Kroniska myeloproliferativa sjukdomar och akuta leukemier

Transkript

1 Kroniska myeloproliferativa sjukdomar och akuta leukemier Med kand föreläsning Danderyds sjukhus 12 november 2015 Leif Stenke Överläkare, docent Hematologiskt centrum Karolinska universitetssjukhuset Solna Leukemi ( vitt blod, blodcancer ) Malign stamcellssjukdom Typer Sjuka celler (synliga) myeloiska granulocyter monocyter inkl förstadier (inkl erytrooch trombopoes) lymfatiska lymfocyter inkl förstadier 1 2 Malign stamcellssjukdom myeloiska Myeloproliferativ sjukdom ( märg, celldelning med nybildning av likartade celler ) Sjuka celler (synliga) granulocyter, monocyter, erytrocyter, trombocyter inkl förstadier ej lymfocyter inkl förstadier Leukemi Problem oftast pga lågt antal friska blodceller: röda trötthet, hjärtklappning, etc vita infektioner, feber, etc trombocyter blödningar, blåmärken mer sällan pga leukemicellerna i sig. Leukemiceller symtom (feber, svettningar viktnedgång, hudutslag, mm) 3 4 Myeloproliferativ sjukdom Leukemi Problem pga för många blodceller (och risk för AL-utveckling): röda hemostas, tromboemboli, etc vita leukostas, trötthet, etc trombocyter tromboemboli, blödningar, etc Ospecifika ( konstitutionella ) symtom (feber, svettningar, viktnedgång, mm). Betydelse av friska kontra leukemiska celler? Viktigaste typer AML akut myeloisk leukemi ALL akut lymfatisk leukemi KML kronisk myeloisk leukemi KLL kronisk lymfatisk leukemi 5 6 DS Stenke nov2015 1

2 Leukemi Typ Cell- Symtom Förlopp Botbarhet mognad vid diagn Akut dålig +++ snabbt ++ Kronisk god långsamt MPS/MPN: Kroniska myeloproliferativa sjukdomar/neoplasier Morfologisk indelning: FAB (French-American-Brittish) KML kronisk myeloisk leukemi PCV polycytemia vera ET essentiell trombocytemi (trombocytos) MF (kronisk idiopatisk) myelofibros WHO: mer komplicerat (se nedan) 7 8 Kroniska myeloproliferativa sjukdomar: diagnostik, behandling Källor: Nordiska guidelines för myeloproliferativa sjukdomar (exkl KML), Nordic MPD Study Group 2013 Nås via hemsidan för Svensk Förening för Hematologi: Internmedicin (Dahlström et al), 5:e upplagan, Liber 2011, Birgegård 9 Kroniska myeloproliferativa sjd (exkl KML): Värt att känna till? Distriksläkar(DL)-perspektiv: Höga Hb o/el TPK o/el LPK diff-diagnostik! Primär BM-sjd (PCV/ET/MF) eller sekundär påverkan? Diagnostisera före symtom/komplikationer! Förvärvad aberration: JAK2 V617F mutation; ny beh! PCV: Åderlåtning - ännu evidence based! Bromsa BM med cellgifter, interferon (IFN) ET med god poliklinisk kontroll: nära åldersmatchad överlevnad! MF: palliation (transfusioner, cellgifter, antibiotika) Stamcellstransplantation: till enstaka patienter 10 Myeloiska neoplasier WHO 2008: MPD = MPN Myeloiska neoplasier WHO 2008: updated 1. Acute myeloid leukemia (AML) and related precursor neoplasms 2. Myeloproliferative neoplasms (MPN) 2.1. Chronic myeloid leukemia, BCR-ABL1 positive (CML) 2.2. BCR-ABL1-negative MPN Polycythemia vera (PV) Primary myelofibrosis (PMF) Prefibrotic PMF Essential thrombocythemia (ET) 2.3. Other MPN Chronic neutrophilic leukemia (CNL) Chronic eosinophilic leukemia, not otherwise specified (CEL-NOS) Mastocytosis Myeloproliferative neoplasm, unclassifiable (MPN-U) DS Stenke nov2015 2

3 Förvärvad mutation av JAK2 utlöser MPD? Målstyrd beh? 2005: Baxter et al, James et al, Levine et al, Karlovics et al Diagnoskriterier PV,ET, MF WHO 2008: (Tefferi 2007) Ytterligare detekterade mutationer (utöver Januskinas 2): CALR (19p13.2): calretikulin (hos upp till 35% av MF) MPL (1p34): myeloproliferative leukemia virus oncogene (ngr % av ET/MF) DL-problem: Bena ut högt Hb! Nordic Guidelines MPD 2013 Absolut erytrocytos = ökad red cell mass Primär BM-sjd (PV) eller sekundär erytrocytos? Nordic Guidelines MPD 2013 Relativ polycytemi, pseudopoylcytemi, polyglobuli = ej ökad red cell mass ; minskad plasmavolym DL-problem: Bena ut högt TPK! ET (JAK2, BM) eller sekundär trombocytos? Nordic Guidelines MPD Nordic Guidelines MPD DS Stenke nov2015 3

