Vortioxetine En ny typ av antidepressivt/ångest läkemedel
Varför ett nytt LM? Vid behandling av depression och ångest har vi alltför hög andel non-responders (OCD ca 10-15%; GAD/SocAnx/SepAnx ca 20-30%; depression ca 40%) och många nonremitters Kan andra verksamma principer öka effekten genom «multi-modala» mekanismer? 5HT neuron har många typer av påverkan på receptor/system : 1. Återupptagningshämning - den väsentligaste farmkologiska aktiviteten hos nuvarande SSRI ger måttlig effekt Serotonin/SSRI; S+noradrenalin/SNRI; S+N+dopamin/ SNDRI 2. effekt på G-protein-linked receptors/stimulering->blockad; 3. effekt på ligand-gated ion channels /stimulering -> blockad; 4. effekt på «voltage-gated ion channels»; 5. Enzym hämning Stahl (2015) CNS spectrums 20(2): 93-97.
vortioxetine Actions at several G-protein linked receptors: agonist actions at 5HT1A partial agonist actions at 5HT1B antagonist actions at 5HT1D antagonist actions at 5HT7 Negativ feedback Inhibition of a ligand-gated ion channel - 5HT3 receptor 5HT åter-upptagningshämning ökar aktiviteten i transmissionen
Serotonerga nervbanor - fylogentiskt gamla dvs från Aplysia till Homo - spridda över stora delar av hjärnan CNS får projektioner från den rostrala raphe kärnan PNS får projektioner från den caudala raphe kärnan Serotonin är involverat i flertalet CNS-funktioner/kretsar från aptitreglering till motorik, komplexa beteenden och affektiva funktioner Verkningar/biverkningar får stor variantionabredd från GI, HV -> disinhibition och de-motivation Kandel et al. eds (2012) Principles of Neural Science.. New York, McGraw-Hill Companies.
Alla neuron har inte alla 5HT-receptorer i samma utsträckning Receptorerna 5HTT ( serotonin-återupptagningspumpen 5HT1A (neuromodulerare??) 5HT1B negativ feedback i striatum, inhiberar DA i frontal cortex 5HT2 postsynaptisk excitation 5HT4 funktion?? 5HT7 receptorer (ej i figuren) på GABA neuron i raphe kärnan Beliveau (2017) Journal of Neuroscience 37(1): 120-128.
Vortioxetine studie av PK i blandad dep/anx grupp med 50% ADHD samsjukl. Evaluera pharmacokinetiken och tolerabilitet av enstraka och multipla doser av vortioxetine 4*2 kohorter med 6 barn/ungdomar i varje cell Findling (2017) Journal of Child and Adolescent Psychopharmacology 27(6): 526-534.
Plasmakoncentration Endos Barn: median tmax efter 8.0 t (4.6 23.8 t) Tonåringar: median tmax efter 8.1 (2.9 24.0 t) Flerdos Plasmakoncentrationen är ungefärligt proportionell mot dosen median t1/2 var lång (60 t vs. 47 t, hos barn respektive tonåringar
Tolerabilitet treatment-emergent adverse events Rapporterade av patient och läkare 79% av barn och 75% av tonåringar rapporterade minst en biverkan Ingen allvarlig biverkan eller biverkan som ledde till utsättning Majoriteten av biverkningarna var milda (*80%), En svår biverkan (huvudvärk) Ingen skillnad vad gäller biverkningar baserat på ålder eller dosgrupper Majoriteten av biverkningar (>60%) kom inom de första 6 dagarna Mer än 75% av biverkningarna lindrades inom 4 dagar efter debuten
4PresentasjonTS.pptx
Treatment Emergent Adverse Events Biverkningarna liknar i allt väsentligt SSRI-biverkningar PAERS har dålig täckning av psykiatriska biverkningar (disinhibition, de-motivering) Oklart om lägre psyk biverkningar ingen ökad suicidalitet Ingen kliniskt signifikant påverkan på lab, vitalparametrar, vikt eller EKG
Extention period up to 6 months Fortsatt förbättring för adolescenter CGI-S: 4 -> 2, LOCF: 4 > 2.8 (avhopp pga dålig effekt?) Barn mindre förbättring CGI-S: 4 -> 3 LOCF: 4 - -> 2.5 (avhopp pga biv?)
Biverkningar enl PAERS Successiv reduktion över tiden
Treatment Emergent AE under Extended Treatment (ET) Bortfall 6 patienter inför förlängd behandling med vortioxetine 41 påbörjade ET 21 patienter bortfall under ET 4 pga AE, 3 pga dålig effekt, övr diverse skäl (kom ej, flytta. ) Allvarliga AE ovanliga (7%) AE påminner om SSRI-biverkningar Var 5:e flicka fick dysmenorre Viktuppgång hos 3 individer (NB!)
Ingen efficacy studie än kan vortioxetine användas???? Hur hjälpa patienter som inte svarar på evidensbaserad behandling Hur GRADEra icke-evidensbaserad behandling Passivitet (=BUP spt tolerans) är inte acceptabel 2017 Finns beprövad erfarenhet? Vad är lege artis, gränsen till en Macchiarini? Dags för en sfbup-föreningspolicy? Oklart om vortioxetin har tillräcklig effekt på ped dep/anx Om evidensbaserade behandlingar i enlighet med LMV/Socialstyrelsen prövats i adekvata doser OCH Kvarstående depression/ångest av klinisk valör med lidande och funktionsinskränkning OCH Andra mer beprövade förstärkningsstrategier prövats eller inte kan tillämpas Då kan vortioxetin/brintellix prövas OFF LABEL (Label: egentlig depression hos vuxna) Dokumentera noga rationalen samt före och efter med goda dep/anx skalor, funktionsmått och CGAS Publicera fallet i NJP eller ECAP