Hemostasen. Hemostasen

Storlek: px

Starta visningen från sidan:

Download "Hemostasen. Hemostasen"

Eva Lundqvist
för 7 år sedan
Visningar:

1 Hemostasen Hemostasen Primära hemostasen Sekundära hemostasen (humoral koagulation) Fibrinolysen Analyser för att följa de olika delarna i hemostasen

2 Hemostasen Hemostasen Normal hemostas beror på Blod kärl endotelcellsfunction Trombocyter Koagulationsfaktorer Fibrinolys Och Kininsystemet Serinproteasinhibitorer - serpiner Komplementsystemet

3 Hemostasen Primära hemostasen Trombocytplugg bildning Sekundära hemostasen Koagulationen Fibrinolysen Blodkärl Endoteliala celler (E) Syntetiserar och utsöndrar material till basala membranet (BM) Kollagen (C) Elastin Fibronektin Aktiv i hemostasen, syntetiserar: Tissue factor (TF) Prostacyclin vwf Plasminogenaktivator AT III Trombomodulin Eliminerar vasoaktiva och trombocyt aggregerande ämnen Serotonin Bradykinin Angiotensin I

4 Von Willebrand Factor - vwf Multimert protein Del av trombocytadhesionen till kärlväggen och andra trombocyter Finns i plasma, bär faktor VIII (FVIII) Syntetiseras i endotelceller och megakaryocyter och lagras i Weibel-Palade kroppar (endotelceller) och i α-granula i trombocyter Kommer från megakaryocyter en megakaryocyte trc täta granula α-granula Mitokondrier öppet kanalikulärt system täta tubulära system Glykogen Glykokalyx Membranglykoproteiner Trombocyter

5 Täta granula innehåller Ca 2+ ADP Serotonin ATP M.m. α-granula innehåller Platelet factor 4 (PF4) Heparinantagonist Platelet derived growth factor (PDGF) ß-tromboglobulin Fibrinogen vwf Trombospondin etc

6 trombocytmembranet Glykoproteiner (GP) Fungerar som receptorer Platelet factor 3 (PF3) Fosfolipider i membranet fosfatidylserin Primära hemostasen trombocytfunktion Bildningen av en mekanisk plugg Tre faser Adhesion Sekretion Aggregation

7 Adhesion Trombocyterna adhererar till subendoteliala strukturer med hjälp av vwf och GP 1b därefter bindning av GP IIb/IIIa (fibrinogenreceptor) efter exponering. Binder mer vwf. Metaboliska reaktioner startar Sekretion av granula Trombocyten ändrar form Aggregation Sekretion av granula efter exponering för kollagen eller trombin Frisättning av granula innehåll ADP Serotonin Fibrinogen Lysosomala enzymer ß-tromboglobulin PF4 heparin neutralising factor

8 ADP ADP binder till receptorer på trombocytmembranet 1. Aktiverar fosfolipas frisätter arakidonsyra från membranet 2. Arakidonsyra omvandlas till PGG 2 och PGH 2 via COX enzymer 3. I endotelcellen omvandlas PGG 2 och PGH 2 till prostacyklin som ökar trombocytens camp och Ca 2+ - hämmar trombocytaggregation 4. I trombocyten sker samma sak fast PGG 2 och PGH 2 omvandlas till tromboxan A 2 vilken minskar camp bildning och minskar Ca 2+ - trombocyten aktiveras 5. Trombocytpluggen byggs på rätt ställe Aggregation ADP och TXA 2 ökar aggregationen ADP gör att trombocyterna blir kladdiga trombocyterna adhererar till varandra Positiv feed-back en trombocytplugg bildas

9 Prokoagulant aktivitet på trombocyten Trombocytens sekretion och aggregation leder till exponering av negativt laddade fosfolipider (fosfatidylserin) i membranet Bildningen av koagulationskomplex genom Ca 2+ interaktioner orientering och koncentrering Tenas IXa VIIIa X Protrombinas Xa Va - II Koagulation Lokal koncentration av koagulationfaktorer till skadat område Yt-medierade reaktioner Kollagen Fofolipider på trombocytmembranet Tissue factor (vävnadsfaktor) Olika modeller finns

