Vårdprogram för thyreoideacancer

Transkript

1 Vårdprogram för thyreoideacancer Version III Program för diagnostik, remittering, behandling och uppföljning av patienter med thyreoideacancer 1999 Utarbetat av en arbetsgrupp i södra sjukvårdsregionen Version för Internet

2 FÖRORD Senast gällande PM för behandling av thyreoideacancer i södra sjukvårdsregionen färdigställdes Sedan dess har väsentliga förändringar skett inom såväl diagnostiken som terapin av thyreoideacancer, men även synen på thyreoideacancer har förändrats genom förbättrad statistisk analys. Dessa förändringar initierade 1981 en diskussion med avsikt att uppdatera gällande PM, men också med avsikten att samordna det diagnostiska och terapeutiska handläggandet i form av ett gemensamt vårdprogram för södra sjukvårdsregionen. En arbetsgrupp bildades för att utforma ett sådant program. Föreliggande vårdprogram är alltså ett resultat av dessa diskussioner på bred basis inom regionen. Det har sanktionerats av Regionalt onkologiskt råd och gäller fr o m Tryckning och distribution sker genom Onkologiskt centrums kansli, Lund. Lund 1986 Jan Tennvall (huvudredaktör) Anders Biörklund Mats Ericsson Otto Ljungberg Anders Nobin FÖRORD TILL 2:A UPPLAGAN Vid regionmöte gav vårdprogramgruppen Otto Ljungberg och Bengt Hallengren i uppdrag att uppdatera avsnitten om Histopatologiska klassifikationer och omhändertagande av preparat respektive Medullär thyreoideacancer (tidigare utarbetat av Margareta Berg). Dessutom beslutades om att smärre uppdateringar skulle ske. Vårdprogrammets målsättning och riktlinjer beträffande behandling kvarstår dock oförändrade. Lund 1994 Jan Tennvall FÖRORD TILL 3:E UPPLAGAN Enligt beslut vid regionmötet har uppdatering av vårdprogrammet skett med följande avsnitt: Utredning (Torsten Grunditz), Endokrin behandling (P Hedner), Serumthyreoglobulinanalyser (UB Ericsson), Medullär thyreoideacancer (B Hallengren, KA Svensson), samt tillägg av ett nytt kapitel om Familjär bröst- och thyreoideacancer (Å Borg). Kapitlet om Intern strålbehandling har uppdaterats av undertecknad. Liksom tidigare är vårdprogrammets målsättning och riktlinjer beträffande behandling oförändrade. Lund 1999 Jan Tennvall ISBN Onkologiskt centrum, Lund 2

3 Programmet har utarbetats och redigerats av Britt-Marie Lundh och Mona Martinsson, Regionala tumörregistret, Lund. Liksom tidigare sker tryckning och distribution av programmet samt datainsamling och bearbetning av Onkologiskt centrums kansli/regionala tumörregistret, Universitetssjukhuset, Lund. I vårdprogramgruppen ingår 1999: Jan Alumets Patologiska institutionen Lund Anders Bergenfelz Kirurgiska kliniken Lund Lars Bergljung Kirurgiska kliniken Växjö Anne-Greth Bondeson Kirurgiska kliniken Malmö Lennart Bondeson Patologiska institutionen Malmö Bengt Börjesson Kirurgiska kliniken Halmstad Ulla-Britt Ericsson Medicinska kliniken Malmö Torsten Grunditz Öronkliniken Malmö Bengt Hallengren Endokrinologiska kliniken Malmö Pavo Hedner Medicinska kliniken Lund Torsten Landberg Onkologiska kliniken Malmö Otto Ljungberg Patologiska kliniken Kristianstad Lars Lovén Kirurgiska kliniken Kristianstad Hans Mårtensson Kirurgiska kliniken Helsingborg Torgil Möller Regionala tumörregistret Lund Jan Sandström Kirurgiska kliniken Karlskrona Karl-Axel Svensson Medicinska kliniken Ljungby Jan Tennvall Onkologiska kliniken Lund Peter Wahlberg Öronkliniken Lund Dessutom har företrädare från länsdelslasaretten deltagit vid regionmötena. 3

4 INNEHÅLLSFÖRTECKNING 1 Introduktion Målsättning Utredning TNM-klassifikation enligt UICC Histopatologisk klassifikation enligt WHO Behandlingsöversikt Skäl för individualiserad behandling Flödesscheman för uppföljning Undersökningar vid suspekt eller manifest recidiv Rapportering Utvärdering och publicering ADDENDUM 12 Histopatologiska klassifikationer och omhändertagande av preparat Metodologiska synpunkter på utvärderingen av prognostiska faktorer Kirurgisk behandling Intern strålbehandling Extern strålbehandling Endokrin behandling Serum- thyreoglobulinanalyser (S-Tg) Behandlingskomplikationer (samtliga modaliteter) Hypoparathyreoidism Parathyreoideatransplantationer Medullär thyreoideacancer (sporadisk och hereditär) Familjär bröst- och thyreoideacancer Registreringsblanketter

5 1 INTRODUKTION Thyreoideacancer är en vanlig sjukdom, förutsatt att subkliniska former inkluderas. Förekomsten av subklinisk-ockult papillär thyreoideacancer är hög, prevalensen varierar i olika material mellan 5 35 %, bland annat har Bondeson och Ljungberg (1981, 1984) rapporterat en subklinisk förekomst på 7 och 8 % samt Harach et al (1985) från Finland att man vid 36 av 101 konsekutiva obduktioner funnit thyreoideacancer vid seriesnittning av thyreoidea. Harach et al har diskuterat om inte de minsta formerna (under 5 mm) av ockult papillär thyreoideacancer kan betraktas såsom ett normalfynd. Kliniskt påvisbar thyreoideacancer är däremot relativt sällsynt registrerades totalt i Sverige 274 fall av thyreoideacancer, varav 77 patienter var män och 197 kvinnor. Detta ger en incidens av 1,9 fall per invånare för män och 4,2 för kvinnor. Risken för dedifferentiering av en ockult papillär thyreoideacancer till en anaplastisk typ torde vara utomordentligt liten. Endast cirka 10 % av all klinisk thyreoideacancer utgöres av den anaplastiska formen. För Sveriges vidkommande innebär detta cirka fall per år. Beträffande incidensen i södra sjukvårdsregionen har Regionalt tumörregister i Lund analyserat antalet fall av thyreoideacancer inom regionen. Resultatet av denna analys framgår i nedanstående tabell. Incidens av thyreoideacancer i södra sjukvårdsregionen THYROID GLAND (ICD7 194) Number of cases and basis for diagnosis Age stand. incidence per 10 5 County Sex Total No. Clinical Cyto- Histo- Incidental Reference population of cases exam. logy patho- autopsy Sweden World logy findings Incidental autopsy findings incl. excl. incl. excl. Kronoberg M F Blekinge M F Kristianstad M F Malmöhus M (excl. Malmö) F Malmö M F Halland M F Region M F Sweden 1990 M F

6 No. of cases REFERENSER Age Males Females 1. Bondeson L, Ljungberg O: Occult thyroid carcinoma at autopsy in Malmö, Sweden. Cancer 47: , Bondeson L, Ljungberg O: Occult papillary thyroid carcinoma in the young and the aged. Cancer 53: , Cancer Incidence in Southern Sweden Onkologiskt centrum, Lund Harach HR, Franssila KO, Wassenius V-M: Occult papillary carcinoma of the thyroid - A normal finding in Finland. A systematic autopsy study. Cancer 56: ,