4 Behandling av PV, ET, MF: Röda: Venesectio till EVF/hematokrit <45% Trc och vita: Bromsa produktion: Hydroxyurea po, interferon pe, till normalt TPK/ ej hyperleukocytos Minska risk för tromboemboli: lågdos ASA JAK2-hämmare: ruxolitinib (Jakafi ) vid myelofibros med splenomegali samt PCV/ET som sviktar på hydroxyurea. Effekt* på splenomegali och konstitutionella symptom Godkänd av FDA och EMA 2011 resp 2012 Den kliniska effekten oberoende av JAK2-mut-data (!) Cost-effectiveness? *COMFORT I och II-studierna Verstovsek resp Harrison NEJM Kronisk myeloisk leukemi - värt att känna till? O behandling -> akut leukemi, död. TKI -> rel OS 1! DL-problem: Ofta smygande debut - 50% har inga besvär vid diagnos! Blodbild: högt LPK, perifer diff benmärg Påvisande av Philadelphia-kromosom > diagnos, förklaring av sjd-mekanism Tyrosinkinashämmare (TKI) som imatinib (Glivec ) - ny målstyrd behandling, en revolution vid KML/cancer, botande? Stamcellstransplantation - riskfylld chans till bot Nya droger, nya kostnader - har vi råd? 20 KML: Diagnostik, terapi KML: Epidemiologi Källor: Svenska riktlinjer för KML, Svenska KML-gruppen/RCC (2013, nytt Vårdprogram klart nov 2015). Nås via hemsidan för Svensk Förening för Hematologi: Internmedicin (Dahlström et al), 5:e upplagan, Liber 2011 Stenke European Leukemia Net: Median ålder vid diagnos: år Incidens: ca 90 nya fall/år i Sverige Man : kvinna ratio 1,3 : 1 Vid diagnos: 50% diagnostiseras vid rutinlab-test >95% diagnostiseras under kronisk fas KML: Symptomatologi KML: Morfologi, perifert blod ( benmärg) Vanliga symptom/statusfynd Trötthet Viktminskning/anorexia Stor mjälte Vanliga lab-fynd Blodbrist (anemi) Många vita (leukocytos) Omogna vita i blodet (diff: blod=benmärg ) Många trombocyter (trombocytos) DS Stenke nov2015 4

5 KML: Risk för övergång till akut leukemi (BC) Kliniska faser inkl median duration OBS Före imatinib-eran, ej SCT KML: Cytogenetisk abnormitet - Philadelphia kromosomen (Ph+), upptäckt 1960 Kronisk fas CP Accelererad fas AP Avancerade faser Blastfas (blastkris) BC under ca 4 6 år stabil fas under ca 1 år övergångsfas under ca 3 6 månader final fas liknar akut leukemi Chronic Myelogenous Leukemia (CML). The Leukemia & Lymphoma Society. P-32 20M. Rev 10/ Förekomst av Philadelphia-kromosom vid hematologiska maligniteter Philadelphia-kromosomen: t(9;22) translokation 9 9+ Leukemi % av pat med Ph+ KML >95 22 Ph ALL (adult) ALL (pediatrisk) 5 AML 2 27 ABL BCR BCR-ABL FUSIONSPROTEIN MED TYROSIN- KINAS AKTIVITET DRIVER LEUKEMISJUKDOMEN! 28 BCL 2 inhibition of apoptosis Bcr-Abl: påverkar proliferation, apoptos, samspel med stroma Bcr-Abl MYC GRB2 CRKL CBL (p120 CBL ) upregulation of RAS Paxillin (Adhesion) activates JAK/STATs PI-3 kinase Actin (Adhesion) KML diagnostik Hur påvisas BCR-ABL1 fusionen? Karyotypering (cytogenetik, kromosomodling) BM-celler. Känslighet: ca 3%. FISH (fluorescens in situ hybridisering) Blodceller. Känslighet ca 0,2% RAF-MEK-MAPK cascade regulates cell cycle progression and differentiation Adapted from Pasternak G et al. J Cancer Res Clin Oncol. 1998;124: qrt-pcr (quantitative reverse transcriptase polymerase chain reaction) Blodceller. Känslighet: 0.001% 30 DS Stenke nov2015 5

