5/17/11 Aktuell forskning inom autismspektrumtillstånd Autismforum 18 Maj 2011 Vetenskapliga publikationer om autism 17543 vetenskapliga publikationer om autism sedan 1950 2091 publikationer under 2010 962 publikationer under 2011 Disposition Epidemiologi Mekanismer bakom uppkomst av autism Genetik Neurobiologiska fynd Pre och perinatala faktorer Tidig Upptäckt Behandling och insatser Farmakologisk Pedagogiska interventioner Komplementär och alternativ medicin Framtida perspektiv Epidemiologi ökar autism i samhället? 1
Olika studier i USA och Europa visar idag en prevalens på 0.6% - 1.8% 10 gånger ökning jämfört med studier 50 år sedan Sydkorea 2.64% eller 1/38 (Am J Pshyc maj 2011)!! Prevalens studie i Sydkorea forts 55,000 barn, 7 12 år både i vanliga skolor och specialiserade skolor Många tidigare odiagnostiserade barn med högfungerande autism/aspergers syndrom i dom vanliga skolorna. Hade ofta god intelligens men stora svårigheter i socialt samspel Prevalens 2-3 %?? Ökad prevalens av autism hos barn med somalisk bakgrund i Sverige Två studier från Stockholms län Dev Med Child Neurol, 2008 Dev Med Child Neurol, 2010 Barnevik-Olsson M, Gillberg C, Fernell E. 2
Förekomsten av autism var - - 3-4 gånger högre hos barn med somalisk bakgrund, jämfört med alla övriga etniciteter i studien från 2008 (barn födda 1988-1998) - 4-5 gånger högre i senaste studien 2010 (barn födda 1999-2003) - 2011 studie pågår avseende prevalens hos somaliska barn i Minnesota Gravida under vintermånader ökad risk att få barn med autism? 6,6 miljoner barn i kalifornien födda mellan 1990 och 2002 undersöktes Ökad risk för autism för barn där modern blev gravid december (8%) mars (16%) Virus? Kost? Allergen? (Epidemiology Maj, 2011) Möjliga orsaker till ökning av autism Beskrevs för första gången i DSM 1980 med specifika kriterier 1987 vidgades kriterier - ledde till inklusion av mildare former 1994 inkluderades även Asperger syndrom Diagnostisk ersättning - fom 1990 berättigade autism diagnos hjälp i skolan i USA Inklusion av barn med genetiska syndrom och autism (Down syndrome,pws mm) Ökad ålder hos föräldrar, miljögifter??? Vad orsakar inte en ökning Känslokalla föräldrar Mässling vaccination kvicksilver i vaccinationer Fombonne et al Pervasive developmental disorders in Montreal Quebec, Canada: prevalemce and links wih immunizations. Pediatrics 2006 3
5/17/11 Etiologi - Genetiska Faktorer Vad talar för? Mekanismer för uppkomst av autism Familjestudier Adoptionsstudier Tvillingstudier Troligtvis är flera (10-15?) arvsanlag inblandade som i kombination ger en ökad risk för utveckling av autism Stora satsningar för att hitta autism gener Autism genome project consortium: 120 forskare från 50 institutioner i 19 länder - 5 års studie 1168 familjer med minst två medlemmar med autism Fynd: Ca 10% hade små avvikande gendos förändringar AutismGenome Project Consortium Nat Genet 2007 AutismGenome Project Consortium Nat Genet 2007 4
5/17/11 Autism genome project fas 2 DNA från 1000 individer med autism och 1300 individer utan autism undersöktes. Fler submikroskopiska deletioner och duplikationer (CNVs)hos individer med autism En del nedärvda men de flesta de novo Områden som tidigare har satts i samband med autism med eller utan utvecklingsstörning Den autistiska musen Bytte ut neuroligin-4 gen mot muterad gen Uppvisade: Nedsatt social interaction, och kommunikation Utbyte av gabrb-3 mot muterad gen -brister i social förmåga och repetitiva beteenden, svårt att byta fokus Jamain S et al Reduced social interaction and ultrasonic communication in a mouse model of monogenic heritable autism Proc Natl Acad Sci U S A. 2008 Feb 5;105(5):1710-5. DeLorey TM, Sahbaie P, Hashemi E, Homanics GE, Clark JD.Gabrb3 gene deficient mice exhibit impaired social and exploratory behaviors, deficits in non-selective attention and hypoplasia of cerebellar vermal lobules: a potential model of autism spectrum disorderjbehav Brain Res. 2008 Mar 5;187(2):207-20 Gener SHANK2 SYNGAP1 DLGAP2 X-linked DDX53 PTCHD1 locus Viktiga för synaps uppbygnad, cell rörlighet, intracellulära signaler Fragilt X Syndrom Vanligaste formen av nedärvd utvecklingsstörning Neuropsykiatriska symtom autism vanligt Fysiska symtom Mutation i FMR1-genen Xq27 expansion av CCG FRMP viktigt för synaptisk plasticitet mglur5 upreglerat vid FRAX 5