10 Slutprodukter från koagulationen Slutprodukter från koagulationen Fibrin deponeras runt trombocyterna korskoppling med hjälp av faktor XIII a stabiliserar pluggen Koagulationmodeller - I Klassiska teorin 1905 Inre och yttre tromboplastinaktivitet 1970 Vattenfalls,modellen 1964

11 Koagulationmodeller - II Koagulationmodeller - III Kaskadteorin

12 Ny koagulationmodell Initieringsfas TF och faktor VII Aktiverar faktor IX och X Amplifieringsfas På trombocytytan exponering av receptorer Binder kofaktorerna V och VIII Propageringsfas TF-faktor startar koagulationen X II VIII/vWF VIIIa TFPI VIIa TF Monocyt Xa Va IIa V Va IX VII TF IXa X II AT Trombocyt IXa VIIIa Xa Va IIa Aktiverad trombocyt

13 koagulation - initieringsfas vävnadsskada TF exponeras Binder och aktiverar, i närvaro av Ca 2+, faktor VII TF-FVII a aktiverar X X a IX IX a X a aktiverar en liten mängd faktor II (trombin) Koagulation - amplifieringsfas Faktor II a aktiverar initialt kofaktor V V a kofaktor VIII VIII a Faktor XI XI a ökar produktionen av faktor IX a

14 koagulation - propageringsfas Bildning av komplex på trombocytens yta Tenaskomplexet IX a VIII a aktiverar X X a Protrombinaskomplexet X a V a aktiverar II II a Faktor II a klyver fibrinogen till fibrin Aktiverar faktor XIII stabiliserar fibrinpluggen Kontroll av koagulationen Koncentrering av koagulationfaktorer till skadestället Blodflödet och hemodilution Inhibitorer till aktiva serinproteaser Tissue factor pathway inhibitor - TFPI Initiatieringsfasen Protein C pathway - PC Amplifieringsfasen Antitrombin III AT (ATIII) Propageringsfasen

15 TFPI Kan blockera initieringen av koagulationen genom att inhibera komplexet: tissue factor, faktor VII a och factor X a Fibrinolysen Plasminogen är bundet till fibrin i pluggen Plasminogen aktiveras av tpa eller faktor XII a + kallikrein tpa binder till fibrin Lokaliserad aktivering av plasminogen till plasmin Substrat för plasmin Fibrinogen Fibrin Faktor V Faktor VIII Andra proteiner

16 Protein C vägen Aktiveras genom trombomodulin bundet trombin Inaktiverar faktor V a och VIII a - stannar aktivering av trombin Funktionen hos protein C förstärks av protein S bundet till trombocytens yta inhiberar tpa inhibitorer förstärker fibrinolysen Kontroll av fibrinolysen tpa inhiberas av plasminogen aktivator inhibitor (PAI-1) P-plasmin inaktiveras av α 2 -antiplasmin α 2 - makroglobulin

17 Analyter primära hemostasen B-TPK trombocytantal x 10 9 /L Blödningstid < 8 minuter metodberoende Test på trombocytfunktionen in vivo Analyter sekundära hemostasen Aktiverad partiell tromboplastin tid (APTT) Intrinsic system kontakt aktivering (XII, kallikrein, XI) IX a + VIII a X a +V a II a clot Plasma + Ca 2+ + kaolin + fosfolipider kontakt XI a IX a + VIII a X a + V a II a clot

18 Analyter sekundära hemostasen Protrombin tid / protrombinkomplex Bestämmer K-vitamin beroende koagulationsfaktorer (Owren; Quick) Faktor X, IX, VII och II (1972) Följer dicumarolbehandling Bestämmer faktor VII brist i huvudsak Plasma + Ca 2+ + vävnadstromboplastin (tissue factor) TF + VII a X a + V a II a clot INR International Normalised Ratio För standardisering av protrombin tid eliminerar skillnader mellan laboratorier Bestäms genom att dividera patientens PT tid med kontrollens tid och användning av en ISI exponent. ISI International Sensitivity Index en konstant för varje reagens K-vitamin beroende gammakarboxylering F X, IX, VII, II och PC, PS Gamma karboxylering på glutaminsyra Möjliggör kelatering av Ca 2+ Dicumarol (Warfarin) inhiberar ansvarigt enzym (karboxylas) färre koagulationsfaktorer med riktig funktion