7 2 MÅLSÄTTNING Huvudmålsättningarna för detta vårdprogram är: 1. att åstadkomma gemensamma riktlinjer beträffande utredning, behandling och uppföljning; 2. att reducera biverkningar förorsakade av behandling hos patienter tillhörande lågrisk-grupperna genom att begränsa kirurgins omfattning och exkludera strålbehandling; 3. att förbättra tidigdiagnostiken av recidiv, framför allt hos patienter hörande till högrisk-grupperna, och därmed förbättrade möjligheter till framgångsrik recidivbehandling. Detta är möjligt genom regelbundna kontroller av thyroglobulin i serum hos patienter med papillär och follikulär thyreoideacancer efter total thyreoidektomi kompletterad med 131 I-behandling efter utsläckning av all fungerande thyreoideavävnad, och genom regelbundna kontroller med calcitonin i serum hos patienter med medullär thyreoideacancer; 4. att optimera antalet 131 I-behandlingar till den enskilda patienten genom att föregående kirurgi utföres så radikalt som möjligt när 131 I- behandling kan förväntas bli aktuell; 5. att försöka begränsa den externa strålbehandlingen vid papillär och follikulär thyreoideacancer endast till patienter med postoperativt kvarlämnad makroskopisk tumörvävnad, icke resektabel tumör samt inoperabla patienter; 6. att genom en central registrering av samtliga fall av thyreoideacancer öka kunskapen om dessa tumörer, att fortlöpande kontrollera de föreslagna riktlinjerna i vårdprogrammet, och vid behov revidera dessa, att registrera biverkningar förorsakade av behandling och att, vid behov, initiera prospektiva randomiserade kliniska prövningar. Den långsiktiga målsättningen är att ytterligare förbättra prognos och livskvalitet hos patienter med thyreoideacancer. 7

8 3 UTREDNING Anamnes Lokalstatus och lymfkörtelstationer Hereditet Tidigare strålterapi Förlopp Heshet Dysfagi Dyspné Stridor Tryckkänsla Smärta Asymtomatisk Lokalisation Konsistens (fast, hård, mjuk, cystisk) Utbredning (längd, bredd, djup) Fixation Thyreoideascintigrafi/ultraljud Cytologi May-Grünwald-Giemsa (Hematoxylin-eosin) Laryngoscopi Röstinspelning Preoperativ kartläggning med CT/ ultraljud hals Röntgen pulm Preoperativ CT hals av cytologiskt verifierad thyreoideacancer (papillär och follikulär) skall genomföras utan jodkontrast. I annat fall kan kontrasten fullständigt blockera jodupptaget för 3 4 mån framöver och således omöjliggöra en optimal radiojodbehandling. CT hals utan kontrast kan med fördel kombineras med ultraljud varvid man säkert kan kartlägga och identifiera ett eventuellt kapselgenombrott samt metastaser längs kärlsträngen och därmed preoperativt planlägga ett större kirurgiskt ingrepp utan överraskningar vid operationen. CT hals utan kontrast ger en bra bild av trachea-kompression, dislokation, penetration liksom växt nedom clavikelplanet. Ultraljud ger en bra bild av thyreoideakapsel; eventuell penetration, kompression av kärlen, metastaser längs kärlsträngen. (Preoperativ CT av hals och övre mediastinum är även värdefull för planering av ev postoperativ extern strålbehandling). Röntgen pulm och trachea vid alla cancerformer. 8

9 Skelettscintigrafi Laborationer Skelettscintigrafi vid follikulär, medullär och anaplastisk cancer. Blodstatus S-Ca, S-albumin, S-fosfat S-TSH, S-T 3 S-thyroglobulin Leverkemi Utredning vid misstänkt eller verifierad Se dessutom rekommenderade utredningar vid medullär thyreoideacancer medullär thyreoideacancer, sid 63. Utredning vid misstänkt eller verifierad storcellig anaplastisk cancer Utredning vid misstänkt eller verifierat lymfom i thyreoidea Se dessutom gemensamt behandlingsprogram för Stockholm-Gotlands- och södra sjukvårdsregionerna. Se dessutom vårdprogram för non-hodgkin lymfom. 9

10 4 TNM-KLASSIFIKATION ENLIGT UICC Klassifikationen baseras på den som rekommenderas av Union Internationale Contre le Cancer (UICC), Tills vidare bibehålles subklassificering av N- och pn-status enligt UICC Regler för klassifikation: Histologisk verifikation av sjukdomen skall föreligga för att uppdelning efter histologisk typ skall tillåtas. T-kategorier a) (överensstämmer med pt-indelning): Klinisk undersökning, röntgen trachea, endoscopi och scintigrafi eller annan bildgenererande undersökning ( imaging ). N-kategorier (överensstämmer med pn-indelning): Klinisk undersökning och imaging. M-kategorier (överensstämmer med pm-indelning): Klinisk undersökning och imaging b). a) Obs! T-klassifikation anges endast i de fall, som ej opereras. I annat fall användes ptnmklassifikationen (se UICC: TNM-Atlas - Illustrated guide to the classification of malignant tumours. Springer-Verlag, New York 1997 fourth edition. Edited by P. Hermanek, R.V.P. Hutter, L.H. Sobin, G. Wagner and Ch. Wittekind). b) I detta vårdprogram är skelettscintigrafi ej nödvändigt vid papillär cancer om det ej föreligger kliniska eller laboratoriemässiga misstankar på fjärrmetastasering. 10

11 ptnm: Histopatologisk klassifikation efter kirurgi (post surgical) pt Primärtumör pt0 Ingen tumör återfunnen vid undersökning av preparatet. pt1 Tumör med största diameter <1 cm (som inte växer genom thyreoideakapseln). a) pt2 Tumör(er) med största diameter >1 cm men <4 cm som inte växer genom thyreoideakapseln. pt3 Tumör(er) med största diameter >4 cm som inte växer utanför thyreoideakapseln. pt4 Tumör som växer genom thyreoideakapseln. ptx Utbredningen av tumörväxten kan inte fastställas. pn Regionala lymfkörtlar pn0 Inga belägg för regionala lymfkörtelmetastaser. pn+ Regionala lymfkörtelmetastaser påvisade. Tills vidare bibehåller vi nedanstående uppdelning av pn-status enligt UICC 1978, då ett flertal rapporter anger försämrad prognos vid tumörväxt utanför lymfkörtelkapsel (pn3) och det är viktigt att kunna identifiera dessa patienter. pn1 Hållpunkter för växt i fritt rörlig homolateral regional lymfkörtel. pn2 Hållpunkter för växt i rörlig kontralateral, medellinje (inkl parasternala lymfkörtlar) eller bilateral regional lymfkörtel. pn3 Hållpunkter för växt genom lymfkörtelkapsel. pnx Förekomst av regionala lymfkörtelmetastaser kan ej fastställas. M Fjärrmetastaser M0 Inga hållpunkter för fjärrmetastaser. M1 Hållpunkter för fjärrmetastaser. MX Förekomst av fjärrmetastaser kan ej fastställas. a) Obs! Genomväxt av thyreoideakapseln vid ockult cancer förändrar ej handläggandet enligt detta vårdprogram. Vid dessa fall gör vi avsteg från UICC:s klassifikation och klassificerar alla tumörer <1 cm som pt1. 11