Mus med repetitivt tvätt beteence blev bättre med Glu5receptor antagonist Silverman JL et al Neuropsychopharmacology : Official Publication of the American College of Neuropsychopharmacology [2010, 35(4):976-8 Etiologi - avvikande fynd i hjärnans struktur överväxt av hjärnan under första levnadsåren följt av en ökad degeneration från tonåren till medelåldern ökat antal nervceller initialt Leder till felaktiga kopplingar och nätverk hindrar långväga kommunikation i hjärnan och interaktion mellan hjärnområden som ligger långt från varandra Dessa kopplingar kan ligga till grund för socioemotionella och kommunikativa funktioner Etiologi - föreslagna miljöfaktorer Alkoholexposition under graviditet Läkemedelsexponering under fosterlivet (tex valproat) Hög maternell/paternell ålder D vitaminbrist Prenatal testosteron exponering Pre/perinatala virusinfektioner (tex röda hund) Prematur födsel Mässlingvaccin Courchesne et al Neuron 2007, Courchesne et al Brain Res 2011 6
Maternell/paternell ålder och autism studier: 318,000 individer i Israel. Signifikant korrelation mellan ökad paternell ålder och autism. Vid paternell ålder > 40 år - 5,75 gånger högre risk att få barn med autism. Reichenberg A, Advancing paternal age and autism. Arch Gen Psychiatry. 2006 Sep;63(9):1026-32. 132,000 individer i Californien. Signifikant korrelation till både maternell och paternell ökande ålder Croen LA, Maternal and paternal age and risk of autism spectrum disorders. Arch Pediatr Adolesc Med. 2007 Apr;161(4):334-40 Hög maternell/paternell ålder Ökad risk att få barn med autismspektrumstörning. Pga högre frekvens av genetiska förändringar tex ökande de novo mutationer med ökande ålder? Studie från Kalifornien. Visar ökad risk att få barn med autism vid ökad maternell ålder. En 40 årig kvinna har dubbelt så stor risk att få ett barn med autism jämfört med en 25 årig kvinna. Man uppskattar att den ökade åldern för barnafödande står för ca 5,5 % av ökningen av autism i Kalifornien under det senaste decenniet.. Janie F. Shelton, Daniel J. Tancredi, Irva Hertz- PiccioBo. Independent and Dependent Contribu0ons of Advanced Maternal and Paternal Ages to Au0sm Risk. Au#sm Research, February 2010 Extreme male brain Kvinnor generellt bättre på empati Män generellt bättre på att systematisera Autism representerar en extrem variant med en låg förmåga till empati och en hög förmåga till att systematisera. Höga halter testosteron under fosterlivet har betydelse för hur hjärna organiseras och senare för utveckling av socialt beteende Baron-Cohen S et al Sex differences in the brain: implications for explaining autism. Science. 2005 Nov 4;310(5749):819-23 Empathizing, systemizing, and the extreme male brain theory of autism.baron- Cohen S Prog Brain Res. 2010;186:167-75 Autism, etnicitet, migration, d vitamim Studie från London, D Keen, 2010 Mödrar födda utanför Europa hade signifikant högre risk för att få ett barn med autism jfm de födda i UK Högst risk för mödrar från Caribien och Afrika Fyndet är parallellt med vad man sett i studier om schizofreni och psykos Liknande fynd i Somaliska populationen i Stockholm 7
D vitamin brist - studie Ingen signifikant skillnad avseende D- vitaminvärde mellan somaliska mödrar med eller utan barn med autism Men, det var en tendens att somaliska mödrar som hade ett barn med autism hade lägre värden Prematur födsel Ökad risk vid födsel < vecka 33 Ökad risk vid väldigt låg födelsevikt Brittisk studie barn födda < vecka 26 8% hade ASD diagnos vid 11 år På våren var värdena 30% lägre hos mödrar som hade ett barn med autism Effekt av kvicksilver på hjärnans utveckling Flertal studier som tittar på barn med autism från USA, Danmark och Sverige har inte kunnat påvisa en koppling mellan kvicksilver innehållande vacciner och utveckling av autism Mässling Vaccination 1998 föreslog Wakefield att MMR vaccination har samband med autism 2001 gick Institute of Medicine igenom populationsbaserade studier och fann inget samband mellan vacccination och autsim Ytterligare 7 studier visar inget samband 8
