Kongenitalt långt QT syndrom LQTS Vårdprogram barn och ungdomar

Transkript

1 Kongenitalt långt QT syndrom LQTS Vårdprogram barn och ungdomar Bakgrund Långt QT syndrom (LQTS) är ett ärftligt tillstånd som kan orsaka ventrikulära arytmier och plötslig död. Det har varit svårt att kartlägga hur stor del av plötslig hjärtdöd hos unga som förklaras av LQTS. Postmortem studier har visat LQTS som bakomliggande orsak i upp till 20 % av de fall där man haft negativa fynd vid obduktion 1. Incidensen av LQTS är okänd men incidensen av mutationsbärare beräknas vara åtminstone 1: Ärftlighetsgång LQTS finns i två former: en autosomalt dominant (tidigare oftast kallad Romano-Ward syndrom) och en recessiv form, Jervell och Lange-Nielsen syndrom (JLNS). Den förstnämnda är betydligt vanligare medan JLNS är en mycket sällsynt kliniskt allvarligare form som förutom förlängd QT-tid även innefattar grav hörselnedsättning eller dövhet. Involverade gener LQTS orsakas av mutationer i gener som kodar för jonkanaler i hjärtats muskelceller. Sjukdomen är genetiskt heterogen och så här långt är mutationer i 16 olika gener identifierade. Mutationer i KCNQ1, KCNH2 samt SCN5A genen är vanligast och utgör ca 95 % av all LQTS. Varje släkt är oftast bärare av en egen unik mutation. TYP GEN FUNKTION FREKVENS LQT1 KCNQ1 Kaliumkanal % LQT2 KNCH2 (HERG) Kaliumkanal % LQT3 SCN5A Natriumkanal 5-10 % Symptom/klinik Generellt föreligger stor variabilitet i klinisk bild beroende på gen och mutationslokalisation. Allvarliga symptom är svimning vid fysisk ansträngning (fr.a. LQT1) svimning utlöst av kraftigt ljud, psykisk stress (fr.a. LQT2) svimning i liggande eller i samband med sömn/vila (fr.a. LQT3) svimning vid simning och svimning orsakande plötsligt fall med kropps/ansiktsskada Övriga symptom är Palpitationer/hjärtklappning, yrsel Utredning Anamnes - familjehistoria med plötslig oförklarlig död hos familjemedlem under 40 års ålder, drunkning, plötslig spädbarnsdöd eller familjär EP - kliniska symptom: yrsel, svimning, kramp, utlösande faktorer - tänk även på katekolaminerg polymorf ventrikeltakykardi (CPVT) som diff.diagnos

2 EKG - QT-tiden varierar med hjärtfrekvensen och korrigeras därför i normala fall. Olika metoder för korrektion finns men i klinisk vardag används företrädesvis Bazetts formel (se nedan). Hög hjärtfrekvens tenderar att överskatta QTc medan låg hjärtfrekvens tenderar att underskatta QTc: - T-vågsmorfologi ofta avvikande, tex. bifasisk, låga amplituder eller alternerande polaritet, s.k. T alternans. - Hjärtfrekvens är generellt lägre hos patienter med LQTS Mätning: QT-tiden bör mätas i 3-5 konsekutiva slag i avledning II, V5 eller V6. QT-tiden anges som medelvärdet av mätningarna i den av ovan nämnda avledningar som uppvisar den längsta QT-tiden. Slutet av T-vågen kan definieras där den korsar den isolelektriska linjen om ingen U finns, eller om U-vågen är tydligt separerad. U-vågor räknas vanligen inte med i QTc om de inte utgör >50% av el tydligt ingår i T-vågskomplexet. Inklusion av U-våg kan leda till falsk överdiagnostik av LQTS. En annan metod att mäta QT-tiden är att skapa en tangent till den brantaste lutningen av T-vågen och definiera T-vågens slut där den möter baslinjen 3. Hos friska individer ger tangentmetoden kortare QT intervall medan den kan ge längre QT-intervall hos individer med avvikande T-vågsmorfologi vilket LQTS patienter ofta har 4. Vid ökad QRS duration överskattar man QT-tiden. När T-vågen är bifasisk mäts den till den slutliga korsningen av isoelektriska linjen. Bifasiska T-vågor är ofta synliga i ett flertal avledningar medan U-vågor är tydligast i laterala prekordialavledningar. Mätosäkerheten ligger inom ms. 24-timEKG Generellt är hjärtfrekvensen lägre över dygnet hos LQTS patienter jämfört med normalpopulationen. Över dygnet kan T-alternans förekomma men även mer eller mindre uttalade T-vågs förändringar. Den korrigerade QT-tiden kan variera över dygnet. OBS! Automatiska mätningar av QT-tiden förekommer i vissa mjukvaror men är otillförlitliga och bör ej ligga till grund för diagnos! Arbetsprov En förlängning av QTc under arbete talar för LQTS, dock gäller detta fr.a. LQT1. Maximal förlängning av QTc ses oftast 2 4 minuter efter arbete. En utebliven förlängning utesluter inte diagnosen. Epinefrinprovakation kan användas för att demaskera underliggande LQTS. I praktiken har det ett begränsat användningsområde. Gentestning Genetisk analys bör endast utföras efter klinisk bedömning inklusive hereditetsanamnes och inte som screening efter isolerade symptom. Se Schwartz kriterier nedan. Gentestning för LQTS utförs allmänt på kliniskt genetiska laboratorier. Vid remissförfarandet bör grundlig anamnes och EKG bifogas för att underlätta ställningstagande till screening och minimera kostnaderna.

