Information från Läkemedelsverket ÅRGÅNG 18 NUMMER 1 JANUARI 2007 Läkemedelsbehandling av alkoholberoende behandlingsrekommendation... 10 Cirka fem procent av Sveriges vuxna befolkning beräknas vara beroende av alkohol. Målet vid behandling av alkoholberoende är att minska alkoholrelaterade problem. Läkemedlen disulfiram, akamprosat och naltrexon kan alla användas generellt inom sjukvården i kombination med medicinska råd och stöd. Läkemedel i Sverige och Europa 2007... 3 Läkemedelsverkets generaldirektör, Gunnar Alvan, redogör för arbetet med läkemedelsfrågor inom det europeiska samarbetet och Läkemedelsverkets roll 1995 och idag. Rotarix och RotaTeq två nya vacciner mot gastroenterit orsakad av rotavirus... 6 Rotavirus är den enskilt viktigaste orsaken till allvarlig, akut gastroenterit hos spädbarn och barn i hela världen. Två nya vacciner, Rotarix och RotaTeq, har nu godkänts. Värdet med EPO-behandling vid cancersjukdomar ytterligare ifrågasatt... 9 Läkemedelsverket uppmanade i januari 2004 till försiktighet vid behandling med EPO (erytropoietin) som tillägg till cytostatika- och strålbehandling efter att två studier visat på ogynnsam effekt på överlevnad och tumörkontroll. Nu har ytterligare två studier avbrutits sedan liknande resultat konstaterats. Digitalis-Antidot BM avregistreras... 9 Den 31 januari 2007 avregistrerades Digitalis-Antidot BM. Som ersättning finns läkemedlet DigiFab tillgängligt på licens via Apoteket Scheele. Biverkningsnytt... 35 Erfarenheter av vaccination mot difteri/stelkramp/ kikhosta i skolan (åk 4) biverkningsrapportering under läsåret 2005/2006 Läkemedelsverket uppmanade 2005 till intensifierad rapportering av biverkningar i samband med påfyllnadsvaccination mot difteri/stelkramp/kikhosta i årskurs 4. Sammantaget ses inga oväntade säkerhetsproblem med de aktuella vaccinerna. Läkemedelsverket uppmanar till fortsatt rapportering av anmärkningsvärda reaktioner i samband med vaccination. Nya läkemedel...41 Byetta (exenatid) Byetta är ett nytt läkemedel för behandling av patienter med typ 2-diabetes mellitus. Fendrix Fendrix är ett profylaktiskt vaccin mot hepatit B-virusinfektion hos patienter med njurinsufficiens. Grazax Grazax är det första godkända perorala läkemedlet för specifik immunterapi av gräspollenallergi. Sifrol (pramipexol) Sifrol har blivit godkänt för symtomatisk behandling mot restless legs syndrome (ny indikation). LFN informerar...53 Snabbguide till LFN:s beslut Prenumerera på nyheter från Läkemedelsverket www.lakemedelsverket.se 1 Information från Läkemedelsverket NN:2004 Läkemedelsverkets webbplats www.lakemedelsverket.se
Innehåll Observanda Läkemedel i Sverige och Europa 2007... 3 Rotarix och RotaTeq två nya vacciner mot gastroenterit orsakad av rotavirus... 6 Värdet med EPO-behandling vid cancersjukdomar ytterligare ifrågasatt... 9 Digitalis-Antidot BM avregistreras... 9 Läkemedelsbehandling av alkoholberoende Behandlingsrekommendation... 10 Läkemedelsbehandling av alkoholberoende Bakgrundsdokumentation... 16 Farmakologisk behandling av alkoholberoende med disulfiram, akamprosat och naltrexon en uppdatering av SBU-rapporten 2001... 16 Läkemedelsmonografier Byetta (exenatid)... 41 Fendrix... 44 Grazax... 47 Sifrol (pramipexol)... 50 Läkemedelsförmånsnämnden... 53 Snabbguide till LFN:s beslut... 53 Biverkningsblanketter Vad skall rapporteras... 53 Biverkningsblankett... 54 Rapportering av läkemedelsbiverkningar... 55 Biverkningsnytt Erfarenheter av vaccination mot difteri/stelkramp/ kikhosta i skolan (åk 4) biverkningsrapportering under läsåret 2005/2006... 35 Information från Läkemedelsverket Box 26, 751 03 Uppsala Telefon 018-17 46 00 Telefax 018-54 85 66 Ansvarig utgivare: Gunnar Alvan Redaktion: Fredrik Brounéus, Kristina Bergström, Christina Brandt och Christina Hambn Ytterligare exemplar kan rekvireras från: Kommunikationsenheten, Medicinsk information ISSN 1101-7104 AB Danagårds Grafiska 2007 2 Information från Läkemedelsverket 1:2007
Observanda Läkemedel i Sverige och Europa 2007 Foto: Folio Photography Sveriges inträde i den Europeiska Unionen 1995 sammanföll med en genomgripande reform av reglerna för försäljning av läkemedel i unionens dåvarande 15 medlemsländer. En förordning (2309/93) som stadgar hur human- och veterinärläkemedel skall godkännas och följas upp inom EU, samt inrättandet av en samordnande läkemedelsmyndighet förändrade situationen radikalt. Den samordnande myndigheten, EMEA (numera European Medicines Agency), förlades till Westferry Circus i Docklands, Londons gamla East End. Området befann sig då i förvandling; från industrislum med social misär och förfall, till dagens affärsmiljö med bank och finans, informationsföretag och konsulter. European Medicines Agency, London Nytt 1995 En nyhet 1995 var att ett ömsesidigt läkemedelsgodkännande (mutual recognition) infördes, som innebar att läkemedelsproducenterna kunde ansöka om och få godkännande av ett nytt läkemedel i ett EUland varefter de andra länderna efter en frågeomgång kunde acceptera godkännandet som sitt eget. En annan möjlighet var att använda den likaledes nyinrättade centrala proceduren. Den innebar att företaget vände sig till EMEA med sin ansökan om godkännande, varefter ett rapportörs- och ett co-rapportörsland utsågs. När dessa länders läkemedelsmyndigheter utrett produkten och avgivit ett skriftligt utlåtande behandlades detta i EMEAs vetenskapliga kommitté, idag benämnd CHMP (Committee for Medicinal Products for Human Use). Efter föredragning och röstning, skickades en positive opinion till EU-kommissionen, vars Standing Committee on Medicinal Products for Human Use fattade det formella beslutet om marknadsgodkännande. Så går det fortfarande till efter att ett reviderat regelverk trätt i kraft under 2006. Den centrala proceduren är nu obligatorisk för läkemedel inom vissa terapiområden och för innovativa bioteknologiska produkter, och håller på att bli helt dominerande för nya läkemedel. Läkemedelsverkets aktiva roll Som en följd av en svensk politisk vilja att Sverige skall ha en hög standard på sin läkemedelskontroll och ett märkbart inflytande på den europeiska läkemedelsutvecklingen, satsade Läkemedelsverket från början kraftfullt på det gemensamma arbetet. Läkemedelsverkets förre generaldirektör, Kjell Strandberg, gick själv in i arbetet som medlem av den vetenskapliga kommittén och svarade för utredningar av nya läkemedel, till exempel mot hiv-infektion. Sveriges höga ambition inom sjukvård och medicinsk forskning samt den framgångsrika svenska läkemedelsindustrin utgjorde bakgrund för Läkemedelsverkets aktiva roll inom EU:s läkemedelsarbete. Sverige har därför varit ett av de länder som fått flest utredningsuppdrag sedan 1995 (Figur 1). Arbete i kommittéer Förutom CHMP finns en parallell vetenskaplig kommitté för läkemedel till djur, CVMP (Committee for Medicinal Products for Veterinary Use), och en för läkemedel mot sällsynta sjukdomar, så kallade särläkemedel (Committee for Orphan Medicinal Products). Redan 2004 tillkom en Committee on Herbal Medicinal Products (HMPC). Nu, i början av 2007, inrättas en särskild vetenskaplig kommitté för läkemedelsanvändning till barn (Pediatric Committee). EU-kommissionen väntas också ta initiativ till att bygga upp särskild kompetens för advanced therapies innovativa produkter, till exempel inom gen- och cellterapi. Förutom dessa huvudkommittéer finns ett stort antal working parties och andra arbetsgrupper. Läkemedelsverket deltar i ett åttiotal sådana med vitt skilda arbetsuppgifter som har med läkemedels ändamålsenlighet och säkerhet att göra. Det finns också grupper för kommunikation och vad den skall innehålla. Läkemedelsverket gör en årlig genomgång och utformar verkets EU-strategi för arbetsinsatsernas storlek. Information från Läkemedelsverket 1:2007 3
Observanda Fler läkemedel på svenska marknaden Den förändrade situationen efter EU-medlemskapet har gjort att fler läkemedelsprodukter har blivit tillgängliga på den svenska marknaden (Figur 2). I diagrammet är det tydligt att den nya kategorin centralt godkända läkemedel växer kontinuerligt. Det gör också parallellimporterade läkemedel, sedan den möjligheten öppnades 1995 idag kan lönsamma läkemedelssubstanser finnas i uppemot 100 individuellt godkända generiska och parallellimporterade produkter vid sidan av originalet. Läkemedelsverket utreder och beslutar i vilken utsträckning generiska produkter är utbytbara inom läkemedelsförmånen. Säkerhetsarbetet Under 2007 beräknas EMEA få in totalt 380 000 biverkningsrapporter gällande godkända läkemedel och cirka 60 000 rapporter för läkemedel under utveckling. Dramatiska biverkningar är ofta sällsynta, vilket ställer särskilda krav på hur de skall upptäckas. Kvantitativt mest betydelsefulla är biverkningar som är kopplade till kända effekter och som uppkommer vid olämplig dosering eller användning på felaktiga indikationer. Under inverkan bland annat av de tragiska biverkningarna av blodfettsänkaren Lipobay, cox-2-hämmaren Vioxx och senast superantikroppen TRG 1412, under 2000-talet, har fokus riktats mot säkerhetsarbetet. Figur 1. Antal centrala rapportörskap 1995 2005 Figur 2. Antal läkemedel godkända 1 januari respektive år 4 Information från Läkemedelsverket 1:2007