12 Fig. Regionala lymfkörtlar resp pt-stadier Hänvisning till figurbilder i UICC: TNM-Atlas - Illustrated guide to the classification of malignant tumours. Springer-Verlag, New York 1997 fourth edition. Edited by P. Hermanek, R.V.P. Hutter, L.H. Sobin, G. Wagner and Ch. Wittekind. Fig. 91 Fig. 92 Fig

13 5 HISTOPATOLOGISK KLASSIFIKATION ENLIGT WHO Histopatologisk klassificering av thyreoideatumörer enligt WHO (Hedinger et al 1988). Terapirelaterad klassifikation. I. Epiteliala tumörer SNOMED-klass A. Benigna 1. Follikulära adenom Andra adenom B. Maligna 1. Follikulär cancer Papillär cancer Medullär cancer Odifferentierad (anaplastisk) cancer Andra cancerformer (t ex skivepitelcancer, mukoepidermoid cancer, mucinös cancer) II. III. IV. Icke-epiteliala tumörer (t.ex. fibrosarkom, hemangiosarkom) Maligna lymfom Diverse tumörer (t.ex. paragangliom, teratom) V. Metastaser VI. Oklassificerade tumörer 8000 a) VII. Tumörlika förändringar a) Code specific type 13

14 6 BEHANDLINGSÖVERSIKT Behandlingsmetoderna omfattar kirurgi, intern strålterapi, extern strålterapi, hormonterapi och kemoterapi. Före terapin bestäms alltid S-thyroglobulin och S-TSH på samtliga patienter med säkerställd eller misstänkt thyreoideacancer. Dessa initialvärden är till hjälp för fortsatt uppföljning. Efter kirurgisk terapi göres ptnm-klassifikation enligt anmälningsblankett (se addendum). Vid kirurgisk behandling bör fryssnitt endast undantagsvis användas, eftersom den mikroskopiska bilden är svår att tolka och kan ge falska negativa svar. I PAPILLÄR CANCER 1. KIRURGISK TERAPI 1.1. Ockult cancer Vid ockult cancer (<10 mm), som ej diagnostiserats före operation av annan thyreoideasjukdom, krävs ej någon reoperation om tidigare operation utförts som subtotal eller partiell lobektomi med mikroskopisk radikalitet. Genomväxt av thyreoideas kapsel förändrar ej handläggandet Kliniskt misstänkt eller säkerställd cancer Vid ensidig klinisk cancer, misstänkt eller säkerställd preoperativt, göres lobektomi + isthmusextirpation. Finns peroperativt resistens i andra loben göres total thyreoidektomi. Vid misstanke på eller manifest kapselgenomväxt (pt4) göres total thyreoidektomi. Vid dubbelsidig misstänkt eller klinisk cancer (se tidigare) göres också total thyreoidektomi. Visar PAD, förutom den kliniska cancern, multipla ockulta cancrar kan reoperation göras till total thyreoidektomi. Denna operationsindikation är dock relativ. Visar PAD inslag av lågt differentierad cancer (eller DNA-aneuploidi) göres reoperation till total thyreoidektomi. Vid samtliga operationer för thyreoideacancer göres bilateral friläggning av lymfkörtelstationer utefter vena jugularis interna, fossa supraclavicularis samt paratrachealt Regionala metastaser Vid regionala metastaser göres i första hand en modifierad halslymfkörtelutrymning. Vid utbredd regional metastasering alt klinisk tumörväxt genom lymfkörtelkapseln, göres radikal halslymfkörtelutrymning. 2. ÖVRIG TERAPI 2.1. Lågriskgruppen Vid radikalt opererad intrathyreoidal cancer (pt1 3, pn0 2) utan tecken till inslag av låg differentieringsgrad (eller DNA-aneuploidi) ges enbart endokrin suppressionsbehandling. Optimal suppression kan anses föreligga om S-TSH <0.1 miu/1. Alternativt kan TRHbelastning utföras. 14

15 Om thyroglobulinnivåerna överstiger 40 mg/l tre månader efter avslutad behandling bör kvarvarande lob bli föremål för reevaluering med nytt scintigram och ev finnålspunktion, varefter ställningstagande till ev reoperation. Vid ockult cancer (pt1 pn0) behövs ej endokrin suppressionsbehandling utan endast substitutionsbehandling. 2.2 Högriskgruppen Vid tveksamt mikroskopiskt radikalt opererad cancer, vid kapselgenomväxt (pt4 och/eller pn3) samt intrathyreoidal tumör som uppvisar tecken på låg differentiering (eller DNA-aneuploidi) ges 131 I-behandling. Denna upprepas var tredje månad, helst tills all jodupptagande thyreoideavävnad har försvunnit och thyroglobulinvärdena normaliserats (relaterade till TSH-nivå). Detta syftar till en förenklad och säkrare uppföljning med thyroglobulin och ev helkroppsgammakameraundersökning. Då 131 I-behandlingen är avslutad justeras den endokrina suppressionsbehandlingen enligt punkt Icke radikalt opererad cancer Är kvarvarande makroskopisk cancer resektabel utföres reoperation till total thyreoidektomi. Om tumören icke är resektabel inleds behandling med 131 I följd av extern strålterapi (dos och behandlingsvolym se PM Extern strålbehandling). Helkroppsgammaundersökning och thyroglobulinanalys utföres tre månader efter utsläckningsdos för ställningstagande till ytterligare radiojodbehandling (se 2.2.). Då 131 I-behandlingen är avslutad justeras den endokrina suppressionsbehandlingen enligt punkt Icke resektabel cancer Behandlingen inleds med 131 I-behandling följt av extern strålterapi (se PM Extern strålbehandling). Ställningstagande till ytterligare 131 I-behandling vid förnyad undersökning tre månader efter första utsläckningsdos (se 2.3.). Då 131 I-behandlingen är avslutad justeras den endokrina suppressionsbehandlingen enligt punkt Inoperabel patient eller vid påvisad fjärrmetastasering (d v s metastasering utanför hals och övre mediastinum) Individualiserad behandling. a) Om tumören löses skarpt mot larynx, trachea, oesophagus, stora blodkärl eller i mediastinum bedömes makroskopisk tumör kvarlämnad och därmed föreligger indikation för extern strålbehandling. b) Levaxin bör ej insättas postoperativt om 131 I-behandling är indicerad. Ev utsättande av Levaxin får ej fördröja terapin, varför denna under sådana omständigheter inledes med extern strålbehandling. 15

