3) OTILLRÄCKLIG HEMATOPOES A)

Transkript

1 Leif C. Andersson 1 ANEMI (=Blodbrist) 1) BLÖDNING - akut blödning (hypovolemisk chock) -kronisk blödning (järnbrist anemi) 2) HEMOLYS A) RBC interna orsaker 1) HEREDITÄRA (Mutationer) - strukturfel (sferocytos, elliptocytos) - enzymdefekt (PK, G-6-PD) - defekt hemoglobin syntes (HbS, thalassemi, instabilt Hb) 2) FÖRVÄRVADE -PNH = Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuri (X-linked PIGA, "PIG-tailed" CD59, CD55 (DAF)) B) RBC externa orsaker 1) Antikroppar mot RBC - isoagglutininer, anti-rh, auto-antikroppar 2) Mekanisk trauma (klaff proteser) 3) Infektion (malaria) 3) OTILLRÄCKLIG HEMATOPOES A) Stamcellsdefekt -aplastiska anemier B) Störningar i erytroblastens proliferation/differentiering -störd DNA syntes (B12-, folsyrebrist) - otillräcklig heme syntes (järnbrist) - störd globinsyntes (mutationer i globin generna) C) Övriga orsaker - sideroblastiska anemier, infiltrat i benmärgen kroniska inflammationstillstånd MYELOPROLIFERATIVA SJUKDOMAR MYELODYSPLASTISKT SYNDROM (Preleukemi) Klonal proliferation av abnorma stamceller som oftast hos äldre personer och medför: - inneffektiv, störd hematopoes (av alla linjer, erytroida, myeloida megakaryocytoida) - refraktär anemi, "ring sideroblaster" - kromosomala avvikelser i ca 60% (5q-, 7q-) - leukemirisk (AML) 20-40% Leukemi = "vitt blod"

2 Leif C. Andersson 2 (Virchow 1845 "Leukemi") Incidens: ca 9/ Leukemi innebär ett differentieringsblock i hematopoesen vilket leder till ansamling av omogna celler, ofta med proliferativ förmåga. Riskfaktorer A. Endogena, genetiska - Identiska tvillingar 20-25% - Syskon till leukemi patient 2 ggr ökad risk - Down s syndrom ggr ökad risk B. Exogena Joniserande strålning (Hiroshima, radiologer förr) Bensen Retrovirus, HTLV EBV, KSHV8 AKUT LEUKEMI - proliferation av omogna, blastceller, ofta fulminant förlopp. KRONISK LEUKEMI - överproduktion av mogna leukocyter, ofta utdraget förlopp. AKUT MYELOISK LEUKEMI (AML) (Ca 80% av akuta leukemier hos vuxna) Klassifikation enl F.A.B (French-American-British) M0 Odifferentierad myeloblast (mpx -, CD13+, CD33+) - ovanlig M1 Myeloblast (mpx+,) M2 Differentierad myeloblast (myeloblast + promyelocyter) - M1 + M2 ca 50% M3 Promyelocyt (Risk för DIC!) 15:17 translokation. M4 Myelomonocyt ca 30% M5 Monocyt/Promonocyt (Esteras+, CD14+) M6 Erytroblast (Glycoforin A+) M7 Megakaryoblast (CD61+) DiGuglielmo's sjukdom eg. pre-leukemi

3 Leif C. Andersson 3 eller myelodysplastiskt syndrom med uttalad erytroid mognadsstörning KRONISKA MYELOPROLIFERATIVA TILLSTÅND beror på en neoplastisk proliferations- /mogandsstörning hos den pluripotenta hematopoetiska stamcellen resulterande i: - Kronisk myeloisk leukemi (granulocyterna) - Polycytemia vera (erytroida serien) - Idiopatisk trombocytemi (megakaryocyterna) - Myelofibros/Myeloid metaplasi (alla linjer+ fibrotisering av benmärgen) KRONISK MYELOISK LEUKEM (CML) ca 20 % av alla leukemiformer ca 90 % har Philadelphiakromosom = reciprokal translokation mellan 9:22 (q34:q11) som leder till en bcr-abl fusionsgen. (STI571 / Glivec, tyrosinkinashämmare, ny behandlingsform) CML är en stamcellssjukom, dvs den klonogena cellen är den pluripotenta omogna cellen. CML är under kroniska fasen en relativt benign sjukdom med excessiv produktion av mogna granulocyter. CML leder alltid till blastkris som kan vara myeloisk ( erytroid, megakaryocytoid etc.) eller lymfoid och sjukdomen får ett aggressivt förlopp POLYCYTEMIA VERA Autonom proliferation av röda >95% JAK2 V617F mutation förstadier vilket leder till: - ökad erytroid massa som medför risk för: - trombos, blödningar