Tidig upptäckt Det är idag möjligt att systematisk undersöka för autism vid 18 månader men de flesta får en autismspektrum diagnos efter 5 åå Interventionsprogram finns fom 17 månader Tidiga screening program 2007 publicerades riktlinjer av Am Acad of Pediatrics att alla barn skulle screenas vid 18 och 24 må Tecken till autism kan ses vid 6-12 må Studie: Screening vid 12 må 12% föll ut och fick vidare utredning 17% av dessa hade diagnos autism (andra diagnoser tex utvecklingsstörning) Alla med asd erbjöds behandling senast vid 17 må K Pierce et al. Detecting, Studying, and Treating Autism Early: The One- Year Well-Baby Check-Up Approach, J. Pediatrics, 2011 The Early Symptomatic Syndromes Eliciting Neuropsychiatric Clinical Examinations (ESSENCE) Ett eller fler symptom innan 4 års ålder Generell utveckling Motorisk kontroll/perception- sensorisk Kommunikation/Språk Aktivitet/Impulsivitet Uppmärksamhet Social interaktion/ömsesidighet Beteende Humörsvängningar Sömn Mat/Aptit (Gillberg CRes Dev Disabil. 2010 Nov-Dec;31(6):1543-51.) 9
Tidiga symptom (0-4 åå) vid ASD Motoriska problem under första året 50-100% Perceptionsstörningar 90-100% Språk problem 90-100% Beteendeavvikelser 90-100% Ingen eller begränsad initiering av joint attention svåra avvikelser i social interaktion 80-100% Hyperaktivitet (ofta extrem) 40-50% Hypoaktivitet 10-25% Sömn problem 40% Generell utvecklingsförsening 20% Humörsvängningar 10% Föräldrar söker för ett eller fler av dessa problem Tidiga symptom (0-4 år) vid ADHD Motoriska problem under första året 50-100% Perceptionsstörningar 50-100% Språk problem 50% Beteende problem 50-100% Hyperaktiviet (oftast ej extrem) 30-50% Hypoaktivitet och ouppmärksamhet 25% Sömnsvårigheter 40% Generell utvecklingsförsening 15% Föräldrar söker för ett eller fler av dessa problem The Early Symptomatic Syndromes Eliciting Neuropsychiatric/Neurodevelopmental Clinical Examinations (ESSENCE) Syndrom ADHD med eller utan trotssyndrom/ uppförandestörning Autismspektrumtillstånd Motoriska/koordinationsstörningar Språkstörningar Utvecklingsstörning Bipolärt syndrom Tics/Tourettes Syndrome) Epilepsi Syndrom inklusive Landau-Kleffner Syndrom (Gillberg Rev Res Disabil 2010) Vidd av problem Minst 5% av alla barn under 6 years har en neuropsykiatrisk problematik,t.ex. ADHD, ASD, tics (7% pojkar, 3% flickor, kanske fler flickor) ASD diagnos vid 2 4 år är mycket stabil (90% fortsätter att upffylla diagnos) Minst 6% av alla barn under 3 har en språkförsening 70% av dessa har en neuropsykiatrisk problematik vid 7 åå Vissa barn med subkliniska symptom kommer att utveckla mer symptom Därmed ett folkhälsoproblem Indikationer finns att för vissa tillstånd har tidig intervention stor betydelse (autism, ADHD) (Gillberg dec 2010) 10
Behandlingsstudier Pedagogiska interventioner 20 års forskning har fokuserat på pedagogiska interventioner för små barn med autism då tidig intensiv intervention kan leda till bättre resultat Olley JG. Curriculum and classroom structure. In: Volkmar FR, Paul R, Klin A, Cohen D, eds. Handbook of Autism and Pervasive Developmental Disorders. 3rd ed. Vol II. Hoboken, NJ: John Wiley & Sons; 2005: Viktigt vid pedagogiska insatser Börja intervention så fort kraftig misstanke på autism föreligger Minst 25 timmar/vecka, 12 må/år 1-1 och mycket små grupper Träning med familjemedlem Möjlighet att interagera med kamrater Mätning och dokumentation av framsteg med justeringar av program vid behov Struktur innefattande: förutsägbara rutiner, visuella scheman, fysiska gränser 11
