Akuta leukemier Stefan Deneberg Hematologiskt Centrum Karolinska Universitetssjukhuset. Hematologi

Transkript

1 Akuta leukemier Stefan Deneberg Hematologiskt Centrum Karolinska Universitetssjukhuset Hematologi

2 AML - Akut Myeloisk Leukemi

3 Bakgrund Förvärvad genetisk skada i blodbildande stamceller eller tidiga förstadier inom myelopoesen Lösningsmedel och joniserande strålning kan öka risken men i de flesta fall ingen utlösande orsak Primärt insjuknande utan utlösande orsak = de novo AML

4 Sekundär AML 1/4 av patienterna Annan tidigare hematologisk sjukdom Myelodysplastiskt syndrom (MDS) Myeloproliferativa sjukdomar (ex PV, ET) Tidigare cytostatikabehandling Debut av AML 3-5 år efter avslutad behandling.

5 Incidens Totalt 350 fall per år i Sverige 320 av dessa 18år Medianålder vid insjuknande 71 år Jämn könsfördelning men högre incidens bland män i de högre åldrarna

6 Incidens AML och ALL hos vuxna Antal nyinsjuknade patienter per invånare och år Svenska Leukemiregistret

7 Symtom Oftast måttliga ospecifika symtom 2-3 veckor innan diagnos Symtom pga grad av anemi, trombocytopeni och neutropeni. Trötthet, petekier eller andra blödnings-symtom, infektioner Sällan lymfadenopati eller hepato-splenomegali Ibland allvarlig bild med t ex svår infektion och DIC Skall alltid remitteras akut till hematologisk klinik.

8 Utredning Blodstatus Ofta anemi Ofta trombocytopeni Leukocyter kan vara både låga och höga Diff för att se andel blaster, ev auerstavar Benmärgsaspirat Morfologi (>20% blaster) Immunhistokemi FACS Kromosomanalys, genetiska analyser för diagnos för prognos

9 Patientfall 1: 62-årig kvinna inkom i augusti 2012 B-Hemoglobin 82* g/l B-Leukocyter 47,1* x10(9)/l 3,5-8,8 B-Trombocyter 64* x10(9)/l

10 Patientfall 1: Diff B-Neutrofila granulo 4,5 x10(9)/l 1,6-7,5 B-Eosinofila granulo <0,1 x10(9)/l 0,0-0,5 B-Basofila granulo 0,2* x10(9)/l 0,0-0,1 B-Lymfocyter 1,4 x10(9)/l 1,0-4,0 B-Monocyter 0,5 x10(9)/l 0,1-1,0 B-Metamyelocyter 0,2* x10(9)/l 0-0 B-Myelocyter 0,3* x10(9)/l 0-0 B-Blastceller 40,0 x10(9)/l 0-0

11

12

13 Klassifikation av AML enligt WHO (2008) AML med specifika genetiska aberrationer t(8;21) inv(16) t(15;17), Akut Promyelocytleukemi (FAB M3) t(9;11) t(6;9) Inv(3) t(1;22) provisorisk: AML med muterad NPM1 provisorisk: AML med muterad CEBPA AML relaterad till myelodysplasier Transformation av tidigare MDS eller MDS/MPD och/eller förekomst av dysplaiser i >50% av celler i minst 2 linjer och/eller MDS-liknande cytogenetik Terapirelaterad AML (AML-T) Myelosarkom Övriga AML Akut myeloblastleukemi med minimal differentiering (FAB M0) Akut myeloblastleukemi utan utmognad (FAB M1) Akut myeloblastleukemi med utmognad (FAB M2) Akut myelomonocytleukemi (FAB M4) Akut monoblast- och akut monocytleukemi (FAB M5) Akut erytroid leukemi (FAB M6) Akut megakaryoblastleukemi (FAB M7) Akut basofil leukemi Akut panmyelos med myelofibros Akuta leukemier med oviss linjetillhörighet Myeloid proliferation vid Downs syndrom

