Studieprotokollet en klinisk läkemedelsprövning

Transkript

1 Studieprotokollet en klinisk läkemedelsprövning Lotta Lindh-Åstrand, Forskningskoordinator och Med. Dr Forum Östergötland, Medfak, Linköpings Universitet och Kvinnokliniken i Linköping Mats Hammar, Professor och överläkare IKE, Linköpings Universitet och Kvinnokliniken i Linköping Mats Fredrikson Universitetslektor, statistiker Forum Östergötland och IKE, Linköpings Universitet

2 Varför studieprotokoll?

3 Declaration of Helsinki (Brazil, Oct 2013) 21. The design and performance of each research study involving human subjects must be clearly described in a research protocol. The protocol; should contain a statement of the ethical considerations involved and should indicate how the principles in this Declaration have been addressed. should include information regarding funding, sponsors, institutional affiliations, other potential conflicts of interest, incentives for subjects and provisions for treating and/or compensating subjects who are harmed as a consequence of participation in the research study. must also describe appropriate arrangements for post-trial provisions.

4 ICH- GCP Addendum E6 (R2) 2.5 Clinical trials should be scientifically sound, and described in a clear, detailed study protocol

5 Etikprövningsnämnden kräver en forskningsplan

6 Här hittar du information om vad ett studieprotokoll för klinisk läkemedelsprövning bör innehålla. Via den regionala noden Forum Sydost kan du få stöd och tips på mallar

7 GCP ska efterlevas i alla delar av en klinisk prövning Planering Initiering och genomförande Avslutning Vård efter avslutad studie Studieprocessen Databearbetning och analys Rapport and publikation Arkivering

8 Studieprotokollet Protokollet ska vara en detaljerad beskrivning av hur studien ska genomföras Godkänt av LV och EPN Protokollet ska vara utformat så att varje site (klinik) ska kunna utföra studien på ett enhetligt sätt CRF ska vara anpassat efter protokollet

9 Vad ska ett studieprotokoll innehålla?

10 Studieprotokollet - första sidan Titel, förkortad titel och EudraCT no Version no, datering och sidnumrering (i fotnot på varje sida) Signatur sida Sponsor Ansvarig prövare/koordinerande prövare Lista över förkortningar Kontaktinformation relevanta medarbetare (sponsor, prövare, monitor, administrativ personal, och andra inblandade parter) med titel, roll i projektet, adresser inkl. telefon och e-post.

11 Synopsis (kortfattad och överskådlig sammanfattning) Följande punkter bör ingå; EudraCT no; Titel Syfte Namn på prövningsläkemedel och ev. annan intervention, dos, administrationssätt Design; primärt och sekundära mål Variabler för att mäta primärt och sekundära mål Studiepopulation (antal individer, inklusion- och exklusions kriterier, sjukdom/symtom som studeras) Tidsplan

12 Backgrundsinformation och rational Beskriv den vetenskapliga bakgrunden och motivera varför studien bör göras, val av syfte och förväntat resultat. Vilken hypotes? Beskriv sjukdomen eller symtomet som studeras Beskriv befintliga behandlingsstrategier Ange aktuella och lämpliga referenser

13 Risk- och nytta värdering Sponsor ansvarar för att förväntad nytta är större än riskerna. Protokollet ska innehålla en utförlig risk/nytta analys med kända och möjliga faktorer samt en sammanfattning av utfallet. Risker med studieläkemedel annan intervention undersökningar eller provtagningar som är utanför klinisk rutin för forskningspersonen

14 Syfte/målsättning Hypotes =>syfte Primärt- och sekundära mål (effekt och säkerhet) Beskriv vilka variabler som mäter dessa Beskriv definitionerna (t.ex. som mätt med )

15 Exempel på hypoteser 1) Läkemedel X kommer att sänka blodtrycket med 5 mm/hg mer än läkemedel Y (mätt med apparat Z). 2) Risken för kvinnor mellan år som har använt östrogenbehandling mot klimakteriebesvär i 5 år har dubbelt så hög relativ risk (RR=2) att få bröstcancer som kvinnor i samma ålder som inte använt det.

16 Studiedesign Ange typ, fas (I-II-III-IV) och försöksupplägg (parallella grupper, cross-over, blinding, etc.). Motivera ditt val! Beskriv hur ev. randomisering och blindning går till Ange hur studieläkemedel ska doseras och administreras, ev. placebo. Motivera! Studiens längd (för enskild deltagare) Flödesdiagram gärna i tabellform Ange kriterier för avslut och förtida avslut av studien (för studien i sin helhet och för enskild försöksperson) Beskriv hur lämplig behandling arrangeras efter studiens slut

17 Randomisering Randomisering och blindning Jämförbara grupper Den statistiska analysen blir enklare Undvika fusk (oftast omedvetet) Jämna ut misstag

