av hematopoetiska tillväxtfaktorer, inom onkologi och hematologi

Transkript

1 Hematopoetiska tillvätfaktorer inom onkologi och hematologi Rekommendationer för mer kostnadseffektiv användning Sammanfattat Hematopoetiska tillvätfaktorer är potenta men också mycket dyra läkemedel. För att klarlägga indikationerna, och arbeta ut rekommendationer för användningen av dessa inom onkologi och hematologi anordnade epertgruppen för cytostatika och immunmodulerande medel inom LÄKSAK (läkemedelssakkunniga inom Stockholms läns landsting) en temadag där representanter för berörda kliniker bjöds in. Dessa rekommendationer har nu uppdaterats och sammanställts i tabellform. Klara indikationer för användning av granulocyt(g-csf)- och granulocytmakrofag(gm-csf)kolonistimulerande tillvätfaktorer finns för mobilisering av perifera stamceller inför autolog och allogen transplantation, för behandling av sekundär benmärgssvikt efter allogen transplantation samt för behandling av kronisk kongenital/autoimmun neutropeni eller neutropeni efter behandling med HIV-läkemedel. Övrig användning bör ske inom ramen för kliniska studier eller till utvalda fall. 3,0 2,0 1,0 0 Dag a Cyklofosfamid G-CSF 10 µg/kg/dag 1200 mg/m 2 Eempel på effekt av G-CSF vid mobilisering av granulocytstamceller från perifert blod inför autolog transplantation av patient med multipelt myelom. En eller flera leukafereser kan behövas för att utvinna 2,5 10 6, CD34- positiva stamceller. a anger procent stamceller i perifert blod; b anger antal skördade stamceller 10 6 /kg kroppsvikt per leukaferes. Figuren har ställts till förfogande av professor Gösta Gahrton. För erytropoetin föreligger ännu ej helt klara indikationer för användning inom hematologi och onkologi. b 8,0 6,0 4,0 2,0 Läkemedelssakkunniga inom Stockholms läns landsting (LÄKSAK) har utsett epertgrupper som har till uppgift att på olika sätt förbättra läkemedelsanvändningen inom sina områden, bl a genom att kritiskt analysera användningen av nya läkemedel för att få fram väl underbyggda rekommendationer. Betydelsen av detta är särskilt tydlig när det gäller kostnadsintensiva läkemedel, Författare CHRISTER PAUL professor, överläkare, hematologiska kliniken, Huddinge sjukhus ROBERT HAST docent, överläkare, Karolinska sjukhuset, Stockholm. som eempelvis hematopoetiska tillvätfaktorer. De preparat som för närvarande är kommersiellt tillgängliga är dels sådana som stimulerar bildning av vita blodkroppar, särskilt granulocyter, av typ G-CSF (granulocytkolonistimulerande faktor), dvs filgrastim (Neupogen) och lenograstim (Granocyte), eller CM- CSF (granulocyt-/makrofagkolonistimulerande faktor), dvs molgrastim (Leucoma), dels erytropoetinpreparat som stimulerar bildning av röda blodkroppar, dvs epoetin alfa (Epre) och epoetin beta (NeoRecormon). Temadag för uppdatering Under 1996 användes inom Stockholms läns landsting G-CSF och GM- CSF för ca 21 miljoner kronor, erytropoetinpreparat för ca 42 miljoner kronor. Motsvarande siffror för 1998 är för G-CSF 18 miljoner, för GM-CSF 1 miljon, för erytropoetin 45 miljoner kronor, dvs i stort sett oförändrade kostnader. Statistiken för första halvåret 1999 pekar mot samma håll. Närmare 90 procent av medlen förskrevs i öppen vård. Inom landstinget har man ansett att det förelåg ett behov av en grundlig genomgång av användningen av hematopoetiska tillvätfaktorer, varför epertgruppen för cytostatika och immunmodulerande medel inom LÄKSAK 1997 genomförde en temadag som syftade till att utarbeta rekommendationer för användningen av sådana läkemedel vid hematologiska och onkologiska sjukdomstillstånd. Vi har nu gjort en uppdatering av dessa rekommendationer (LÄKSAK: 88, 1997). Förutom planeringsgruppen, som 2862 LÄKARTIDNINGEN VOLYM 97 NR