14 Behandling Intensiv cytostatikabehandling Induktionsbehandling för att uppnå komplett remission (CR) Konsolideringsbehandling ges efter uppnådd CR. Standardbehandling = 4 kurer Riskvärdering och ålder avgör ev tillägg av allogen stamcellstransplantation (SCT)

15 Induktionsbehandling Kombination av cytosinarabinosid (ara-c) och antracyklin (daunorubicin, idarubicin eller mitoxantrone). Induktion i nationella riktlinjer Fulldos DA 3+5 Daunorubicin 60 mg/m 2 x 1 dag 1, 2, 3 Ara-C 1g/m 2 x 2 dag 1, 2, 3, 4, 5 Reducerad dos DA 3+4 Daunorubicin 45 mg/m 2 x 1 dag 1, 2, 3 Ara-C 1g/m 2 x 2 dag 1, 2, 3, 4 De flesta <80 år aktuella för induktionsbehandling Man har inte kunnat visa bättre effekt med tillägg av andra cytostatika

16 Inför och under behandling Efter diagnos startas i regel behandling inom 1-2 dygn. Snar start särskilt viktig vid hyperleukocytos och APL Central infart Väl hydrerad Allopurinol för att förhindra uratnefropati Ibland leukaferes vid hyperleukocytos Antiemetika

17 Biverkningar av behandling Kraftigt benmärgshämmande behandling Behov av blod och trombocyttransfusioner 1-2 veckors uttalad neutropeni Profylax mot herpesinfektioner och ev mot svamp Risk för sepsis med bakterier och svamp som kräver intensiv och bred antibiotikabehandling Återhämtning 3-4 veckor efter kurstart Nytt benmärgsprov tas för att se om CR uppnåtts

18 Komplett remission (CR) Uppnås i regel efter 1-2 induktioner Benmärg visar <5% blaster Perifer återhämtning B-neutrofiler > 1 x 10 9 /L TPK > 100 x 10 9 /L CR förutsättning för att uppnå bot Om CR ej uppnås efter 1-2 induktioner Överväg palliativ behandling hos äldre Byt induktionsbehandling och överväg SCT hos yngre

19 Andel kompletta remissioner (CR) Ålder de novo sekundär % 45% % 48% % 39% % 36% Totalt 66% 42%

20 Konsolideringsbehandling Efter uppnådd CR ges ytterligare 1-3 behandlingar Ges för att komma åt ev kvarvarande leukemi Nyligen ändrat från högdos-ara-c (2-3 g/m 2 ) till intermediärdos 1g/m 2 som visat sig ha likvärdig effekt Nästa kur startas så fort benmärgen hämtat sig och ev infektioner är under kontroll

21 Grad av tumörbörda Minimal Residual Disease (MRD) Cytostatikakur Refraktär Remssionsgräns (<5% blaster i BM) MRD Relaps Tid Bot

22 Relaps (återfall) Betydande risk för relaps Mindre chans att uppnå CR, ca 30% Om sent återfall (>1 år) kan CR uppnås med samma behandling. Kumulativ hjärttoxicitet av antracykliner måste dock beaktas. Tidiga relapser (<1 år) har sämre prognos I regel behövs allogen SCT för att uppnå bot efter en relaps

23 Behandling av tidiga återfall och refraktär sjukdom Man lägger till cytostatika som patienten inte fått tidigare: FA-ida (fludarabin, ara-c, idarubicin) ACE (amsakrin, ara-c, etoposid) HAM (högdos ara-c, mitoxantron) Överväg palliativ behandling hos äldre Lågdos cytostatika po (hydroxyurea, thioguanin, etoposid eller sc ara-c) Enbart supportive care

24 Prognostiska faktorer och riskgruppering Cytogenetik Genmutationer Respons Sekundär leukemi Syftet med riskvärderingen: Hos yngre för att ta ställning till allogen SCT Hos äldre för att begränsa eller avstå från behandling