18 Randomisering Riktig randomisering kan bara göras med slumptal Slumpmässig fördelning mellan grupper är inte randomisering! Enkel- eller blockrandomisering Stratifierad randomisering

19 Blockrandomisering I varje block finns det samma antal från grupperna. Grupperna kommer aldrig att bli mer olika i storlek än hälften av blockstorleken StratID nr blockid blocksize SeqInBlk Treatment Active Kontroll Kontroll Active Active Kontroll Active Kontroll Active Active Kontroll Kontroll Kontroll Active Active Kontroll

20 Urval av forskningspersoner Inklusionskriterier Ålder, kön, sjukdom/diagnos, hur man hanterar fertila kvinnor, samtycke Exklusionskriterier Andra sjukdomer, läkemedel eller behandlingar Kontrollera kontraindikationer Graviditet, amning etc. Deltar i annan klinisk prövning Avbrottskriterier Ange kriterier för att avbryta behandling, omhändertagande, kan dessa ersättas? Betona att forskningspersonen alltid kan avbryta sitt deltagande utan konsekvenser för framtida vård och behandling eller behöva ange orsak.

21 Prövningsläkemedel (IMP) Beskriv prövningsläkemedlet; namn, koncentration, dos, administrationssätt. Beskriv hur IMP tillhandahålls; från apotek, receptförskrivning eller från tillverkaren. Beskriv hantering; lagringsbetingelser, spårbarhet, märkning, dokumentation. Motivera dosval, justering av dos, behandlingstidens längd etc. Beskriv hur man kontrollerar följsamhet.

22 Concomitant Medication Ange icke-prövningsläkemedel Bakgrundsterapi, undsättningsläkemedel etc. Beskriv vad som är tillåtet respektive kontraindicerat att använda tillsammans med IMP

23 Registrering av effekt Beskriv vilka tekniker som används för att utvärdera effektvariabler. Biokemiska, fysiologiska analyser Enkäter, dagböcker, appar eller andra instrument Beskriv volymer, vilka analyser som planeras och var de ska utföras. Validering Referenser och/eller metodbeskrivningar

24 Registrering av säkerhet (detaljer kommer i separat föreläsning) Beskriv vilka tekniker som används för att utvärdera säkerhetsvariabler Hur ska de mätas, var och när ska analyser utföras etc. Ange definitioner av s.k. incidenter (Adverse Events, Serious Adverse Events och SUSARs) Ange klassifikation och relationsbedömning till IMP. Ange ev. undantag från rapportering Beskriv hur man avser rapportera till LV och EPN Oberoende säkerhetskommitté (DMSB)?

25 Statistik Vilken hypotes ska testas? Primära och sekundära variabler/utfall Beräkning av urvalsstorlek Signifikansnivå Power Vilka statistiska metoder ska användas? Hur hanteras bortfall av data (missing values)? T.ex. gruppmedelvärde, carry-forward eller imputering Definiera kriterier för Intention to treat/per protocol Statistical Analysis Plan (SAP) med detaljerad information

26 Hypotes, skillnad eller likhet? Visa att något är bättre (superiority): H 0 : Läkemedel A är lika effektivt som placebo H 1 : Läkemedel A är mer effektivt än placebo eller placebo är mer effektivt än A Likhet (equivalence): H 0 : Läkemedel A är mer effektivt än B eller B är mer effektivt än A H 1 : Läkemedel A är lika effektivt som B Minst lika bra (non-inferiority): H 0 : Läkemedel A är mindre effektivt än B-Δ H 1 : Läkemedel A är minst lika bra eller bättre än B-Δ

27 Hur många patienter behövs? Urvalsstorleken är det antal individer (patienter) som behövs för att förkasta nollhypotesen Vad behöver man veta? 1. Önskad power för studien (80%) 2. Signifikansnivån (95%) 3. Variationen (SD) 4. Minsta intressanta skillnad

28 Bortfall av data (missing values) Analysera bara observerade data Last observation carried forward (LOCF) Imputering Medelvärde/grupp Medelvärde/individ Datorintensiva metoder Alla patienter med bortfall kallas till ett en avslutande mätning (Retrieved drop-outs)

29 Multipla jämförelser När finns det risk för multipla jämförelser? Analys av många variabler (beror på hypotes) Flera grupper som jämförs parvis (ANOVA) Upprepade analyser över tid (i.e. interim analyser) Antal variabler P-värde Antal variabler P-värde 1 0,05 6 0,26 2 0,10 7 0,30 3 0,14 8 0,34 4 0,19 9 0,37 5 0, ,40

30 Per protokoll Intention-to-treat Alla patienter som har inkluderats, behandlats och utvärderats enligt protokoll (design) Mindre avvikelser kan tillåtas (specificeras innan blindningen tas bort ) Alla randomiserade patienter som har fått minst en dos/behandling, med data från minst ett besök efter baseline (studiestart) Patienterna analyseras i den grupp som överensstämmer med den behandling de faktiskt fick