2 Tabell I. Hematopoetiska tillvätfaktorer i hematologisk och onkologisk prais. Rekommendation för användande. Kliniska tillstånd och situationer GM-CSF och G-CSF Kan övervägas i utvalda fall Rekommenderad eller inom ramen för Ingen rekommenderad behandling kliniska studier behandling Autolog stamcellstransplantation Mobilisering av perifera stamceller Förbättra hematologisk rekonstitution Behandling av»graft failure» Svåra infektioner vid neutropeni Övriga infektioner Allogen stamcellstransplantation Förbättra hematologisk rekonstitution Sekundär benmärgssvikt (post T) Svåra infektioner vid neutropeni Övriga infektioner Mobilisering av perifera stamceller Cytostatikabehandling av akut leukemi Primär profyla mot neutropeni Sekundär profyla mot neutropeni I komibination med cytostatika vid AML Behandling av myelodysplastiskt syndrom (MDS) Vid neutropeni med feber Vid neutropeni utan feber Tillsammans med erytropoetin för potentiering av effekt på Hb Cytostatikabehandling av lymfom och myelom Primär profyla mot neutropeni Sekundär profyla mot neutropeni vid kurativt syftande behandling om: neutropen feber efter tidigare cytostatikabehandling övriga fall Sekundär profyla mot neutropeni vid icke kurativt syftande (palliativ) behandling Cytostatikabehandling av solida tumörer Primär profyla mot neutropeni Sekundär profyla mot neutropeni vid kurativt syftande behandling om: neutropen feber efter tidigare cytostatikabehandling övriga fall Sekundär profyla mot neutropeni vid icke kurativt syftande (palliativ) behandling Behandling av aplastisk anemi (SAA och NSAA) Vid neutropeni med feber Profylaktisk behandling mot infektioner Behandling av neutropeni Svår kronisk kongenital/autoimmun neutropeni Kronisk neutropeni utlöst av anti-hiv-läkemedel Övriga neutropenier med feber Övriga neutropenier utan feber bestod av författarna samt docent Nils Wilking, tidigare verksam vid Radiumhemmet, Karolinska sjukhuset, och farm dr Leif H Eklund, tidigare chef för Karolinska apoteket, medverkade i temadagen docent Anders Österborg, docent Gunnar Grimfors och docent Leif Stenke, Karolinska sjukhuset samt professor Jan Palmblad, docent Per Ljungman och docent Eva Hellström Lindberg, alla från Huddinge sjukhus; i avsnittet om farmakoekonomi fil dr Göran Karlsson, Handelshögskolan. Efter mötet sammanfattades panelens och deltagarnas uppfattning (Tabell I). Autolog stamcellstransplantation Vid autologa stamcellstransplantationer föreligger klara indikationer för användning av G-CSF-preparat vid mobilisering av perifera stamceller. Vinsten är här färre leukafereser, två tre jämfört med cirka åtta, innan man når eftersträvat antal stamceller. Man får också en snabbare rekonstitution av granulocyter. En kortare neutropenitid har också påvisats vid användning av G-CSF-preparat efter autolog benmärgstransplantation. Detta är dock kliniskt mindre intressant, då man numera nästan alltid använder perifera stamceller vid autolog transplantation.vid primär och sekundär benmärgssvikt finns inga randomiserade men däremot flera icke-randomiserade studier, där man påvisat kliniska effekter. Randomiserade studier LÄKARTIDNINGEN VOLYM 97 NR

3 Tabell II. Rekommendationer för användande av erytropoetin i klinisk prais (innefattar ej renal anemi). Kliniska tillstånd och situationer Erytropoetin Kan övervägas i utvalda fall Rekommenderad eller inom ramen för Ingen rekommenderad behandling kliniska studier behandling Cytostatikabehandling av lymfom och myelom Kroniskt transfusionskrävande anemi Cytostatikabehandling av solida tumörer Transfusionskrävande anemi efter terapi med cisplatin Behandling av myelodysplastiskt syndrom (MDS) Symtomgivande anemi med relativ EPO-brist Tillsammans med G-CSF för potentiering av effekt på Hb Behandling av anemi vid kronisk sjukdom (ACD) Kroniskt transfusionskrävande anemi saknas också beträffande effekten av tillvätfaktorer vid neutropena infektioner, men prais är att använda G-CSF för att söka förebygga bakteriella infektioner sekundära till cytomegalovirus(cmv)-infektion. Vid sådana kan ju såväl infektionen som den antivirala terapin ge svår neutropeni. Allogen transplantation Vid allogen transplantation har man nu i ökad omfattning börjat utnyttja perifera