Observanda EU-kommissionen har kartlagt medlemsländernas arbete med biverkningsfrågor och EMEA har en risk management strategy. Skärpta riktlinjer för kliniska prövningar när nya substanser ges första gången till människa är under utarbetning. Förslag har lämnats, med aktivt bidrag från Sverige, hur modern epidemiologisk metodik kan utnyttjas i samarbete mellan myndigheter och universitetscentra för att belysa säkerhetsfrågor. För närvarande pågår sådana studier av stentar med läkemedelsinnehåll och TNF-alfa-hämmare. EMEA:s långtidsplan Roadmap 2010 EMEA leds sedan 2001 mycket framgångsrikt av den tidigare ställföreträdande generaldirektören vid Läkemedelsverket, Thomas Lönngren. Han har tagit fram en långtidsplan Roadmap 2010 för myndigheten, där satsningen på säkerhetsuppföljning framgår. EMEA har bland annat fått i uppdrag att utöka sin vetenskapliga rådgivning och stödet i de regulatoriska processerna till små och medelstora företag. En ökad transparens, det vill säga en enklare tillgång för allmänhet till handlingar och ökad insyn i hur myndigheten fattar sina beslut, står högt på dagordningen, liksom engagemang av patientföreträdare i olika delar av arbetet. Europa strävar också efter att återta en del av sin tidigare position inom läkemedelsutvecklingen och detta stöds inom det sjunde ramprogrammet för forskning. Integration och samarbete En av EU:s huvudprinciper är fritt flöde och fri tillgänglighet av varor. Samma läkemedelssortiment borde därför vara möjligt att använda i alla medlemsstater. Därmed skulle läkemedlen också ha samma behandlingsindikationer, dosering, receptstatus, biverkningsuppföljning med mera. Vägen dit skulle dock bli lång och är ännu inte avverkad, när tolv års verksamhet kan överblickas. Läkemedelsfrågan är idag mycket långtgående integrerad inom EU och jag anser att detta är en stor fördel, även om jag i enskilda fall kan tycka att vi nationellt skulle ha hanterat en fråga annorlunda. I ett så komplicerat sammanhang som läkemedelsområdet är, är det förnuftigt att basera arbetet på ett mycket stort befolknings- och patientunderlag; EU har med sina 490 miljoner invånare en väsentligt större befolkning än till exempel USA. Den europeiska nätverksmetoden innebär att de nationella myndigheterna gör utredningsarbetet och att ett mycket stort antal experter med högsta sakkunskap kan mobiliseras vid behov. På detta sätt får vi en mycket bredare bas för beslut och åtgärder, än om varje medlemsland skulle fatta mer eller mindre självständiga beslut grundade på lokal utvärdering. Vid biverkningslarm är det en styrka att en central myndighet kan leda arbetet med att utvärdera situationen och vidta åtgärder. Ett stort antal säkerhetsfrågor har behandlats på detta sätt. Arbetsuppgifterna inom läkemedelskontroll växer både i volym och bredd. Samtidigt som antalet produkter ökat, har även den övergripande ambitionsnivån för europeisk läkemedelskontroll ökat väsentligt. Läkemedelskontrollen får en alltmer dynamisk roll och en god kvalitet på insatserna gagnar både folkhälsan och utvecklingsmöjligheterna för nya läkemedel. Läkemedelsverkets delegater i EMEAs huvudkommittéer och särskilda (co-opted) experter Committee for Medicinal Products for Human Use Med Dr Tomas Salmonson Med Dr Bengt Ljungberg Committee for Medicinal Products for Veterinary Use Docent Karolina Törneke Veterinär Peter Ekström Committee for Orphan Medicinal Products Docent Kerstin Westermark, ordförande Professor Björn Beermann Committee on Herbal Medicinal Products Docent Per Claeson Farm Dr Ubonwan Claeson Pediatric Committee Professor Marta Granström (under tillsättning) Särskilda experter Dr Jane Ahlqvist-Rastad (kommunikation), Veterinär Peter Ekström (veterinärmedicin), Professor Ingemar Persson (epidemiologi och Professor Gunnar Alvan Generaldirektör, Läkemedelsverket Information från Läkemedelsverket 1:2007 5
Observanda Rotarix och Rotateq två nya vacciner mot gastroenterit orsakad av rotavirus Bakgrund Rotavirus är den enskilt viktigaste orsaken till allvarlig, akut gastroenterit hos spädbarn och barn i hela världen, med en högsta incidens mellan sex och 24 månaders ålder i industrialiserade länder. Totalt dör cirka 600 000 barn i världen varje år till följd av rotavirusdiarré, varav 85 % i utvecklingsländerna (1). Morbiditeten i rotavirus-gastroenterit (RV-GE) i industrialiserade länder är också betydande med cirka 1,8 miljoner kliniska konsultationer och 233 000 sjukhusinläggningar årligen (2). I en barndiarréstudie i Sverige på 1980-talet visades att rotavirus svarade för cirka 45 % av alla akuta diarrésjukdomar hos svenska barn och mer än 50 % av gastroenteriter som föranledde sjukhusvård (3). Rotavirus är ett RNA-virus tillhörande reovirusfamiljen. Av dess elva virusproteiner inducerar de två yttre kapsidproteinerna, VP4 (P-protein) och VP7 (G-protein) neutraliserande antikroppar. Baserat på dessa två proteiner klassificeras rotavirus i olika G- och P-serotyper. Totalt har 10 G- och 11 P-typer isolerats från människa (4). I ett globalt perspektiv är det G-typerna G1, G3 och G4 i förening med P8 och G2 i förening med P4 som dominerar. G9 har ökat kraftigt under de senaste åren och representerar nu den fjärde vanligaste G-typen globalt sett. I en svensk studie fann man att G1 var den vanligast förekommande serotypen hos barn (72 %) följd av G9 (20 %) (5). Distributionen av G-/P-typer varierar kraftigt geografiskt och över tiden. Återkommande rotavirusinfektioner förekommer, men är i allmänhet lindrigare än primärinfektionen. Skyddseffekten förefaller öka med antalet genomgångna infektioner. Betydelsen av korsskydd mellan olika G/P-serotyper är inte helt klarlagd, men ett visst skydd mot heterolog infektion efter genomgången primärinfektion har visats (6). Detta korsskydd tycks breddas med upprepade infektioner. Mekanismen bakom skyddet är inte väldefinierad och inget immunologiskt korrelat till protektion har identifierats. Sannolikt spelar det lokala immunsvaret i tarmen en avgörande roll, varför orala vacciner har utvecklats. Data tyder på att serotypspecifika neutraliserande antikroppar mot VP7 och VP4 i serum har betydelse för skydd mot RV GE. Även antikroppar mot andra rotavirusproteiner och cellmedierad immunitet spelar sannolikt en viss roll. Vacciner mot gastroenterit orsakad av rotavirus Mot bakgrund av den stora globala sjukdomsbördan orsakad av rotavirus har WHO haft rotavirusvaccin högt på prioriteringslistan. Ett första rotavirusvaccin (Rotashield) godkändes 1998 i USA och inkluderades i det generella barnvaccinationsprogrammet. I juli 1999, nio månader efter godkännandet, drogs vaccinet tillbaka från marknaden efter att fall av tarminvagination associerats med vaccination. Risken uppskattades till 1/10 000 vaccinerade barn. Huruvida vaccinet verkligen gav upphov till invagination i sällsynta fall blev aldrig helt klarlagt. Baserat på riskanalyser rekommenderades storskaliga studier (> 60 000 barn) för nya vaccinkandidater för att säkerställa att risken för invagination var mindre än för Rotashield. Hittills har två vaccintillverkare antagit utmaningen att utveckla ett rotavirusvaccin och genomfört kliniska studier inkluderande mer än 60 000 barn. Efter bedömning av effekt och säkerhetsdokumentation har två nya vacciner mot rotavirus-gastroenterit godkänts i Europa. Komposition och dosering De två vacciner som godkänts är Rotarix (GlaxoSmith- Kline) och RotaTeq (Sanofi Pasteur MSD). Båda vaccinerna ska ges oralt till barn från sex veckors ålder. Rotarix är ett levande monovalent vaccin, baserat på en human G1P(8)-stam (RIX4414) som attenuerats genom upprepad cellpassage, medan RotaTeq är ett levande attenuerat pentavalent vaccin innehållande human-bovina reassorterade rotavirusstammar (Tabell I). I Rotarix ingår endast en rotavirusstam av humant ursprung eftersom naturlig infektion inducerar ett visst korsskydd mot andra G/P-serotyper. Stammen representerar också den vanligast förekommande serotypen (G1P[8]). Vaccinviruset replikerar bra i tarmen. Mer än 50 % av vaccinerade barn utsöndrar virala antigenpartiklar efter första dosen, varav 17 % var positiva för levande vaccinvirus. Två doser visades medföra signifikant skyddseffekt. För RotaTeq var strategin istället att framställa ett vaccin som innehöll humana ytproteiner från de fem vanligast förekommande rotavirusserotyperna (G1- G4, P8) på basen av en bovin stam (WC3). Den bovina stammen är naturligt attenuerad i människa men medför i sig inte ett brett korsskydd. WC3 växer mindre bra i tarmen och färre än 10 % av immuniserade barn utsöndrade vaccinvirus i faeces efter den första dosen. Den aggregerade virustitern för vaccination är högre än för Rotarix och tre doser har visats framkalla skyddseffekt. Skyddseffekt För båda vaccinerna har omfattande kliniska prövningar genomförts, vilka visade på en signifikant 6 Information från Läkemedelsverket 1:2007
