Hematologi i primärvården. Johan Theander Hematologen SUS Lund

Transkript

1 Hematologi i primärvården Johan Theander Hematologen SUS Lund

2

3 Översikt De vanligaste remissorsakerna När är det bråttom? Vad kan klaras i primärvården

4 Hur vanligt är högt Hb? Medianålder vid insjuknande Incidens Lymfom /år Myelom Kronisk lymfatisk leukemi /år Myeloproliferativa PV 70år ET 68 år 450/år AML /år KML 61 90/år ALL 53 50/år Vanligaste remissfrågan Inga bra studier 450/år = 58 i Skåne/år 0,06/år/1500 pat

5 När utreda? Hb> 185 g/l alternativt EVF > 0,52 för män Hb> 165 g/l alternativt EVF > 0,48 för kvinnor

6 Vem ska utredas & vem ska utreda? Hb Hematologmottagning Hb > 200 mg/l för utredning Hematologimott Hb g/l vid konstant nivå, behöver ofta hematologisk bedömning Primärvård Primär bedömning och utredning av patient Hb g/l utan hållpunkter för polycytemia vera Hematologimott Hb > 160 g/l och misstänkt polycytemia vera (lågt, lågnormalt EPO och eller JAK2-mutation ) Vad är misstänkt? Klåda Huvudvärk Splenomegali Arteriell eller venös trombos (debutsymtom 20%)

7 Hur utreda högt Hb? Anamnes: Hjärtsjukdom, shunt, avancerad lungsjukdom, respiratorisk insufficiens, obesitas, hypertoni, snarkning, rökning, alkohol, doping Status: splenomegali Ta om Hb, EVF, Vita, Trc, Diff, MCV, Fe/TIBC, ferritin S-EPO riktigt lågt värde stark PCV misstanke lågt PCV misstanke normalt PCV osannolikt högt PCV uteslutet JAK2 mutation hos (nästan) alla PCV

8 Varför högt Hb? Polycytemia vera Ovanlig, malign benmärgssjukdom med god prognos, ingår i gruppen myeloproliferativa neoplasier Sekundär polycytemi fysiologiskt svar. Orsakad av hypoxi, exempelvis vid hjärt-lungsjukdom, rökning (kolmonoxid-hb), abnormt Hb, hög höjd, OSAS Skenbar polycytemi Vid minskad plasmavolym "Stress-polycytemi" Vanligt, ses vid hypertoni, obesitas, alkoholmissbruk, dehydrering, diuretika eller rökning Icke-ändamålsenlig erytropoetin-produktion Extremt ovanligt, från exempelvis hypernefrom/cystor, myom, levertumörer Illegal/Iatrogen tillförd EPO, anabola steroider

9 Åtgärder stress-erytrocytos Livsstilsgenomgång - riskpatient Rökstopp Reducera alkohol Överväg hypertonibeh (ej diuretika) Viktreduktion Överväg hyperlipidemibeh Uteslut diabetes, hyperuricemi Venesectio? Inget stöd i litteraturen

10 MPN-misstänkta fynd Trombo-/Leukocytos/Baso-/Eosinofili/Mikrocytos Splenomegali Typisk klåda (efter dusch) Erytromelalgi (trombocytos) Atypisk trombos (yngre, perihepatisk, sinusven) Utred vid lägre Hb ( för män)

11 Tolkning av prover Fluktuerande Hb Talar för skenbar polycytemi Leukocytos och/eller trombocytos och/eller basofili och/eller lågt MCV Talar för polycytemia vera bör utredas, likaså pat med symtom i form av akvagen klåda, trombos, splenomegali Normalt Hb Patient med oförklarad svår trombotisering (som portavenstrombos) kan behöva utredas för polycytemi trots normalt Hb

12 Trombocytos Definition: > 450 x 10 9 /l Oftast (90%) sekundärt till annat: infektion (akut/kronisk) inflammation, PMR, IBD, järnbrist, malignitet Splenektomerade övergående efter kraftig fysisk aktivitet, Efter alkoholöverkonsumtion akut blödning Gamla värden/kinetik/nivå, omkontroll efter 2 mån