4 Leif C. Andersson 4 - minskat järn i benmärgen - myelofibros (15%) - leukemi (3%) Behandling bl.a.: Flebotomi, aspirin IDIOPATISK TROMBOCYTEMI Patienter i övre medelåldern Ansamling av atypiska megakaryocyter och ökat antal (atypiska) trombocyter, ca. 60% JAK2 V617F mutation, 10% MPL mutation vilket leder till: - trombos, blödningar - ökad leukemirisk (ca 10%) MYELOFIBROS/MYELOID METAPLASI Medelålders/äldre patienter ca 60% JAK2 V617F mutation, 10% MPL mutation Proliferation av neoplastisk stamcellsklon extramedullärt (mjälten) och progressiv fibrotisering av benmärgen. Fibroblasterna i benmärgen hör inte till den maligna klonen utan anses svara på PDGF och TGF- som produceras av neoplastiska megakaryocyter. - splenomegali (4-5kg) - "teardrop" poikilocytos, anemi - leukoerytroblastos - leukemirisk (5-20%) AKUT LYMFOBLAST LEUKEMI (ALL) (Typisk barnleukemi. Ca 20% hos vuxna) F.A.B.: L1 Små lymfoblaster L2 Stora lymfoblaster L3 Stora, basofila och vakuoliserade blaster. ALL FENOTYP vs. PROGNOS Fenotyp Frekvens Prognos

5 Leif C. Andersson 5 Common ALL (CD10+) 75% god Null cell (pre- B) 12% intermediär T-cell 12% intermediär B-cell 1% dyster Immunfentoyper av ALL: 1. Progenitor B-ALL CD19+, CD10-2. Tidig pre B-ALL CD19+, CD Pre B-ALL CD19+, ic. Ig 4. B-ALL CD19+, eller ytig 5. T-ALL CD3+, CD7+ KRONISK LYMFATISK LEUKEMI (KLL, CLL) - Ansamling av små, mogna lymfocyter i blodet, benmärg, lymfknutor etc. - Förekommer nästan uteslutande hos äldre patienter. - Majoriteten (95%) med B-cell fenotyp. - Ofta utdraget, rel. benignt förlopp. I sällsynta fall en form av "blastkris" s.k. Richter's syndrom. HAIRY-CELL LEUKEMIA (Hårcellsleukemi,) - I de flesta fall av B-cell fenotyp, - Infiltrerar benmärgen, mjälten, förosakar pancytopeni, splenomegali med hypersplenism. - TRAP (Tartrat Resistent Acid Phosphatase) markör. - Behandlas med -interferon. PLASMACELLSDYSKRASIER Utmärks av sk. monoklonal paraproteinemi, dvs plasmacellerna av monoklonalt ursprung producerar överskott av non-sense monoklonalt immunglobulin eller delar av immunglobulin molekylen. A. WALDENSTRÖMS SJUKDOM (Waldenströms makroglobulinemi)

