Akut myeloisk leukemi (AML) Historisk tillbakablick (I) Historisk tillbakablick (II) 1. Historik 2. Sjukdomen 3. Behandling 4. Prognos 5.

Transkript

1 Akut myeloisk leukemi (AML) 1. Historik 2. Sjukdomen 3. Behandling 4. Prognos 5. Framtid Historisk tillbakablick (I) 1845: Case of Hypertrohpy of the spleen and Liver in which Death took place from Suppuration of the Blood (John Bennett) 1870-t: Diagnostiken utvecklas (mikroskopi, färgningstekniker) 1900: Arsenik. Rtg-strålning. 1917: Leukemi - en smittsam infektionssjukdom 1940-talet: Kemoterapi - trevande försök Historisk tillbakablick (II) 1948: Cytostatikainducerad (kortvarig) remission 1965: Kombinations-kemoterapi botar enstaka patienter 1970-talet: 1980-talet: 1990-talet: Modern cytarabin-baserad kombinationskemoterapi Benmärgstransplantation A-vitamin botar Akut Promyelocytleukemi Cytogenetikens genombrott

2 AML hos vuxna ( 18 år) Cirka 320 fall/år i Sverige oförändrad incidens Ålder 67 år (median) Män Kvinnor Andel AML av akuta leukemier hos vuxna (Sv. Leukemiregistret) 13% 4% AML ALL AL ospec. 83% De novo AML (80%) Sekundär AML (20%) Mutagen exposition Cytostatika Joniserande strålning Hematopoetisk stamcellssjukdom TopoIIinhibitorer Alkylerare

3 AML - utgår (i de flesta fall) från den hematopoetiska stamcellen AML - patofysiologi Klonal proliferation av omogna hematopoetiska celler Ingen/ofullständig differentiering Defekt apoptos Den leukemiska klonen expanderar och trycker ned den normala hematopoesen AML - klinisk bild Helt opåverkad till svårt sjuk patient! Allmänsymtom trötthet ( fatigue ) matleda viktnedgång feber Nattsvettningar Skelettsmärtor Infektioner (pga neutropeni m.m.) Blödningar (pga trbcpeni, trbcpati, defekt koagulation)

4 Leukemiska hudinfiltrat An otherwise healthy 36-year-old man presented with a 6-day history of bleeding gums and abdominal pain in the left upper quadrant Mani A and Lee D. N Engl J Med 2008;358:274 Klinisk bild Morfologi Diagnostik av akut leukemi Cytogenetik Immunfenotypning

5 AML Immunfenotypning (flödescytometri) Skilja AML från ALL Hjälp vid subtypning av AML Fingeravtryck av AML-cellen för senare MRDdiagnostik

6 Kromosomodling Metafaskromosomer 22 par + könskromosomer AML - behandlingsmål Bot (el. åtminstone långvarig remission) Palliation cytostatika (tex lågdos cytosar eller hydrourea) och understödjande behandling enbart understödjande behandling

7 Akut Leukemi - kurativ behandling INDUKTION KOMPLIKATIONER RESISTENT LEUKEMI CR KONSOLI- DERING KOMPLIKATIONER ÅTERFALL BOT Remissionsinducerade kombinationskemoterapi - golden standard Daunorubicin mg/m 2 i 3 dagar Cytarabin (ARA-C) mg/m 2 /d x i 7 dagar alt. 1-2 g/m 2 i 5 dagar Behandling-Cytostatikautlöst neutropeni 3,0 2,5 2,0 1,5 1,0 0,5 0, Dag

8 Dag +15-märg BM-prov d 21-28: Komplett remission! Konsolidering SYFTE: Genom att eradikera kvarvarande tumörceller (minimal residual disease=mrd) minimera risken för recidiv. 2-3 intensiva cytostatikakurer eller allogen stamcellstransplantation (allosct) syskongivare obesläktad givare

9 Riskadapterad konsolidering (<55-70 år) Låg recidivrisk: ej transplantation i CR1 Intermediär recidivrisk: allogen SCT om syskongivare* Hög recidivrisk: tidig allogen SCT* *50-60(70) år ev. mini-allosct Allogen SCT + Effektiv behandling - minimerar risken för recidiv - Transplantationsrelaterad mortalitet - Transplantationsrelaterad morbiditet kortsiktig (infektioner, mucosit, organtox, akut GVHD) långsiktig (kronisk GVHD, organskada) Understödjande behandling (I) God information, psykologiskt stöd Central venös infart Profylaktiska transfusioner med filtrerade blodprodukter erytrocytkoncentrat trombocytkoncentrat