13 Trombocytos Remiss till hematologen: Patient med TPK x10 9 /l och symtom i form av stickningar i ansikte, fingrar eller tår, yrsel Patient med TPK >450x10 9 /l vid upprepade mätningar utan uppenbar anledning till trombocytos Patient med TPK >1500x10 9 /l utan känd orsak, oavsett om symtom eller ej. Vid TPK >1500 bör telefonkontakt tas med hematologkonsult. MPN-relaterade fynd: tromboser i unga år eller med ovanlig lokal, erytromelalgi, aquagen klåda, splenomegali, blödningar Utredning: JAK2, CALR, MPL + BM-biopsi Essentiell trombocytos behandling: ASA + ev. myelosupp

14

15 Trombocytopeni Isolerad eller fler celllinjer?

16 Vem ska utredas & vem ska utreda? Hb 100 Primärvård Värden >100 x 10 9 /l behöver sällan utredas, om inte samtidigt anemi/rubbning i vita eller blödningar 75 Hematologimott Värden x 10 9 /l remiss 50 Hematologimott <50 x 10 9 /l utredes skyndsamt Pseudotrombocytopeni-in vitro fenomen i EDTA-blod, avslöjas med ofärgat blodutstryk eller prov samtidigt i citrat och EDTA till laboratoriet

17 Trombocytopeni Minskad produktion Aplastisk anemi, toxisk påverkan, lymfom, MDS, kongenital (ofta påverkan på Hb/Lpk) Ökad destruktion ITP, DIC, HUS, läkemedel, TTP (ovanligt men livshotande tillstånd med trombocytopeni, hemolytisk anemi, feber, neurologiska symtom, njurpåverkan RING) Ökad mjältpoolning Sällan TPK < 50. Leversjd, lymfom, inlagringssjd Utspädning Massiva transfusioner, 1 påse trombocyter till var 4-6 SAG Kombination

18 Diagnostik ITP Uteslutningsdiagnos Isolerad trombocytopeni Normal diff. Avsaknad av annan sekundär förklaring t.ex. läkemedel, MDS (Normalstor mjälte) (Normalt/ökat megakaryocytantal i BM-biopsi) (Positiv trombocytantikroppstest) (Förkortad trombocytöverlevnad)

19 Patientaspekter Risken störst hos äldre: 0,4% per år hos patienter <40 år 1,2% per år hos patienter år 13% per år hos patienter >60 år Aktiv livsstil kräver fler trombocyter TPK >20 TPK > 80 TPK > 50

20 Har du någonsin önskat att du aldrig beställde elforesen?

21 Varför beställs elfores? Anemi Nedsatt njurfunktion Proteinuri Bindvävssjukdom Neuropati Leverutredning

22 Elfores Albumin Alfa-1-antitrypsin Orosomukoid Haptoglobin Bildas i levern, upprätthåller kolloidosmotiskt tryck Sänkt vid malabsorption, leverskada, njur-, tarm, brännskada Akutfasreaktant, påverkas mer av leverinflammation. Inaktiverar elastas. Lågt vid alfa1-antitrypsinbrist Akutfasreaktant, påverkas ej av hemolys, sänkt vid nefros, ökar efter 2 dygn, T½ 5 dygn Akutfasreaktant, binder hemoglobin, sänkt vid hemolys, leversjukdom CRP Akutfasreaktant, ökar inom 2-8h, T½ 14-19h Ig-nivåer M-komp Polyklonala Ig-nivåer, bakgrund

23 Antikropp M-komponent en och samma antikropp Produceras av dotterceller, som utgår från en tumöromvandlad plasmacell

24 FLC FLC surrogatmarkör för monoklonal utsöndringar av lätta kedjor Normalt visst överskott av lätta kedjor kan mätas normalt Klonal expansion störd balans patologisk kvot Indikera tecken på monoklonalitet innan den tubulära resorptionen överskridits Kvoter utanför området 0,05 10 talar starkt för att en monoklonal produktion av fri lätt immunglobulinkedja föreligger. I den typiska bilden ingår också att den involverade lätta immunglobulinkedjan är förhöjd.

