Dessutom har man noterat att tramadol även kan besitta lokalanestetiska effekter (3).

Transkript

1 Analgetisk effekt av tramadol randomiserade kliniska studier Expertgruppen för analagetika och reumatologiska sjukdomar, Carl-Olav Stiller, ordf, med dr, leg läkare ( ) Introduktion Tramadol är ett läkemedel som används vid smärta. Med avseende på verkningsmekanismen har detta preparat en unik ställning. Även om tramadol marknadsförs som alternativ till dextropropoxifen eller kodein, så är dess affinitet till my- opioid-receptorer näst intill försumbar, endast en del av morfins. Visserligen har en metabolit till tramadol, (+)-Odesmetyltramadol en något högre affinitet till denna receptor, så att en påverkan på opioidreceptorer ej kan uteslutas helt. Dock pekar kliniska observationer på att risken för andningsdepression, förlångsammad tarmmotorik och beroende är låga för tramadol. Dessutom reverseras tramadols smärthämmande effekt endast i liten utsträckning av naloxon. Således anser jag att tramadol inte uppfyller de kriterier som karakteriserar opioidanalgetika. Vilka andra mekanismer för smärthämning kan då knytas till tramadol? Det mest sannolika är en påverkan på noradrenalin-receptorer (alfa2-receptorer) sekundärt till ett minskat återupptag av noradrenalin. Denna effekt medieras via (-)-formen av tramadol. Teorin stöds av fynd som pekar på att alfa -antagonisten yohimbin motverkar smärthämningen som ses av tramadol (1). Även en påverkan på serotoninreceptorer är en mekanism som har föreslagits. (+)-formen av tramadol minskar serotoninåterupptaget. Den ökade halten av serotonin medför sannolikt en aktivering av 5-HT3 receptorer, eftersom serotonin 5-HT3 receptorantagonister minskar tramadols effekt (2). Dessutom har man noterat att tramadol även kan besitta lokalanestetiska effekter (3). Således verkar det som om tramadol till sin natur är mycket lik de klassiska antidepressiva preparaten. Amitriptylin har en väldokumenterad effekt vid olika neuropatiska tillstånd och senare års studier visar att tramadol kan vara effektivt även vid dessa tillstånd. Också vid fibromyalgi, ett annat tillstånd, där antidepressiva som amitriptylin har visat effekt, har tramadol visat sig ha bättre effekt än placebo med avseende på spontansmärta (4). Det kan inte uteslutas att effekten av tramadol vid smärta beror på en okänd mekanism. Men bortsett från mekanismen är det intressanta hur effektivt preparatet är. Eftersom placeboeffekten vid smärtbehandling kan vara mycket påtaglig, framförallt då behandlingen ges som injektion, är det viktigt att studera de placebokontrollerade, randomiserade studierna. Vid jämförelse av två preparat är det av stor vikt att kunna visa att båda preparaten är effektiva, eftersom man annars riskerar att dra slutsatsen att båda alternativen är lika bra, även om de skulle sakna effekt. Här följer en sammanställning över randomiserade kliniska studier med tramadol vid olika typer av smärta.

