Dialys med heparin antikoagulantia Anders Enskog Sahlgrenska Universitetssjukhuset

Transkript

1 Dialys med heparin antikoagulantia 1

2 Heparin 2

3 3

4 Heparin Vd 40-70mL/kg (blod) Blodvolym i fettväv? Mkt hög proteinbindning: Plasmaproteiner, LDL, globuliner, endotel och fibrinogen Metabolism - retikuloendoteliala systemet/lever - saturerbar 4

5 Elimination 5

6 Mål? APTT?? anti-xa (0,3-0,7) 6

7 Heparinresistens: > U/d för att nå APTT mål Antitrombin brist (hep-atiii bryts ner) Ökad heparinnedbrytning Ökning av proteinbindande proteiner Ökad mängd fviii och/eller fibrinogen 7

8 Inaktiverar fxa och trombin 8

9 9

10 10

11 trombin- fibrin hämning 11

12 Anti-inflammatoriska effekter av heparin 12

13 Heparin effekt Potentieras Klorokin Probenecid Valproat NSAID Trombocythämmare andra antikoagulantia Hämmas Antihistaminer Digoxin Tetracyklin Vitamin C Nikotin 13

14 Bieffekter av heparin Dosrelaterad Frekvens Stor blödning Ja 5% Trombocytopeni Ja 5-15 % med trombos Ja 0,40% Osteoporos Ja ovanlig Anafylaxi Nej ovanlig Hud nekros? ovanlig Lokal urtikaria? ovanlig Hypoaldosteronism? ovanlig 14

15 CRRT SU/Sahlgrenska IVA patienter/år CRRT cirka 125 patienter/år CVVHDF m predilution och minst 500 ml/h postfilter 15

16 Indikationer Sepsis Hepatorenala syndrom Post transplantation Trauma Intoxikationer Hyperkalemi Övervätskning (högt pco 2 ) 16

17 Ordinationer A. Om allt följande: PK-INR < 1,5 Normalt APTT TPK> 50 x 10 9 > 6h postop, EDA/spinal Ej blödning 1 dygn Ordinera heparinbolus och -infusion på 10 IE/kg respektive 10 IE/kg/h 17

18 Heparin dosering B. Om något av följande: PK-INR 1,5-1,9 APTT < dubbla normal > 6h postop, EDA/spinal Blödning inom 4 dygn men ej senaste dygnet Ordinera heparinbolus och - infusion på 5 IE/kg respektive 5 IE/kg/h 18

19 Heparin dosering C. Om något av följande: PK-INR > 2 APTT > dubbla normal TPK <50 x10 9 /L < 6h postop, EDA/spinal Blödning senaste dygnet Starta utan heparin 19

20 Heparin dosering omstart Om filtret höll > 24 h = starta enligt A Om filtret höll < 24 h = ge bolus på 15 E/kg, infusionen ökas med 5 E/kg och mäts APTT så det inte blir för högt 20

21 Heparin Fördel Billigt preparat Enkelt mäta Reverserbart Nackdel Kortare hållbarhetstid filter HIT Blödning/blodåtgång? 21

22 Heparin = mer blödning, kan vara missvisande Patients transfused; heparin = 5, Citrate 9-5 = 4 = skillnad? Monki et al Crit Care Med

23 Heparin inställningar Blodflöde (Q b ) ml/min Predilution CVVHD? 23

24 Priming 2 x 800 ml med IE heparin (Prismaflex) 24

25 Heparin - reversera med protamin? Alkalisk och positivt laddad Binder/blockerar heparinmolekylen 1 1,5 mg/100 U heparin Aldrig > 50 mg at any time (antikoagulantia) Ges SAKTA iv Mät APTT efter 5-15 min o efter 2-8 h Komplexet kan degraderas o kräva ny dosering 25

26 Protamin bieffekter Kraftig hypotension (histamin, direkt aktivering av komplement av histamin/protamin komplexet) Flush Bradycardi Pulmonell hypertension (anafylaxi -> tromboxan) Anafylaxi (fiskallergi) 26