6 Leif C. Andersson 6 - Malign proliferation av pre-plasmaceller som producerar IgM - Leder till hyperviskositetssyndrom. B. MULTIPELT MYELOM - Malign proliferation av mogna plasmaceller ofta i osteolytiska härdar. - producerar monoklonalt IgG, IgA etc, tunga Ig kedjor (haevy chain disesase) eller fria lätta kedjor ( eller sk. Bence-Jones protein som utsöndras i urinen. Nefrotoxiska. - sekundär amyloidos vanlig komplikation till MM. kedjorna speciellt amyloidogena! C. PLASMOCYTOM - Lokal plasmacelltumör som oftast inte är associerad med systemsjukdom. OBS! Majoriteten av lymfoida neoplasier hos vuxna är av B-cell ursprung. Ig isotypen (vanligen ) är en enkel markör för att skilja mellan reaktiv och proliferativ lesion, dvs mellan benign och malign sjukdom. LYMFOM Indelas i: A. HODGKIN'S LYMFOM och B. NON-HODGKIN'S LYMFOM A HODGKIN'S SJUKDOM(AR)/LYMFOM Frekvens 10års överlevnad a Nodular sclerosis 60-70% 75%

7 Leif C. Andersson 7 b Lymphocytic predominance 10% 85% c Mixed cellularity 20% 60% d Lymphocytic depletion 5% 10% a troligen skild entitet medan b-d kan vara utvecklingsstadier av samma sjukdom. - Typiskt för HODGKIN'S sjukdom är: Reed-Sternberg B-cells ursprung EBV+ i ca 50% (90-100% i U-länderna) - Prognosen för Hodgkin's beroende på typ och utbredning (Stage). - Kombinationsbehandlingen ökar risken för sekundär malignitet. STADIEINDELNING av LYMFOM (Ann Arbor) I II III IV En lokal grupp av lymfknutor eller ett enda extranodalt område afficierat. Flera grupper av lymfknutor men på samma sida av diafragma. I lymknutor på båda sidor av diafragma. Extranodala områden afficierade. Mjälten afficierad (IIIs) Disseminerad sjukdom i tex. lever, benmärg och andra extranodala områden. B. NON-HODGKINs LYMFOM > 90% av non-hodgkin lymfomen hos vuxna är av B-cell fenotyp. KLASSIFIKATION AV NHL: WHO reviderad från: REAL (Revised European American Lymphoma) B-cell neoplasms I. B-cell neoplasms Diffuse large B-cell lymphoma (30-35%) (Bcl-6, dysregulerat) Follicular lymphoma (90% 14:18 translokation, Bcl-2)(25%) B-CLL/small cell lymphocytic lymphoma (5%)

8 Leif C. Andersson 8 Mantle cell lymphoma (6%) Extranodal marginal zone B-cell (MALT)(1:14, Bcl 10) B-cell prolymphocytic leukemia Lympho-plasmocytic lymphoma Spleen marginal zone lymphoma Hairy cell leukemia Nodal marginal zone B-cell lymphoma Plasmacytoma/plasma cell myeloma Burkitt s lymphoma/burkitt cell leukemia (8:14, c-myc) T-cell and putative NK-cell neoplasms 1. Precursor T-cell neoplasms Precursor T-lymphoblastic lymphoma/leukemia 2. Peripheral T-cell and putative NK-cell neoplasms T-CLL Large granular lymphocytic leukemia Mycosis fungoides/sezary syndroma Peripheral T-cell lymphomas, unspecified Angioimmunoblastic T-cell lymphoma (AILD) Angiocentric lymphoma Intestinal T-cell lymphoma Adult T-cell lymphoma/leukemia Anaplastic large cell lymphoma Klinisk korrelation: LÅNGSAMT VÄXANDE MEN REL TERAPIRESISTENTA B-CLL/small cell lymphoma lymphoplasmocytic lymphoma spleen marginal zone lymphoma nodal marginal zone lymphoma follicular lymphoma LÅNGSAMT VÄXANDE, I ALLMÄNHET KURABLA extranodal marginalzone lymphoma B-cell lymphoma MALT SNABBT VÄXANDE, REL. TERAPIRESITENTA mantle cell lymphoma SNABBT VÄXNADE, ca 50% KURABLA diffuse large cell lymphoma Burkitt's lymphoma Pre-B-cell lymphoma/lekemia OBS! Proliferation av EBV aktiverade B-celler hos immunsuppresserade patienter. AIDS, BM-transplantationer etc.

9 Leif C. Andersson 9 Initiellt polyklonal proliferation. Body cavity lymphoma hos AIDS patienter. (KSHV8+)