NATIONELLA RIKTLINJER FÖR UTREDNING OCH BEHANDLING AV KRONISK MYELOISK LEUKEMI

Transkript

1 NATIONELLA RIKTLINJER FÖR UTREDNING OCH BEHANDLING AV KRONISK MYELOISK LEUKEMI Svenska KML gruppen Gäller från och med Uppdateras senast Dokumentet finns tillgängligt i pdf format på 1

2 Bakgrund och sammanfattning Vad är nytt? Den Svenska KML-gruppen (SvKMLgr), som utgör en del av (SFH), har alltsedan 1984 ansvarat för framtagande av svenska riktlinjer för utredning och behandling av kronisk myeloisk leukemi. Denna uppdaterade version bygger huvudsakligen på de internationella rekommendationer som publicerades av European LeukemiaNet (ELN), med svenskt deltagande, i augusti Nedan visas en engelsk sammanfattning ( pocket guide ) av dessa rekommendationer, följd av ett flertal specifika svenska kommentarer och tillägg framtagna av SvKMLgr. Riktlinjerna inskärper vikten av noggrann utredning och riskindelning vid sjukdomsdebut, val av tyrosinkinasinhibitor (TKI) vid behandlingsstart och vid senare behandlingssvikt eller intolerans, samt betydelsen av upprepade responsevalueringar enligt definierade kriterier, med terapibyte vid behandlingssvikt. De adderade svenska kommentarerna motiveras främst utifrån våra nationella förutsättningar, såsom ekonomiska ersättningsförhållanden, godkännande från Tandvårds- och Läkemedelsförmånsverket (TLV), val av specialanalyser (i appendix listas svenska laboratorier som utför mutationsanalyser samt qrt-pcr för BCR/ABL1 med svar enligt den internationella skalan), biobanker och KML-registret. Därutöver kommenteras vissa TKI-biverkningsrapporter inkomna efter ELN-publikationen i augusti Denna nya version av de svenska KML-riktlinjerna, som ersätter föregående upplaga från 2012, får ses som en övergångslösning. Redan senare under 2014 förväntas en mer omfattande uppdatering ske, inom ramen för ett planerat samordnat riktlinjearbete tillsammans med Regionala Cancer Centra (RCC). Introduktionen av TKI i den kliniska behandlingen av KML i början av 2000-talet har dramatiskt förbättrat överlevnad och livskvalitet för KML-patienter. Risken för att sjukdomens kroniska fas övergår till den fortsatt bekymmersamma blastiska fasen har kunnat minskas påtagligt, men utgör fortfarande ett reellt hot. För patienter med extremt gott behandlingssvar har, under strikt kontrollerade former, försök påbörjats att avbryta kontinuerlig TKI-behandling. Svenska KML-gruppen vill åter poängtera vikten av att svenska patienter i möjligaste mån kan erbjudas deltagande i kontrollerade nationella eller internationella kliniska KML-studier (bl a tillsammans med den nordiska KML-studiegruppen, NCMLSG) för att ytterligare förbättra KML-vården. Målgrupp Riktlinjerna vänder sig främst till specialistläkare som utreder och behandlar KML-patienter i Sverige. Kontakt med regionala KML-representanter uppmuntras för samråd, ev. överremittering, möjligheter till studiedeltagande, mm. Mer information På hemsidan för SvKMLgr: finns bl a i) en särskild, patientorienterad information om KML-sjukdomen utarbetad av SvKMLgr tillsammans med Blodcancerförbundet, ii) mer ingående riktlinjer för Genetisk_diagnostik_monitorering_KML utarbetade av Hans Ehrencrona, Lund, utifrån ett europeiskt samarbetsprojekt, iii) uppgifter om pågående kliniska KMLstudier, iv) information om regionala KML-representanter och v) användbara länkar. Ansvar Hela SvKMLgr, liksom SFHs styrelse, står bakom dessa riktlinjer. Riktlinjearbetet har bedrivits ideellt utan ekonomiskt stöd från industrin eller andra externa bidragsgivare. Eventuella ekonomiska ersättningar för forsknings-, konsult- eller andra uppdrag från läkemedelsföretag till de i riktlinjearbetet deltagande personerna: se SFHs hemsida. För Svenska KML-gruppen, december 2013 Leif Stenke, ordf. riktlinjegruppen Överläkare, Hematologiskt Centrum Karolinska Universitetssjukhuset, Stockholm Johan Richter, ordf. Svenska KML-gruppen Överläkare, VO Hematologi och Kärl Skånes Universitetssjukhus, Lund 1 Baccarani et al: Blood. 2013;122(6): net.org 2