27 Heparin inducerad trombocytopeni (HIT) Antikopp (IgG 1 & IgG 2 ) mot heparin/platelet Factor 4 (PF4) Binder Fc receptor Aktiverar trombocyter -> släpper micropartiklar -> Aktiverar fler trombocyter -> koagulation 27

28 HIT antikroppar Binder och skadar endotelceller -> Inducerar koagulation Binder monocyter som aktiverar och frisätter Tissue factor -> koagulation Inducerar trombocyter -> koagulation 28

29 29

30 PF4 från trombocyten - effekter Chemokin Binder heparan, heparin & chondriotinsulfat Dödar intraerytrocytära malariaparasiter Opsonin för avdödande av bakterier Finns i a-granula tillsammans med ex vwf, fibrinogen, trombospondin, fv, GPIIb/IIIa, PDGF, TGF b, IgG, albumin, a2-macroglobulin, a2- antiplasmin, 30

31 A Greichnacher. NEJM 2015; 373:3 s

32 HIT ( II ) 1-3 % av heparin exponerade (0,1-0,3 % IVA patienter) IgG riktad mot PF4/heparin komplex Efter 1-2 veckor (4 d) TPK x 10 9 /L 50 % utvecklar tromboser Kan komma vid beh m LMWH om tidigare Heparin beh. TPK upp efter 2-3d med adekvat behandling 32

33 Varför vissa? 33

34 HIT diagnos T4 test Elisa IgG Aggregationstest 34

35 T4 poäng Klinisk parameter 2 poäng 1 poäng 0 poäng TPK sänkning beräknat från utgångsvärde Tid (dygn) från heparin-exposition till TPK-antalet tydligt minskat. (Standardheparin, LMH, Arixtra) Arteriell eller venös trombos-komplikation Trombocytopeni av annan orsak TPK sänkning >50 % men lägst >20 x 10 9 /L 5-10 dygn eller 1 dygn om förnyad exposition inom 100 dagar Ny trombos, hudnekroser eller systemreaktion efter bolusdos. HIT är enda tänkbara orsak till sänkt TPK TPK sänkning % eller lägsta värde x10 9 /L Tiden oklar eller nedgång cirka 10 dagar efter avslutad heparinbehandling Påbyggnad av befintlig eller misstänkt ny trombos. Icke nekrotiska hudlesioner Det finns annan tänkbar orsak till sänkt TPK TPK sänkning <30 % eller lägsta värde <10 x10 9 /L TPK sänkning inom 5 dygn utan tidigare heparinexposition Ingen trombos Det finns definitivt annan orsak till sänkt TPK 35

36 36

37 Klinik Tidig Inom 24 h efter exposition (inom 3 månader) Typisk 5-10 d efter exposition Sen Delayed-onset 9-40 d efter exposition (även LMW) Autoimmun 37

38 Symptom Trombocytopeni > 50 % sänkning > Nadir 60 x 10 9 /L (>20 x 10 9 /L) Tromboser 50 % Venösa > Arteriella Lungembolier CVK relaterade Hudnekroser Gangrän (Waran) Stroke, AMI, buk, njure (Anafylaxi) 38

39 Symptom Risker Ofraktionerat 2,6 % LMW heparin 0,2 % Terapeutisk dos iv 0,76% Profylax sc <0,1 % Kvinna = x 2,37 Hjärtkirurgi Anti-PF % Stor kirurgi 39

40 HIT Tester Funktionell metod - Aggregationstest Trc från frisk givare + patientplasma Om HIT antikroppar = aggregation 40

41 Test svar & krångligheter ELISA negativ & agglutination positiv heparin/il-8 komplex heparin/neutrophil-activating peptide 2 komplex (NAP-2) Båda kan orsaka HIT ELISA positiv & agglutination negativ Antifosfolipidantikroppar kan korsreagera med Pf4 dvs reagerar enbart mot det och bilda ett komplexet 41

42 HIT HIT frågeställningar på koagulationslab Sahlgrenska st HIT score (4T) medel 4,2 (av 56 st) 42

43 HIT + 11 st ELISA + 5 st Aggregationstest + Diagnos HIT 5 st Elisa + + Aggregationstest + Medelscore (4T) 4,4 CIVA SU/S 2 (17 st) TIVA SU/S 1 (10 st) Medicin SU/M 1 (2 st), Hematol SÄS 1 (2 st) 43