25 MGUS Premalignt tillstånd 3,5% av 50-åringar, upp till 10% av 80- åringar i Gbg Vanligare hos män och personer med afrikanskt ursprung 1% årlig risk för malign transformation M-komp <30g/l, <10% plasmaceller i benmärgen, normalt krea, blodstatus, inga skelettförändringar eller hyperkalcemi samt avsaknad av annan lymfoproliferativ sjukdom, amyloidos Risk för MGUS: obesitas, pesticider, strålning, autoimmunasjukdomar, infektioner Prevalens % ålder Kyle NEJM 2006, 354:

26 Historik: Jan Waldenström

27 MGUS 2-5% av små M-komponenter försvinner Risk för malign transformation: Isotyp IgA/IgM>IgG Nivå på M-komp (>15g/l) Patologisk FLC-kvot BenceJones proteinuri Reduktion av icke klonala plasmaceller = sänkt bakgrund Hög andel plasmaceller i benmärgen Rajkumar Blood 2005; 106 :

28 Prediktionsmodell Antal riskfaktorer Risk för malign transformation inom 20år 0 5% 39% 1 21% 45% 2 37% 20% 3 58% 5% Andel (% av total) Riskfaktorer: M-komp > 15g/l Icke IgG Abnorm FLC-kvot Rajkumar et al

29 Varför följa MGUS?

30 JAMA Oncol. 2015, Sigurdadottir et al

31 Hur ska man följa en MGUS Lågrisk MGUS och förväntad överlevnad > 5år Icke-lågrisk MGUS och förväntad överlevnad > 5år Light chain MGUS, förväntad överlevnad > 5år MGUS, förväntad överlevnad <5år Uppföljning Efter 6 mån, därefter efter 1-2 år Eller Ingen uppföljning men uppföljning vid symtom Efter 6 mån, därefter var sjätte mån-årligen Efter 6 mån, därefter årligen Ingen uppföljning, men uppföljning vid symtom Patienter med IgG<15 g/liter och normalt FLC behöver inte följas upp, risken att utveckla myelom är mycket liten

32 Uppföljning MGUS Patienten bör informeras om att MGUS diagnostiserats, att tillståndet är godartat men förenat med en viss, men sannolikt mycket låg, risk för utveckling till tumörsjukdom och att fortsatt kontroll rekommenderas. Patienten själv är sannolikt den som har bäst förutsättningar att notera en eventuell utveckling i malign riktning. Han eller hon bör därför uppmanas att kontakta sin läkare vid onormal trötthet, avmagring, skelettsmärtor eller om andra oväntade symtom tillkommer.

33 MGUS Hur mår patienten? Passar symtomen med myelom? Ryggsmärtor, njurpåverkan, hyperkalcemi, anemi eller andra cytopenier, plasmaceller i diffen Riskfaktorer eller andra oklarheter CT myelomskelett - typiska lytiska förändringar eller oförklarlig osteoporos? RING

34 MGUS vs polyklonal hypergamma Polyklonal hypergamma ses vid: Infektioner Leversjukdom Autoimmuna sjukdomar HIV Autoimmun hepatit Virus hepatit, PBC

35 IgM MGUS IgM isotyp Ej risk för myelom Risk för lymfom: Waldenström, KLL eller andra besläktade lymfoida sjukdomar Lymfadenopati, splenomegali, lymfocytos, hemolytisk anemi, allmänsymtom Neuropati? Tecken på amyloidos?

36 Utredning IgM MGUS Blodstatus + diff + LD + leverstatus + kreatinin + kalk Vid lymfocytos görs immunfenotypning på blod CT thorax + buk Lymfkörtelpunktion/excision PAD Benmärgsundersökning

37 Brasklapp Allvarlig malign sjukdom kan även förekomma hos personer med mycket små M-komponenter. Vilken utredning som ska göras i det enskilda fallet får därför avgöras individuellt.

