Plasmacellssjukdomar Hans Gyllenhammar

Transkript

1 Plasmacellssjukdomar 2015 Hans Gyllenhammar

2 Innehåll Plasmacellen MGUS, myelom och Plasmocytom AL amyloidos

3 Review of Medical Microbiology and Immunology, 13e, 2014 Copyright 2015 McGraw-Hill Education. All rights reserved.

4 Plasmacellen

5 Myelom (MM) Incidens c.a. 3-4/ Ovanligt före 40 åå. Medianålder vid diagnos 69år. Medianöverlevnad med optimal behandling 6-8 (eller mer) år men varierar mycket beroende på ålder, riskfaktorer och behandling. Den näst vanligaste hematologiska maligniteten efter lymfom (10% av hem. mal., 1,4% av alla mal.). Ger symtom och behandlingskrävande komplikationer från många organ främst skelett, BM och njurar. Monoklonal Gammapati av oklar Signifikans (MGUS) är vanligaste orsaken till M-komponent och är inte MM men risk för progress till MM med någon procentenhet per år.

6 Patogenes Alla MM har haft en MGUS fas innan IgH MGUS 1% risk / år utveckla MM IgL MGUS 0,3% risk / år utveckla MM Vad orsakar MGUS???? Okänt Vad driver MGUS MM Okänt

7 Patogenesis of Myeloma Germinal center Giada Bianchi, and Nikhil C. Munshi Blood 2015;125: by American Society of Hematology

8 Myeloma PC and pre-pc in different niches STEM CELLS Volume 32, Issue 5, pages , 17 APR 2014 DOI: /stem.1643 MM=multiple myeloma PC=plasma cell(s) CSC=cancer stem cell

9 Role of the BM niche in MM pathogenesis. MMPC Giada Bianchi, and Nikhil C. Munshi Blood 2015;125: BMSC, BM stromal cell; CAF, cancer-associated fibroblast; MDSC, myeloid-derived suppressor cell; NK-T cells, natural killer T cells; RBC, red blood cell; Treg, regulatory T cell; RANK receptor activator of NFkB RANKL ligand to RANK OPG decoy ligand of RANK by American Society of Hematology

10 Etiologi Joniserande strålning ja. Kemikalier (benzen, vissa andra) ja Ärftlighet 2-3X riskökning för MGUS / MM hos förstalinje släktingar till MGUS / MM pat. Hög frekvens hos afrikaner och hawaianer. Låg frekvens i asien. Virus kanske?? I de flesta fall ingen känd orsak

11 Förlopp MGUS MM Behandling 1 Respons Progress Progress Partiell respons Behandling 3 Progress Behandling 2 Behandling 4 Respons Ingen respons

12 Diagnos Symtom: Hur kommer patienten till sjukvården? Utredning av M-komponent hos symtomfri patient Skelettsmärtor vanligaste symtomen Infektionsbenägenhet näst vanligast Njurinsufficiens Anemiutredning Hypercalcemiutredning AL amyloidosutredning

13 Utredning P-elfores* Fria lätta kedjor i plasma (FLC) * u-elfores* Blodstatus*, elektrolyter*, beta-2-mikro Benmärgsprov med FACS, FiSH & karyotyp* Bilddiagnostik skelett (CT skelett alt. rtg skelett)* Bilddiagnostik benmärg (MR) *=basutredning

14 Morfologi BM

15 Kromosomstudier Genetisk avvikelse Frekvens MGUS/SMM Frekvens Myelom Hyperdiploid karyotyp 50% 60% Cyklin D dysreglering 60% 80% Del 13q & monosomi 13 20% 60% t(11;14) 10% 20% t(4;14) 3% 15% Del 17p 5% 15% Många fler i låg %

16 Röntgen

17 CT

18 MR

19 PET-CT

20 Skelettröntgen Relativt låg känslighet (<70%) Ingen info om behandlingseffekt Historiskt dominerande Billig Allmänt tillgänglig Låg stråldos CT (utan och med kontrast) Relativt hög känslighet Relativt god tillgänglighet Dyrare än skelettröntgen Högre stråldos vid fullständig u.s. MR Mäter bara engagemang i BM kan inte ersätta skelett-u.s. Hög känslighet Avbildar tumörer direkt (inte bara effekten av dem) Tidskrävande Ganska låg tillgänglighet Dyr PET-CT (med florodeoxyglukos; FDG) Hög känslighet (ungefär som MR-75-80%) Kan skilja mellan MGUS och MM Kan ge svar på behandlingseffekt inom 4 veckor (MR >6 månader) Låg tillgänglighet Dyr PET-CT+MR Nästan 100% känslighet. Nackdelar se ovan Bilddiagnostik

21 Elektrofores serum

22 Kriterier för diagnos MGUS M-komponent % PLC i BM Organskada (myelomorsakad) Ingen < 30 g/l <10% (inkl normal Skelettrtg) Asymptom. Myelom* >30 g/l och/eller >10% Ingen (inkl normal Skelettrtg) Symtomg. Myelom** Ja eller LC i urin >10% Ja * = eng. smoldering myeloma **=eng. multiple myeloma

23 Kriterier för diagnos forts. Myelomorsakad vävnadsskada innefattar: Korrigerat P-Ca 2+ förhöjt >0,25 mmol/l Njurinsufficiens Anemi (Hb<100 g/l) Lytiska skelettförändringar» eller Osteoporos med kompressionsfrakturer Symtomgivande hyperviskositet, amyloidos, recidiverande bakteriella infektioner.