19 TT trombin tid Analyter sekundära hemostasen Tillsats av exogent trombin Bestämmer fibrinogen till fibrin nedbrytning Ref. område 9-15 s Analyter sekundära hemostasen Bestämning av fibrinogen Utföres på samma sätt som TT Ref område g/l Omvänt proportionell mot koagulationstiden

20 Analyter fibrinolysen FDP fibrin degradation products Plasmin klyver fibrin/fibrinogen till peptider FDP D-dimer bara från fibrin nedbrytning < 0.5 mg/l metodberoende Resultat utanför ref området PK INR Leversjukdom Vitamin K brist APTT Utan blödning Lupus inhibitorer antikroppar riktade mot fosfolipider Faktor XII brist Med blödning Faktor VIII brist eller inhibitorer Faktor IX brist PK och APTT behandlingseffekt dikumarol eller heparin Svår leversjukdom DIC disseminerad intravaskulär koagulation blödningstid utanför ref området Acetylsalicylsyra Von Willebrand sjukdom Defekt i trombocytfunktionen Uremi Leversjukdom

21 Störningar i hemostasen Vaskulär Autoimmun purpura Kopplad till streptokock infektion och penicillin Infektiös purpura Strukturell missbildning Skörbjugg vitamin C brist Trombocyter Kvantitativa störningar Trombocytopeni minskad produktion ökad perifer destruktion Kvalitativa störningar ändrad funktion Koagulationsstörningar Ärftliga Hemophilia A Von Willebrand sjukdom Förvärvade Leversjukdom Vitamin K brist Disseminated Intravaskulär Koagulation - DIC Hyperkoagultionstillstånd Ärftliga AT III brist Protein C brist FV mutationer APC resistens Förvärvade Graviditet och p-piller Malignitet och Trousseau s syndrom Fysiska fynd Differentiering av blödningssyndrom Mucocutana petechier och purpura Trombocyt störningar Hematom och hemarthros Koagulopati

22 DIC Blödningsstörning kopplad med onormal användning eller förbrukning av koagulationsfaktorer uppträder från sjukdomsprocesser genom kontaktaktivering infektion, gram negativa septicemi genom frisättning av vävnadsfaktor till/i cirkulationen Carcinom obstetriska komplikationer massivt trauma Utredning blödningsbenägenhet - I Prover som påvisar vanliga sjukdomar förenade med sekundär hemostasrubbning Skilja mellan primär och sekundär hemostas B-TPK Pt-blödningstid P-APT-tid P-PK P-fibrinogen

23 Utredning blödningsbenägenhet - II Defekt primär hemostas Trombodcytadhesion Von Willebrant faktor Sköra kapillärer Dysproteinemi ex. M-komponent Defekt sekundär hemostas P-APT-tid, normal P-PK FVIII eller FIX brist P-APT-tid, P-PK K-vitaminbrist Normal P-APT-tid, P-PK FVII brist kan misstänkas Utredning venös trombos Skreeningtester P-APT-tid P-PK Antikroppar mot fosfolipider Protein C - brist Protein S brist Antitrombin III - brist FVIII förhöjd APC-resistens FV mutation Protrombin mutation A-allelen - protrombin

24 Referensområden P-PK P-APTT B-TPK P-D-dimer P-FDP P-fibrinogen Enskilda koag. Faktorer Pt-blödningstid

Relevanta dokument

Protein C och S på laboratoriet. Andreas Hillarp Labmedicin Skåne Klinisk kemi, Koagulationslaboratoriet Skånes universitetssjukhus, Malmö

Protein C och S på laboratoriet Andreas Hillarp Labmedicin Skåne Klinisk kemi, Koagulationslaboratoriet Skånes universitetssjukhus, Malmö Vitamin K-beroende proteiner Vitamin K nödvänding för -karboxylering