38 MGUS-associerade tillstånd, ej orsakade av m- komponenten 2 x ökad risk för infektioner Ökad risk för osteoporos 2-8 x ökad risk för myeloida maligniteter (bm mikromiljö) 2 x ökad risk för trombos

39 MGUS-associerade tillstånd orsakade av M- komponenten AL-amyloidos: hjärtsvikt hepatosplenomegali, carpaltunnelsyndrom, diarré, nefrotiskt syndrom, neuropati Kryoglobuliner: Raynaud, köld urtikaria, Köldagglutininer: Kall hemolys POEMS (polyneuropati, organomegali, endokrinopati, M-komp, sklerotiska benförändringar) IgM MGUS demyeliniserande neuropati (MAG-antikroppar) ITP Hyperlipidemi Njursvikt - inlagras

40 Vad är myelom? Tumörsjukdom som utgår från immunförsvarets antikroppsproducerande celler, plasmacellerna

41 Myelom Myelom är efter lymfom den vanligaste hematologiska tumörsjukdom. 1 % av alla tumörer och 15 % av hematologiska tumörer. Incidens på cirka 6/ invånare och år, vilket innebär att cirka 600 nya fall diagnostiseras i Sverige årligen. Tredubblad prevalens pga. ny behandling. Ingen botande behandling finns.

42 Åldersfördelning Åldersfördelning nydiagnostiserade myelom Myelom är ovanligt före 40-årsåldern och incidensen ökar snabbt med stigande ålder med en medianålder vid diagnos på omkring 71 år.

43 Överlevnad

44 Njursvikt Neuropati Amyloidos Immunbrist Infektioner Myelom Hyperkalcemi Skelettsmärtor Lytiska lesioner Benmärgsinfiltration Anemi

45 Misstanke skelettsmärtor (ofta rygg eller bröstkorg/revben) hög SR anemi återkommande bakteriella luftvägsinfektioner hyperkalcemi polyneuropati eller rizopati njursvikt patologiska frakturer, t.ex. kotkompressionsfrakturer, hotande tvärsnittslesion osteoporos hos män och premenopausala kvinnor

46 skelettsmärtor hög SR anemi Lumbago, spinal stenos, osteoporos, diskbråck, cancer metastas Inflammatorisk sjukdom, PMR, RA, infektion, metastaserad annan cancer Järnbristanemi, B12, folat, sekundäranemi återkommande luftvägsinfektioner Immunbrist, HIV hyperkalcemi njursvikt Hyperparathyreodism, vit D intox, sarkoidos, spridd malignitet njursjukdom, avflödeshinder, läkemedel, akut tubulär nekros, diabetesnefropati, hypertoni

47 Provtagning Blodstatus (Hb, LPK, TPK). Elektrolytstatus inklusive P-albumin, P-kalcium (eller joniserat Ca) och P-kreatinin. Fraktionerade proteiner i serum och urin (t.ex. U-elektrofores och S- elektrofores). Fria lätta kedjor i serum (S-FLC) kan ersätta fraktionerade proteiner i urinen.

48 Uppfylls något av kriterierna nedan bör standardiserat vårdförlopp myelom påbörjas oavsett symtom: M-komponent IgG eller IgA i serum > 15 g/l M-komponent IgD eller IgE i serum oavsett storlek monoklonala lätta kedjor i urinen > 500 mg/dygn S-FLC kvot > 100 (involverad lätt kedja måste vara > 100 mg/l) histopatologiskt eller cytologiskt fynd talande för plasmacellsmalignitet fynd vid bilddiagnostik talande för plasmacellsmalignitet. Alternativt minst ett av följande provsvar: hypogammaglobulinemi M-komponent i serum eller urin (ej IgM) patologisk S-FLC-kvot tillsammans med minst ett av följande symtom förutsatt att primär utredning inte ger annan förklaring: anemi njursvikt hyperkalcemi skelettengagemang t ex osteoporos hos män/premenopausala kvinnor Låggradiga M-komponenter utan symtom enl. ovan får bedömas individuellt om de skall kallas för nybesök eller ej.