stamceller. Även här föreligger klara indikationer för användning av tillvätfaktorer för mobilisering av stamceller, trots en teoretisk risk för sena biverkningar, t e i form av leukemiutveckling. Också vid allogen transplantation har man påvisat snabbare rekonstitution med hjälp av tillvätfaktorer; beträffande sekundär märgsvikt och infektion föreligger samma indikationer som vid autolog transplantation. Leukemi Vid akut leukemi har G-CSF och GM-CSF givits efter cytostatikabehandling för att minska neutropenitiden och risken för infektioner. Flera randomiserade studier har genomförts där tillvätfaktorer givits såväl under och efter som enbart efter cytostatikabehandling. Även om man i vissa fall har sett kortare neutropenitid och färre feberdagar har det hittills inte kunnat visas att tillägg av tillvätfaktorer påverkar tunga effektvariabler som remissionstid och överlevnad. Man har också givit G-CSF och GM- CSF före och under cytostatikabehandling av akut myeloisk leukemi i syfte att»synkronisera» myeloblasterna, dvs få in dem i S-fas och på så vis öka effekten av framför allt cytosinarabinosid och andra S-fasspecifika preparat. Även om man i laboratoriet har visat att tillvätfaktorer på så sätt kan öka effekten av cytostatika mot myeloiska leukemiceller har detta hittills inte kunnat verifieras kliniskt. Å andra sidan har de farhågor man haft för att användning av tillvätfaktorer vid myeloisk leukemi skulle stimulera den leukemiska cellklonen inte besannats. Myelodysplastiskt syndrom Patienter med myelodysplastiskt syndrom, MDS, karakteriseras av anemi (80 90 procent), ofta i kombination med granulocytopeni (35 procent). Flera studier visar att tillförsel av G-CSF och GM-CSF ökar antalet granulocyter hos neutropena MDS-patienter, men den kliniska betydelsen av detta är ännu oklar. Således finns det för närvarande ingen klar indikation för att ge enbart G-CSF eller GM-CSF rutinmässigt till patienter med MDS för att öka antalet granulocyter, såvida inte tecken på infektion föreligger. Framför allt G-CSF har dock visats kunna verka synergistiskt med erytropoetin och höja Hb-värdet hos vissa patienter (se nedan). Lymfom och solida tumörer Vid behandling av lymfom har man i en randomiserad studie visat att kemoterapi i högdos med tillägg av tillvätfaktorer kan ge en ökning av kompletta remissioner. Tillförsel av tillvätfaktorer har dock inte givit förlängd överlevnad. Inte heller vid bröstcancer och andra solida tumörer har man i randomiserade studier kunnat visa att tillägg av G-CSF eller GM-CSF bidragit till en förlängd överlevnad. Frågan huruvida dessa läkemedel har en plats som primär profyla efter cytostatikabehandling för att minska neutropenitid och infektioner har ännu inte säkert besvarats. American Society of Clinical Oncology utarbetade 1994 riktlinjer som innebär att primär profyla kan ges efter intensiva cytostatikakurer där risken för febril neutropeni överstiger 40 procent, eller då patienten i övrigt tillhör en högriskgrupp för infektion. I övrigt rekommenderas icke primär profyla med G-CSF eller GM- CSF. Vad gäller sekundär profyla, dvs om patienten vid föregående behandlingstillfälle drabbats av neutropen infektion, kan tillvätfaktorer ges vid kurativt syftande behandling. Vid palliativ behandling, däremot, reducerar man cytostatikadoser i motsvarande fall. Vid såväl lymfom som solida tumörer kan det vara rimligt att ge tillvätfaktorer vid långdragen neutropeni med feber efter cytostatikabehandling. Aplastisk anemi och neutropeni Vid svår aplastisk anemi har man visat att tillägg av G-CSF till antitymocytglosulin och cyklosporin ger signifikant bättre behandlingssvar. Svår kronisk neutropeni är en ovanlig sjukdom. Den kan antingen vara kongenital ca 50 fall per år uppträder i Sverige eller autoimmun, vilket är något vanligare. Här är indikationen för livslång behandling med G-CSF mycket stark och ökar utan tvivel såväl livskvalitet som livslängd hos dessa patienter, även om behandlingen sannolikt ger en ökad risk för utveckling av MDS och leukemi vid den kongenitala formen. Vid akut läkemedelsinducerad neutropeni föreligger inga randomiserade studier, men sannolikt kan G-CSF eller GM-CSF också här förkorta neutropenitiden. Enligt amerikanska studier skulle behandlingen i dessa fall vara kostnadseffektiv; några motsvarande svenska studier finns ej. Vid persiste LÄKARTIDNINGEN VOLYM 97 NR