Observanda skyddseffekt mot RV-GE oavsett svårighetsgrad och mot allvarlig RV-GE (Tabell II). Skyddseffekten var genomgående högre mot allvarlig RVGE än mot all RV-GE oavsett svårighetsgrad. Vidare påvisades en signifikant reduktion av sjukhusinläggningar och akutbesök till följd av rotavirusdiarré. Notabelt är att sjukhusvård till följd av diarré oavsett orsak av barn yngre än ett år också minskade signifikant, 58,9 % (95 % CI: 51,7, 65,0) för RotaTeq (11) och 42 % (95 % CI: 28,6, 53,1) för Rotarix (10), vilket visar att rotavirus orsakar en signifikant andel av allvarliga diarrésjukdomar. Svårighetsgraden av RV-GE definierades olika i studierna: för Rotarix användes Vesikaris 20-poängsskala (7) och för RotaTeq användes en 24-poängsskala enligt Duffy, et al. (8). Den skillnad i skyddseffekt mot allvarlig rotavirusdiarré som observerades mellan de båda vaccinerna beror sannolikt på de olika klassifikationerna av sjukdomens svårighetsgrad och de studerade populationerna. Effektstudierna av Rotarix utfördes till största delen i Latinamerika, medan studierna av RotaTeq utfördes i USA och Finland. Serotypspecifik skyddseffekt analyserades också. Serotyp G1P[8] dominerade i samtliga studier. Baserat på studiedata kunde skyddseffekt visas mot de vanligast förekommande serotyperna, G1-G4 och G9 för RotaTeq och G1, G3 och G9 för Rotarix. Med stöd av kompletterande data efter godkännandet av Rotarix har EMEAs vetenskapliga kommitté (CHMP) godtagit en metaanalys av flera studier vad gäller skyddseffekt mot G2 och rekommenderat att denna G-typ också inkluderas i indikationen för Rotarix. Ingen säker skillnad vad gäller serotypspecifik effekt kan anses visad mellan vaccinerna, med reservation för att dokumentationen för G2 och G4 ännu är relativt begränsad för båda vaccinerna. Värt att Tabell I. Översikt över komposition och dosering av de båda rotavirusvaccinerna. Rotarix RotaTeq Typ Oralt, levande attenuerat, monovalent Oralt, levande attenuerat, pentavalent Innehåll 10 6.0 CCID 50 G1P[8] producerat på Vero-celler1 G1P[5] 2,2 10 6 IU 2 G2P[5] 2,8 10 6 IU G3P[5] 2,2 10 6 IU G4P[5] 2,0 10 6 IU G6P[8] 2,3 10 6 IU Läkemedelsform Pulver och lösningsmedel för oral Oral lösning (2 ml) suspension (1 ml) Antal doser 2 3 Vaccinationsschema Dos 1 från 6 veckor Dos 2 minst 4 veckor senare Vaccinationen måste vara avslutad före 24 v ålder Dos 1 från 6 veckor Dos 2 och 3 ges med 4 veckors intervall Vaccinationen måste vara avslutad före 26 v ålder 1 CCID 50 = Cell Culture Infective Dose, dvs. virusmängd som infekterar 50 % av cellerna i cellkultur. 2 Fetstil anger RV-protein av human typ, övriga är av bovin typ. Tabell II. Sammanfattning av skyddseffekt mot RV-GE för Rotarix och RotaTeq (9 11). Rotarix Skyddseffekt, all RV-GE 73,0 % (27,1; 90,9) N = 245/1232 Alla serotyper ingick i analysen Skyddseffekt, allvarlig1 RV-GE 84,7 % (71,7; 92,4) N = 9,009/8,858 Alla serotyper ingick i analysen Skyddseffekt, RV-GE som orsakat 85,0 % (69,6; 93,5) sjukhusinläggning N = 9,009/8,858 Alla serotyper ingick i analysen RotaTeq 71,8 % (64,5; 77,8) N = 2 208/2 308 Alla serotyper ingick i analysen 98,0 % (88,3; 100,0) N = 198/2 271 Endast serotyp G1-4 ingick i analysen 95,8 % (90,5; 98,2) N = 28,646/28,488 Endast serotyp G1-4 ingick i analysen 1 För Rotarix användes Vesikaris 20-poängsskala för att bedöma svårighetsgraden och för RotaTeq användes en 24-poängsskala. 2 N = antal försökspersoner i vaccingrupp/placebogrupp. Information från Läkemedelsverket 1:2007 7
Observanda notera är att signifikant skyddseffekt kunde visas för både Rotarix och RotaTeq mot G9. Skyddseffekt över två säsonger För båda vaccinerna har man studerat skyddseffekten under första och andra året efter vaccination. Även om skyddseffekten är något lägre under andra säsongen, tyder tillgängliga data på att skyddet varar åtminstone två år för båda vaccinerna. Immunogenicitet Något serologiskt korrelat till skydd för rotavirusvacciner eller för sjukdomsinducerad immunitet har inte kunnat etableras. För båda vaccinerna har man mätt serum IgA-antikroppar mot RV-antigen med en ELISA test (Tabell III). Olika definitioner av frekvens av immunsvar har emellertid använts, varför nå- Tabell III. Serum IgA-antikroppssvar mot rotavirus efter vaccinering med Rotarix (2 doser) eller RotaTeq (3 doser). Rotarix Andel vaccinerade barn med > 20 U/mL 78 95 % (medelvärden från fyra olika studier) RotaTeq Andel vaccinerade barn med > 3-faldig ökning av antikroppstitrar (95 % CI) 98 % (92; 100) gon direkt jämförelse av immunogenicitet mellan de båda vaccinerna inte går att göra. Både Rotarix och RotaTeq inducerar specifika IgA-antikroppar hos majoriteten av studiedeltagare efter primärvaccinering. Neutraliserande antikroppssvar har också uppmätts efter vaccinatinon med RotaTeq mot de serotyper som ingår i vaccinet. Inga interaktioner vad gäller immunsvaren har observerats mellan rotavirusvacciner och andra samtidigt administrerade barnvacciner inklusive hexavalenta vacciner (DTaP-HBV-IPV/Hib) och konjugerat pneumokockvaccin. Oralt levande poliovirusvaccin (OPV) bör dock ges två veckor före eller efter Rotarix/RotaTeq. Säkerhet Rotavirusvaccinstudierna är de största som utförts med det primära syftet att utvärdera säkerhet för ett vaccin innan ett godkännande. Säkerhet med avseende på tarminvagination var det primära syftet med dessa studier. Ingen ökad risk för tarminvagination med något av vaccinerna påvisades i säkerhetsanalyser av över 60 000 barn. Det är dock noterbart att studierna har utförts på barn under de första tre levnadsmånaderna då risken för naturlig invagination är som lägst. En övre åldersgräns har angetts för båda vaccinerna för att undvika den åldersperiod när incidensen av tarminvagination är högst, 5 9 månader. Emellertid ska båda vaccintillverkarna i omfattande studier efter godkännande noga övervaka incidensen av invagination i populationen vid utbredd vaccination. Båda vaccinerna tolererades väl. För RotaTeq rapporterades feber (20,9 % vs 18,7 %), diarré (17,6 % vs 13,5 %) och kräkningar (10,1 % vs 8,1 %) i något ökad frekvens i vaccingruppen jämfört med i placebogruppen. För Rotarix skiljde sig inte biverkningsfrekvensen åt mellan vaccin- och placebogrupperna. Uppföljning efter godkännande Båda vaccintillverkarna kommer att genomföra ytterligare studier för att säkerställa att det inte föreligger någon ökning av tarminvagination. Man kommer också att genomföra studier för att följa rotavirusepidemiologin och undersöka om andra serotyper än de som vaccinerna skyddar mot, ökar efter vaccination. Det är ännu inte klarlagt om dessa vacciner kommer att fungera på samma sätt i de fattigaste u-länderna, som i mer utvecklade länder (i Europa, USA och Latinamerika) på grund av till exempel malnutrition, annan serotypsepidemiologi eller annan bakterieflora, varför sådana studier är planerade. Båda vaccintillverkarna kommer även att studera vaccination av hivinfekterade barn. Slutsats De två vacciner som nu godkänts i Sverige kan anses vara likvärdiga vad avser skyddseffekt, immunogenicitet och säkerhet, baserat på nuvarande dokumentation. Om ett monovalent 2-dosvaccin eller ett pentavalent 3-dosvaccin är mest lämpligt att ge får avgöras från fall till fall. Båda vaccinerna är värdefulla för förebyggande av rotavirusgastroenterit hos barn. Det finns ännu ingen nationell rekommendation för användandet av rotavirusvacciner i Sverige. Det kan nämnas att i tillexempel USA och Mexico har rotavirusvaccination införts i det allmänna barnvaccinationsprogrammet. Individuella monografier för Rotarix och Rotateq finns på Läkemedelsverkets webbplats www.lakemedelsverket.se. Referenser 1. Parashar UD, et al. Rotavirus and severe childhood diarrhea. Emerg Inf Dis 2006;12:304 6. 2. Parashar UD, et al. Global illness and deaths caused by rotavirus disease in children. Emerg Inf Dis 2003;9:565 72. 3. Uhnoo I, et al. Aetiology and epidemiology of acute gastroenteritis in Swedish children. J Infect 1986;13:73 89. 4. Glass RI, et al. Rotavirus vaccines: current prospects and future challenges. Lancet 2006; 368:323 32. 5. Rubilar-Abreu E, et al. Serotype G9 rotavirus infections in adults in Sweden. J Clin Microbiol 2005;43:1374 6. 6. Velazquez F, et al. Rotavirus infection in infants as protection against subsequent infections. N Engl J Med 1996;335:1022 8. 8 Information från Läkemedelsverket 1:2007