49 Leukocytos Beror oftast på infektion men även Rökning, kortisonbehandling, stress,. Anamnes! Värdera sammanhanget. Läs kommentaren! Differentialräkning (vad är högt?, finns omogna celler/blaster, monocyter, plasmaceller?) Hb och trombocyter påverkade? Lymfadenopati/splenomegali? Allmänsymtom: feber, viktnedgång, svettningar?

50 Leukocytos Neutrofili Bakteriella infektioner Vanligast Rökning Kortisonbehandling Inflammatoriska processer som autoimmuna sjukdomar Myeloproliferativa sjukdomar som kronisk myeloisk leukemi, polycytemia vera Blödningar Lymfocytos Infektion med virus, exempelvis mononukleos Vissa bakteriella infektioner som pertussis, brucellos, cat scratch fever, difteri och toxoplasmos Kronisk lymfatisk leukemi (KLL) eller lymfom Allergisk reaktion som serumsjuka Status post splenektomi gör flödescytometri på perifert blod (KLL?)

51 Monocytos, Eosinofili Monocytos Kroniska infektioner Kronisk myelomonocyt leukemi (KMML ) Malignitet Eosinofili och eller basofili Diskutera med hematolog

52 Lätt förhöjda leukocyter Leukocyter < 25 x 10 9 /L och väsentligen normal differentialräkning (neutrofili eller lindrig lymfocytos <10 x 10 9 /L) samt normalt Hb och tpk. Vid betydande avvikelser i diffen, förutom vid neutrofili och lymfocytos, rekommenderas omgående telefonkontakt med hematologspecialist för diskussion om vidare utredning Ta om Hb, leukocyter, trombocyter, differentialräkning, CRP, (eventuellt SR) efter 4 6 veckor Om leukocyter är oförändrade och övriga prover är normala Exspektans och fortsatta kontroller Vid lymfocytos (lymfocyter över > 10 x 10 9 /L) initiera SVF KLL

53 Höga leukocyter Leukocyter > 25 x 10 9 /L och väsentligen normal differentialräkning (neutrofili eller lindrig lymfocytos <10 x 10 9 /L) samt normalt Hb och tpk. Ta om Hb, leukocyter, trombocyter, differentialräkning, CRP, (eventuellt SR) inom 1 2 veckor Vid högre/kvarstående leukocytos, avvikelser i övrigt blodstatus och/eller B-celler Remiss till hematologmottagning

54 Omogna cellformer Hematologisk malignitet som akut- eller kronisk leukemi Bara 15% av akut leukemi debuterar med leukocytos

55 När är det bråttom? Symtom alltid vägledande! Risk för organskada? Hb < 80 g/l resp > 200 g/l Trombocyter < 50 x 10 9 /l resp >1500 x 10 9 /l Neutrofiler < 1,0 x 10 9 /l Leukocyter > 50 x 10 9 /l Avvikelser i mer än en cell-linje (Hb Vita trc) Blaster/omogna celler/plasmaceller i diffen Hyperkalcemi + njursvikt + ev anemi

56 Vad kan utredas i primärvården? Lätt/måttlig anemi utan andra cytopenier eller dramatiska symtom Järnbristanemi Lätt/måttlig trombocytopeni utan blödning eller andra cytopenier (farmaka?) Lätt/måttlig neutropeni utan pågående infektion eller andra cytopenier (farmaka?) Små M-komponenter utan riskfaktorer el symtom

57 Vad kan kontrolleras i primärvården? M-komponenter utan riskfaktorer eller symtom KLL med normalt blodstatus/ld och inga symtom Lätt/måttligt förhöjt Hb utan symtom Lätt/måttlig stabil trombocytopeni utan blödningar Lätt/måttlig leukopeni utan symtom De flesta lätta/måttliga anemier utan andra cytopenier

58 Sammanfattning Högt Hb Trombocytos Låga trombocyter M-komp Leukocytos När är det bråttom?