka RANKL. Symptomen vid hyperkalcemi kan innefatta påverkan på CNS med depressivitet, trötthet, förstoppning, matleda, illamående, förvirring minskat vätskeintag. En samtidig njurpåverkan kan ge försämrad koncentrering av primärurinen, vilket ofta leder till eskalerande dehydrering och ofta följs av störningar i elektrolytbalansen med förlust av natrium, kalium och magnesium. Obehandlat kan tillståndet leda till en hyperkalcemisk kris S-Ca>3,5 mm eller joniserat[ca 2+ ]>1,7 mm med koma och hjärtstopp Symptombilden påverkas både av grad och varaktighet av hyperkalcemin och därmed korrelerar inte alltid [Ca] med symptom. Lättare hyperkalcemi 2,6 2,8 mm är ofta symptomatisk. Äldre är mer känsliga för hyperkalcemi än yngre, och en hyperkalcemisk kris kan hos äldre utvecklas redan vid P- Ca 3,0. Akut remiss till sjukhus bör därför övervägas vid P-Ca 3,0 och däröver. Behandling -Sätt ut:thiazider, litum, kalk, A+D vitamin -Uppvätskning med 3-5 liter koksalt eller motsvarande första dygnet, då rehydrering kan sänka P-Ca väsentligt. Vid hyperkalcemisk kris 8-10L. Urinproduktionen bör vidmakthållas på ml per timme under den akuta fasen. Efter uppvätskning kan ett loopdiuretikum ges vid behov -Vid myelom och lymfom är glukokortikoider i hög dos verksamma -Bisfosfonater, t. ex. zoledronsyra 4 mg iv., är mycket verksamma och har full effekt efter några dagar, en effekt som kvarstår några veckor.

2 Kommentar Bisfosfonater är en grupp läkemedel med med affinitet för hydroxyapatit. De används mycket inte bara föra att behandla hyperkalcemi utan ffa för att förebygga skelettkomplikationer som spontanfrakturer. Läkemedlen minskar bennedbrytning och ökar mineralisering genom att hämma osteoklasternas aktivitet. Detta sker genom att hämma osteklasternas differentiering och utmognad, men också genom att åstadkomma en direkt apoptotisk effekt på dessa celler. Närmare bestämt så hämmar bisfosfonaterna farnesyl-pyrofosfat syntas, som minskar prenylering och därigenom aktiviteten hos guanosin 5 -trifosfat-bindande proteiner, vilka är avgörande för osteoklasternas funktion och överlevnad. Hämning av osteoklaster kan också åstadkommas med IgG2-antikroppen denosumab, som binder till RANKL. Denosumab har dock inte indikationen hyperkalcemi utan enbart förebyggande av skelettrelaterad händelse. God effekt av denosumab har emellertid rapporterats vid bisfosfonatrefraktär hyperkalcemi. Tumörlyssyndrom Tumörlyssyndrom är ett akut tillstånd, som orsakas av en kraftig tumörcellsundergång, åtföljd av frisättning av stora mängder nukleinsyror, fosfat och kalium. Nedbrytningen av nukleinsyror till urat leder till hyperurikemi, som kan följas av utfällning av urat in njurtubuli och därpå en akut njurskada. Hyperfosfatemi kan också tillsammans med kalcium leda till utfällning i njurtubuli och följas av njurskada. När fosfat reagerar med kalcium kan detta medföra en hypokalcemi. Tillståndet definieras både labmässigt och kliniskt. Labmässigt skall minst två av följande laboratorieavvikelser föreligga. Urat 476 µm, K 6,0 mm, Fosfat 1,45 mm, Ca 1,75 mm, eller en 25 % ökning av utgångsvärden. De kliniska symptomen motsvarar de metabola förändringarna och omfattar muskelkramper, EPanfall, arrytmier, syncope och mors subita. Den kliniska definitionen tar fasta på kreatininökning, graden av hjärtarrhytmi och förekomst av krampanfall.