Pedagogiska insatser forts. Strategier för att kunna generalisera kunskap Specifika områden Funktionell, spontan kommunikation Sociala färdigheter, tex joint attention, imitation, ömsesidig interaktion, intitieringsförmåga Förberedelse för ökad ansvarstagande och självständighet Reduktion av maladaptivt och störande beteende Specifika strategier Tillämpad beteende analys (ABA) Signifikant förbättring avseende IQ, språk,adaptiva beteende och socialt beteende jmf med kontroller - 34 studier Meta-analysis of Early Intensive Behavioral Intervention for children with autism.eldevik S, Hastings RP, Hughes JC, Jahr E, Eikeseth S, Cross S.J Clin Child Adolesc Psychol. 2009 May;38(3):439-50 TEACCH (strukturerad inlärning) bara en liten kontrollerad studie som visar effekt Språk och tal terapi Social träning (joint attention) Arbetsterapi och sensory integration Kärnsymptom vid autism Social interaktion Kommunikation Farmakologisk behandling Går ej att medicinera Risperdal och SSRI kan vara verksamma mot repetitiva beteende, tvång, ritualer Glu5 receptor antagonister?? 12
Men. Kärnsymptomen kan förvärras vid dålig sömn, dålig mathållning, smärta, oro,mm Problem från mage och tarm (tex kronisk förstoppning eller diaree) ses i många barn med autism. Studier visar att 70% av barn med autism har GI besvär jämfört med 42% av barn med andra utvecklingsavvikelser och 28% av barnen utan utvecklingsavvikelser Buie T, Fuchs GJ 3rd, Furuta GT, Kooros K, Levy J, Lewis JD, Wershil BK, Winter H. Recommendations for evaluation and treatment of common gastrointestinal problems in children with ASDs. (2010) Pediatrics. Jan;125 Suppl 1:S19-29.2. Buie T, Campbell DB, Fuchs GJ 3rd, Furuta GT, Levy J, Vandewater J, Whitaker AH, Atkins D, Bauman ML, Beaudet AL, Carr EG, Gershon MD, Hyman SL, Jirapinyo P, Jyonouchi H, Kooros K, Kushak R, Levitt P, Levy SE, Lewis JD, Murray KF, Natowicz MR, Sabra A, Wershil BK, Weston SC, Zeltzer L, Winter H. (2010) Evaluation, diagnosis, and treatment of gastrointestinal disorders in individuals with ASDs: a consensus report. Pediatrics. Jan;125 Suppl 1:S1-18 Sömnsvårigheter Sömnsvårigheter är vanliga Avvikande melatonininsöndring? Komplementär och alternativ medicin 13
Vanligt! 50 75% av alla barn med asd har provat komplementär/alternativ behandling 92% av barn med autism till vid medelöverklass familj har använt den komplementär/alternativ behandling 1/3 behandlas med dieter 381 olika behandlingar finns rapporterade i Kennedy Krieger Institute database I USA används 5 behandlingar i snitt samtidigt och familjer lägger ner ca 3000 kr/må Yoga Musik terapi B6, Mg DMG C vitamin Amino syror Omega 3 feb syror Folsyra Gluten/kaseinfri diet SekreUn HBOT Immun terapi AnUbioUka KiroprakUk Kraniell massage TMS Melatonin visat effekt på förbäbrad sömn Generellt ej Ullräckligt studerat Behandlingar inriktade på magtarmfunktion Sekretin 14 randomiserade studier ger inget stöd Mjölk och glutenfri diet Inflammation i tarmen Överväxt av jästsvamp i tarmkanalen Kosttillskott Vit B6, magnesium och andra vitaminer Omega 3- fettsyror Forts. Förgiftning med tungmetaller Behandling med hyperbar syrgas Behandling för att minska testosteron (Lupron sprutor) 14
Behandling med hyperbar syre Behandling av 100% syre med ett tryck högre än 1 atm i tryckkammare har i studier visat påverka kognitiva funktioner i friska kontroller -tex uppmärksamhet och minne 3 små studier Inga prospektiva studier Ökning av oxidativ stress efter behandling? Individer med autism har i studier visat ha en ökad oxidativ stress samt mindre aktivitet av antioxidanter Chauhan A, Chauhan V: Oxidative stress in autism. Pathophysiology 2006, 13(3):171181. Inga studier som visar effekt av HBOT på oxidativ stress Viktigt med placebokontollerade dubbelblind studier samt uppföljningsstudier Första lite större kontrollerade studie visar ingen effekt Controlled evaluation of the effects of hyperbaric oxygen therapy on the behavior of 16 children with autism spectrum disorders.jepson B, Granpeesheh D, Tarbox J, Olive ML, Stott C, Braud S, Yoo JH, Wakefield A, Allen MS.J Autism Dev Disord. 2011 May;41(5): 575-88 Framtiden??? Förståelse av komplexa orsakssamband Möjlighet till individuellt baserad diagnostik Möjlighet till individuellt baserad behandling 15