44 Undantag HIT antikroppar? Dialys Första 3 mån Hemodialys 20 % Efter 6 mån 9 % Korrelerade ej med Trc.peni/trombos 1,2 % HIT CABG/hjärt-lung pumpar Vanligt med Trc sänkning % inom 72 h HIT antikroppar: % Funktionell metod: 4-20 % Kliniskt runt 1 % 44

45 Diffrentialdiagnoser HIT DIC Immunotrombocytopeni (ITP) Post Transfusions Purpura (PTP) bara HIT ger tromboser Trombotiska microangiopatier (TTP, HUS) förekomst av schistiocyter Läkemedelsinducerad trombocytopeni AB, GP IIb/IIIa inhib, kinin, protamin ej tromboser 45

46 Diffrentialdiagnoser Venös tromboembolism HIT har ej PDD ökning Bypass och/eller GPIIb/IIIa inhibitorer Trc.peni oftast inom 72 h Lupus och/eller antifosfolipin syndrom oftast ej tromboser (APTT förlängning) Fördröjd hypersenibiltetsreaktion ej tromboser Annat ex myelodysplasi, HIV 46

47 Behandling HIT Sätt ut Heparin/LMWH Använd annan antikoagulantia 47

48 CRRT och HIT Utan heparin, mer vätska prefilter Calciumblockerare Citrat Anti-Xa Sc fondaparinux (Arixtra) Sc/iv danapariod (Organan) Trombin hämmare iv argatroban (Novastan) iv bivalirudin (Angiox) Trombocythämmare iv prostacyklin (Flolan) 48

49 fondaparinux (Arixtra) anti-xa Syntetiskt Sc T ½ h Mäta anti-xa Njurutsöndring OK vid leverfunktions-nedsättning Reversera med plasma, plasmaferes (fviia?) 49

50 danaparoid (Orgaran) anti-xa Anti-Xa via antitrombin(heparan) Sc eller iv T ½ anti-xa 25 h, trombinbildning 7 h Mäta anti-xa Njurutsöndring Antidot: Färskfrusen plasma eller ev plasmaferes (Protamin?) Bryter Pf4-heparinkomplex 50

51 argatroban (Novastan) trombinhämmare Icke reversibel iv infusion Steady state efter 1-3 h T ½ min Styr effekt med APTT (höjer även PK- INR) Metaboliseras i levern OK vid njurfunktions-nedsättning Ingen antidot finns 51

52 bivalirudin (Angiox) trombinhämmare iv infusion T ½ 25 +/- 12 min Njurutsöndring Reducerad dos vid lever och njurfunktions-nedsättning Ingen känd antidot (dialyserbart) 52

53 epoprostenol/prostacyclin, PGI 2 (Flolan) Trombocytaggregationshämmare Vasodilaterare Blandas till lösning ng/ml = 500 μg/50 ml. Iv infusionsdos 2-6 ng/kg/min. 53

54 Byte till Waran Stå på annan antikoagulantia Trc > 150 x 10 9 /L Minst 5 d överlappning i antikoagulatiaterpin då Protein C reduceras snabbt vid Waraninsättning jfr prokoagulantia Dvs ökad risk för DVT och venösa ben gangrän 54

55 NOAC? Dabigatran (Pradaxa) Trombinhämmare T 1/ h. Låg proteinbindning (35%). Vd L. Njurutsöndring. Antidot = Praxabind Rivaroxaban (Xarelto) Xa hämmare T 1/ h. Hög proteinbindning. Vd ca 55 L. Antidot = saknas. Försök m fviia. Aktivt kol? Apixaban (Eliquis) Xa hämmare T 1/2 13,4 h. Hög proteinbindning. Vd ca 21 L. Antidot = saknas. Försök m fviia. Aktivt kol? 55

56 56

57 HIT-inställningar? Prima utan Heparin i båda eller 2a omgången (Prismaflex) = inget eller mindre läckage ut i patienten. (170 mot IE) Höga blodflöden Predilution 57

58 58