Observanda 7. Ruuska T and Vesikari T. Rotavirus disease in Finnish children: use of numerical scores for clinical severity of diarrhoeal episodes. Scand J Infect Dis 1990;22(3):259 67. 8. Duffy LC, Byers TE, Riepenhoff-Talty M, et al. The effects of infant feeding on rotavirus-induced gastroenteritis: a prospective study. Am J Public Health 1986;76(3):259 63. 9. Vesikari T, et al. Efficacy of RIX4414 live attenuated human rotavirus vaccine in Finnish infants. Pediatr Infect Dis J 2004;23:937 43. 10. Ruiz- Palacios GM, et al. Safety and efficacy of an attenuated vaccine against severe rotavirus gastroenteritis. N Engl J Med 2006;354:11 22. 11. Vesikari T, et al. Safety and efficacy of a pentavalent humanbovine (WC3) reassortant rotavirus vaccine. N Engl J Med 2006;354:23 33. Värdet med EPO-behandling vid cancersjukdomar ytterligare ifrågasatt Läkemedelsverket uppmanade i januari 2004 till försiktighet vid behandling med EPO (erytropoietin) som tillägg till cytostatika- och strålbehandling efter att två studier visat på ogynnsam effekt på överlevnad och tumörkontroll. Nu har ytterligare två studier avbrutits sedan liknande resultat konstaterats. Läkemedelsverket planerar därför ett expertmöte för att värdera studierna och utarbeta nya behandlingsrekommendationer. I en artikel i Information från LV (1) och på webbplatsen (2) i januari 2004 uppmärksammades potentiella risker med EPO-behandling vid cancersjukdom. Orsaken var två publicerade studier (3,4) som syftat till att påvisa positiva effekter av EPO-behandling på tumörkontroll och överlevnad. I den ena studien som avbrutits i förtid gavs EPO-behandling som tillägg till konventionell cytostatika till kvinnor med metastaserad bröstcancer, i den andra gavs EPO som tillägg till strålbehandling till patienter med cancer i huvud/halsområdet. Båda studierna var förenliga med att EPO-behandling lett till ökad resistens för cytostatika och strålbehandling men underlaget medgav inga säkra slutsatser. Sedan dess har ytterligare två huvud/halscancerstudier (5,6) avbrutits sedan interimsanalys visat på negativt utfall på tumörtillväxt. Studieresultatet i den senare av dessa två studier har aldrig publicerats men refereras i en review-artikel. Dessutom har det negativa utfallet i den tidigare redovisade studien vid cancer i huvud/halsområdet kunnat knytas till cancer som uttrycker EPO-receptor (7). LV har tagit initiativ till att frågan åter förs upp till diskussion inom EU-samarbetet och kommer också att i samråd med nationella experter utvärdera dokumentationen och vid behov revidera behandlingsrekommendationen från 2001. Tillsvidare rekommenderas som tidigare försiktighet vid användning av erytropoietin som adjuvans vid cytostatika- och strålbehandling särskilt i situationer då tumörhypoxi kan misstänkas. Profylaktisk användning bör undvikas liksom behandling vid tumörer i huvud/halsregionen som strålbehandlas. Referenser 1. Information från Läkemedelsverket, Nr 2, april 2004. 2. www.lakemedelsverket.se 3. Leyland-Jones B, The Lancet Oncology, August 2003. 4. Henke M, et al., The Lancet, October 18, 2003. 5. Interim Analysis of DAHANCA 10. http://conman.au.dk/dahanca/get_media_file.php?mediaid=125 6. Azria D, et al; Club de Lutte Contr l Anemie. Related Articles, Links (Bull Cancer. 2005;92:445 51. Review. French). 7. Henke M, et al; JCO, Oct 10 2006. Digitalis-Antidot BM avregistreras Den 31 januari 2007 avregistreras Digitalis-Antidot BM. Som ersättning finns läkemedlet DigiFab tillgängligt på licens via Apoteket Scheele. Orsaken till avregistrering är att Roche har slutat tillverka Digitalis-Antidot BM. Digitalis-Antidot BM används vid behandling av livshotande digitalisförgiftningar där symtomatisk behandling är eller bedöms otillräcklig. Errata Ett fel har insmugit sig i Behandlingsrekommendationen Profylax och behandling vid graviditet hos hiv-1 infekterade kvinnor i Information från Läkemedelsverket 4:2005. Felet rör doseringen av nevirapin i Faktaruta 2, sidan 29. Styrkeangivelsen på den orala lösningen av nevirapin anges felaktigt till 50 mg/ml och doseringen är i konsekvens till detta felaktig. Korrekt är att 20 ml nevirapin, oral lösning 50 mg/5 ml, skall ges till kvinnan som profylax i engångsdos 4 12 timmar före barnets beräknade födelse. Den korrekta behandlingsrekommendationen finns på www.lakemedelsverket.se. Information från Läkemedelsverket 1:2007 9
Läkemedelsbehandling av alkoholberoende Behandlingsrekommendation Den 26 oktober 2006 anordnade Läkemedelsverket ett expertmöte med syfte att utarbeta behandlingsrekommendationer för läkemedelsbehandling av alkoholberoende. Statens beredning för medicinsk utvärdering, SBU, publicerade 2001 en kunskapssammanställning, Behandling av alkohol- och narkotikaproblem, Nr 156 (www.sbu.se). Läkemedelsverkets behandlingsrekommendation bygger på den sammanställningen, men inför mötet har även en systematisk litteratursökning gjorts avseende nytillkommen dokumentation (se bakgrundsdokumentation). Socialstyrelsen publicerar inom kort nationella riktlinjer för missbrukarvård www.socialstyrelsen.se. Huvudbudskap Disulfiram, akamprosat och naltrexon har alla en plats i terapin (Rekommendationsgrad A). Alla preparaten kan användas vid behandling av alkoholberoende generellt inom hälso- och sjukvården i kombination med ett omhändertagande som innefattar medicinska råd och stöd (Rekommendationsgrad A). Såväl akamprosat som naltrexon har god säkerhetsprofil, saknar beroendepotential och har begränsade biverkningar (Rekommendationsgrad A). Inledning Säkra epidemiologiska data från Sverige avseende alkoholberoende saknas, men cirka 5 % (punktprevalens) av Sveriges vuxna befolkning beräknas ha beroende enligt diagnostiska kriterier för alkoholberoende. Kriterierna för alkoholberoende framgår av Faktaruta 1. Det grundläggande förhållningssättet inom hälso- och sjukvården är den patientcentrerade konsultationen (se Faktaruta 2). Om alkoholrelaterade hälsoproblem framkommer vid konsultationen kan motiverande samtal leda till minskad alkoholkonsumtion och minskade symtom. Vid konstaterat alkoholberoende kan farmakologisk behandling vara motiverad. Tillgång till specialistkompetens inom psykiatrin och beroendevården är en styrka men behandlingen kan även genomföras som en del av en varaktig patientläkarrelation inom primärvården. Basen i diagnostiken är en god anamnes med fo- Faktaruta 1. Beroende enligt ICD 10 och DSMIV. I båda systemen skall tre eller flera kriterier vara uppfyllda under ett och samma år. ICD 10 (1) Stark längtan efter alkohol. (2) Svårighet att kontrollera intaget. (3) Fortsatt användning trots skadliga effekter. (4) Prioritering av alkoholanvändning högre än andra aktiviteter och förpliktelser. (5) Ökad tolerans. (6) Ibland fysiska abstinenssymtom. Beroende DSMIV (1) Tolerans, definierat som endera av följande: a) ett behov av påtagligt ökad mängd alkohol för att uppnå rus eller annan önskad effekt. b) påtagligt minskad effekt vid fortgående bruk av samma mängd alkohol. (2) Abstinens, vilket visar sig i något av följande: a) abstinenssymtom som är karaktäristiska för alkohol. b) alkohol intas i syfte att lindra eller undvika abstinenssymtom. (3) Alkohol används ofta i större mängd eller under en längre period än vad som avsågs. (4) Det finns en varaktig önskan om eller misslyckade försök att begränsa eller kontrollera alkoholbruket. (5) Mycket tid ägnas åt att försöka få tag på alkohol, använda alkohol eller hämta sig från alkoholets effekter. (6) Viktiga sociala aktiviteter, yrkes- eller fritidsaktiviteter överges eller minskas på grund av alkoholbruket. (7) Bruket av alkohol fortgår trots vetskap om fysiska eller psykiska besvär som sannolikt orsakats eller förvärrats av alkohol. 10 Information från Läkemedelsverket 1:2007
Behandlingsrekommendation Läkemedelsbehandling av alkoholberoende kus på diagnostiska kriterier. Depression, ångest och sömnstörningar är vanligt förekommande och kan medföra behov av behandling inom psykiatrin (psykiatrisk samsjuklighet). Även somatiska problem, till exempel hypertoni, dyspepsi, hjärtarytmi samt leveroch pankreassjukdomar förekommer mera frekvent bland alkoholberoende patienter. Ett hjälpmedel vid bedömningen kan vara något av de självrapporteringsinstrument som finns att tillgå, exempelvis WHO:s Alcohol Use Disorder Inventory (AUDIT) (http://www.who.int/substance_abuse/ activities/sbi/en/print.html). Se svensk översättning (Faktaruta 3) vars poängantal har starkt samband med beroendediagnos. För ytterligare information se nationella riktlinjer för missbruksvård (www.socialstyrelsen.se). Läkemedel i relation till ickefarmakologisk behandling vid beroende När naltrexon och akamprosat introducerades betonades vikten av samtidig psykosocial behandling. Flera aktuella studier har dock visat att korta interventioner eller kognitiv beteendeterapi som tillägg till akamprosat inte förbättrar prognosen jämfört med akamprosatbehandling kombinerat med läkarkonsultation. Det är också visat att man får liknande effekt om naltrexonbehandling kompletteras med medicinska råd och stöd som när behandlingen kombineras med ett kognitivt baserat behandlingsprogram. Sammanfattningsvis talar dokumentationen för att det vid okomplicerat alkoholberoende räcker om behandlingen med akamprosat eller naltrexon kompletteras med läkarkonsultationer, som