3 3

4 Nationella riktlinjer: Kronisk Myeloisk Leukemi Svenska KML gruppen Svensk Förening för Hematologi version december

5 Kommentarer från Svenska KML gruppen Gruppen ansluter sig generellt till ELNs guidelines/rekommendationer, med följande reservationer och tillägg: Diagnostik 1. SvKMLgr rekommenderar regelmässigt utförande av karyotypering (CBA) av benmärg (med minst 20 evaluerbara metafaser) för säkerställande av diagnos och sjukdomsfas. Ofta utförs också FISH-analys (på interfasceller) när snabb diagnostik är önskvärd och vid varianttranslokation. 2. SvKMLgr rekommenderar att även kvantitativ PCR av BCR-ABL1 mrna utförs vid diagnos, för att mot den bakgrunden kunna bedöma reduktion av transkriptet vid PCR-kontroll 3 månader efter start av TKI. Behandling Första linjen (1 st line), kronisk fas: ELN rekommenderar imatinib (Glivec ), nilotinib (Tasigna ) eller dasatinib (Sprycel ), tre TKI som alla är godkända av Läkemedelsverket. Dock har TLV endast inkluderat imatinib och nilotinib i läkemedelförmånssystemet på denna indikation, vilket i praktiken fn utesluter användande av dasatinib vid nydiagnosticerad KML i kronisk fas i Sverige. I valet mellan imatinib och nilotinib kan noteras att båda medlen uppvisar god effekt med en hög, ännu väsentligen likartad långtidsöverlevnad, samt god tolerabilitet. Nilotinib ger en snabbare och djupare reduktion av antalet leukemiceller än imatinib, vilket synes medföra en något minskad risk för allvarlig sjukdomsprogression 2. Ett djupare svar kan också innebära att framtida möjligheter att helt avsluta, alternativt göra uppehåll i behandlingen ökar. Mot detta bör vägas att erfarenheterna kring långtidseffekter och långtidssäkerhet ännu är störst för imatinib. Vid behandlingsstart bör hänsyn tas till medlens kända biverkningsmönster i relation till patientens komorbiditet, i enlighet med vad ELN anger. Nyligen har rapporterats att nilotinibbehandling medför ökad risk för perifer kärlsjukdom 3,4 vilket utgör ett orosmoment. SvKMLgr rekommenderar: 1. Både imatinib och nilotinib utgör fullgoda behandlingsalternativ vid nydiagnostiserad KML i kronisk fas. 2. För patienter med Sokal högrisk, vilka har störst risk att tidigt utveckla accelererad fas/blastkris, anser gruppen att behandlingsstart med nilotinib kan övervägas i första hand, i syfte att snabbt minska tumörcellsklonen och därmed risken för sjukdomsprogress. 3. Till patienter med känd kardiovaskulär sjukdom och/eller med riskfaktorer för sådan anser SvKMLgr, mot bakgrund av aktuella biverkningsrapporter, att behandlingsstart med imatinib tills vidare bör övervägas i första hand, även vid Sokal högrisk. 4. Vid uppnådd god initial tumörcellsreduktion (CCyR, MMR enligt ELNs tidsschema) bör den långsiktiga risken för mer allvarliga biverkningar i samband med kontinuerlig behandling med respektive TKI särskilt beaktas. 5. Då nilotinib kan ge upphov till hyperkolesterolemi och hos diabetiker ett försämrat blodsockerläge bör, med hänsyn till ovan angiven ökad risk för kardiovaskulär sjukdom, analys av blodfetter och B-glukos 2 R. A. Larson et al., Nilotinib vs imatinib in patients with newly diagnosed Philadelphia chromosome-positive chronic myeloid leukemia in chronic phase: ENESTnd 3-year follow-up. Leukemia 26, 2197 (Oct, 2012) 3 F. J. Giles et al., Rates of peripheral arterial occlusive disease in patients with chronic myeloid leukemia in the chronic phase treated with imatinib, nilotinib, or non-tyrosine kinase therapy: a retrospective cohort analysis. Leukemia 27, 1310 (Jun, 2013). 4 T. D. Kim et al., Peripheral artery occlusive disease in chronic phase chronic myeloid leukemia patients treated with nilotinib or imatinib. Leukemia 27, 1316 (Jun, 2013). 5