3 Diagnostiska kriterier enligt Schwartz 5, 6 Nedanstående kriterier hade före tillgången till klinisk genetisk analys en större betydelse kan nu ses som stöd för ställningstagande till gentestning. Vuxna/ungdomar Scoring: 1 poäng = låg sannolikhet för LQTS 1,5-3 poäng = intermediär sannolikhet för LQTS 3,5 poäng = hög sannolikhet för LQTS QTc 480 ms 3 poäng ms 2 poäng ms (män) 1 poäng QTc 480 ms 4 minuter efter avslutat 1 poäng arbetsprov Dokumenterad torsades de pointes (TdP) 2 poäng T-vågs alternans 1 poäng Notched T-våg i tre avledningar 1 poäng Låg hjärtfrekvens för ålder* 0,5 poäng Anamnes Syncope under stress 2 poäng Syncope utan stress 1 poäng Kongenital dövhet 0,5 poäng Hereditet Familjemedlem med diagnostiserad LQTS 1 poäng Plötslig oväntad död< 30 år hos nära släkting 0,5 poäng * vilo-hjärtfrekvens under 2:a percentilen för åldern QT-tid normal vs förlängd Vuxna och barn över 15 år Kvinnor/flickor < 450 ms Män/pojkar < 440 ms Barn 1-15 år > 460 ms patologiskt, < 440 ms normalt ms gränsvärdesområde

4 Spädbarn 7 Om förstagradssläkting har känt bärarskap skall familjen erbjudas genetisk vägledning och möjlighet till genetisk testning. Nedanstående förutsätter att barnet inte har pre/postnatala kliniska symptom. Första EKG (inom 1:a mån) Åtgärd < 440 ms Normalt, inga ytterligare kontroller > 440 ms Uteslut andra orsaker till förlängd QT-tid Noggrann anamnes hereditet notera speciellt svimning, plötslig spädbarnsdöd, kramp, EP, eller autoimmun sjukdom hos modern. Registrera ett andra EKG, förslagsvis efter 1 mån Andra EKG (efter ca 1 månad) Normalt och EKG#1 <470 ms Normalt och EKG#1 >470 ms Inga ytterligare kontroller Registrera ett tredje EKG efter ca 2 månader QTc ms Bradykardi? Patologisk T-vågsmorfologi? Kontroller s- Ca, s-mg Negativ hereditet Registrera EKG på föräldrar/ ev. syskon Utför 24 tim EKG på barnet Upprepa EKG under 1:a levnadsåret Positiv hereditet Registrera EKG på föräldrar/syskon Utför 24 tim EKG på barnet Utför ekokardiografi Utför genetisk testning Överväg terapi QTc > 470 ms Negativ hereditet Registrera EKG på föräldrar/syskon Utför 24 tim EKG på barnet Utför ekokardiografi Utför genetisk testning Registrera ett tredje EKG inom en månad (alternativt överväg terapi direkt) Positiv hereditet Sätt in behandling Hur farligt är långt QT syndrom? Vad vi vet om risken vid LQTS för att svimma, återupplivas efter hjärtstillestånd (ACA) eller plötslig arytmidöd (SCD) baseras framför allt på registerstudier med de begräsningar som detta innebär. Man behöver också skilja på varför patienten har fått sin diagnos. Om patienten är indexfall, dvs är den första i en familj som får diagnosen (diagnostisk lång QTc tid eller LQTS associerade symtom) är risken betydligt större för ytterligare händelser än om diagnosen är ställd som led i en familjescreening.