6 KML: Terapialternativ Tyrosinkinashämmare (TKI): - imatinib (Glivec ) - 2:a och senare generation TKI: dasatinib (Sprycel ), nilotinib (Tasigna ), bosutinib (Bosulif ), ponatinib (Iclusig ) Allogen stamcellstransplantation (SCT) Cytostatika po (hydroxyurea) Interferon- 31 KML: Terapi, responskriterier Kliniskt respons: Normalisering av mjälte, status OK Hematologiskt respons Cytogenetiskt respons Komplett (CHR): Komplett (CCyR): Ej leuko/trombocytos 0% Ph+ celler (dvs endast normala) Inga omogna celler i blod ca celler evalueras Molekylärgenetiskt respons: qrt-pcr av BCR-ABL mrna jmf frisk ref-gen (ABL, GUS, BCR) Major (MMR): < 0,1% BCR-ABL/ABL, ca >3 10 log reduktion jmf diagnos Complete (CMR): PCR-negativitet, ca > log reduktion jmf diagnos chans till bot?? Minskad leukemicellsklon = minskad risk för övergång till 32 blastkris = förbättrad överlevnad Imatinib verkningsmekanism: hindrar bindning av ATP -> blockering av enzymaktivitet ATP Bcr-Abl P P P Substrate imatinib Bcr-Abl Substrate P Y = Tyrosine P = Phosphate Baccarani Blood : 1809 Goldman JM. Lancet. 2000;355: Glivec (imatinib) snabba kliniska svar KML: dramatiskt förbättrad överlevnad i Sverige de senaste tio åren - tack vare imatinib (NB: relativ överlevnad!) LPK Days on imatinib dvs normalisering av kraftig leukocytos redan inom enstaka veckor! 35 Björkholm et al JCO DS Stenke nov2015 6

7 Glivec sämre, mer kortvariga svar vid mer avancerad sjukdom Hem resp Cytog resp Överlevnad major compl BC 52% 16% 7% 7 mån median AC 82% 24% 17% 78% e 1 år CP* 95% 60% 41% 89% pfs 18 mån *IFN-resistenta/refraktära Refs: Sawyers et al Blood 2002, Talpaz et al Blood 2002, Kantarjian et al NEJM 2002 Imatinib - klinisk utveckling 1999: De första patienterna behandlas i USA (Druker) 2001: Imatinib (Glivec ) registreras för KML (ac/bc, cp=kronisk fas som sviktar på IFN) i USA och EU 2002: Glivec registreras för GIST (magtumör) 2003: Glivec godkänns som primärbeh KMLcp Kostnad: ca kr/pat/år Världens mest sålda (dyraste) cancer-lm. Idag: Tripple block-buster (>3 miljarder dollar per år!) Intolerans o/el bristfällig effekt av imatinib - när bör ändrad behandling övervägas? Efter imatinib: nya TKI vid KML nilotinib (Tasigna ), tablett Indikation: KML CP 1:a-handsmedel. CP, AP med resistens eller intolerans mot tidigare behandling där imatinib ingått. dasatinib (Sprycel ), tablett Indikation: KML (CP, AP, BC) el Ph+ ALL, med resistens eller intolerans mot tidigare behandling, inkl imatinib. 1st line: ej TLV-godkänt bosutinib (Bosulif ), tablett Indikation: KML (CP, AP, BC) tidigare behandlats med en eller flera TKI och för vilka imatinib, nilotinib och dasatinib inte är lämpliga behandlingsalternativ. Vid mutation av BCR-ABL1 under pågående TKI-beh: byte av TKI ofta effektivt. MutationT315I: endast ponatinib (Iclusig ) verksamt KML: Allogen stamcells-tp Idag ffa för pat i accel. fas (AP) eller blastkris (BC) Givare med samma vävnadstyd (HLA-typ): syskon, ickebesläktad (MUD) Övre åldersgräns (biv av högdos cytostatika, Graftversus-host disease) Hög initial risk, platå på överlevnadskurvan Enda möjligheten till bot vid KML (?) Akut leukemi, värt att känna till? Potentiellt botbar sjd! DL-problem: Initialt allvarliga konsekvenser och komplikationer - akut handläggning! DL-problem: Blodbild: ofta lågt Hb/TPK, högt LPK! Viktigt med noga subdiagnos vid insjuknandet - individualiserad behandling under resan! Tuff cellhämmande behandling - supportive care! Behov av nya (målstyrda, individualiserade) behandlingar DS Stenke nov2015 7