2 Tramadol jämfört med placebo Postoperativ smärta efter ortopedkirurgi (5) Parallell design (n=144). Tramadol jämfördes med placebo och en standardbehandling bestående av paracetamol 1000 mg + kodein 60 mg. En signifikant smärthämning observerades i paracetamol/kodein gruppen. Däremot var effekten på smärta av 50 mg eller 100 mg tramadol inte bättre än placebo. Postoperativ smärta efter tandkirurgi (6) Parallell design. Patienterna randomiserades till tramadol 100 mg, bromfenac 25 eller 50 mg. I denna studie var den totala smärthämningen efter 3 och 8 timmar ej bättre än placebo. Däremot var antalet biverkningar signifikant högre i tramadolgruppen med illamående och kräkningar samt yrsel. Allodyni vid polyneuropati (7) Cross over design (n=45). Använda tramadoldoser var mellan 200 och 400 mg/dag. Patienternas parestesibesvär, på en skala 1-10, minskade från median 6 (2-9) i utgångsläget och under behandling med placebo, till median 4 (0-9) med tramadolbehandling. 30/34 patienter föredrog tramadol med avseende på smärtlindring. NNT (Numbers Needed to Treat) för att en patient skulle få >/= 50 % smärtlindring var 4,3 patienter (2,4 20, 95 % CI). Smärta vid diabetesneuropati (8) Parallell design (tramadol, n= 65; placebo, n=66). Tramadol gavs som upptrappning i doser på mg/intag. Medeldygnsdosen var 210 mg. De patienter som fick tramadol visade en signifikant minskning i smärtintensitet jämfört med placebo. Även fysisk och social funktion var bättre i tramadolgruppen. Akut traumatisk smärta eller postoperativ smärta (9) Parallell design (tramadol, n= 81; placebo, n=82; pentazocin, n=75). Bra/mycket bra analgesi erhölls av 52 % i tramadolgruppen, 40 % i placebogruppen och 53 % i pentazocingruppen, medan svag eller dålig analgesi skattades av 47 % i tramadolgruppen, 60 % i placebogruppen och 47 % i pentazocingruppen. Ingen statistisk skillnad mellan grupperna sågs. Postoperativ smärta - PCA (10) Parallell design (tramadol, n=54; morfin, n=54; placebo, n=54). Studien hade en udda design, först gavs morfin (max 20 mg) eller tramadol (max 200 mg) i.v. tills en minskning på visual analogue scale, VAS, på 20 enheter uppnåtts. Sedan kopplades en PCA (Patient Controlled Analgesia) med 2 mg morfin, 20 mg tramadol eller placebo. Ingen skillnad mellan de tre grupperna kunde ses. Smärta efter kejsarsnitt (11) Parallell design (tramadol 75 mg, n=40; tramadol 150 mg, n=40; paracetamol 650 mg + dextropropoxifen 100 mg, n=41). I denna studie var smärthämningen över tid signifikant bättre för tramadol än för kombinationen paracetamol/dextropropoxifen. Smärta efter ortopedkirurgi (12) Studien omfattade 5 parallella grupper (n=20 per grupp); tre grupper fick mg tramadol intravenöst som (+)- isomer respektive (-)-isomer eller som racemat, en grupp fick mg morfin och en grupp placebo. Rekryterade patienter hade en smärtintensitet på >50

3 på en VAS mellan Andelen patienter med en smärtlindring på >20 VAS-enheter var 6-8/20 i tramadolgrupperna, 5/20 i placebogruppen och 16/20 i morfingruppen. Den postoperativa morfinförbrukningen var låg, mellan 100 och 125 mg i tramadolgrupperna och 110 mg i placebogruppen. Minskningen på VAS var i genomsnitt 5 i placebogruppen, mellan i tramadolgrupperna och 36 i morfingruppen. En statistisk signifikant skillnad förelåg med avseende på VAS mellan placebo och tramadol. Tramadol jämfört med kontrollsubstans Tramadol vs paracetamol/kodein Refraktär ryggsmärta (13) Cross over design (n=55) mg paracetamol + 60 mg kodein x 3 jämfördes med tramadol 100 mg x 3. Behandlingen pågick i 14 dagar, med cross-over