16 II FOLLIKULÄR CANCER I. KIRURGISK TERAPI 1.1. Ockult cancer Vid ockult cancer (<10 mm) som ej diagnostiserats före operation av annan thyreoideasjukdom, krävs ej någon reoperation om tidigare operation utförts som subtotal eller partiell lobektomi med mikroskopisk radikalitet. Genomväxt av thyreoideas kapsel förändrar ej handläggandet. Om thyroglobulinnivåerna överstiger 40 mg/l tre månader efter avslutad behandling bör kvarvarande lob bli föremål för reevaluering med nytt scintigram och en ny finnålspunktion varefter ställningstagande till ev reoperation Kliniskt misstänkt eller säkerställd cancer Vid kliniskt misstänkt cancer göres primärt lobektomi + isthmusextirpation. Om diagnosen bekräftas utföres reoperation till total thyreoidektomi. Vid säkerställd cancer, eller uttalad cancermisstanke, göres total thyreoidektomi. Vid operationer för thyreoideacancer göres bilateral friläggning av lymfkörtelstationer utefter vena jugularis interna, fossa supraclavicularis och paratrachealt Regionala metastaser Vid regionala metastaser göres i första hand en modifierad halslymfkörtelutrymning. Vid utbredd metastasering alt kliniskt tumörväxt genom lymfkörtelkapseln göres radikal halslymfkörtelutrymning. 2. ÖVRIG TERAPI 2.1. Radikalt opererad ockult cancer Vid radikalt opererad ockult cancer ges enbart endokrin suppressionsbehandling. Optimal inställning med hjälp av S-TSH (känslig TSH-metodik) alternativt TRH-belastning Makroskopiskt radikalt opererad follikulär thyreoideacancer utan scintigrafiskt påvisad kvarvarande thyreoideavävnad. En 131 I-behandling ges. En förnyad helkroppsgammakameraundersökning på terapidos 5 dagar efter given terapi har större möjligheter att påvisa smärre kvarvarande recidiv eller små metastaser. Efter 131 I-behandlingen insättes endokrin suppressionsbehandling enligt punkt 2.1. Om S-Tg-nivån 3 månader efter given behandling fortfarande är förhöjd trots negativ 131 I-undersökning, bedömes patienten ha en suspekt disseminerad sjukdom Makroskopiskt radikalt opererad follikulär thyreoideacancer med kvarvarande thyreoideavävnad 131 I-behandling ges och återupprepas var tredje månad, helst tills alla jodupptagande thyreoideavävnad har försvunnit och thyroglobulinvärdena normaliserats (relaterade till TSH-nivå). Detta syftar till en förenklad och säkrare uppföljning med thyroglobulin och ev helkroppsgammakameraundersökning. Då 131 I-behandlingen är avslutad justeras den endokrina suppressionsbehandlingen enligt punkt Icke radikalt opererad cancer Vid kvarvarande resektabel cancer utföres reoperation till total thyreoidektomi. Om kvarvarande tumör icke är resektabel inledes med 131 I-behandling, följt av extern strålterapi 16

17 (dos och behandlingsvolym, se kapitel ang. Extern strålbehandling). Helkroppsgammakameraundersökning och thyroglobulinanalys utföres tre månader efter utsläckningsdos för ställningstagande till ytterligare radiojodbehandling (se 2.2.). Då 131 I-behandlingen är avslutad justeras den endokrina suppressionsbehandlingen enligt Icke resektabel cancer Behandlingen inleds med 131 I-behandling följd av extern strålterapi (se PM Extern strålbehandling). Ställningstagande till ytterligare 131 I-behandling vid förnyad undersökning tre månader efter första utsläckningsdos. Då 131 I-behandlingen är avslutad justeras den endokrina suppressionsbehandlingen enligt Inoperabel patient eller vid påvisad fjärrmetastasering (dvs metastasering utanför hals och övre mediastinum) Individualiserad behandling. a) Om tumören löses skarpt mot larynx, trachea, oesophagus, stora blodkärl eller i mediastinum bedömes makroskopisk tumör kvarlämnad och därmed föreligger indikation för extern strålbehandling. b) Levaxin bör ej insättas postoperativt om 131 I-behandling är indicerad. Ev utsättande av Levaxin får ej fördröja terapin, varför denna under sådana omständigheter inledes med extern strålbehandling. III MEDULLÄR THYREOIDEACANCER Obs! Noggrann utredning före operation av MCT för att utesluta samtidigt förekommande phaeochromocytom. Dylika måste i förekommande fall opereras före thyreoideatumören. Beträffande kontroll och uppföljning, se särskilt kapitel. 1. KIRURGISK TERAPI 1.1. Princip Vid all medullär thyreoideacancer göres en total thyreoidektomi samt bilateral modifierad halslymfkörtelutrymning Regionala metastaser Vid regionala metastaser göres i första hand bilateral modifierad körtelutrymning. Vid utbredd metastasering alt kliniskt tumörväxt genom lymfkörtelkapseln göres en radikal halslymfkörtelutrymning på den engagerade sidan. 2. ÖVRIG TERAPI 2.1. Radikalt opererad intrathyreoidal cancer (pt1-3, pn0-2). Substitutionsbehandling. 2.2 Tveksamt radikalt opererad cancer eller kapselgenombrott (pt4, pn3). Extern strålbehandling (se PM Extern strålbehandling). 17

18 2.3. Icke radikalt opererad cancer Vid kvarvarande resektabel cancer primärt reoperation åtföljd av extern strålbehandling (se PM Extern strålbehandling). Om kvarvarande tumör icke är resektabel ges extern strålterapi (se PM Extern strålbehandling) Icke resektabel cancer Extern strålterapi (se PM Extern strålterapi) samt ev cytostatikabehandling Inoperabel patient eller vid påvisad fjärrmetastasering (dvs metastasering utanför hals och övre mediastinum) Individualiserad behandling. IV ANAPLASTISK CANCER 1. SMÅCELLIG TYP - oftast malignt lymfom och behandlas och uppföljes då enligt riktlinjer givna i Vårdprogram för non-hodgkin lymfom. 2. JÄTTECELLSTYP (giant and spindle cell type), se separat PM. V MALIGNA THYREOIDEATUMÖRER AV ANNAN HISTOLOGI Uteslut att förändringen representerar fjärrmetastas. Individualiserad behandling och uppföljning. Angående maligna lymfom, se IV.1. 18

19 BEHANDLINGSÖVERSIKT PAPILLÄR THYREOIDEACANCER Tumörstatus 1. a) Reop om I-beh 3. Extern 4. Endokrin möjligt strålbeh suppr beh Ockult cancer (+) b) (pt1 pn0) Lågriskgrupp Radikalop intra- + thyreoidal cancer utan inslag av lågt diff cancer/(dnaaneuploidi) Högriskgrupp Tveksamt radikalt + c) + d) + op cancer, pt4, pn3 (dvs kapselgenombrott) samt med inslag av lågt diff cancer/(dnaaneuploidi) Makr kvarvarande cancer Icke resektabel cancer Påvisad fjärrmet/ inoperabel pat Individualiserad behandling a) 1 4 indikerar de olika behandlingsmodaliteternas inbördes turordning b) Enbart substitution nödvändig c) Gäller ej om endast smärre jodupptagande rester kvarstår d) På denna indikation bör antalet behandlingar ej överstiga fyra 19

20 BEHANDLINGSÖVERSIKT FOLLIKULÄR THYREOIDEACANCER Tumörstatus 1. a) Reop om I-beh 3. Extern 4. Endokrin möjligt strålbeh suppr beh Ockult cancer + (pt1 pn0) Makr radikalt +(1 beh) + op cancer utan scintigrafiskt påvisad kvarvarande thyr vävnad Makr radikalt + c) + d) + op cancer men med kvarvarande thyr vävnad Makr kvarvarande cancer Icke resektabel cancer Påvisad fjärrmet/ inoperabel patient Individualiserad behandling a) 1 4 indikerar de olika behandlingsmodaliteternas inbördes turordning c) Gäller ej om endast smärre jodupptagande thyreoidearester kvarstår d) På denna indikation bör antalet behandlingar ej överstiga fyra 20