innefattar råd och stöd för att kliniskt relevant behandlingseffekt ska uppnås (Läkemedelsalternativ, se Faktaruta 4). Behandlingsmål vid alkoholberoende Målet för behandlingen är minskade alkoholrelaterade problem. Detta kan uppnås genom alkoholfrihet, minskad total konsumtion och/eller färre högkonsumtionstillfällen. Målen i det enskilda fallet skall sättas i samråd med patienten. Behandlingsrekommendation Disulfiram, akamprosat och naltrexon har alla en plats i terapin av alkoholberoende. Uppföljning av behandlingsresultatet skall göras regelbundet. Vid utebliven effekt två till tre månader efter behandlingsstart bör läkemedelsbehandlingen omprövas och byte till annat preparat övervägas. Behandlingen vid god effekt bör pågå minst sex till tolv månader. Det saknas kontrollerade studier med längre behandlingstid. Beroendet kan vara ett livslångt tillstånd varför det kan bli aktuellt med nya behandlingsperioder. Kunskapen är fortfarande begränsad om vilket läkemedel som är att föredra för den enskilda patienten. Valet bör vara individuellt baserat på patientens önskemål och behandlande läkares bedömning. Ålder och köns betydelse för naltrexons effekt är ej helt klarlagt medan studier av campral inte visat att dessa faktorer påverkar läkemedlets effekt. Den effektvariabel som visat sig mest känslig för naltrexonbehandling är frekvensen högkonsumtionstillfällen. Visst stöd finns för att patienter med hereditet för alkoholberoende och stark begär (craving) har bäst effekt av naltrexon. Dessutom kan naltrexon vara ett lämpligt medel då målet är bättre kontroll (färre högkonsumtionstillfällen) snarare än alkoholfrihet. Den effektvariabel som har bäst dokumentation för att påverkas positivt av akamprosat är däremot alkoholfrihet. Vid behandling med akamprosat blir fler patienter alkoholfria oberoende av eventuella psykosociala insatser, jämfört med placebo. Disulfiram försvarar sin plats i läkemedelsbehandlingen när målet är alkoholfrihet. För att behandling med disulfiram skall vara meningsfull krävs dock att det finns möjlighet till övervakad tillförsel samt laboratoriekontroller av leverprover. Tillförsel av disulfi- Faktaruta 2. Patientcentrerad konsultation I den patientcentrerade konsultationen får patienten fritt uttrycka sina skäl för att söka läkarkontakt, berätta om sina symtom, tankar och funderingar kring dessa och klargöra sina förväntningar på konsultationen. Patientens föreställningar om sitt hälsoproblem ges utrymme liksom de farhågor som besvären eventuellt väcker angående tillståndets karaktär. Detta underlättas genom att läkaren använder öppna frågor och är uppmärksam på de känslor som patienten ger uttryck för. Syftet med den patientinriktade konsultationen är att försöka förstå patientens sjukdomsupplevelse utifrån dennes eget perspektiv och inte enbart utifrån den medicinska agendan. Därigenom möjliggörs också en bedömning av patientens behov av medicinsk information samt beredskap för att ta till sig rekommendationer om medicinsk behandling och/eller livsstilsförändringar. (Texten är en sammanfattning från Patient-läkarrelationen läkekonst på vetenskaplig grund SBU:s publikationsserie, nr 144, 1999 sidan 149. Se även Riskbruk och missbruk 2005 (Natur och Kultur, sidan 84 85). Information från Läkemedelsverket 1:2007 11
Behandlingsrekommendation Läkemedelsbehandling av alkoholberoende ram subkutant som implantat har inte visats ha bättre effekt än placeboimplantat. Dokumentationen för kombination av läkemedel mot alkoholberoende är begränsad. Kombination av naltrexon och akamprosat har i studier visats vara säker och vältolererad, men dokumentationen är ej entydig vad gäller vinster av kombinationen relativt de enskilda läkemedlen. Kombinationsbehandling bör därför förbehållas specialistvården. Säkerhet och tolerabilitet Såväl akamprosat som naltrexon har god säkerhetsprofil och begränsade biverkningar. Faktaruta 3. Audit 12 Information från Läkemedelsverket 1:2007
Behandlingsrekommendation Läkemedelsbehandling av alkoholberoende Faktaruta 4. Läkemedelsalternativ vid alkoholberoende För fullständig information var god se respektive läkemedels produktresumé. Disulfiram Effekt: Disulfiram, som började användas allmänt på 1950-talet, verkar genom blockering av enzymet acetaldehyddehydrogenas, vilket orsakar ansamling av acetaldehyd i samband med alkoholintag. Acetaldehyd ger upphov till disulfiram/alkoholreaktion: kraftig ansiktsrodnad, känsla av andnöd, hjärtklappning, pulserande huvudvärk, illamående och uppkastningar. Reaktionen kan uppträda redan inom 5 10 minuter hos patient i underhållsbehandling med disulfiram. De kliniska symtomen i samband med alkoholintag kan uppträda upp till 14 dagar efter seponering av disulfiram. Säkerhet: Vanligaste biverkningarna är ospecifika symtom som dåsighet, huvudvärk och gastrointestinala symtom, vilka ofta kan relateras till grundsjukdomen. Andra vanliga biverkningar är mani och depressivitet. Försiktighet bör iakttas vid nedsatt leverfunktion. Disulfiram kan i sällsynta fall ge upphov till hepatocellulär leverskada, vanligen med symtom som vid akut hepatit. Disulfiram ska då omedelbart sättas ut. Kontraindikationer är hjärtsjukdomar, manifesta psykoser, organisk hjänskada och aktuell leversjukdom. Naltrexon Effekt: Naltrexon är en specifik opioidantagonist. Verkningsmekanismen vid alkoholmissbruk är inte fullständigt klarlagd, men det antas att det endogena opioidsystemet spelar en roll. Risken för att en liten dos alkohol ska utlösa en alkoholperiod minskar under naltrexonbehandling. Detta kan ha samband med hämning av alkoholinducerad eufori. Naltrexon verkar även ha effekt på alkoholbegäret (craving). Säkerhet: Naltrexon skall ej ges till patienter med akut hepatit, gravt nedsatt leverfunktion eller nedsatt njurfunktion. Naltrexon ska inte ges till opioidberoende patienter under pågående opioidmissbruk, med anledning av risk för akut abstinenssyndrom. Naltrexon ska inte användas tillsammans med opioidinnehållande läkemedel. Exempel på vanliga biverkningar; huvudvärk, trötthet, aptitlöshet, törst, frossa och bröstsmärtor, nervositet, ångest, nedstämdhet, sömnsvårigheter, hudutslag, led- och muskelvärk, försenad ejakulation och minskad potens. Patienter som misstänks använda eller vara beroende av opioider bör provokationstestas med naloxonhydroklorid (Narcanti) före behandling med naltrexon. Akamprosat Effekt: Prekliniska studier har visat att akamprosat utövar en specifik effekt vid alkoholberoende. Akamprosat motverkar hyperexcitation av NMDA-receptorkomplexet. Akamprosat återställer balansen mellan den hämmande transmittorn GABA och den exciterande transmittorn glutamat. Säkerhet: Akamprosat ska inte ges till patienter med nedsatt njurfunktion. En mycket vanlig biverkan som drabbar mer än en av tio patienter är diarré. Andra vanliga biverkningar är buksmärtor, illamående och kräkningar, minskad libido, impotens och frigiditet samt klåda. Behandlingen med akaprosat bör inledas så snart som möjligt efter upphörd alkoholkonsumtion. Den bör fortsätta även om patienten får återfall. Information från Läkemedelsverket 1:2007 13
Behandlingsrekommendation Läkemedelsbehandling av alkoholberoende Kvalitetsgradering av evidens (efter NHS Research and Developement, 1999; http://www.cebm.net/levels_of_evidence.asp#levels). 1 a Systematisk analys av randomiserade kontrollerade studier med homogenicitet 1 b Minst en stor randomiserad kontrollerad studie 1 c Allt eller intet uppfylls när alla patienter dog innan behandlingen blev tillgänglig men några överlever med behandlingen, eller några överlevde utan behandling men med behandling överlever alla 2 a Systematisk analys av kohortstudier med homogenicitet 2 b Individuella kohortstudier inklusive randomiserade kontrollerade studier med lågt bevisvärde (låg kvalitet, vida konfidensintervall, låg inklusion av vissa subgrupper i en studie etc.) 2 c Utfallsstudier ( Outcomes Research ) 3 a Systematisk analys av fall-kontrollstudier med homogenicitet 3 b Individuella fall-kontrollstudier 4 Fallserier med fall-kontrollstudier och kohortstudier med låg kvalitet 5 Expertsynpunkter utan kritiska analyser eller baserade på fysiologi etc. Gradering av rekommendationer A Baseras på evidensgrad 1a, b eller c B Baseras på evidensgrad 2a, b och c samt 3a och b C Baseras på evidensgrad 4 D Baseras på evidensgrad 5 14 Information från Läkemedelsverket 1:2007