6 utföras före behandlingsstart och därefter återkommande. Vid eventuell hyperlipidemi bör behandling enligt sedvanliga riktlinjer initieras. Vid insättande av statin bör pravastatin övervägas i första hand, då detta preparat synes uppvisa låg grad av interaktion med nilotinib. Andra och tredje linjen (2 nd, 3 rd line), kronisk fas: Kompletterande information inkommen efter augusti 2013: Ponatinib (Iclusig ): I december 2013 meddelade tillverkaren Ariad Pharmaceuticals, enligt överenskommelse med Läkemedelsverket och EMA, om utökad varning för vaskulära ocklusiva biverkningar förknippade med ponatinib 5. Man uppmanade där hälso- och sjukvårdspersonal att använda ponatinib med ökad försiktighet, i enlighet med den av EMA/Läkemedelsverket godkända indikationen (KML-patienter i kronisk, accelererad eller blastfas, vid resistens/intolerans mot dasatinib eller nilotinib och för vilka behandling med imatinib inte är kliniskt lämplig eller patienter som uppvisar T315I-mutationen) 5. Vid dags dato är ponatinib ännu ej inkluderad i läkemedelsförmånen. Bosutinib (Bosulif ): Bosulif blev i april 2013 godkänt för behandling av vuxna patienter med Ph-positiv KML i kronisk fas, accelererad fas eller blastfas, som tidigare behandlats med en eller flera TKI och för vilka imatinib, nilotinib och dasatinib inte är lämpliga behandlingsalternativ. TLV beslutade i oktober 2013 att medlet ska ingå i läkemedelsförmånen. SvKMLgr rekommenderar: 1. SvKMLgr vill understryka att vid byte av TKI pga behandlingssvikt bör analys med avseende på ev. mutation i BCR-ABL1 genomföras. Laboratorier som utför denna analys finns listade i Appendix, Tabell Som andra linjens behandling efter svikt på imatinib bör dasatinib eller nilotinib användas, utom vid T315I-mutation, då endast ponatinib har dokumenterad klinisk effekt. 3. Beslut om byte av TKI i 2nd line och senare sjukdomsfaser innefattar idag inte sällan grannlaga överväganden kring risk-nytta, där förutsättningar och faktaunderlag synes snabbt föränderliga. SvKMLgr rekommenderar därför ansvariga kliniker att i möjligaste mån diskutera och förankra denna typ av beslut med regionalt KML-ansvariga läkare/enheter. Uppföljning Responsdefinitioner, första linjens behandling och andra linjen vid initial intolerans Det som hittills har diskuterats mest kring ELNs val av Optimal, Warning och Failure vid olika tidpunkter efter start av behandling, har varit nivån mer än 10% kvarstående BCR-ABL1 transkript (enl ELN motsvarande mer än 36-95% Ph+ med CBA) efter 3 månaders behandling. Enligt ELN utgör detta en Warning, dvs skäl att då utföra cytogenetiska och molekylära tester more frequently. Här kan en jämförelse göras med motsvarande amerikanska riktlinjer från NCCN (version ), som i samma läge förordar intervention, dvs byte av TKI eller dosändring om imatinib givits initialt. SvKMLgr rekommenderar: 1. Responsevaluering poängteras vid av ELN angivna tidpunkter, inte minst efter 3 månaders behandling. 2. För patienter som vid den första 3-månaderskontrollen har mer än 10% BCR-ABL1 och inte uppvisar någon eller endast en mycket blygsam minskning av BCR-ABL1 transkript jämfört med vid diagnos, bör en förändring av behandlingen starkt övervägas