mellan behandlingsgrupperna efter 7 dagar. Effektmåtten var grova och delades in i dålig, tillfredsställande, bra. 80 % av patienterna klassade effekten som bra eller tillfredsställande för paracetamol/kodein och 81 % som bra eller tillfredsställande för tramadol. Patienterna fick också frågan om de ville fortsätta behandlingen och svarade: Ja: 50 % paracetamol/kodein Nej: 31 % paracetamol/kodein Ja: 40 % tramadol Nej: 48 % tramadol. Äldre patienter > 65 år med kronisk ryggsmärta, ledvärk, neuropati, fibrosit, malignitet, Pagets sjukdom (14) Parallella grupper,50 mg tramadol (2 x 3), (n = 234) jämfördes med 300 mg paracetamol /30 mg kodein (2 x 3), (n = 156). 30 % av patienterna i tramadolgruppen och 29 % i kodeingruppen avbröt behandlingen. 14 % rapporterade illamående/ kräkning i tramadolgruppen mot 6 % i paracetamol/kodeingruppen. Ingen skillnad sågs mellan grupperna med avseende på effekt. Tolkningen av denna studie försvåras av att man inte vet om någon av de ingående behandlingarna var effektiva. Tramadol vs dextropropoxifen Artros i höft eller knäled (15) Parallella grupper (tramadol 100 mg x 3, n= 135; dextropropoxifen 100 mg x 3, n= 129). Patienterna behandlades även med paracetamol 1 g x 4. I ITT (Intention To Treat )-kohorten var pain relief score 41 ± 25 (mean SD) för tramadol och 36 ± 37 för dextropropoxifen. I den så kallade evaluerbara kohorten hade tramadol en bättre effekt med avseende på dagliga aktiviteter, gångsmärta och smärta under sömn. Patienternas bedömning av effekten som bra eller bättre var 67 % för tramadol och 50 % för dextropropoxifen. Den evaluerbara kohorten saknar dock data från 54 patienter i tramadolgruppen och från 20 i dextropropoxifengruppen! 26 % rapporterade illamående och 17 % kräkningar i tramadolgruppen mot 10 % illamående och 2 % kräkningar i dextropropoxifengruppen. Det stora bortfallet och avsaknaden av placebogrupp gör att denna studie är svårtolkad. Tramadol vs buprenorfin Tumörsmärta som inte svarat på NSAID (16) Parallell design (tramadol, n= 68; buprenorfin, n=63). Smärtan definierades som huggande ( crushing or lancinating pain ). Tramadol administrerades som depot tabletter, 100 mg var 8-12 timme och buprenorfin gavs sublingualt, 0.2 mg var 6-8 timme. Signifikant

4 effekt sågs efter 30 minuter i båda grupperna. Effekten var jämförbar mellan grupperna med avseende på VAS, smärtan minskade från ca 7/10 till 3-4/10 efter 4 timmar. Tramadol vs morfin Postoperativ smärta efter gynekologisk kirurgi (17) Parallell design (tramadol, n = 100; morfin, n =50). Tramadol mg i.v. eller morfin 5-15 mg i.v. gavs inom en period på 6 timmar. Smärtintensitet skattades av patient och vårdpersonal. Följande behov av tilläggsmedicinering i form av morfin 0.1 mg/kg i.m angavs: Svår smärta: 59 % tillägg i tramadolgruppen mot 31 % tillägg i morfingruppen. Måttlig smärta: 14 % tillägg i tramadolgruppen; 4 % tillägg i morfingruppen. Det förefaller som om morfin var mer effektivt. Postoperativ smärta efter laparoskopisk cholecystektomi (18) Parallell design (tramadol, n=50; morfin, n=50). Patienterna fick först 100 mg tramadol eller 10 mg morfin iv innan anestesin, därefter skedde tillförseln via PCA. Signifikant högre smärtintensitet mätt med VAS sågs i tramadolgruppen 30, 45 och 90 minuter efter kirurgin. Efter 90 minuter var det ingen skillnad mellan grupperna. Smärta vid kronisk pankreatit (19) Parallella grupper (tramadol, n=15; morfin, n=10). Medeldygnsdosen var 840 mg för tramadol p.o och 238 mg för morfin p.o. VAS värdet minskade från 75 ± 19 till 8 ± 13 i tramadolgruppen