Behandlingsrekommendation Läkemedelsbehandling av alkoholberoende Deltagarlista Deltagarnas jävsförhållanden kan erhållas från Läkemedelsverket. Senior expert Jane Ahlqvist-Rastad Läkemedelsverket Box 26 751 03 Uppsala Professor Björn Beermann Läkemedelsverket Box 26 751 03 Uppsala Professor Mats Berglund Klinisk Alkoholforskning Malmö Universitetssjukhus, ing 108 205 02 Malmö Assistent Kristina Bergström Läkemedelsverket Box 26 751 03 Uppsala Verksamhetschef, Docent Stefan Borg Beroendecentrum Stockholm Folkungagatan 44, plan 3 Box 17914 118 95 Stockholm Professor Jörgen Engel Institutionen för Neurovetenskap och Fysiologi, Sahlgrenska Akademin Göteborgs Universitet 405 30 Göteborg Docent Johan Franck Beroendecentrum Stockholm M4:02 Karolinska Universitetssjukhuset, Solna 171 76 Stockholm Med dr Hans Hallberg Dalarnas forskningsråd Åsgatan 35 791 29 Falun Docent Markus Heilig National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism 10 Center Drive, 10/1-5334 Bethesda MD 20892-1108 USA Professor Lars Jacobsson Psykiatriska kliniken Norrlands Universitetssjukhus 901 85 Umeå Apotekare Malin Johansson Läkemedelsverket Box 26 751 03 Uppsala Samordnare, Ordförande Ulf Malmström Socialstyrelsen 106 30 Stockholm Senior expert Hans Melander Läkemedelsverket Box 26 751 03 Uppsala Verksamhetschef, Chefsöverläkare Lars-Håkan Nilsson Beroendepsykiatrin Akademiska Sjukhuset Psykiatriskt Centrum 750 17 Uppsala Professor Anders Romelsjö SoRAD Stockholms Universitet 106 91 Stockholm Familjeläkare Jonas Sjögreen PRIMA; Familjeläkarmottagningen Norra Källgatan 26 722 11 Västerås Chefsöverläkare Bengt Sternebring Beroendecentrum Malmö Universitetssjukhus 205 02 Malmö Professor Agneta Öjehagen Institution för Kliniska Vetenskaper Lund Avd för psykiatri Lunds Universitet 221 85 Lund Information från Läkemedelsverket 1:2007 15
Läkemedelsbehandling av alkoholberoende Bakgrundsdokumentation Artiklar publicerade under rubriken Bakgrundsdokumentation är författarens enskilda manuskript. Budskapet i dessa delas därför inte alltid av expertgruppen i sin helhet. Farmakologisk behandling av alkoholberoende med disulfiram, akamprosat och naltrexon en uppdatering av SBU-rapporten 2001 Mats Berglund Inledning Den aktuella bakgrundsdokumentationen är en uppföljning av SBU-rapporten om behandling av alkohol- och narkotikaproblem som publicerades 2001. Endast farmakologisk behandling av alkoholberoende med medicin som är godkänd i Sverige ingår i uppdateringen. Det rör sig om tre preparat: disulfiram, akamprosat och naltrexon. I SBU-rapporten 2001 sammanfattades resultaten på följande sätt. De preparat som är godkända av Läkemedelsverket för behandling mot alkoholberoende (akamprosat Campral och naltrexon Revia) har väldokumenterade effekter. Akamprosat ökar andelen helnyktra medan naltrexon minskar alkoholmissbruk när läkemedlet kombineras med effektiva insatser som kognitiv beteendeterapi. Även disulfiram (Antabus), som utlöser illamående och obehag vid alkoholkonsumtion, har dokumenterad effekt i form av minskat alkoholintag, men endast när intaget av detta läkemedel sker under övervakning. Sökstrategierna har vid uppdateringen varit desamma som i den ursprungliga rapporten vad gäller publicerade studier. Systematiska översikter och metaanalyser har inkluderats. Opublicerade studier har efterforskats systematiskt bland annat vad gäller föredrag presenterade vid de stora vetenskapliga alkoholkonferenserna: Research Society of Alcoholism (RSA), International Society for Biological Alcohol Research (ISBRA), European Society for Biological Alcohol Research (ESBRA) och International Society for Addiction Medicine (ISAM). Dessutom har aktiva forskare inom området intervjuats vad gäller pågående projekt. SBU-rapporten översattes till engelska och publicerades av Whiley 2003. I samband med detta gick vi igenom rapporten noggrant och felaktigheter korrigerades. Rapporten uppdaterades och i det aktuella kapitlet integrerades uppdateringen med den tidigare rapporten. Dessutom förbättrades den metaanalytiska metodiken genom att använda ett nytt bearbetningsprogram, The Comprehensive Meta-Analysis Software Program (Borenstein, et al. 1998) som inkluderade heterogenitetsanalyser. Standardiserade effektstorlekar (d) beräknades. Nya analyser från den engelska versionen liksom analyser publicerade i vetenskapliga artiklar baserade på SBU-materialet kommer att redovisas i resultatavsnittet. Två fel i den svenska rapporten har korrigerats i den engelska versionen. På sidan 341 (volym 1) Figur 2 anges effektstorlek av akamprosat. Värdena i figuren är dock logodds. Detta påverkar effektstorleken, men ej signifikansberäkningarna. På sidan 343, Figur 3 anges att patienterna i Morris studie erhållit CBT (kognitiv beteendeterapi). I den engelska upplagan anges korrekt att de ej erhållit CBT. Flertalet nya studier inom området, presenterade vid vetenskapliga möten, men ännu ej publicerade, är effektstudier av naltrexon. De preliminära resultaten av dessa studier överensstämmer i stort sett med resultaten från publicerade studier. Enstaka studier har studerat akamprosat. Inte heller här föreligger nya resultat av betydelse för våra slutsatser. En studie har jämfört disulfiram, naltrexon och akamprosat. Denna är genomförd i Finland och är av betydelse för värderingen av disulfirams effekt mot bakgrund av att tre nya studier av denna typ av jämförelse har publicerats (två från Indien och en från USA). Denna studie redovisas därför i korthet. En korrigering av bearbetningen av en av de största naltrexonstudierna har presenterats under 2006. Då denna korrigering (från negativ till positiv studie) har betydelse för våra slutsatser har den inkluderats. I SBU-rapporten redovisades långtidsverkande naltrexon liksom nalmefen i samma analys som naltrexon. Då stora undersökningar av långtidsverkande naltrexon nu har publicerats, och då en av dessa god- 16 Information från Läkemedelsverket 1:2007
Bakgrundsdokumentation Läkemedelsbehandling av alkoholberoende känts i USA, presenteras dessa studier i ett separat avsnitt. Även nya nalmefenstudier redovisas i ett särskilt avsnitt. Studien av kliniska prediktorer baserade på RCTstudier redovisas. Framsteg inom den genetiska och biomedicinska forskningen har gjorts, men är inte inkluderade i den aktuella genomgången. Inte heller redovisas nya biverkningsresultat, då dessa ej är annorlunda än vid SBU-rapportens publicering. Få studier har särskilt studerat dessa mediciners effekt på patienter med både alkoholberoende och psykiatrisk diagnos. Dessa studier redovisas i den allmänna genomgången. Studier av effekter av andra mediciner på beroende och psykiskt tillstånd i denna grupp av patienter har inte inkluderats. Här föreligger endast få studier och slutsatserna är knappast annorlunda nu än vid den initiala SBU-rapporten. Flera studier pågår dock, men är ännu ej presenterade vid vetenskapliga konferenser. Avsikten med den aktuella litteraturgenomgången av studier publicerade efter 2001 är att besvara följande frågor: Har naltrexon, akamprosat och disulfiram väldokumenterade effekter mot alkoholberoende? Finns grund för att rekommendera ett särskilt läkemedel till speciella grupper av patienter? Är rekommendationen om samtidig psykosocial behandling densamma nu som 2001? Litteraturgenomgång Litteraturgenomgången inleds med en presentation av systematiska genomgångar och metaanalyser som presenterats sedan 2001. Dessa är i princip sammanställningar av den litteratur som analyserats i SBUrapporten. Vad gäller nya studier presenteras litteraturen enligt följande rubriker: A. Farmakologisk och psykosocial effekt, kontrollerad. (Randomisering av båda parametrarna.) B. Farmakologisk effekt, kontrollerad. (Randomisering av farmakologisk behandling inklusive placebo eller obehandlad kontrollgrupp.) C. Farmakologisk effekt, jämförd. (Randomisering av farmakologisk behandling utan obehandlad kontrollgrupp.) D. Psykosocial effekt, kontrollerad. (Randomisering av psykosocial effekt med konstant farmakologisk behandling.) Systematiska reviewer och metaanalyser Kranzler och van Kirk (2001) inkluderade åtta studier om naltrexon (N = 781) och elva studier om akamprosat (N = 3 204). Båda preparaten bedömdes ha effekt. Antalet helnyktra patienter var 12 % (CI 5 %, 20 %) fler för naltrexon och 11 % (CI 8 %, 15 %) fler för akamprosat jämfört med placebo. Streeton och Whelan (2001) inkluderade sju studier i sin analys av naltrexon. De bedömde att preparatet hade effekt. Skillnaden i helnykterhet var +10 % (CI 4 %, 16 %) och återfall -14 % (CI -23 %, -5 %) jämfört med placebo. Bouza och medarbetare (2003) genomförde en systematisk genomgång och metaanalys av RCTstudier av naltrexon och akamprosat fram till 2002. Sammanlagt 23 studier inkluderades, 13 akamprosatstudier, 19 naltrexonstudier och en studie som både inkluderade akamprosat och naltrexon. Analyserna gjordes av data från publicerade artiklar. Akamprosat förbättrade antalet helnyktra (OR 1,88, NNT 10) och antalet helnyktra dagar (WMD 26,55 (95 % CI 14,56; 36,54)). Naltrexon minskade återfallsrisken (OR 0,62, NNT 9) under behandlingsperioden, men ej antalet helnyktra (OR 1,26, p = 0,08). Mann och medarbetare (2004) genomförde sin metaanalys av akamprosat på individuella data från samtliga då genomförda studier (17 studier inkluderades i analysen). Antalet helnyktra efter sex månaders behandling var fler i akamprosatgruppen än i placebogruppen, 36,1 % mot 23,4 %, (RB 1,47; CI 1,29, 1,69). Srisurapanont och Jarusuraisin (2002, 2005) uppdaterade sin Cochrane-analys baserad på 24 RCT-studier. De konkluderar att naltrexon i korttidsstudier förhindrade återfall (RR 0,64; CI 0,51, 0,82), men ej återgång till alkoholkonsumtion (RR 0,91; 95 % CI 0,81, 1,02). Feinn och Kranzler (2005) publicerade en metaanalys baserad på 19 naltrexonstudier, den senaste från 2004. En av målsättningarna var att studera skillnader mellan single-site- och multicenterstudier. Tolv var single-site- och sju multicenterstudier. De standardiserade effektstorlekarna kalkylerades. För procent helnyktra dagar hade single-site-studierna en effektstorlek på 0,33 och multicenterstudierna på 0,17. Skillnaden var inte statistiskt signifikant (p = 0,30). För andelen patienter som återföll var motsvarande effektstorlekar 0,40 och 0,17. Denna skillnad var signifikant (p = 0,01). Samtliga metaanalytiska studier konkluderar positiva effekter både av naltrexon och av akamprosat. Disulfiram har inte inkluderats i dessa metaanalyser. Dessa översikter har inte inkluderat de nya stora studierna, framför allt Project COMBINE, men också en stor akamprosatstudie från USA (Mason et al. 2006). Den positiva re-analysen av den största negativa naltrexonstudien (Krystal et al. 2001) har heller inte inkluderats. Inte heller har studien av psykosocial behandling i samband med medicineringen analyserats. I den engelska versionen av SBU-rapporten genomfördes en metaanalys av övervakad mot ej övervakad disulfirambehandling med en effektstorlek av d = 0,53 (CI 0,26, 0,79) till fördel för övervakad behandling. Dessutom analyserades kognitiv beteendeterapi, CBT, mot stöd/sedvanlig behandling vid naltrexonbehandling, där positiva studier signifikant oftare än negativa studier använde behandling med CBT (Berglund, et al., 2003b). Information från Läkemedelsverket 1:2007 17
Bakgrundsdokumentation Läkemedelsbehandling av alkoholberoende Individuella studier A. Farmakologisk och psykosocial effekt, kontrollerad a) Akamprosat och naltrexon Anton, et al. 2006 Den största studien som genomförts vad gäller farmakologisk behandling vid alkoholberoende är Project COMBINE som genomfördes 2001 2004 och som publicerades 2006 (Anton et al. 2006). Målsättningen med studien var att studera effekterna av läkemedel (naltrexon Nal och akamprosat Akamp) och beteendeterapi samt kombinationer av dessa behandlingar. 1 383 alkoholberoende individer randomiserades i nio olika grupper. Åtta av grupperna erhöll aktiv substans eller placebo enligt fyra olika alternativ (Nal + Akamp, Nal + placebo, Akamp + placebo eller enbart Placebo). Naltrexon gavs i dosen 100 mg/d och akamprosat i 3 000 mg/d. Dessa grupper erhöll också medical management, MM. Detta gavs under en inledande 45-minuterssession och åtta uppföljande besök, som vardera varade 20 minuter. MM var inriktat på helnykterhet, och det ingick information om medicinerna och vikten av att ta dem regelbundet, samt rekommendation att deltaga i AA-möten. 44 legitimerade sjukvårdspersonal gav denna behandling inkluderande 14 läkare och 28 sjuksköterskor. Fyra av dessa grupper erhöll också Combined Behavioral Intervention, CBI, vilket bestod av en manualbaserad behandling baserad på en kombination av 12-stegsprogram, motivationsökande insatser och kognitiv beteendeterapi. Behandlingarna gavs av legitimerade behandlare (psykologer, kuratorer eller terapeuter) och varade i 50 minuter och kunde ges upp till 20 gånger (i genomsnitt tio gånger). Den nionde gruppen erhöll endast CBI och ej några mediciner eller MM. Deltagarna skulle vara nyktra minst fyra dagar före studiestarten. Behandlingen varade under 16 veckor med uppföljning vecka 26, vecka 52 och vecka 68 (ett år efter behandlingens slut). Primära endpoints var procent helnyktra dagar under behandlingen och tid till första högkonsumtionstillfälle (fem respektive fyra drinkar för män respektive kvinnor). Den statistiska kraften för att upptäcka en effekt på 10 % var över 90 % för huvudeffekter (effekt av naltrexon, akamprosat respektive CBI). För att upptäcka en interaktionseffekt på 5 % var den endast 40 50 % (Nal Akamp, Nal CBI, Akamp CBI och Nal Akamp BCI). 1 383 individer randomiserades från en total population av 4 965 personer. Det var 955 män och 428 kvinnor. Medianåldern var 44 år. 71 % hade minst tolv års skolutbildning, 42 % var gifta, 23 % tillhörde etniska minoriteter. Hos 94 % förelåg fullständiga uppgifter för behandlingsperioder och för uppföljningen efter ett år förelåg uppgifter för 82 %. Beträffande huvudeffekter förelåg inga signifikanta sådana för procent helnyktra dagar under behandlingen. Vad gäller tid till första högkonsumtionstillfälle var denna signifikant längre i naltrexongruppen (p = 0,02). För akamprosat var motsvarande p-värde 0,23 och för CBI 0,16. Beträffande interaktionseffekten var denna signifikant för naltrexon CBI för procent helnyktra dagar (p = 0,009). Motsvarande värde för tid till första högkonsumtionstillfälle var p = 0,15. Övriga interaktioner var ej signifikanta. Den signifikanta interaktionen innebar att skillnader mellan naltrexon och placebo endast förelåg i gruppen som endast erhöll MM. I CBI-gruppen erhölls ungefär lika starka effekter för enbart CBI som för CBI tillsammans med naltrexon. De standardiserade effektstorlekarna för enbart naltrexon var 0,22, för enbart CBI 0,17 och för naltrexon + CBI 0,07. Bäst kan kanske dessa resultat göras förståeliga genom att referera till en sekundär analys, good clinical outcome. I enbart MM-gruppen förelåg följande frekvenser av lyckade fall: placebo 58 %, akamprosat 61 %, naltrexon 74 % och naltrexon + akamprosat 78 %. Motsvarande resultat för dem som erhöll CBI var 71 %; 74 %; 74 % och 74 %. Skillnader i farmakologiska effekter kan således endast dokumenteras i den grupp som ej erhöll samtidig CBI. Dessa värden kan jämföras med den grupp som endast erhöll CBI och ingen medicinering eller placebo. Här var andelen lyckade fall 61 % Om dessa siffror räknas om till number needed to treat, NNT, innebär behandling med naltrexon att sex patienter skall behandlas för att en skall bli ett lyckat fall, för behandling med CBI krävs sju fall och för behandling med naltrexon + CBI sju fall. Sammanfattningsvis hade patienter som erhöll MM och naltrexon, CBI eller CBI och naltrexon effekt av behandlingen, medan akamprosat inte visade någon effekt. Ingen kombination av behandlingarna visade bättre effekt än enbart naltrexon eller CBI i samband med MM. Naltrexon tillsammans med MM kan ges i primärvården, vilket möjliggör behandling av patienter som annars ej erhåller sådan. Generaliserbarheten av dessa resultat har diskuterats (Kiefer och Mann 2006), då studiepopulationen sannolikt har en låg grad av fysiologiskt beroende (endast 2 % behövde initial farmakologisk abstinensbehandling) och att effekten av placebo var hög (78 % av dagar utan alkoholkonsumtion) i jämförelse med andra studier. b) Naltrexon Monti, et al. 2001 Monti och medarbetare randomiserade 125 patienter dels till naltrexon eller placebo, dels till Coping skills training/communication skills training eller Education/Relaxation training. Den psykosociala 18 Information från Läkemedelsverket 1:2007
Bakgrundsdokumentation Läkemedelsbehandling av alkoholberoende interventionen skedde under de första två veckorna (dagpatient) följd av tolv veckors medicinering i öppen vård. Patienter som stod på naltrexon hade färre missbruksdagar än placebogruppen under behandling, men ej efteråt. Den aktiva psykosociala behandlingen hade samband med lägre missbruksfrekvens vid sex och tolv månaders uppföljning. Balldin, et al. 2003 Balldin och medarbetare randomiserade 118 patienter dels till naltrexon/placebo och dels till CBT/sedvanlig behandling. 