5 Risk hos indexpatienter I en grupp indexpatienter under 17 år, presenterade sig ca 1/3 med svimning, 1/3 med ACA/SCD och 1/3 av andra orsaker 8. Även bland patienter som behandlas med betablockerare är förekomsten allvarliga arytmier (ACA/SCD) hög och effekten av betablockad är bättre vid LQTS typ 1 (ca 10 % risk för ytterligare events på 5 år), jämfört med LQTS typ 2 (20 % risk) och LQTS typ 3 (30 % risk) 9. Risk hos patienter med diagnos pga screening Hos dessa patienter är risken för framtida symtom framför allt relaterad till om de uttrycker fenotyp eller inte. Om QTc < 440 ms, är risken för ACA/SCD ca 4 % före 40 års ålder och det är ytterst sällsynt med tillbud före 10 års ålder. Om de däremot har QTc >440ms, är risken för tillbud betydligt högre (ca 15 %). Risken att svimma följer samma mönster med 21 % risk om QTc < 440ms, 40 % risk om QTc > 440ms. Man får dock komma ihåg att svimning är ett vanligt symtom där ca 10 % av familjemedlemmar som INTE har någon genförändring någon gång svimmar 10 Klassiska riskfaktorer för plötslig död vid LQTS QTc > 500 ms (ffa hos pojkar) Tidigare synkope (ffa flickor) Synkope trots betablockad (risk att dö 1,5/100 personår) Utredning av släktingar Anamnes EKG Genetisk analys, förutsatt att kriterier för genetisk familjeutredning är uppfyllda: probanden har förstagradssläktingar släktingarna förväntas gagnas av undersökningen probandens diagnos är säkerställd och sjukdom är ärftlig (undantag) plötslig oförklarlig död eller allvarlig hjärtrytmrubbning i släkten Behandling Information Undvik läkemedel som förlänger QT-tiden. En uppdaterad databas återfinns på CredibleMeds hemsida ( registrering krävs (enkelt och snabbt!). Det är patientens ansvar att informera förskrivande läkare att hen har LQTS. Det är förskrivande läkares ansvar att försäkra sig att inte medicinen förlänger QT tiden och ökar risken för arytmier. Undvik skränig väckarklocka vid LQTS typ 2. De äldre barnen som inte väcks av föräldrar kan rekommenderas väckarklocka med sk ljusterapi, alternativt försiktig larmsignal på mobiltelefon. Undvik elektrolytrubbningar (ffa kaliumbrist). Tidig behandling med elektrolytinnehållande vätskeersättning vid gastroenterit. Uppmana patienten att söka sjukvård tidigare än vad som skulle vara nödvändigt för i övrigt friska barn. Försiktighet vid bantning, diuretikabehandling. Undvik hypoglykemi: Barn som behandlas med betablockad, ffa propranolol har en ökad risk för hypoglykemi vid gastroenterit eller vid till dåligt näringsintag av annan orsak.