21 BEHANDLINGSÖVERSIKT MEDULLÄR THYREOIDEACANCER Tumörstatus 1. a) Reop om 2. Extern möjligt strålbeh Radikalt opererad intrathyreoidal cancer (pt1-3 pn0-2) Tveksamt radikalt op + eller kapselgenombrott (pt4 eller pn3) Makr kvarvarande cancer + + Icke resektabel cancer + Påvisad fjärrmet/ inoperabel pat Individualiserad behandling a) 1 2 markerar de olika behandlingsmodaliteternas turordning 21

22 7 SKÄL FÖR INDIVIDUALISERAD BEHANDLING Behandlingen individualiseras för nedanstående patientgrupper. I möjligaste mån rekommenderas dock följande av vårdprogrammets behandlingsprinciper. 1. Patienter, som ej är fyllda 20 år eller som fyllt 81 år. 2. Patienter med pågående graviditet eller laktation (om graviditet eller laktation abrytes följer patienten vårdprogrammets riktlinjer). 3. Patienter, som behandlats för annan malign tumörsjukdom med undantag av basalcellscancer och cancer cervicis uteri stadium Patienter, som bedöms ej kunna samarbeta i sådan omfattning att behandling och uppföljning enligt schema kan genomföras. 5. Inoperabla patienter eller patienter med kraftigt nedsatt allmäntillstånd. 6. Maligna thyreoideatumörer som enligt programöversikten rubriceras under kategori V, dvs maligna tumörer av annan histologi med undantag av malignt lymfom. Observera dock att samtliga patienter med nydiagnostiserad malign thyreoideatumör anmäles till Regionala tumörregistret. På anmälningsblanketten anges orsaken till att patienten ej behandlas enligt vårdprogrammets rekommendationer. 22

23 8 FLÖDESSCHEMA FÖR UPPFÖLJNING PAPILLÄR CANCER Ockult typ a) : Substitutionskontroll med TSH vartannat år kompletterat med thyroglobulinprov. F ö ingen kontroll. Lågriskgruppen b) : P T T T T T T T T T T T 4m 8m år Högriskgruppen c) : Postoperativ 131 I-behandling cirka 4 veckor efter operation med efterföljande postterapeutisk helkroppsgammakameraundersökning 6 dagar senare. S (S) (S) P P P T T T T T T T T T T T T T T T T T 3m 6m 9m år T = Thyroglobulin + känsligt TSH alternativt TRH-belastning + noggrann bedömning av lokalstatus och reg. lgl. P = Pulmrtg. S = 131 I-helkroppsgammakameraundersökning var 3:e månad med utsläckningsdos tills ingen kvarvarande jodupptagande thyreoideavävnad finns kvar på halsen; (undantaget ockult follikulär cancer, som ej radiojodbehandlas) alternativt ingen ytterligare effekt erhålles med 131 I. a) Ockult papillär cancer: pt1pn0 b) Papillär lågriskgrupp: Radikalt op intrathyroidal cancer utan tecken på dedifferentiering (pt2 3, pn0 2 samt pt1pn1). c) Papillär högriskgrupp: pt4 och/eller pn3 samt cancer med tecken på dedifferentiering. 23

24 8 FLÖDESSCHEMA FÖR UPPFÖLJNING FOLLIKULÄR CANCER Postoperativ 131 I-behandling cirka 4 veckor efter operation med efterföljande postterapeutisk helkroppsgammakameraundersökning 6 dagar senare. S (S) (S) P P P P P P P T T T T T T T T T T T T T T T T T 3m 6m 9m år T = Thyroglobulin + känsligt TSH alternativt TRH-belastning + noggrann bedömning av lokalstatus och reg. lgl. P = Pulmrtg. S = 131 I-helkroppsgammakameraundersökning var 3:e månad med utsläckningsdos till ingen kvarvarande jodupptagande thyreoideavävnad finns kvar på halsen; (undantaget ockult follikulär cancer, som ej radiojodbehandlas) alternativt ingen ytterligare effekt erhålles med 131 I. MEDULLÄR THYREOIDEACANCER Pentagastrintest c:a 3 månader efter avslutad behandling. 1. Normalt (=lågt/icke mätbart calcitoninvärde). Kontroll en gång årligen med pentagastrintest. Kontrollintervall kan modifieras vid mycket liten, mikroskopisk cancer (< 4 mm), eller om familjens tumörhistoria är välkänd. 2. Förhöjda calcitoninnivåer: Avspeglar kvarvarande tumörmassa, individualiserad uppföljning. Obs! Patienter som är anlagsbärare måste livslångt kontrolleras (lämpligen u-katekolaminer) avseende feokromocytom 1 gång årligen. Om extern strålbehandling har getts, sker kontroll på onkologisk klinik, 1 och 6 månader därefter med avseende framförallt på eventuella biverkningar av given strålbehandling. 24

25 8 FLÖDESSCHEMA FÖR UPPFÖLJNING STORCELLIG ANAPLASTISK THYREOIDEACANCER Efter avslutad cytostatikabehandling enligt separat schema: Klinisk kontroll varannan månad inklusive lungröntgen till 2 år efter diagnos, varefter: Skelett- scint P P P P P P P P P P P P P Skelettscint P = Pulmrtg år PRIMÄRT MALIGNT LYMFOM I THYREOIDEA ( småcellig anaplastisk thyreoideacancer ) Följes enligt NHL-programmet. MALIGNA THYREOIDEATUMÖRER AV ANNAN HISTOLOGI Individualiserad uppföljning. 25

26 9 UNDERSÖKNINGAR VID SUSPEKT ELLER MANIFEST RECIDIV Vid klinisk misstanke på lokalrecidiv eller metastaser av papillär eller follikulär thyreoideacancer göres nedanstående undersökningar: - Thyroglobulin relaterat till TSH (se separat kapitel). - Finnålspunktion av ev suspekta resistenser. - Lungröntgen I-helkroppsgammakameraundersökning. Administrerad aktivitet 140 MBq. (Utföres ej rutinmässigt om den resterande funktionerande thyreoideamassan utgöres av en lob eller mer). - Skelettscintigram (alltid vid follikulär cancer samt vid klinisk misstanke på skelettengagemang vid papillär thyreoideacancer). Vid suspekt eller manifest recidiv av medullär thyreoideacancer hänvisas till separat kapitel. Vid recidiv av storcellig anaplastisk thyreoideacancer kontaktas onkolog direkt. Efter genomförda recidivundersökningar diskuteras alltid utfallet med onkolog för ställningstagande till ev fortsatta diagnostiska och/eller terapeutiska utgärder samt fortsatt uppföljning. Det bör observeras att recidiv vid papillär thyreoideacancer ofta uppträder många år efter diagnos. 26

27 10 RAPPORTERING Nedanstående schabloner insändes till Regionala tumörregistret, Universitetssjukhuset i Lund, Lund, tel Anmälningsblanketten för samtliga (sic!) nydiagnostiserade fall ifylles (enligt utsänd lista framtagen av Regionala tumörregistret). Orsak till individualiserad behandling anges (se sid 22). 2. Uppföljningsblanketten för övriga patienter ingående i studien insändes efter påstötning från tumörregistret. Thyreoideacanceransvarig läkare för respektive område ansvarar för att ovanstående schabloner ifylles och insändes. Vid osäkerhet beträffande den histopatologiska diagnosen (eller cytologiska diagnosen beträffande fall som inte primärt planeras opereras) skickas preparaten till ansvariga thyreoideapatologer i regionen. 27