3 I den sura miljön i njuren sker utfällning av urat lättare, men eftersom det finns effektiva läkemedel som kan förebygga hyperurikemi (allopurinol) eller bryta ned urat (rasburikas) har utfällningen av kalciumfosfat i njurarna blivit den huvudsakliga orsaken till akut njurskada vid tumörlyssyndrom. Kalciumfosfat utfällningen kan även ske i hjärtat leda till arrytmier. Hyperkalemin och hypokalcemin kan ge arrytmier och orsaka en bråd död. Tumörlyssyndromet förekommer oftast efter start av cytostatikabehandling vid aggressiva lymfom, f.f.a Burkittlymfom och ALL. Tillståndet kan emellertid förekomma spontant (Burkitt) eller vid andra tumörtyper med hög delningshastighet, stor tumörbörda eller hög känslighet för kemoterapi. Förebyggande behandling och behandling Forcerad diures är en hörnpelare i den förebyggande behandlingen och dess målsättning är att genom att öka njurgenomblödning, GFR och urinproduktion minska risken för utfällning av urat eller kalciumfosfat i njurarna. Rekommenderad volym är 2 till 3 L/m 2. Allopurinol hämmar xantinoxodas kompetitivt och minskar därmed bildningen av urat. Rasburikas är ett enzym som katalyserar oxidationen av urat till det mera vattenlösliga allantoin Aluminiumhydroxid per os kan sänka fosfatkoncentration genom att aluminium binder fosfat. Dialys kan också bli aktuellt trots att ovan angiven behandling har vidtagits. Indikationen för dialys kan vara svår oliguri eller anuri, kvarstående hyperkalemi, hyperfosfatemi-betingad hypokalcemi eller om produkten icke-joniserat, albuminkorrigerat [Ca] x [Fosfat] är 5,6 mm 2 /L 2. Ryggmärgskompression/kompression av cauda equina Kliniskt ses skelettmetastasering hos ca 50% av alla patienter med spridd bröst-, prostata- och lungcancer. Dessa diagnoser svarar för drygt 2/3 av all skelettmetastasering. Ryggmärgskompression är en fruktad komplikation till skelettmetastasering, men kan även förekomma utan skelettengagemang vid inväxt av lymfom in i spinalkanalen via foramina intervertebralia. Risken för en patient med malignitet att drabbas av ryggmärgskompression under 5 år före döden är i

4 genomsnitt 2,5 %, där ytterligheterna utgörs av 0,2 % för ca pancreatis och 8% för multipelt myelom. Hos 20 % av patienterna med ryggmärgskompression är denna ett debutsymptom. I närmare 90% av fallen är kompressionen betingad av metastasering till kotor, men spridningsmönstret varierar. Arteriell spridning dominerar, men för ca prostatae är spridning via Batsons plexus av betydelse. Hos ca 10% av fallen sker en inväxt från en paraspinal tumör, oftast ett lymfom. När tumören växer in i spinalkanalen kan flödet i det venösa plexat störas och ett ödem uppstår. Ödemet anses förklara den positiva effekten av glukokortikoider. Om tumören fortsätter att växa kommer en infarkt att uppstå i ryggmärgen och patienten blir förlamad för återstoden av livet. Symptom Nästa alla patienter har vid debuten ryggsmärtor. Smärtan kan stråla ut, t.ex. i ett ben. Bröstkorgssmärtor är ofta bandformade. Plötsligt tilltagande smärta kan vara uttryck för en kotkompression. En helt övervägande majoritet av patienterna uppvisar en motorisk svaghet vid diagnos. Typiskt ses en svaghet i flexorerna i nedre extremiteter. Om påverkan sker på cauda eqina-nivå föreligger ofta en svaghet i de djupa senreflexerna. Känselbortfall föreligger ofta ett eller flera dermatom under kompressionen. Autonoma bortfall är vanligtvis ett sent fenomen och utgörs huvudsakligen av urinstämma. Urinretention som ensamt symptom är ovanligt vid ryggmärgskompression. Den enskilt viktigaste prognostiska faktorn för gångförmåga efter behandling är patientens neurologstatus före behandlingsstart. Diagnostik Ett adekvat status som även omfattar undersökning av sfinkterfunktion, bladder scan eller resurin.

5 En MR av hela kotpelaren är förstahandsundersökningen. Hela kotpelaren skall undersökas eftersom ungefär 1/3 har multipla epidurala manifestationer. Differentialdiagnoser innefattar smärtsamma kotmetastaser, intamedullära metastaser, meningeal carcinomatos och engagemang av nervplexa. Om patienten har en mild och stabil nervpåverkan bör MR göras inom 24 timmar. Om nervpåverkan är uttalad eller progressiv bör MR göras omedelbart. Behandling Höga doser glukokortikoider anses standard vid misstanke om ryggmärgskompression. 32 mg betametason per os eller iv. Denna dos kan följas av 16 mg dagligen i 2 dygn och trappas ut under drygt 2 veckor. KAD vid behov För patienter som inte är gående torde primär kirurgi med stabilisering följt av strålbehandling vara bättre än enbart strålbehandling. Instabilitet, strålresistens hos tumören eller oklar diagnos är andra faktorer som talar för kirurgi. Strålbehandling är inte bara smärtstillande utan ger också ofta en lokal tumörkontroll. Trots detta förlorar nog minst 1/5 av patienterna gångförmågan under behandling och av de som är oförmögna att gå vid behandlingsstart återfår bara 1/3 gångförmågan. Tumörengagemang i CNS/Tumörorsakad Intrakraniell Tryckstegring Hjärnmetastaser Hjärnmetastaser är de vanligaste intrakraniella tumörerna hos vuxna och utgör betydligt mer än 50 % av alla tumörer i hjärnan. Hos patienter med generaliserade maligniteter förekommer de hos mellan 10 och 30 %. Förekomsten av hjärnmetastasering ökar sannolikt p.g.a. bättre behandlingar, vilka kan hålla sjukdomen utanför CNS i schack, men vilka inte är lika verksamma bakom blod-hjärnbarriären. Risken för att drabbas av hjärnmetastaser beror på tumörtyp. Hos patienter med lungcancer är risken uppemot 20%, Hos patienter med njurcancer och melanom 7%, med bröstcancer 5 % och med colorektal enbart 1 till 2 %.