4 ANNONS

5 rande kronisk neutropeni utlöst av anti- HIV-läkemedel typ Zidovudin ger tillförsel av små doser G-CSF god effekt. Erytropoetinpreparat Behandling med erytropoetin (Tabell II) kan övervägas i vissa fall vid transfusionskrävande anemi hos patienter som behandlas med cytostatika. Detta gäller framför allt vid kraftigt svängande Hb-värde och symtomgivande anemi i form av t e angina pectoris före transfusion. Behandlingen är emellertid kostnadskrävande, och inga studier har visat överlevandefördelar med erytropoetinbehandling. Relativt sett»låga» endogena erytropoetinnivåer förefaller vara en viktig prediktor för vilka patienter som kan förväntas svara på behandlingen. Även hos patienter med MDS är den endogena erytropoetinnivån en viktig prediktor för behandlingssvar. Det är idag möjligt att definiera en subgrupp MDS-patienter med mer än 50 procents chans att svara på erytropoetinbehanding. Erytropoetin skall ej ges rutinmässigt vid MDS, men kan vara motiverat till patienter med symtomgivande anemi och t e relativt»lågt» serumerytropoetin. I kombination med G- CSF upplevs en synergieffekt hos vissa av de patienter som inte svarar på erytropoetin ensamt. Farmakoekonomi Ett tämligen stort antal hälsoekonomiska studier har genomförts vad gäller såväl primär som sekundär profyla med G-CSF och GM-CSF. Många av dessa, men inte alla, har påvisat hälsoekonomiska vinster. Kostnaderna för primär profyla är avhängiga av: risken för febril neutropeni utan tillvätfaktorer, riskreducering av behandling med tillvätfaktorer, kostnader för behandling med tillvätfaktorer, kostnaden för behandling av febril neutropeni. Slutsatsen av internationella studier är att kostnaderna för primär profyla varierar kraftigt; ganska många studier är dåligt kontrollerade. Största besparingen finns att hämta i antal sjukhusdagar. Ett problem är också att många studier har varit amerikanska, och sjukvårdskostnaderna således inte helt jämförbara med våra egna. Åtminstone en studie finns där man visar att sekundär profyla är mer kostnadseffektiv än primär profyla. Slutsats För att terapirekommendationer inom kostnadskrävande läkemedelsområden skall få genomslagskraft är det viktigt dels att användarklinikerna är väl representerade vid möten med läkemedelssakkunniga i landstinget, dels att man har gott om tid för gemensamma diskussioner och att besluten fattas i samförstånd. Har då vårt symposium lett fram till en bättre och mer kostnadseffektiv användning av tillvätfaktorer? Vi kan inte säkert svara på detta. Efter ett tidigare symposium, som behandlade bruket av antitrombin III, kunde man se en tydlig nedgång i användningen. Under de två år som förflutit sedan vårt symposium har användningen av tillvätfaktorer, räknad i kronor, varit i stort sett oförändrad från att tidigare ha ökat tämligen markant. Rekommendationerna syftar till att stödja läkare som har att besluta huruvida en enskild patient skall behandlas med hematopoetiska tillvätfaktorer eller inte. Förhoppningsvis har vår temadag bidragit till att dessa viktiga läkemedel används på ett mer rationellt sätt. Palliativ medicin är vetenskapen som den palliativa vården grundar sig på, dvs utbildningen, utvecklingen och forskningen. I Läkartidningen har under 1999 och 2000 publicerats 15 artiklar som belyser palliativ vård från olika sidor. Dessa har samlats i ett särtryck som kan beställas med kupongen nedan. Priset är 80 kronor. Palliativ medicin Beställer härmed...e av Palliativ medicin namn adress postnummer postadress Insändes till LÄKARTIDNINGEN Bo Stockholm Fanummer: LÄKARTIDNINGEN VOLYM 97 NR