85 % var män och medelåldern 50 år. Studien pågick under sex månader och 77 % fullföljde behandlingen. Antalet missbruksdagar var lägre i naltrexongruppen. Tiden till första återfall var längre i CBT-gruppen, särskilt i kombination med naltrexon. Anton, et al. 2005 160 patienter randomiserades dels till kognitiv beteendeterapi/motivationsökande behandling (CBT/ MET) och dels till naltrexon/placebo i en tolvveckorsstudie. CBT gavs vid tolv tillfällen och MET vid fyra tillfällen. Primärt effektmått anges inte. De 160 patienterna hade en medelålder på 44 år. 76 % var män och 84 % var vita. 81 % fullföljde behandlingen. Naltrexon medförde en längre tid till första högkonsumtionsdag än placebo oberoende av terapityp. Vad gäller de flesta övriga förloppsparametrarna har gruppen naltrexon + CBT det bästa resultatet. Återfallsfrekvensen var för naltrexon + CBT 38 %, naltrexon + MET 40 %, placebo + CBT 60 % och placebo + MET 56 % (p = 0,02). Procent helnyktra dagar var för motsvarande grupper 91 %; 77 %; 79 % och 75 % (p = 0,08). I CBT-gruppen hade naltrexon signifikant fler helnyktra dagar än placebo (p = 0,02, standardiserad effektstorlek 0,55) medan inga skillnader förelåg i MET-gruppen (ns, standardiserad effektstorlek 0,06). Sammanfattningsvis hade kombinationsgruppen naltrexon och CBT betydligt bättre resultat än övriga grupper med en betydande effektstorlek för naltrexon och CBT jämfört med enbart CBT. B. Farmakologisk effekt, kontrollerad a) Akamprosat och naltrexon Kiefer, et al. 2003, 2005 Kiefer och medarbetare (2003) studerade 160 alkoholberoende patienter som erhöll placebo, akamprosat naltrexon samt akamprosat och naltrexon under tolv veckor. Samtliga patienter hade initialt behandlats i sluten vård, 74 % var män. Medelåldern var 46 år. 47 % fullföljde behandlingen. Tid till första återfall var längst i kombinationsgruppen (p = 0,008), därefter i naltrexongruppen (p = 0,02) och i akamprosatgruppen (p = 0,05) jämfört med placebo. Kombinationsbehandlingen var bättre än enbart akamprosat (p = 0,04). Kiefer och medarbetare (2005) har i ett senare arbete analyserat prediktorer för ett positivt förlopp. Det förelåg inga skillnader vad gäller craving mellan grupperna. Vad gäller psykopatologi mätt med Symptom Check List 90 hade hög totalsumma (över medianen) ett samband med god naltrexoneffekt (p < 0,05) liksom med hög poäng på depressionsskalan. Hög poäng på somatisk distress hade samband med god effekt av akamprosat. Typ 1 i Lesch s typology (alkoholberoende utan depression eller tidig störning) svarade bäst på akamprosat (p < 0,05), medan typ 3 (depressiva symtom) och typ 4 (tidig störning såsom antisocial personlighetsstörning) svarade bäst på naltrexon. Morley, et al. 2006 169 patienter med alkoholdiagnos randomiserades till akamprosat 1998 mg/dag, naltrexon 50 mg/dag eller placebo under tolv veckor. Alla erhöll fyra läkarbesök och erbjöds 4 6 sessioner med compliance therapy av psykolog eller personal med annan utbildning. Medelåldern var 45 år och 70 % var män. 70 % fullföljde behandlingen. De primära effektkriterierna var tid till första återfall, tid till första alkoholkonsumtionstillfället, total alkoholkonsumtion och antal helnyktra dagar. Inga skillnader i förlopp förelåg mellan de tre grupperna. Två sekundäranalyser var positiva för naltrexon (för patienter utan depression respektive för patienter med låg beroendegrad) i jämförelse med placebo. b) Naltrexon och disulfiram Petrakis, et al. 2005, 2006 Petrakis och medarbetare studerade 255 patienter med alkoholberoende och samtidig axel 1 psykiatrisk diagnos under tolv veckor. De randomiserades till fyra grupper: naltrexon, placebo, disulfiram (ej blindat) och naltrexon (blindat). Compliance med behandling kontrollerades med Microelective Events Monitoring, men ingen formell övervakning av disulfirammedicineringen skedde. Alla erhöll compliance enhancement therapy. 567 patienter screenades. 70 % hade egentlig depression, 43 % posttraumatiskt stressymtom, 19 % bipolära tillstånd och 7 % schizofrena tillstånd. 20 % var kokainberoende. 65 % fullföljde behandlingen. Samtliga aktiva behandlingsgrupper hade fler konsekutiva helnyktra dagar liksom mindre craving än placebogruppen, men samtidig disulfiram- och naltrexonbehandling gav ej bättre resultat än antingen disulfiram eller naltrexon. I en särskild analys av psykospatienterna (schizoaffektiva tillstånd sju, schizofreni elva och bipolära tillstånd 48) hade dessa bättre effekt av aktiv medicinering än placebo, men naltrexon, disulfiram och kombinationen var lika effektiva. c) Akamprosat Namkoong, et al. 2003 Namkoong och medarbetare randomiserade 142 patienter till akamprosat eller placebo. Patienterna erhöll psykosocial intervention. Studien pågick under åtta veckor. 96 % var män. Medelålder var 44 år. Information från Läkemedelsverket 1:2007 19
Bakgrundsdokumentation Läkemedelsbehandling av alkoholberoende 71 % fullföljde studien. 37 % i akamprosatgruppen och 32 % i placebogruppen var helnyktra under hela studien. Baltrieri & de Andrade 2003, 2004 Baltieri och de Andrade randomiserade 75 patienter till akamprosat eller placebo under tolv veckor. En uppföljning gjordes efter ytterligare tolv veckor. 77 % fullföljde studien. 43 % i akamprosatgruppen och 20 % i placebogruppen var helnyktra under hela studieperioden. Niederhofer & Steffen 2003 Niederhofer och Steffen behandlade 26 tonåriga patienter (17 pojkar och nio flickor) med akamprosat (1 332 mg/d) eller placebo under 90 dagar. I akamprosatgruppen var sju patienter helnyktra och i kontrollgruppen två patienter (p = 0,008). Kiritzé-Topor, et al. 2004 Kiritzé-Topor och medarbetare studerade 422 primärvårdspatienter (73 % män och 27 % kvinnor) under ett år. De erhöll antingen akamprosat eller ej i en öppen randomiserad studie. Alla erhöll sedvanlig läkarbehandling. 80 % i akamprosatgruppen och 85 % i kontrollgruppen fullföljde behandlingen. Det primära outcome-måttet var förändringar i The Alcohol-Related Problems Questionnaire (ARPQ) under behandlingsperioden. Förändringarna var större i akamprosatgruppen, p = 0,004. Antalet helnyktra dagar var 81 % respektive 67 % (p < 0,001). Mason, et al. 2006 Studien genomfördes i USA 1997 1999 och publicerades 2006. 601 individer randomiserades till tre grupper: placebo, akamprosat 2 g/d och akamprosat 3 g/d i en 3:3:1-fördelning. Alla erhöll också en standardiserad rådgivning under de åtta behandlingstillfällena, vilka vardera varade 20 minuter. Rådgivarna hade som lägst legitimerad sjuksköterskekompetens. Behandlingen pågick under 24 veckor med uppföljning efter ytterligare en och åtta veckor. Primär frågeställning var procenten helnyktra dagar under behandlingsperioden. Patienterna behövde ej vara helnyktra vid randomiseringen. Acceptansen att använda andra droger var större än i tidigare akamprosatstudier Powerberäkningen var baserad på en standardiserad effektstorlek av 0,30 mellan placebo och akamprosat 2 g/d samt möjligheter att identifiera ett lineärt dos-responsförhållande mellan de tre doserna. Med en signifikansnivå på 5 % och 80 % power krävdes 600 patienter. 601 av 741 individer accepterades till studien. 68 % var män. Medelåldern var 44 år. 86 % var vita. 50 % hade en pågående alkoholkonsumtion vid randomiseringen. 41 % hade helnykterhet som behandlingsmål. Antalet som fullföljde studien var för placebo 55 %, för akamprosat 2 g/d 41 % och för akamprosat 3 g/d 51 %. Enligt den i förväg planerade analysen förelåg inga signifikanta skillnader mellan grupperna. Procentantalet helnyktra dagar var för placebo 54 %, för akamprosat 2 g/d 56 % och för akamprosat 3 g/d 61 %. Motsvarande standardiserade effektstorlekar mellan placebo och de två akamprosatdoserna var 0,04 respektive 0,12. Genom att korrigera för initiala variabler som hade inflytande på förloppet genom att använda dem som ko-variater i analyserna uppnåddes signifikanta skillnader mellan grupperna. Procentantalet helnyktra dagar var 52 %, 58 % respektive 63 %. Akamprosat mot placebo 2 g/d var signifikant (p = 0,04) och även lineär dosrelation (p = 0,01). I en särskild subanalys av de patienter som var inriktade mot helnykterhet var procentantalet helnyktra dagar 58 %, 70 % respektive 73 %. Akamprosat mot placebo 2 g/d var signifikant (p = 0,02) liksom lineär dosrelation (p = 0,02). De standardiserade effektstorlekarna var för akamprosat mot placebo 2 g/d 0,21 och för akamprosat mot placebo 3 g/d 0,28. d) Naltrexon, korttidsverkande Morris, et al. 2000 Morris och medarbetare behandlade 116 manliga alkoholberoende patienter som erhöll naltrexon 50 mg/d eller placebo under tolv veckor. Alla erhöll också psykosocialt stöd. I naltrexongruppen fullföljde 69 % behandlingen och i placebogruppen 59 %. Genomsnittlig tid till återfall var i naltrexongruppen 6,7 veckor och i placebogruppen 4,2 veckor (p < 0,001). Kranzler, et al. 2000 Kranzler och medarbetare behandlade 124 patienter (77 % män och 23 % kvinnor) med naltrexon 50 mg eller placebo under elva veckor. Alla erhöll Coping Skills Training. I naltrexongruppen fullföljde 59 % behandlingen och i kontrollgruppen 79 %. Genomsnittlig tid för återfall var i naltrexongruppen 7,2 veckor (SD = 4,6) och i placebogruppen 8,0 veckor (SD = 4,0) (ej signifikant). Latt, et al. 2001 Latt och medarbetare behandlade 107 patienter under tolv veckor. Alla erhöll också råd från läkare. I naltrexongruppen fullföljde 33/56 och i placebogruppen 34/51. I naltrexongruppen återföll 34 % och i placebogruppen 53 % (p = 0,047). Krystal, et al. 2001 Krystal och medarbetare presenterade en studie av 627 patienter där 1/3 erhöll naltrexon 50 mg/d under 52 veckor, 1/3 naltrexon 50 mg/d under 13 veckor och därefter placebo under 39 veckor samt 1/3 placebo under 52 veckor. Efter ytterligare sex månader genomfördes en uppföljning. Individuell tolvstegsbehandling gavs under 13 månader vid sammanlagt 34 tillfällen. Primärt utfallsmått var tid till första högkonsumtionstillfället (efter 13 veckor) och procent konsumtionsdagar respektive antalet drinkar per dryckesdag under hela behandlingsperioden. De 627 patienterna kom från en population av 3 372 individer. Medelåldern var 49 år och 98 % var 20 Information från Läkemedelsverket 1:2007