28 11 UTVÄRDERING OCH PUBLICERING Utvärdering av stadium, olika histopatologiska parametrar samt terapins effektivitet kommer att ske med avseende på överlevnad, recidiv samt biverkningar förorsakade av behandlingen. För en optimal utvärdering erfordras: - att alla thyreoideamaligniteter i regionen ingår i studien för att motverka snedselektion av det undersökta materialet jämfört med bakgrundsmaterialet ; - att behandling och behandlingsindikationer är enhetliga; - att studien utvärderas multivariat, dvs med hänsyn tagen till samvariation mellan olika faktorer; - att cumulative survival jämföres med en ålders- och könsmatchad befolkning för uppskattning av död i intercurrent sjukdom alternativt död i thyreoideacancer; - att ett fåtal patologer bedömer de histopatologiska preparaten för att motverka en stor observer variation ; - att preparaten behandlas så likvärdigt som möjligt, t ex samma antal snitt från lika stora tumörer, vilket skulle möjliggöra en kvantitativ jämförelse av olika histopatologiska parametrar, t ex tumörstorlek och grad av invasivitet. I samtliga publikationer som är baserade på uppgifter från detta vårdprogram ska det vara angivet att artikeln utgår från Vårdprogramgruppen för thyreoideacancer i södra sjukvårdsregionen. 28

29 ADDENDUM 29

30 12 HISTOPATOLOGISKA KLASSIFIKATIONER OCH OMHÄNDERTAGANDE AV PREPARAT WHO s reviderade histopatologiska klassifikation (Hedinger et al, 1988) skall användas inför ställningstagande till terapi och för jämförelser med andra material. Då även den prognostiska betydelsen av andra histopatologiska parametrar än de som utgör grund för WHO-klassifikationen kommer att evalueras inom ramen för detta vårdprogram är det av vikt att patologen också använder sig av en klassifikation som tar hänsyn till dessa parametrar. I föregående vårdprogram föreslogs en sådan klassifikation. Denna återfinns, i reviderad form, även i föreliggande vårdprogram. A. HISTOLOGISK KLASSIFICERING AV THYREOIDEATUMÖRER ENLIGT WHO (Hedinger et al, 1988) - Terapirelaterad klassifikation. I. Epiteliala tumörer A. Benigna 1. Follikulära adenom 2. Andra adenom B. Maligna 1. Follikulär cancer 2. Papillär cancer 3. Medullär cancer (C-cellscarcinom) 4. Odifferentierad (anaplasisk) cancer 5. Andra cancerformer (t ex skivepitelcancer, mukoepidermoid cancer, mucinös cancer) II. III. IV. Icke-epiteliala tumörer (t ex fibrosarkom, hemangiosarkom) Maligna lymfom Diverse tumörer (t ex paragangliom, teratom) V. Metastaser VI. Oklassificerade tumörer VII. Tumörlika förändringar 30

31 B. HISTOPATOLOGISK KLASSIFICERING AV THYREOIDEACANCER FÖR RETROSPEKTIV EVALUERING (Ljungberg) I. Papillär ca a. mikrocancer (<1 cm) b. intrathyreoidal form (> 1 cm) c. extrathyreoidal form II. III. IV. Follikulär thyreoideacancer a. avkapslad form med minimal invasion b. massivt invasiv form Medullär cancer (C-cellscarcinom) a. solitär form b. multifokal form Odifferentierad (anaplastisk) cancer V. Övriga cancerformer a. oxyfil cancer (Askanazycells-, Hürthlecellscancer) b. sällsynta former (t ex skivepitelcancer, mukoepidermoid cancer, mucinös cancer) c. oklassificerade cancerformer VI. Intermediär cancer (follicular-parafollicular cell carcinoma) VII. Lågt differentierad cancer Denna klassifikation baserar sig sålunda liksom tidigare på WHO s klassifikation. Ur histogenetiskt synpunkt uppvisar majoriteten av de epiteliala tumörerna differentiering till celler av antingen follikulär eller parafollikulär (C-cells-) typ. Nyligen har emellertid en tredje tumörform identifierats, som visar differentiering till båda dessa celltyper samt intermediära cellformer, nämligen den s k intermediära cancern. Denna form har därför särskiljts som separat entitet (Ljungberg och Nilsson, 1991, Ljungberg, 1992). Den lågt differentierade cancern har även introducerats såsom en separat entitet då denna har specifika kliniska och patologiska drag som klart skiljer den från de differentierade tumörformerna och den odifferentierade gruppen (Carcangiu et al, 1984). Oxyfil cancer har skiljts ut separat och tillsammans med sällsynta former och oklassificerade hänförts till gruppen V. Övriga cancerformer. Tumörformer med klarcellsdifferentiering däremot, föreslås, beroende på struktur och differentieringsgrad, hänföras till respektive huvudgrupp, eftersom klarcellsdifferentieringen som sådan ej anses påverka tumörernas beteende eller prognos (Schröder och Böcker, 1986). 31

32 C. DEFINITIONER OCH HISTOPATOLOGISKA FAKTORER AV PROGNOSTISK BETYDELSE I. Papillär thyreoideacancer Papillär thyreoideacancer är en malign follikelcellsderiverad tumör som innehåller papillära och/eller follikulära strukturer och har speciell cytologisk bild framförallt karakteriserad genom kärnor av speciellt utseende (förstorade, kantiga, överlappande kärnor med mattglasutseende, s k nuclear grooves och pseudonukleoler). Denna form svarar för % av de kliniska thyreoideacancerfallen. Den vanligaste histologiska varianten har papillära och follikulära strukturer, ett relativt högt epitel med påtagligt stora, kantiga, ofta överlappande kärnor (s k kärnträngsel) med mattglasbild, åtminstone fokalt. Djupa, incisurliknande indentationer av kärnmembranen är ett viktigt kännetecken; de ger upphov till s k nuclear grooves - mörka smala linjer som ofta ligger i kärnans längsriktning, men även kan vara slumpmässigt orienterade, korta eller förgrenade. I rutinpreparerade histologiska snitt ligger kromatinet typiskt koncentrerat till en tunn zon innanför kärnmembranen, som därför framstår såsom förtjockad med oregelbunden insida. Växlande grad av tillblandning av follikulära strukturer är nästan regel; tumörer med enbart papillära strukturer är sällsynta. Tillblandning av follikulära strukturer har ingen prognostisk betydelse, ej heller inslag av solida partier eller förekomst av skivepitelmetaplasi. Keratinisering i härdar av skivepitelmetaplasi bör föranleda misstanke om utveckling till skivepitelcancer, som medför allvarliga konsekvenser (se nedan). Mitoser i papillär cancer är sällsynta. Ofta ses s k psammomkorn. Den klassiska formen av papillär cancer har vanligen en strålig arkitektur med central skleros och lobulerad, ibland multicystisk periferi utan kapselavgränsning. Ofta föreligger en kronisk lymfocytär inflammation i omgivande thyreoideavävnad och mera sällan ses en lymfoplasmacytär stromareaktion även i tumören. Ovanliga subtyper av papillär cancer. Den fibröst avkapslade typen är skarpt avgränsad av en fibrös kapsel. Den utgör 3 14 % av papillär cancer. Denna form anses ha exceptionellt god prognos. Dess benägenhet för spridning till lymfkörtlar är mindre än för övriga former, lokala recidiv är mycket sällsynta och fjärrmetastaser och tumördödsfall har ej beskrivits (Schröder et al, 1984, Carcangiu et al 1985). Den follikulära typen är (nästan?) helt uppbyggd av follikulära strukturer. Den kan vara fibröst avkapslad. Ibland kan oregelbundna knoppbildningar och intrafollikulära protrusioner förekomma som kan likna abortiva papiller, ej sällan ses oregelbundna plexiforma eller glomeruloida formationer. Denna tumörform kan misstolkas såsom follikulär cancer. Viktigt diagnostiskt kriterium är den för papillär cancer typiska cell- och kärnbilden. Diffust invasivt växtsätt marginalt och förekomst av psammomkroppar är andra diagnostiska hjälpmedel. Positiv reaktivitet med antikroppar mot lågmolekylära cytokeratiner (t ex NCL-5D3, Milab AB, Malmö) kan även vara till hjälp - den follikulära cancern ger vanligen negativ eller betydligt svagare reaktion. Den diffusa skleroserande typen är en sällsynt tumörform som växer diffust i den ena eller båda loberna. Den har ett rikligt sklerotiskt stroma med lymfoplasmacytär reaktion och växer utbrett i lymfbanorna. Den har benägenhet utforma solida cellnästen och skivepitelmetaplasi och psammomkorn förekommer ofta. Denna typ synes skilja sig från den vanliga formen genom att den oftare drabbar yngre individer och har ett aggressivt beteende, med hög frekvens av lymfkörtel- och lungmetastaser och kortare sjukdomsfri överlevnad (Vickery et al, 1985, Chan et al, 1987, Carcangiu och Biachi, 1989). Kliniskt ger denna typ ofta en smärtsam struma som kan misstolkas såsom thyreoidit. 32