10 Understödjande behandling (II) Förebygga infektioner hygienrutiner profylax antiviral antibakteriell? antifungal? Tidig, aggressiv diagnostik och behandling av infektioner Behandlingsresultat vid AML INDUKTION MORTALITET: 5-15% CR: 60-80% RESISTENT LEUKEMI: 10-25% : KONSOLI- DERING KOMPLIKATIONER BOT: 5-80% Prognostiska faktorer - patientrelaterade Ålder Performance status

11 AML - overall survival in different age groups Total Överlevnad AML (n=1668) 1,0 0,9 0,8 0, år (n=113) år (n=101) år (n=214) år (n=346) år (n=514) 80+ år (n=380) 0,6 0,5 0,4 Cumulative Proportion Sur 0,3 0,2 0,1 0, Dagar Performance status - overall survival 1,0 Total överlevnad AML efter funktionsstatus (n=1611) 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 PF 0 (n=237) PF I (n=588) PF II (n=383) PF III (n=258) PF IV (n=145) 0,4 Cumulative Proportion Sur 0,3 0,2 0,1 0, Dagar Prognostiska faktorer - leukemirelaterade Sekundär AML (AML föregått av hematopoetisk stamcellssjukdom) Cytogenetik

12 Overall survival - de novo vs secondary AML 1,0 Total överlevnad AML, de novo vs sekundär 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 de novo (n=1215) sekundär (n=410) 0,4 Cumulative Proportion Surv 0,3 0,2 0,1 0, Dagar Cytogenetisk (klassisk) och prognos Lågrisk (cirka 10% av alla fall) t(15;17), inv(16), t(8;21) Intermediär (cirka 60%) normal karyotyp övriga förändringar Högrisk (cirka 30%) -5,-5q, -7, inv(3), -komplex karyotyp Cytogenetik - prognos Byrd et al, Blood AML patients

13 Nya molekylärgenetiska markörer FLT-ITD (fms-like tyrosine kinase internal tandem duplication) cirka 30% av alla AML sämre överlevnad, högre recidivrisk Nucleofosmin-1 (NPM-1) cirka 40% av alla AML kvinnor>män bättre prognos Övriga Prognostiska faktorer - responsrelaterade >10% blaster dag 15 ( blastclearence ) Dåligt svar på första induktionskuren Ej komplett remission efter två induktionskurer MRD+ efter avslutad konsolidering? AML - sammanfattning Cirka hälften av alla yngre patienter botas med mkt intensiv cytostatikaterapi +/- allosct Endast en minoritet av äldre pat. botas, men många får några års sjukdomsfrihet Cytostatikatrapi vid AML ät toxisk och recidiv vanligt - stort behov av nya terapier

14 AML - utveckling Förfinad cyto-molekylärgenetisk diagnostik förutsäga chans till terapisvar/bot med standardbehandling underlag för val av viss experimentell behanling Bättre resultat vid allogen SCT Nya, mer målinriktade terapier Nya terapier Nya cytostatika asacytidin (Vidaza ), clofarabin (Evoltra ) Målstyrd cytostatikabehandling gemtuzumab ozogamicin (Mylotarg ) Differentierande terapier ATRA, arsenik Immunoterapi histamin (Ceplene ) + interleukin-2 vaccinationsstrategier Signaltransduktionshämmare? och så ett par patientfall..

15 57-årig kvinna med yrsel och höga vita Man 57 år, lantbrukare Tidigare väsentligen frisk frånsett återkommande depressioner Nyligen episod med ledvärk, tagit Diklofenak Sedan en vecka trötthet, halsont samt näsblödningar och smärta i käkarna Inkommer akut pga akut insättande rotatorisk yrsel med illamående och kräkningar 57-årig kvinna med yrsel och höga vita Status vid inkomst: - AT: Orienterad, ej nackstyv. Rester av blod kring näsborrarna. Temp Hjärta, lungor, buk u.a. - Neurologi: Väsentligen u.a. Kemlab: Hb 101 g/l, TPK <5x10 9 /L, LPK 322x10 9 /L (varav blaster 307x10 9 /L) Handläggning? 39-årig man med neutropeni och feber Anamnes: Svetsare. Akut myeloisk leukemi i komplett remission. Avslutat cytostatikakur för 1 vecka sedan. Frossa sedan ett par timmar. Söker akut Status: Matt och tagen. Perifert varm.temp 39,0. BT 90/70. Lab: LPK 0.1x10 9 /L, CRP 40 Handläggning?