25 Cytogenetik Lågrisk (ca 20%) t(8;21) inv(16) t(15;17) Intermediärrisk (ca 55%) Klassificeras inte som lågrisk eller högrisk t ex +8 Högrisk (ca 25%) -7 5q- eller -5 t(6;9) abn(3q) abn(17p) Komplex karyotyp ( 3 avvikelser)

26 Cytogenetik och överlevnad

27 Genmutationer vid AML FLT3-ITD (Internal Tandem Duplication) Förekommer hos ca 25% Förenat med ökad relapsrisk FLT3 punktmutationer Oklar prognostisk betydelse NPM1 Finns i drygt 50% av normal karyotyp I kombination med normal karyotyp och FLT3-ITD neg lågriskgrupp. CEBPA God prognos om normal karyotyp och CEBPA positiv

28 Överlevnad olika riskgrupper (Sverige 07-09) Svenska Leukemiregistret

29 Patientfall 1: 62-årig kvinna inkom i augusti 2012 B-Hemoglobin 82* g/l B-Leukocyter 47,1* x10(9)/l 3,5-8,8 B-Trombocyter 64* x10(9)/l Diagnos AML Karyotyp 46,XX FLT3-ITD negativ och NPM1 positiv

30 Patientfall 1: 62-årig kvinna inkom i augusti 2012 B-Hemoglobin 82* g/l B-Leukocyter 47,1* x10(9)/l 3,5-8,8 B-Trombocyter 64* x10(9)/l Diagnos AML Karyotyp 46,XX FLT3-ITD negativ och NPM1 positiv Lågrisk Lever och är i fortsatt komplett remission

31 Patientfall 2: 76-årig man inkom i april 2013 B-Hemoglobin 110* g/l B-Leukocyter 2,2* x10(9)/l 3,5-8,8 B-Trombocyter 60* x10(9)/l

32 Patientfall 2: Diff B-Neutrofila granulo 0,4* x10(9)/l 1,6-7,5 B-Eosinofila granulo <0,1 x10(9)/l 0,0-0,5 B-Basofila granulo <0,1 x10(9)/l 0,0-0,1 B-Lymfocyter 1,7 x10(9)/l 1,0-4,0 B-Monocyter <0,1* x10(9)/l 0,1-1,0

33 Patientfall 2: 76-årig man inkom i april 2013 B-Hemoglobin 110* g/l B-Leukocyter 2,2* x10(9)/l 3,5-8,8 B-Trombocyter 60* x10(9)/l Diagnos AML Karyotyp 46,XX,del5(q)

34 Patientfall 2: 76-årig man inkom i april 2013 B-Hemoglobin 110* g/l B-Leukocyter 2,2* x10(9)/l 3,5-8,8 B-Trombocyter 60* x10(9)/l Diagnos AML Karyotyp 46,XX,del5(q) Högrisk Uppnådde komplett remission men relaps i augusti 2013 Svarar inte på behandling, avlider i oktober 2013

35 Stamcellstransplantation Autolog stamcellstransplantation Ger ej förbättrad överlevnad Allogen stamcellstransplantation Tidigare strategi: HLA-identiskt syskon SCT om intermediärrisk eller högrisk Obesläktad donator SCT om högrisk Nya riktlinjer 2012: SCT med HLA-identiskt syskon eller obesläktad donator görs på alla intermediärrisk och högrisk Orsak Risk för komplikationer likvärdig mellan syskon och obesläktad donator Graft versus Leukemia effekt (GVL) Graft versus Host komplikationer (GVHD) Behandlingsrelaterade komplikationer och mortalitet Reducerad konditionerning Äldre kan behandlas

36 Överlevnad AML intensivbehandling Svenska Leukemiregistret

37 Överlevnad AML palliativ behandling Svenska Leukemiregistret

38 Akut Promyelocytleukemi (APL) Karakteriseras av t(15;17), PML/RARA Hög risk för påverkad koagulation och därmed tidig död Annars den AML som har bäst prognos Behandlas med ATRA (all-trans retinoic acid) i kombination med cytostatika (ffa antracykliner) MRD-monitorering med PCR Relaps kan behandlas med arsenik