33 Tall cell -typen är en mycket ovanlig tumörform som har höga cylindriska celler som växer i framträdande papillära formationer. Cellerna är ofta starkt eosinofila. Tumörerna är ofta stora och köttiga och har dålig prognos (Evans, 1986, Sobrinho-Simões et al, 1988). Oxyfil typ. Foci av oxyfila eller klara celler kan uppträda i papillär cancer; detta synes ej påverka det biologiska beteendet. Rena oxyfila tumörer med papillära strukturer bör däremot särskiljas och hänföras till grupp V a. Papillär cancer med lågt differentierade, odifferentierade eller epidermoida komponenter. Det finns en ovanlig tumörform som förutom väldifferentierad papillär komponent även uppvisar lågt differentierade partier bestående av solida, alveolära eller trabekulära, ibland cribriforma proliferationer av relativt små, uniforma celler med många mitoser och ofta med nekrotiska foci (Tscholl-Ducommun och Hedinger, 1982). Den motsvarar s k poorly differentiated (insular) variant enligt Carcangiu et al, 1984 och bör p g a sitt aggressiva beteende särskiljas som separat grupp (grupp VII). Högt differentierad papillär cancer med inslag av odifferentierad cancer bör räknas till gruppen odifferentierad cancer (grupp IV) eftersom prognosen är densamma som för denna tumörgrupp. Förekomsten av foci av otvetydig skivepitelcancer i en i övrigt väldifferentierad papillär cancer medför allvarliga prognostiska konsekvenser och en sådan tumör bör hänföras till gruppen övriga cancerformer och kliniskt jämställas med skivepitelcancer (grupp V b, sällsynta former). Distinktionen mellan skivepitelmetaplasi och utveckling av skivepitelcancer kan vara svår. Den senare igenkänns som regel på sin mera utpräglade cytologiska atypi och benägenhet för keratinisering. Tumörstorlek, multifokalitet, invasivitet och lymfkörtelmetastaser. Tumörstorlek och grad av invasivitet har allmänt erkänts som viktiga prognostiska prediktorer vid den klassiska formen av papillär cancer. En uppdelning efter storlek i tre grupper enligt den föreslagna klassifikationen bör därför vidmakthållas. Den ockulta formen bör enl WHO s rekommendation benämnas papillär mikrocancer och dess största diameter skall vara < 1 cm (Hedinger et al, 1988). Karakteristiskt för papillär cancer är dess benägenhet att invadera lymfbanor. Papillär cancer har därför ofta regionala lymfkörtelmetastaser, men spridning till mera avlägsna lymfkörtelstationer är sällsynt. Den uppträder relativt ofta multifokalt i thyreoidea, vilket sannolikt är resultatet av en intraglandulär lymfogen spridning. Fall med multipla tumörer har oftare regionala lymfkörtelmetastaser än fall med solitära tumörer. Regionala lymfkörtelmetastaser anses inte medföra sämre prognos (Tscholl-Ducommun och Hedinger, 1982). Multifokalitet har däremot visats innebära ökad risk för utveckling av lokalrecidiv (Carcangiu et al, 1985). Den massivt växande extrathyreoidala tumörformen med allvarlig prognos visar ej sällan lägre differentieringsgrad, ökad mitosaktivitet samt invasion i blodkärl (Carcangiu et al, 1985, LiVolsi, 1992). II. Follikulär thyreoideacancer Follikulär cancer är en malign epitelial tumör som visar follikelcellsdifferentiering men saknar den papillära cancerns histologiska och cytologiska kännetecken (Hedinger et al, 1988). Den svarar för % av de maligna epiteliala tumörerna. Den utformar follikulära strukturer, men kan även innehålla kribrösa och solida komponenter. Cellmorfologin är till föga hjälp vid malignitetsbedömningen. Det finns follikulära cancrar som är så väldifferentierade att de kan förväxlas med normal eller benign icke-neoplastisk thyreoideavävnad (jfr uttrycket benign metastaserande kolloidstruma). Malignitetsdiagnosen bygger väsentligen på det invasiva växtsättet: Infiltration genom kapseln ut i den omgivande thyreoideavävnaden och/eller blodkärlsinvasion. Extensiv histologisk undersökning av tumörens marginala partier är av stor betydelse för att spåra 33