31 Ett exempel Intention-to-treat ITT urvalet inkluderar; alla patienter som har randomiserats och som har fått minst en dos av läkemedel A eller placebo alla patienter som har en mätning vid baseline och minst en senare mätning Per protocol, exempel Per protocol urvalet inkluderar alla ITT patienter som: fullföljde 6 månaders behandling compliance inom >80% och <120% besök 4 inom 180±17 days inte tagit någon otillåten medicin inga signifikanta protokollavvikelser (inklusions- exklusions kriterier)

32 Effektanalys ITT jämfört med per protokoll Modifierad ITT: Mer representativt för klinisk praxis Mindre känsligt för bias Konservativt i superiority studier Per protocol: Visar den vetenskapliga modellen Överskattar ofta effekten

33 Data management Inmatning av data Vilket system (Excel, Access, ecrf?) Kvalitetskontroll hur och när? Sammanslagning av filer Görs med databas- eller statistikprogram, ej Excel Identitetsvariabel gemensam för alla filer Kombinera med uttag ur register

34 Data management Dåligt underlag för datainmatning, dåligt program och flera olika inmatare ger inget bra resultat Id Kön Behandling effekt 1 m A 12,2 2 M a 3,4 3 Kvinna a k B? 5 male B 6,9

35 Exempel på bra inmatningsfiler

36 Datamanagement vad bör man tänka på? I vilken organisation finns systemet? Obehöriga ska inte ha åtkomst, krav på sekretessnivå Finns back-up funktion? Personlig inloggning? Definiera vem som gör vad (mata in, ändra, låsa etc.) Finns logiska kontroller vid inmatning? Är ändringar spårbara, audit trail? Ska data importeras eller exporteras? Sker kvalitetskontroll av inmatning? Se till att avblindning inte sker av misstag eller för tidigt Clean file och rutin för databaselock Lagaring och arkivering originaldata ska vara tillgängligt

37 Datamanagement

38 Nu tar vi paus

39 Kvalitetskontroll och kvalitetssäkring Ange vem som ska monitorera Hur ska det ske (detaljer beskrivs i en monitoreringsplan) Observera att det måste vara en oberoende part som utför monitorering Försöksperson måste samtycka Sekretessförbindelse måste inhämtas Ange vad som utgör källdata och miniminivå för dokumentation i journal Källdatalista Direkttillgång (monitor, inspektör, auditör) Ange hur och när studiepersonal informeras och utbildas

40 Procedur för rekrytering och samtycke Beskriv hur man avser rekrytera försökspersoner informera och inhämta samtycke Prövarens signatur visar att man givit information, förvissat sig om att försökspersonen förstått informationen och givit sitt samtycke till deltagande i studien.

41 Handhavande och arkivering av data Ange hur ev. randomiseringslista eller kodkuvert ska förvaras och vilka som har tillgång. Ange hur kodbrytning kan ska i de situationer där det krävs. Beskriv tillgång till källdata under studien Ange hur studiehandlingar ska förvaras och vem som har tillgång under studien efter studiens slut Ange hur länge arkivering ska ske

42 Etik kan med fördel byggas in i risk- nytta avsnittet Beskriv etiska överväganden Ange att studien kommer att genomföras i enlighet senaste versionen av ICH-GCP och tillämplig lagstiftning.

43 Försäkring Redogör hur forskningspersonen är försäkrad under studien. Patientskadelagen - patientförsäkringen Läkemedelsförsäkringen Behov av tilläggsförsäkring?

44 Rapporter och publikationer Årlig rapportering till LV och EPN av alla SAE och SUSARs (DSUR). Anmäla End-of-trial till LV och EPN inom 90 dagar. Slutrapport till LV inom 12 månader efter studiens slut (inom 6 månader i studier som omfattar barn). Ange hur man planerar att rapportera och publicera resultatet Författare, författarordning Planerad registrering i offentlig databas (EudraCT) Vid annan intervention finns t.ex clinicaltrials.gov att anmäla studien till

45 Väsentliga ändringar Väsentliga ändringar måste godkännas av LV och/eller EPN Exempel; ändring av syfte förändrad primär målsättning, variabel eller metod uppdaterad risk/nytta värdering väsentliga ändringar av inkl/exkl kriterier ändring av studieläkemedel, dos etc. byte av sponsor Akuta ändringar få givetvis göras och anmälas i efterhand

46 Avvikelser och överträdelser Sponsor är skyldig att snarast informera LV om överträdelser eller avvikelser görs som med stor sannolikhet påverkar Säkerheten för forskningspersonerna Studiens vetenskapliga värde Detta kan leda till att en väsentlig ändring måste anmälas.

47 Referenser och bilagor Lista alla referenser med hänvisning i texten Bilagor: t.ex. Flödesschema i tabellform Enkäter, dagbok (validerade, översatta) Laboratoriespecifik information, metodbeskrivning