6 Fördelning av metastaser i hjärnan motsvarar blodflöde och vikt med 5 % i hjärnstam, 15 % i lillhjärnan och 80 % i storhjärnan. Symptom Vanligtvis är det metastasernas expansiva växt och ett medföljande ödem som orsakar symptom, men någon gång kan det vara en annan patogenes som t.ex. en blödning i en metastas, som är symptomgivande. Huvudvärk är vanligt och förekommer hos hälften av patienterna och frekvensen är lika hög för patienter med metastaster som de med primära hjärntumörer. Klassisk tidig morgonhuvudvärk är ovanlig. Besvären är av typen spänningshuvudvärk hos nästan 4/5 och hos 1/10 är huvudvärken migränliknande Fokala neurologisk bortfall är debutsymptom hos 20 till 40 % och oftast rör det sig om hemipares. Kognitiva symptom, problem med minnet, stämningsläge och personlighetsförändring är debutsymptom hos 1/3. Hos 10 till 20 % visar sig metastasering först som ett EP-anfall. Hos en bråkdel av patienterna, 5-10%, ger sig spridningen till CNS tillkänna som ett slaganfall med t.ex en blödning i en metastas. Vissa tumörer som melanom, choriocarcinom eller njurcancer är speciellt blödningsbenägna Diagnostik CT och MR ger båda viktig information, men MR är känsligare. Vid ffa en misstänkt singelmetastas kan biopsi vara av värde, då diagnosen i kanske 10% av fallen blir en annan. Behandling Kortikosteroider är indicerat för att minska ödem. Profylax mot epilepsi anses inte indicerat. Behandling differentieras beroende på prognos. Kirurgi eller stereotaktisk strålbehandling av enstaka metastas kan vara aktuellt. Vid sämre prognos och flera manifestationer kan helhjärnsbestrålning med fördel meddelas. Vissa patienter har sannolikt ingen nytta av mer än symptomatisk behandling. Vena Cava Superior syndrom Vena cava superior syndrom eller Stokes Krage orsakas av tillstånd, som leder till hinder i blodflödet i vena cava superior. Blodstockning kan betingas av ett tryck utifrån, men också av en trombos i kärlet eller av en kombination.

7 Historiskt kunde infektioner som syfilisbetingade aortaaneurysm vara en vanlig orsak till Stokes krage, men numera dominerar tumörsjukdomar, men centrala infarter och pacemakersladdar har blivit en allt vanligare orsak till tillståndet. När ett hinder i cava superior uppstår söker sig blodet andra vägar genom kollateraler som vena azygos, mammaria interna, thoracica lateralis, med flera. Venerna kan dilatera under loppet av flera veckor med resultatet, att ett initialt högt tryck senare sjunker utan att normaliseras, varför symptom finns kvar. Symptom och fynd vid tillståndet är beroende av hur snabbt flödeshindret utvecklas och i vilken utsträckning kollateraler hinner kompensera för bortfallet. Blodflödeshindret kan ge upphov till dyspné, svullnad av huvud, hals, övre torso samt armar, halsvenstas, ökad venteckning å thorax, stridor och hosta. Vidare kan hindret leda till ett cerebralt ödem med cerebral ischemi och förvirring, men även till herniering och död. Tumörer är den övervägande orsaken och lungcancer är vanligast. Icke-småcellig lungcancer är vanligast, följt av småcellig lungcancer och lymfom, men även andra maligniteter som tymom och könscelltumörer förekommer. I en betydande andel av fallen med vena cava superior syndrom är tillståndet debutsymptom för tumörsjukdomen. Röntgen CT med kontrast är väl ägnad att ge information om genes, graden av flödeshinder samt förekomsten av kollateraler. PAD/Cytologi Då flertalet patienter med malign genes inte har någon känd tumörsjukdom, bör diagnos fastställas före start av tumörbehandling. I de flesta fall anses tillståndet ej vara akutare än så. Sputum cytologi, cytologi från pleuravätska och biopsier från körtel kan ge diagnos i en 3:e del av fallen. Benmärgsbiospi kan ge diagnos vid misstänt lymfom eller småcellig lungcancer. Bronkoskopi, mediastinoskopi eller thorakotomi är andra metoder att nå diagnos. Behandling Målet med behandlingen är symptomlindring, men också en effektiv behandling av underliggande malignitet. Den genomsnittliga förväntade överlevnaden hos en patient som insjuknar med en tumörorskad Stokes krage uppges vara 6 månader, dock finns det även patienter med detta tillstånd, som blir långtidsöverlevande eller botade.

8 Stentning är ofta en effektiv palliativ åtgärd. Den rekommenderas vid tidigare behandlad småcellig lungcancer och vid icke-småcellig lungcancer eller annan mindre behandlingskänslig tumörsjukdom. Kemoterapi kan däremot ges vid tidigare obehandlad småcellig lungcancer, lymfom och könscellstumörer.