Antikoagulantia. Trombocytaggregationshämmare. Fibrinolytika - trombolytika. Antifibrinolytika. Kap 26. Medel som påverkar blodkoagulationen

Transkript

1 Antikoagulantia Trombocytaggregationshämmare Fibrinolytika - trombolytika Antifibrinolytika Kap 26 1 Medel som påverkar blodkoagulationen 2 1

2 Läkemedel att gå igenom Antikoagulantia Heparingruppen Heparin LMWHs Fondaparinux Vitamin K-antagonister Warfarin Direkta trombininhibitorer Bivalirudin Melagatran/Ximelagatran Argatroban Dabigatran Faktor Xa-inhibitorer Rivaroxaban Apixaban Trombocytaggregationshämmare ASA Dipyridamol Klopidogrel Prasugrel Tikagrelor Abciximad Eptifibatid Treprostinil Iloprost Fibrinolytika Enzymer Antifibrinolytika Tranexamsyra 3 Antikoagulantia - Heparin Polymerer av D-glukosamin, N-acetyl-D-glukosamin, D-glukuronsyra, L-iduronsyra med sulfaminsyre- och sulfatrester Kroppens starkaste organiska syra Mw 17,000 20,000 Absorberas ej, ges parenteralt Effekten kan avbrytas av basiska ämnen t ex polypeptiden protamin 4 2

3 Heparin Heparin verkar genom att aktivera antitrombin III (ATIII) Hirudin protein med 65 aa från Hirudo medicinalis 5 Lågmolekylärt heparin LMWHs Ökar effekten av antitrombin III på faktor Xa men ej på trombin Heparinfragment Enoxaparin (mw ca 5000) Dalteparin (mw ca 5000) Danaparoid (mw ca 5500) Tinzaparin (mw ca 4500) Syntetiska sackarider Fondaparinux (sulfaterad pentasackarid) Minsta aktiva beståndsdelen av heparin 6 3

4 Direkta faktor Xa-inhibitorer (perorala) Apixaban Rivaroxaban Registrerad maj Perorala antikoagulantia - kumarinderivat Vitamin K-antagonister Vitamin K viktigt för biosyntesen av protrombin 8 4

5 Kumarinderivat R/S 1:5 pk a 5.1 Hög plasmaproteinbindning (>95%) Allvarliga läkemedelsinteraktioner Fosterskadande effekter 9 Metabolism av warfarin Effekten av warfarin påverkas av andra läkemedel som också metaboliseras av CYP2C9 10 5

6 Direkta trombininhibitorer Rekombinanta proteiner peptider binder både till aktivt site och exosite-1 i trombin Bivalirudin (20 aa) Hirudin (65 aa) Lepirudin (65 aa) (rekombinant hirudinderivat) Småmolekyler binder till aktivt site Melagatran (peroral ges som prodrug) Argatroban (subkutan inj) Dabigatran (peroral ges som prodrug) 11 Perorala trombininhibitorer 12 6

7 Melagatran och ximelagatran (Nature Drug Discovery 2004, 3, 649)

8 Ximelagatran har hög biotillgänglighet Drogs tillbaka Trombinhämmare för subkutan injektion HC NH Metabolism N HN S H N N H NH 2 Argatroban 16 8

9 Ny peroral trombinhämmare Ges som prodrug Dabigatran Dabigatranetexilat (hexyloxikarbonyl och etylester) 17 Trombocytaggregationshämmare heterogen grupp både enligt struktur och mekanism CX1-inhibitorer ASA Fosfodiesterasinhibitorer Dipyridamol P2Y 12 -receptorantagonister Klopidogrel Prasugrel Tikagrelor GPIIb/IIIa-antagonister Abciximab (Fab-fragment av antikropp) Eptifibatid Prostaglandinderivat Iloprost Treprostinil 18 9

10 Trombocytaggregationshämmare 19 CX-hämmare och fosfodiesterashämmare CH Acetylsalicylsyra Acetylerar CX irreversibelt vilket hindrar bildning av bl a tromboxan A2 Hämmar fosfodiesteras vilket ökar de intracellulära koncentrationerna av camp 20 10

11 Hämning av ADP-inducerad trombocytaggregation Me N Cl S Klopidogrel Prasugrel (prodrug) Binder kovalent till P2Y 12 -receptorn via en disulfidbrygga 21 Metabolism klopidogrel 22 11

12 Allosterisk P2Y 12 -receptorinhibitor Tikagrelor Registrerad juli GPIIb/IIIa-receptorantagonister Analoger till tripeptidsekvensen Arg-Gly-Asp Eptifibatid Tirofiban (avregistrerad) Abciximab - Fab-fragment av antikropp mot GPIIb/IIIa 24 12

13 Prostaglandinderivat Prostacyklinanaloger CH CH H H H H Iloprost H H Prostacyklin Treprostinil 25 Fibrinolytika -Trombolytika Plasminogenaktiverare serinproteaser som diffunderar in i tromben och klyver plasminogen för att frisätta plasmin. Verkar främst på plasminogen adsorberat till fibrin Streptokinas Alteplas Reteplas Tenekteplas Ges intavenöst 26 13

14 Antifibrinolytika Motverkar blödning genom att hämma bildning av plasmin tranexamsyra Aktiv peroralt aminokapronsyra Verkar genom att interagera med bindningsställen för lysin på plasminogen 27 Sammanfattning 28 14

15 Frågor Warfarin kan anta en cyklisk hemiketalstruktur vilken anses kunna vara den farmakologiskt aktiva formen av warfarin. Hur kan detta ske? H warfarin 29 Frågor Rita strukturen för dabigatranetexilat. Jämför strukturen med den för ximelagatran. dabigatran 30 15