34 tecken på sådan invasion, som kan vara mycket diskret. Inslag av oxyfila celler eller klarceller kan uppträda, men dessa synes ej påverka det biologiska beteendet. Tumörer som är exklusivt oxyfila bör särskiljas och hänföras till grupp V a. Ur prognostisk synpunkt särskiljer man två subtyper av follikulär cancer (Hazard, 1968, Woolner et al, 1981): IIa IIb Solitär, välavgränsad och fibröst avkapslad form med minimal invasion genom kapseln och/eller i blodkärl. Denna är vanligen högt differentierad och har god prognos. Massivt invasiv form. Denna engagerar ofta hela loben eller sköldkörteln, växer ej sällan extrathyreoidalt och visar utpräglad angioinvasivitet. Graden av kärlinvasivitet synes ha större inflytande på prognosen än graden av infiltration genom kapseln. Cytologisk bild och histologisk struktur är av mindre betydelse (Lang et al, 1986). Tumörer i grupp IIb vållar sällan diagnostiska bekymmer. Däremot kan malignitetsbedömningen vid den solitära, avkapslade formen vara svår, då de avgörande malignitetstecknen kan vara svåra att påvisa. Här kommer med nödvändighet att kvarstå en grupp osäkra fall som företer utknoppningar i kapselzonen eller invaginationer i blodkärl utan definitivt endotelgenombrott men inga otvetydiga malignitetstecken, trots omfattande histologisk undersökning. Dessa fall bör betraktas såsom kliniskt benigna men särskiljas som borderline-fall (atypiska adenom). III. Medullär thyreoideacancer Medullär thyreoideacancer (C-cellscancer) är en malign tumör som uppbygges av celler med morfologiska och funktionella drag av parafollikulära celler (C-celler). Medullär cancer utgör 4 12 % av thyreoideacancerfallen (Ljungberg, 1972). Tumören och/ eller dess metastaser innehåller ofta amyloid som kan förkalkas och förbenas. Amyloid ses ej i andra former av epiteliala thyreoideatumörer och är därför till stor diagnostisk hjälp. Medullär cancer har som regel en solid hitologisk struktur, vanligen med trabekulära eller alveolära mönster, men kan även bilda papill- och follikelliknande strukturer. Den kan imitera vitt skilda tumörtyper, såsom insulom, carcinoid, pheokromocytom, angiosarkom, neurolemmom. Diagnosen kan säkerställas med speciella färgningsmetoder och immunhistokemi, eventuellt elektronmikroskopi (påvisande av argyrofila granula, immunoreaktivt calcitonin, neurosekretoriska granula). Medullär cancer är vanligen högt differentierad, men former med låg differentieringsgrad förekommer också, med aggressivt beteende som kan likna odifferentierad thyreoideacancer och som ur prognostisk synpunkt bör hänföras till denna grupp (Nieuwenhuijzen Kruseman et al, 1982, Ljungberg, 1992, Ljungberg 1993). Cellatypi i förening med ökad mitosfrekvens torde vara ett allvarligt prognostiskt tecken. Högt differentierad medullär cancer kan emellertid fokalt visa utpräglad cellpolymorfism med uppträdande av monstruösa cellformer men utan mitoser eller aggressivt växtsätt. Sådana bilder synes inte innebära försämrad prognos. Medullär thyreoideacancer sprids både lymfogent och hematogent. Det biologiska beteendet är mycket varierande och ej sällan protraherat. Den kan uppträda sporadiskt, då oftast som en solitär tumör (grupp III a). Den förekommer också i ett ärftligt syndrom, tillsammans med pheokromocytom (multipel endokrin neoplasi typ 2 A), ibland även associerad med proliferativa förändringar i perifera nervsystemet (multipel endokrin neoplasi typ 2 B). Genen för syndromet har nyligen lokaliserats till kromosom 10 (Mathew et al, 1987, Simpson et al, 1987, Yamamoto et al, 1987). Den ärftliga varianten uppträder i form av multipla tumörer i olika utvecklingsstadier tillsammans med en diffus eller multifokal hyperplasi i hela det parafollikulära cellsystement (grupp III b). 34

35 IV. Odifferentierad cancer Denna tumörform är helt eller delvis uppbyggd av odifferentierade celler. Denna tumör är den mest aggressiva av alla thyreoideatumörer; den svarar för 5 10 % av dessa och drabbar äldre individer. Många odifferentierade tumörer är sannolikt slutstadiet i en progression eller dedifferentiering av en högt differentierad papillär eller follikulär cancer, eftersom man ej sällan ser rester av en sådan komponent i tumören. Sannolikt finns även en motsvarighet i den medullära gruppen (Ljungberg et al, 1984, Ljungberg, 1992). Man har ofta talat om jättecells-, spolcells- och skvamoida varianter, men det kliniska förloppet synes vara detsamma för alla dessa och det finns därför skäl att slopa en sådan subtypning. (Rosai et al, 1985). Småcelliga tumörer som tidigare hänförts till denna grupp har med modern immunhistokemisk teknik visats väsentligen representera maligna lymfom, en mindre fraktion är troligen lågt differentierade carcinom (insular type) (Carcangiu et al, 1984), lågt differentierade medullära carcinom (Mendelsohn et al, 1980, Myskow et al, 1986, Rosai och Carcangiu, 1987, Ljungberg, 1992) och möjligen omogna former av intermediär cancer (Ljungberg och Nilsson, 1991). De småcelliga formerna bör sålunda ej hänföras till denna grupp. Den odifferentierade cancern växer vanligen i solida massor av stora pleomorfa celler med markerad kärnatypi. Den visar talrika mitoser och nekroser och inflammation ses ofta. Foci av skivepitelcancer kan uppträda. Ofta finns inslag av jätteceller, en del med flera kärnor. Osteoklasliknande jätteceller med regelbundna kärnor kan förekomma liksom ben- och broskbildning. En spolcellig komponent kan dominera och ibland ses en markerad kärlnybildning. Svårigheter kan därigenom uppstå att differentiera gentemot sarkom, hemangiosarkom, malignt fibröst histiocytom, och t o m osteosarkom och chondrosarkom. Immunhistokemi kan i vissa fall säkerställa diagnosen. Cytokeratin är den viktigaste epiteliala markören. Den kan påvisas i % av fallen (Carcangiu et al, 1985), men spolcelliga partier kan ha förlorat affiniteten för cytokeratinantikroppar. Antikroppar mot desmoplakiner anses säkrast kunna avslöja cellernas epiteliala karaktär, men dessa fungerar tyvärr blott på kryostatsnitt (Beltrami et al, 1989). Thyroglobulin kan vanligen ej påvisas i den odifferentierade komponenten, men kan påvisas inom eventuellt samtidigt förekommande differentierade partier (Ljungberg et al, 1984). Det finns även en ovanlig odifferentierad, storcellig form med immunoreaktivitet för calcitonin och andra neuropeptider, och som histogenetiskt är relaterad till medullär eller intermediär cancer (Mendelsohn et al, 1980, Nieuwenhuijzen Kruseman et al, 1982, Ljungberg et al, 1984). V. Övriga former Oxyfil cancer (Askanazycells- eller Hürthlecellscancer, grupp V a) är exklusivt uppbyggd av relativt stora oxyfila, mitokondrierika celler. Denna cancerform är sällsynt. De oxyfila tumörerna, inklusive de benigna, representerar ungefär 5 9 % av alla thyreoideatumörer. Den är vanligen välavgränsad och kapselförsedd, den visar tendens till kapsel- och blodkärlsinvasion, som är viktiga malignitetskriterier. Spridning sker främst till lungor och skelett. Lymfkörtelmetastaser ses men relativt sällan (Watson et al, 1984, Har-El et al, 1986, Flint and Lloyd, 1990). Beteendet liknar mycket den follikulära cancerns. Oxyfila tumörer skall skiljas från oxyfila noduli vilka är multifokala icke-neoplastiska processer som vanligen saknar fibrösa kapslar, och brukar vara associerade med icketoxisk nodös struma eller Hashimoto s thyreoidit. Histologiskt är tumörerna ofta solida, men visar ej sällan inslag av follikulära och/eller papillära strukturer. Ofta ses framträdande cellpleomorfism, som dock saknar prognostisk betydelse. Den oxyfila tumörens plats i klassifikationsschemat är omtvistad. Somliga (inkl WHO) anser att den bör hänvisas till gruppen follikulär resp papillär cancer beroende på vilket växtmönster som ingår, somliga menar att den alltid bör räknas till follikulär cancer, andra åter att den bör särskiljas som specifik entitet. I föreliggande program är det lämpligt att tills vidare 35