24 Staging of myelom without high-risk cytogenetics Stadium Criteria I II III P-β2-microglobulin <3,5 mg/l and S-albumin >35 g/l Neither stage I or stage III P-β2-microglobulin >5,5 mg/l

25 Stategi för behandling MGUS och SMM: Ingen behandling om inte: MGUS: Neuropati, nefropati, amyloidos SMM: Högriskcytogenetik då som nedan. Myelom stadium II och III: Biologiskt <70åå - högdosbehandling Autolog stamcellstransplantation (1 eller i tandem) Sällan allogen SCT Biologiskt >70åå läkemedel som t.ex. cytostatika Plasmocytom: Radioterapi ev. efterföljt av cytostatika Plasmacellsleukemi: I första hand cytostatika.

26 Autolog SCT 1. Behandla med cytostatika och immunmodulerande ämnen till god respons. 2. Skörda stamceller vanligen från perifert blod 3. Giv högdosbehandling och slå ut alla benmärg hos patienten. 4. Återför stamcellerna. 5. Intensiv infektionsbekämpning tills benmärgen återkommit (10-14 dagar)

27 Behandling med läkemedel Kortikosteroider: Basen i alla myelombehandling. Immunsupprimerande, hämmar cytokiner, ökar apoptos hus lymfoida celler och många okända effekter. Höga doser i korta perioder vanligast och oftast kombinerat med cytostatika eller andra immunmodulatorer. Biverkningar: Alla de vanliga men då korta perioder sällan problem utom Infektioner (fr.a. virus) Psykiska (depression, maniska reaktioner mm.)

28 Behandling Cytostatika: I första hand alkylerande ämnen och främst: Melphalan: Alkylerar DNA. Celldöd på oklar väg. Biverkningar: I första hand cytopenier och infektioner. Används dels: Pat. Som inte skall ha högdosbehandling då i kurer tillsammans med höga doser kortison. Dels i supraletal dos till patienter i samband med förbehandlingen för transplantation.

29 Behandling Immunmodulerande läkemedel (IMIDS): Talidomid: Immunmodulerande med okänd verkningsmekanism. Angiogeneshämmare (orsaken att den provades vid myelom) Biverkningar: Kraftigt teratogen, ökad risk för tromboser. Neuropati. Trötthet. Lenalinomid: Modernare utveckling av talidomid. Mindre risk för neuropati. Biverkningar: Kraftigt teratogen. Cytopenier. Tromboser. Dyr (c.a. 3000:- per kapsel = 21000:-/vecka) Användning (båda men numera främst lenalidomide): Som singelterapi efter ASCT hos vissa patienter. Som behandling tillsammans med kortison, melphalan eller bortezomib.

30 Behandling Proteosomhämmare: Bortezomib (Velcade ): Hämmar nedbrytningen av I k B i proteosomen och hämmar därigenom NF k B bryter många IC signalvägar apoptos. Oberoende av njurfunktion. Används tillsammans med kortison och IMIDS eller melphalan t.ex. Biverkningar: Cytopenier, neuropati, trötthet och många andra.

31 Behandling För patienter som inte skall transplanteras Kombination två eller flera medel. Melphalan och Prednisolon (MP) länge den dominerande nu nästan borta. Melphalan, Thalidomid, Prednisolon (MPT) vanlig. Melphalan, Velcade, Prednisolon (MVP) Lenalidomid och Prednisolon (Len-Dex) osv.

32 Overall Survival According to Treatment Group. OS OS 52% högdos och 12 % konventionell beh Attal M et al. N Engl J Med 1996;335:91-97.

33 APSCT +/- Lenalidomid underhåll 640 pat totalt <65 år PFS Median 41 vs 23 mån OS 80% 3 år Attal M et al. N Engl J Med 2012;366:

34 AL amyloidos Inlagring av modifierade delar av lätta kedjor från IG i olika vävnader Störd organfunktion som följd. Finns också AH amyloidos med motsvarande inlagring av tunga kedjor Men ännu mer ovanligt.

35 Basfakta Incidens C.a. 8/10 6. Medianålder vid diagnos 67år. Underdiagnostik. Några AL pat. har myelom men många har normalt antal PLC i benmärgen. Lambda >>kappa

36 När börjar man misstänka amyloidos Patient >60 med något av: Njurinsufficiens med uttalad proteinuri (ssk. om lätta kedjor i U-elforesen) om ingen annan förklaring Kardiomyopati eller hjärtsvikt av oklar anledning. Neuropati (sensorisk och motorisk) med M- komponent Hepatomegali utan annan förklaring Makroglossi (utan annan förklaring)

37 Inledande utredning Basprover som blodstatus och elektrolyter ofta normala. S- och U- elfores med immunfixation grundstenen i diagnos fynd fria lätta kedjor och ev. M-komponent i serum. FLC om ovanstående ger misstanke. Patologisk kvot lambda / kappa.

38 Om misstanke om AL amyloidos eller myelom Benmärgsprov aspiration och biopsi. Immunhistokemi och ev. genetik. Fettvävsbiopsi positiv i 80% av fallen. Congo färgning och immunelektronmikroskopi. Bildstudier: Eko-cardiografi, ev MR hjärta, Biopsi av drabbat organ om möjligt.

39 Diagnos Vanligt ljus Polariserat ljus Congo rött

40 Behandling och prognos Behandling som för myelom i princip. Vid APSCT mycket högre procedurrelaterad mortalitet. Prognos 1-2 år i snitt. För hjärtamyloidos c.a. 6 månader.