och från 65 ± 21 till 5 ± 6 i morfingruppen. Dag 4 bedömde 67 % av patienterna på tramadol och 20 % av patienterna på morfin effekten som excellent. Tramadol standard jämfört med tramadol depot Kronisk ryggsmärta (20) Parallella grupper (tramadol standard, 50 mg x 4, n=100; tramadol depot, 100 mg x 2, n=105). Studien var ej placebokontrollerad. Båda beredningsformerna hade liknande effekt, men ingen visade en signifikant smärtlindring inom 8 dagars behandling. Kronisk ryggsmärta (21) Parallella grupper (tramadol standard, 50 mg x 4, n=102; tramadol depot, 100 mg x 2, n=103). Studien saknade placebokontroll. Effekten var liknande för båda beredningsformerna, men ingen visade en signifikant smärtlindring inom 21 dagars behandling. NSAID sparande effekt Artrospatienter som behandlades med naproxen (22). Parallella grupper (n = 236), tramadol jämfördes med placebo som tillägg till naproxenbehandling. Patienterna behandlades först med naproxen, 500 mg/dag, därefter höjdes naproxendosen till 1000 mg, och 200 mg tramadol alternativt placebo gavs som tillägg. Naproxendosen trappades sedan ner till minsta, effektiva dos. 90 av patienterna klassificerades som naproxen responders och 136 som naproxen nonresponders. Resultaten tydde på att tillägg av tramadol möjliggjorde en dossänkning av naproxen. Ett problem med denna studie var stora avhopp under minskningen av naproxendosen, vilket

5 gör tolkningen svår. Subgruppsanalysen av naproxen responders och naproxen nonresponders är också svår att motivera utifrån klinisk vardag. Sammanfattning Tramadol är ett preparat som till sin mekanism mer liknar antidepressiva läkemedel än opioidanalgetika som morfin, kodein och dextropropoxifen. Även med avseende på effekten liknar tramadol antidepressiva som amitriptylin, eftersom två välgjorda studier visar att tramadol har en signifikant effekt vid neuropatisk smärta och diabetes neuropati. Effekt har även setts vid behandling av fibromyalgi. Vid nociceptiv smärta är bilden däremot inte helt entydig. I en studie hade tramadol en signifikant effekt på smärta efter kejsarsnitt. Flera studier visar dock att tramadol har dålig effekt vid övriga akuta nociceptiva smärttillstånd. Även dokumentationen vid behandling av artrossmärta och kronisk ryggsmärta är bristfällig och det föreligger ett behov av placebokontrollerade studier. Möjligen kan tramadol vara av värde i kombination med andra analgetika, men underlaget för en sådan rekommendation är fortfarande bristfälligt. I studier där tramadol jämförts med morfin vid nociceptiva smärttillstånd är morfin överlägsen med avseende på smärthämning. Referenser 1. Desmeules JA, Piguet V, Collart L et al. Contribution of monoaminergic modulation to the analgesic effect of tramadol. Br J Clin Pharmacol 1996;41: Witte JL, Schoenmaekers B, Sessler DI et al. The analgesic efficacy of tramadol is impaired by concurrent administration of ondansetron. Anesth Analg 2001;92: Pang WW, Mok MS, Chang DP. Local anesthetic effect of tramadol, metoclopramide, and lidocaine following intradermal injection. Reg Anesth Pain Med 1998;23: Biasi G, Manca S, Manganelli S. Tramadol in the fibromyalgia syndrome: a controlled clinical trial versus placebo. Int J Clin Pharmacol Res 1998;18: Stubhaug A, Grimstad J, Breivik H. Lack of analgesic effect of 50 and 100 mg oral tramadol after orthopaedic surgery: a randomized, double-blind, placebo and standard active drug comparison. Pain 1995;62: Mehlisch DR Double -blind, single-dose comparison of bromfenac sodium, tramadol, andplacebo after oral surgery. J Clin Pharmacol 1998;5: Sindrup SH, Andersen G, Madsen C, Smith T, Brosen K, Jensen TS. Tramadol relieves pain and allodynia in polyneuropathy: a randomised, double-blind, controlled trial. Pain 1999;83:

6 8. Harati Y, Gooch C, Swenson M, Edelman S, Greene D, Raskin P, Donofrio P, Cornblath D, Sachdeo R, Siu CO, Kamin M.Double-blind randomized trial of tramadol for the treatment of the pain of diabetic neuropathy. Neurology 1998;50: Richter W, von Arnim B, Giertz H.[Double-blind clinical trial of tramadol capsules. First communication: Comparison with pentazocine and placebo (author's transl)]. MMW Munch Med Wochenschr 1981;123: Stamer UM, Grond S, Maier C. Responders and non-responders to post-operative pain treatment: the loading dose predicts analgesic needs. Eur J Anaesthesiol 1999;16: Sunshine A, Ols on NZ, Zighelboim I, DeCastro A, Minn FL. Analgesic oral efficacy of tramadol hydrochloride in postoperative pain. Clin Pharmacol Ther 1992;51: Wiebalck A, Zenz M, Tryba M, Kindler D, Donner B, Czekalla U. [Are tramadol enantiomers for postoperative pain therapy better suited than the racemate? A randomized, placebo- and morphinecontrolled double blind study]. Anaesthesist 1998;47: German Muller FO, Odendaal CL, Muller FR, Raubenheimer J, Middle MV, Kummer M.Comparison of the efficacy and tolerability of a paracetamol/codeine fixed-dose combination with tramadol in patients with refractory chronic back pain. Arzneimittelforschung 1998;48: Rauck RL, Ruoff GE, McMillen JI. Co mparison of tramadol and acetaminophen with codeine for longterm pain management in elderly patients. Current Therapeutic Research 1994;55: Jensen E M, Ginsberg F. Tramadol versus dextropropoxyphene in the treatment of osteoarthritis: A short term double-blind study. Drug Investigation 1994;8: Brema F, Pastorino G, Martini MC, Gottlieb A, Luzzani M, Libretti A, Sacca L, Cigolari S. Oral tramadol and buprenorphine in tumour pain. An Italian multicentre trial. Int J Clin Pharmacol Res 1996;16: Houmes RJ, Voets MA, Verkaaik A, Erdmann W, Lachmann B. Efficacy and safety of tramadol versus morphine for moderate and severe postoperative pain with special regard to respiratory depression. Anesth Analg 1992;74: Naguib M, Seraj M, Attia M, Samarkandi AH, Seet M, Jaroudi R. Perioperative antinociceptive effects of tramadol. A prospective, randomized, double-blind comparis on with morphine. Can J Anaesth 1998;45: Wilder-Smith CH, Hill L, Osler W, O'Keefe S.Effect of tramadol and morphine on pain and gastrointestinal motor function in patients with chronic pancreatitis. Dig Dis Sci.1999;44:

7 20. Raber M, Hofmann S, Junge K, Momberger H, Kuhn D. Analgesic efficacy and tolerability of tramadol 10 0mg sustained-release capsules in patients with moderate to severe chronic low back pain. Clinical Drug Investigation 1999;17: Sorge J, St adler Th. Comparison of the analgesic efficacy and tolerability of tramadol 100 mg sustainedrelease tablets and tramadol 50 mg capsules for the treatment of chronic low back pain. Clinical Drug Investigation 1997;14: Schnitzer TJ, Kamin M, Olson WH. Tramadol allows reduction of naproxen dose among patients with naproxen-responsive osteoarthritis pain: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Arthritis Rheum. 1999l;42: Intressanta länkar Mer information angående tramadol finns från universitetet i Köln. Läs mer En artikel om tramadol vid behandling av kronisk smärta hos äldre finns publicerad i Clinical Geriatrics. Läs mer En kritisk granskning av tramadol har utförts av hälso-och sjukvårdsmyndigheten i Australien. Läs mer