6 Råd om fysisk aktivitet. I såväl amerikanska som europeiska guidelines avråds från s.k. högintensiv tävlingsidrott, särskilt hos tidigare symptomatiska individer 11, 12. Dessa riktlinjer har dock ifrågasatts i en ny studie. God compliance är dock en förutsättning för fysisk aktivitet 13. Det är viktigt att försöka göra en riskstratifiering som grund för en individbaserad rådgivning gällande aktivitetsnivå, även om evidens för närvarande i stor utsträckning saknas. Individuella faktorer måste också vägas in med tanke på riskprofil: QTc, symptom, dödsfall i släkten etc. Undvikas skall dock aktiviteter där svimning per se innebär en risk: simning, bergsklättring Medikamentell behandling Betablockadbehandling Alla barn/ungdomar, även asymtomatiska genbärare Alla vuxna med symptom Asymtomatiska vuxna med lång QT-tid Förstahandspreparat är propranolol med måldos 2,5-3 mg/kg/dag eller toleransgräns, uppdelat på tre doser per dygn i vanlig beredning och 1-2 gånger per dygn som slow release. Propranolol har visat sig effektivare än Metoprolol för att förhindra events 14. Metoprolol ges om propranolol ej tolereras, t ex pga astma. Metoprolol depot ges 1-2 gånger per dygn med måldos 2 mg/kg/d. Nadolol rekommenderas i många länder som förstahandspreparat vid behandling vid LQTS, men i nuläget finns det inte tillgängligt på den svenska marknaden utan licens. Övriga typer av betablockad bör undvikas. Betablockadbehandling till LQTS patienter med astma Betablockerare rekommenderas även till LQTS patienter med astma. Dock rekommenderas utvärdering av lungfunktion före, under och efter insättande av betablockad för att bedöma tolerans. Om tecken till ökad obstruktivitet med icke selektiva betablockerare, bör man i första hand byta till selektiva betablockerare. Beta-2-receptorstimulerare skall i största möjliga utsträckning undvikas. Enstaka studier har visat ökad risk för cardiac events vid behandling med beta2-agonister. Patienter med LQTS och astma bör om möjligt skötas i samråd med lungläkare/allergolog för att optimera underhållsbehandling och minimera användande av beta-2-receptorstimulerare. OBS! Vid uttalade obstruktiva besvär eller anafylaxi skall självklart sedvanlig optimal behandling inklusive betastimulerare och/eller Adrenalin ges, men under övervakning med pulsmätare, eller i högriskfall möjligen EKG. Kaliumsubstitution Kan övervägas på symptomatiska patienter med S- K< 4 Mexiletin (Na- kanalsblockerare) Förkortar QT- tiden framförallt hos LQT3; vilket är kopplat till minskning av antal tillbud 15

7 Interventionell behandling ICD (implanterbar cardioverter-defibrillator) allvarlig hjärtrytmrubbning eller hjärtstopp trots adekvat betablockad symptom trots adekvat betablockad LQT3 är en möjlig/relativ indikation Pacemaker (har ingen bevisad effekt mot plötslig död som enda behandling). nyfödda med AV-block II, pseudoblock 2:1, vilket är vanligare vid LQT2 i kombination med betablockad hos enstaka patienter med LQT3 LCSD (vänstersidig sympatisk gangliektomi) ytterst ovanligt sista-hands alternativ överväges till patienter med symptom trots maximal farmakologisk behandling, med eller utan ICD Uppföljning Under uppväxten 1-2 ggr/år beroende på tillväxthastighet. Syftet är att anpassa dos efter tillväxt, bedöma grad av betablockad och följsamhet till medicinering. Vilo-EKG Vid varje kontroll Arbets-EKG Årligen. Viktigt som mått på compliance, särskilt avseende tonåringar. Används också för att dosera betablockerare då individuella skillnader föreligger. Efter insättande av betablockad eftersträvas en signifikant minskning av tidigare uppnådd max HF. Holter-EKG Ersätter arbets-ekg i yngre åldrar. Bör i princip göras på alla årligen för att registrera medelhjärtfrekvens samt notera dynamiska förändringar över dygnet, såsom T- alternans eller TdP. På mindre barn kan en max HF på 150 slag/min eftersträvas. Ekokardiografi Enbart om samtidig uttalad bradykardi och pacing. Psykosocialt stöd Viktigt till hela familjen, enskilt eller i form av familjemottagning. Referenser 1. Tester DJ and Ackerman MJ. Postmortem long QT syndrome genetic testing for sudden unexplained death in the young. J Am Coll Cardiol. 2007;49: Roden DM. Clinical practice. Long-QT syndrome. N Engl J Med. 2008;358: Goldenberg I, Moss AJ and Zareba W. QT interval: how to measure it and what is "normal". J Cardiovasc Electrophysiol. 2006;17: Panicker GK, Karnad DR, Natekar M, Kothari S, Narula D and Lokhandwala Y. Intra- and interreader variability in QT interval measurement by tangent and threshold methods in a central electrocardiogram laboratory. J Electrocardiol. 2009;42: Schwartz PJ, Moss AJ, Vincent GM and Crampton RS. Diagnostic criteria for the long QT syndrome. An update. Circulation. 1993;88: Schwartz PJ, Crotti L and Insolia R. Long-QT syndrome: from genetics to management. Circ Arrhythm Electrophysiol. 2012;5: Schwartz PJ, Garson A, Jr., Paul T, Stramba-Badiale M, Vetter VL, Wren C and European Society of C. Guidelines for the interpretation of the neonatal electrocardiogram. A task force of the European Society of Cardiology. Eur Heart J. 2002;23:

8 8. Wedekind H, Burde D, Zumhagen S, Debus V, Burkhardtsmaier G, Monnig G, Breithardt G and Schulze-Bahr E. QT interval prolongation and risk for cardiac events in genotyped LQTS-index children. Eur J Pediatr. 2009;168: Priori SG, Napolitano C, Schwartz PJ, Grillo M, Bloise R, Ronchetti E, Moncalvo C, Tulipani C, Veia A, Bottelli G and Nastoli J. Association of long QT syndrome loci and cardiac events among patients treated with beta-blockers. JAMA. 2004;292: Goldenberg I, Horr S, Moss AJ, Lopes CM, Barsheshet A, McNitt S, Zareba W, Andrews ML, Robinson JL, Locati EH, Ackerman MJ, Benhorin J, Kaufman ES, Napolitano C, Platonov PG, Priori SG, Qi M, Schwartz PJ, Shimizu W, Towbin JA, Vincent GM, Wilde AA and Zhang L. Risk for life-threatening cardiac events in patients with genotype-confirmed long-qt syndrome and normal-range corrected QT intervals. J Am Coll Cardiol. 2011;57: Pelliccia A, Fagard R, Bjornstad HH, Anastassakis A, Arbustini E, Assanelli D, Biffi A, Borjesson M, Carre F, Corrado D, Delise P, Dorwarth U, Hirth A, Heidbuchel H, Hoffmann E, Mellwig KP, Panhuyzen-Goedkoop N, Pisani A, Solberg EE, van-buuren F, Vanhees L, Blomstrom-Lundqvist C, Deligiannis A, Dugmore D, Glikson M, Hoff PI, Hoffmann A, Hoffmann E, Horstkotte D, Nordrehaug JE, Oudhof J, McKenna WJ, Penco M, Priori S, Reybrouck T, Senden J, Spataro A, Thiene G, Study Group of Sports Cardiology of the Working Group of Cardiac R, Exercise P, Working Group of M and Pericardial Diseases of the European Society of C. Recommendations for competitive sports participation in athletes with cardiovascular disease: a consensus document from the Study Group of Sports Cardiology of the Working Group of Cardiac Rehabilitation and Exercise Physiology and the Working Group of Myocardial and Pericardial Diseases of the European Society of Cardiology. Eur Heart J. 2005;26: Maron BJ, Chaitman BR, Ackerman MJ, Bayes de Luna A, Corrado D, Crosson JE, Deal BJ, Driscoll DJ, Estes NA, 3rd, Araujo CG, Liang DH, Mitten MJ, Myerburg RJ, Pelliccia A, Thompson PD, Towbin JA, Van Camp SP, Working Groups of the American Heart Association Committee on Exercise CR, Prevention, Councils on Clinical C and Cardiovascular Disease in the Y. Recommendations for physical activity and recreational sports participation for young patients with genetic cardiovascular diseases. Circulation. 2004;109: Aziz PF, Sweeten T, Vogel RL, Bonney WJ, Henderson J, Patel AR and Shah MJ. Sports Participation in Genotype Positive Children With Long QT Syndrome. JACC Clin Electrophysiol. 2015;1: Chockalingam P, Crotti L, Girardengo G, Johnson JN, Harris KM, van der Heijden JF, Hauer RN, Beckmann BM, Spazzolini C, Rordorf R, Rydberg A, Clur SA, Fischer M, van den Heuvel F, Kaab S, Blom NA, Ackerman MJ, Schwartz PJ and Wilde AA. Not all beta-blockers are equal in the management of long QT syndrome types 1 and 2: higher recurrence of events under metoprolol. J Am Coll Cardiol. 2012;60: Mazzanti A, Maragna R, Faragli A, Monteforte N, Bloise R, Memmi M, Novelli V, Baiardi P, Bagnardi V, Etheridge SP, Napolitano C and Priori SG. Gene-Specific Therapy With Mexiletine Reduces Arrhythmic Events in Patients With Long QT Syndrome Type 3. J Am Coll Cardiol. 2016;67: : H. Eliasson, A. Rydberg, G. Wettrell Reviderat : H. Eliasson, I. Jeremiasen, A. Nygren, A. Rydberg, M. Sjöborg Alpman