8 Akut leukemi: Diagnostik, terapi Akut leukemi: INCIDENS Källor: Nationellt vårdprogram för AML, Svenska AML-gruppen 2014 Svenska riktlinjer för akut promyelocytleukemi (APL), Svenska AML-gruppen 2013 Svenska riktlinjer för ALL, Svenska ALL-gruppen 2013 Nås via hemsidan för Svensk Förening för Hematologi: Internmedicin (Dahlström et al), 5:e upplagan, Liber 2011, Björkholm & Ljungman (AML), Hallböök (ALL) 43 ca 5/ inv/år i Sverige AML: ca 350 fall per år kvinnor < män ALL: Ovanlig, ca 60 vuxna per år i Sverige. (ALL vanligaste barnleukemin, ca 30 per år) män ~ kvinnor 44 Akut leukemi: PATOGENES Förvärvade kromosom- och genförändringar -> klonal proliferation -> blockerad differentiering ackumulering av omogna blaster normal blodbildning undanträngs 45 AML: KLASSIFIKATION FAB * : efter morfologi M0: minimally differentiated M1: myeloblastic leukemia without maturation M2: myeloblastic leukemia with maturation M3: hypergranular promyelocytic leukemia, APL M4: myelomonocytic leukemia M4Eo: variant, increase in marrow eosinophils M5: monocytic leukemia M6: erythroleukemia (DiGuglielmo's disease) M7: megakaryoblastic leukemia *FAB = French, American, British 46 WHO (2008): efter morfologi + cytogenetik + molekylärgen + relation till tidigare behandling 47 Akut leukemi: STATUS AT: blek, allmänpåverkan (t ex vid sepsis) MoS: petechier, faryngit, tandköttshyperplasi Cor: Tachykardi, blåsljud (anemi, infektion) Hud: petechier/ecchymoser, infiltrat Buk: hepato-, splenomegali Lgll: lymfadenopati OBS Intensivvårdskaraktär kring medicinska insatser! Snabb inläggning till specialistenhet!! 48 DS Stenke nov2015 8

9 Akut leukemi: UTREDNING Rutinprover blodstatus, blödningsstatus, LD, elektrolyter, urat, mm ev vävnadstypning (HLA-typning) Benmärgsprov (aspiration el biopsi) morfologi cytokemi cytogenetik molekylärgenetik (ex BCR-ABL, FLT3, NPM1, CEBPA) immunologi (flödescytometri) Lumbalpunktion (vid CNS-symptom) Rtg, CT (thorax buk), UKG 49 Akut leukemi: BEHANDLING Intensiv/kurativ (via komplett remission) eller palliativ? - endast ca 3 mån överlevnad före cytostatika-eran Individanpassad (prognosfaktorer)! - ålder, allmäntillstånd - tidigare blodsjukdom el radio/kemoterapi (=sekundär AL) - cytogenetik: god : inkl t(15;17) = APL = akut promyelocytleukemi intermediär, dålig risk Induktion/konsolidering/underhåll, reinduktion antracyklin + cytarabin, APL: all-trans-retinoidsyra (ATRA), arsenik ALL: steroider, asparaginas, imatinib (Ph+) SCT allogen: främst yngre, utvalda hög/intermediär-risk pat 50 ALL: BEHANDLING Svenskt vårdprogram april 2013 Mogen B-ALL övrig ALL Högriskkriterier Cytogenetik (Ph+ hos ca 30%), vita vid diagnos, initialt behandlingssvar Induktion/konsolidering/underhåll Gemensamt beh-protokoll barn och vuxna 45 års ålder, samarbete med NOPHO (nordiska barnonkologigruppen) Imatinib/TKI i kombination med kemo vid Ph+ ALL SCT allogen: yngre, högrisk 51 AML och ALL: BEHANDLING Resultat: beroende av ålder, cytogenetik (APL!), molekylärgenetik (ex FLT3, NPM1), sekundär AML, vita vid diagnos, behandling (ex. tp) Äldre: Mkt sämre Barn (ALL): >80% bot Blodcancerregistret Akutleukemi hos vuxna Akut leukemi: FRAMTID Nya moleylärgenetiska metoder, inkl high throughput - teknologi med gene profiling, biomics, etc: ger förfinad, individuell fingerprinting diagnostik påvisar nya prognostiska och behandlingsprediktiva markörer påvisar minimal residual disease medför mindre över- och underbehandling påvisar nya patofysiologiska mekanismer ger nya terapeutiska targets ger personalised cancer medicine 53 Akut leukemi: FRAMTID Bättre bruk av konventionella cytostatika Nya behandlingsprinciper här redan idag imatinib och andra TKI (Ph+ ALL) andra signaltransduktionsmodulatorer (ex FLT3) monoklonala antikroppar med effektormolekyler (ex CD33/calicheamycin) SCT allogen fler och bättre matchade donatorer, GvH/GvL Bättre supportive care (infektioner, transfusioner/ blödningskontroll, etc) 54 DS Stenke nov2015 9