39 t(15;17)

40 Överlevnad <60 år (Sverige ) 100% 90% 80% Cumulative Proportion Surviving 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% AML, n=797 APL, n=68 ALL, n=276 0% Years from Diagnosis Svenska Leukemiregistret

41 ALL - Akut Lymfatisk Leukemi hos vuxna

42 Incidens Totalt drygt 100 fall per år i Sverige Ca 50 av dessa 18år Vanligaste tumörsjukdomen bland barn (25%), medianålder 5 år Medianålder hos vuxna 51 år Något vanligare hos män.

43 Incidens AML och ALL hos vuxna Antal nyinsjuknade patienter per invånare och år Svenska Leukemiregistret

44 Klassifikation B-ALL (80-85%) pre B-ALL/lyfmoblastlymfom (95%) Burkittleukemi (tidigare mogen B-ALL) T-ALL (15-20%) T-ALL/lymfoblastlymfom

45 Symtom Anemi, Högt/lågt LPK, trombocytopeni Lymfadenopati Hepatosplenomegali Mediastinal tumör CNS-engagemang Annat organengagemang t ex testis

46 Utredning Blodstatus med diff Benmärgsprov CT hals/thorax/buk Testikelpalpation Lumbalpunktion

47 Behandling Patienter <45 år behandling enligt barnprotokoll (NOPHO) Patienter år AML-liknande behandling men fler cytostatika (ABCDV) Patienter >60 år får mindre intensivt protokoll (EWALL) Underhållsbehandling i 2 år CNS-profylax Imatinib vid Ph+ ALL Rituximab vid Burkitt Leukemi/Lymfom Allogen SCT vid högrisk

48 Behandling Jämförelse NOPHO -92 och vuxen protokollet för patienter utan högrisk-kriterier Cytostatika NOPHO -92 Vuxen protokoll Prednisone* 4260 mg /m mg /m 2 Dexamethasone* 220 (290) mg /m 2 Betamethasone* 300 mg /m 2 Vincristine (total dos) 30 mg 16 mg Doxorubicin 120 mg /m 2 Daunorubicin 120 mg /m mg /m 2 Cyclophosphamide 3000 mg /m mg /m 2 Cytarabine 1800 mg /m mg /m 2 L-Asparaginase E/m 2 Etoposide 500 mg /m 2 Amsacrine 600 mg /m 2 Methotrexate i.v or oral mg /m mg /m 2 6-Mercaptopurine mg /m mg /m 2 6-Tioguanine 840 mg /m mg /m 2 Methotrexate i.t. 17 (number) 6 (number) Steroider totalt (uttryckt som predisone)* 5734 mg /m mg /m 2 *Total dos av steroider uttryckt som predisone. De ekvipotenta doserna Betamethasone 0.8 mg =Dexamethasone 1 mg =Prednisone 6.7 mg användes för uträkningarna.

49 Högriskkriterier pre-b-all t(4;11) LPK > 30 x 10 9 /l CR ej uppnådd efter kur 1 Hög MRD-nivå (flödescytometri) Allmänt gäller att hög ålder innebär en sämre prognos Ph+ innebär högrisk

50 Total överlevnad ALL med diagnos Svenska Leukemiregistret

51 Patientfall 3 Tidigare frisk 18-årig kvinna inkom i sept 2012 Trött under sommaren. Noterat blödningar från tandköttet. Söker akut pga halsont, feber, svettningar

52 Hb 96 Lpk 1,1 Tpk 56 Diff Neutrofiler 0,1 Eosinofiler <0,1 Basofiler<0,1 Lymfocyter 1,0

53 Diagnos pre-b-all CT thorax/buk visade inga förstorade körtlar Likvor ua Beslut starta beh enl NOPHO

54 CR efter 1a induktionskuren MRD<0,1% Inga högrisk-kriterier

55 Pågående underhållsbeh med puri-nethol och metotrexate po till och med mars 2015 Studerar heltid på universitetet