7 Tidpunkter för cytogenetisk och molekylär monitorering: Här rekommenderar ELN att CBA (cytogenetisk undersökning av benmärg) utförs fram till att CCyR uppnåtts och därefter var 12:e månad. SvKMLgr anser att dessa senare benmärgsanalyser ej är indicerade när väl CCyR uppnåtts och så länge PCR inte visar tydligt stigande BCR-ABL1-transkriptnivåer. Generellt SvKMLgr vill påminna om att alla nydiagnostiserade KML-patienter i Sverige registreras i det nationella KMLregistret via INCA 7. Det är också angeläget att blod- och/eller benmärgsceller (inkl DNA/RNA) från KMLpatienter sparas i biobanker, för sannolik framtida nytta för såväl enskilda patienter som för forskningen. Någon formell nationell KML-biobank är ännu ej inrättad, men insamling till lokala biobanker pågår. Evidensgradering: Rekommendationerna i ELNs publikation av Baccarani et al i Blood augusti 2013 baseras inte systematiskt på vedertagna internationella evidensgraderingsmodeller, såsom GRADE-systemet (som ju tillämpas i t ex de nyligen uppdaterade svenska riktlinjerna för akut myeloisk leukemi). Istället ger författarna viss information om vilken sorts faktaunderlag som använts (t ex typ av prospektiva/retrospektiva kliniska studier, expert opinion, etc). Amerikanska NCCN hänvisar i sina guidelines till gruppens egna Categories of Evidence and Consensus och uppger att huvuddelen av givna rekommendationer är av Category 2A, dvs Based on lower-level evidence, there is uniform NCCN consensus that the intervention is appropriate. De ovan adderade svenska rekommendationerna från SvKMLgr kan generellt anses vila på en likartad evidensnivå. En mer systematiskt tillämpad evidensgradering kommer att eftersträvas i kommande svenska KML-riktlinjer

8 Appendix. Tabell 1. Svenska laboratorier som utför qrt-pcr för BCR/ABL1 p210 och lämnar svar på den internationella skalan (IS). Laboratorium Adress Kontaktpersoner Konversionsfaktor för IS Umeå Klinisk genetik Irina Golovleva Anna Norberg Uppsala Klinisk Genetik > Verksamheter > Klinisk genetik > Remisser Monica Hermansson/ Mattias Jansson (nationellt referenslab) Stockholm Solna Stockholm Huddinge Linköping Göteborg Halmstad Lund Klinisk Genetik > karolinska universitetslaboratoriet > genetik > remisser & materiel Avd. för Klinisk immunologi > karolinska universitetslaboratoriet > Immunologi/ transfusionsmedicin > remiss & materiel Klinisk Genetik Sektionen för Genanalys > remisser > Klinisk kemi 4 Avd för Klinisk kemi / Klinisk patologi och cytologi Genetiska kliniken > remisser Gisela Barbany Anh Nhi Tran Azadeh Khoshegir Mehmet Uzunel Jon Jonasson Katarina Ellnebo- Svedlund Julia Asp Fredrik Enlund Lars Palmqvist Annica Pontén Petra Johnels Hans Ehrencrona Tabell 2. Svenska laboratorier som utför mutationsanalys av BCR/ABL1 Pågående Laboratorium Adress Kontaktpersoner Metod Uppsala Stockholm Solna Göteborg Klinisk Genetik > Verksamheter > Klinisk genetik > Remisser Klinisk Genetik > karolinska universitetslaboratoriet > genetik > remisser & materiel Sektionen för Genanalys > remisser > Klinisk kemi 4 Monica Hermansson/ Mattias Jansson Gisela Barbany Anh Nhi Tran Azadeh Khoshegir Julia Asp Fredrik Enlund Lars Palmqvist Sekvensering 8. Allelspecifik PCR för T315I Sekvensering Sekvensering 8 Sanger-sekvensering av exon 4-7 i ABL1 kinasdomän 8