Molekylär allergologi

Molekylär allergologi vad har hänt under de senaste två åren? sammanfattning Molekylär allergologi gör det möjligt att kvantifiera IgE- och IgG-antikroppar mot enskilda allergena proteinkomponenter på molekylär nivå. Komponenttestning har funnit sin väg in i rutindiagnostiseringen tack vare förmågan att förbättra riskbedömningen, särskilt inom födoämnesallergi. Den här artikeln handlar om ny kunskap avseende allergenkomponenters betydelse inom diagnostiken av mjölk-, soja-, hasselnöts- och jordnötsallergi. Artikeln tar även upp molekylär analys av pälsdjursallergi, molekylär spridning av IgE-svar och framtida perspektiv på användning av allergenkomponenter. Magnus Borres är docent vid Göteborgs universitet och medicinsk chef vid Thermo Fisher Scientific i Uppsala. Han är specialist i barn- och ungdomsallergologi vid Astrid Lindgrens Barnsjukhus i Stockholm. kontaktadress: Magnus Borres Thermo Fischer Scientific P.O. Box 6460 SE-751 37 Uppsala magnus.borres@thermofisher.com Magnus Borres, Göteborgs universitet Intresset för allergenkomponenter ökar, då användandet ger nya möjligheter för mer förfinad och mer precis allergidiagnostik (1). Förra året testades mer än 700 000 patienter med allergenkomponenter, och det finns numera över 2000 vetenskapliga publikationer som styrker användandet av dem. Det finns även en kommersiellt tillgänglig microarray-plattform, ImmunoCAP ISAC, för testning av allergenkomponenter. Även den får ökad spridning. Förra året testades mer än 35 000 patienter med ISAC och över 80 artiklar har behandlat detta ämne. Det finns för närvarande kommersiellt tillgängliga tester för drygt ett 100-tal allergenkomponenter, och antalet växer stadigt varje år med 6 till 8 nya komponenter som är relevanta för utredning av allergiska patienter. Nytt om mjölkkomponenter Komjölk är det livsmedel som orsakar mest allergi hos spädbarn och små barn med en prevalens på 2 till 3 %, där hälften bedöms vara IgE-medierad och svara för upp till 13 % av fallen av livshotande födoämnesinducerad anafylaxi. De viktigaste allergenen i komjölk är alfa-laktalbumin (även kallad Bos d 4), beta-lakto-globulin (Bos d 5) och kasein (Bos d 8). Kasein har visats ha både tydligast antigena och allergena egenskaper av dessa tre, vilket tyder på att kasein är ett viktigt mjölkallergen. Ito et al. och andra rapporterar att höga halter av IgE-antikroppar mot kasein är starkt kopplade till mjölkallergi och har bäst diskriminerande förmåga jämfört med mjölk och beta-laktoglobulin (2). Alla mjölkproteiner verkar dock vara potentiella allergen, och många patienter är ofta sensibiliserade mot flera av dem. Det har visats att prognosen för att mjölkallergin ska växa bort hos patienter som är sensibiliserade mot flera mjölkallergen tenderar att vara dålig. Hos de flesta barn växer mjölkallergin bort av sig själv och tolerans utvecklas. Nyligen rapporterades att en majoritet (75 %) av barnen med mjölkallergi tål tillagade mjölkprodukter (t.ex. muffins, våfflor, kakor och bröd). Barn som tål tilllagad mjölk och får det i kosten verkar snabbare utveckla tolerans mot vanlig mjölk, jämfört med om mjölk strikt undviks i kosten (3). Det är därför viktigt, och en stor utmaning, att upptäcka patienter som tål tillagad mjölk. Mätningar av specifikt IgE mot kasein har visats ha signifikant högre noggrannhet för prediktion av reaktivitet mot tillagad mjölk, jämfört med mätningar av specifikt IgE mot mjölk och beta-laktoglobulin (4). Den positiva beslutspunkten för reaktivitet mot tillagad mjölk var 20,2 ku för specifikt IgE mot kasein. En koncentration på mindre än ca 0,94 ku (negativ beslutspunkt) indikerar däremot en mycket låg risk för att reagera mot tillagad mjölk, även om patienten mycket väl kan reagera mot vanlig mjölk. I kombination med sjukdomshistoriken och läkarens expertkunskaper kan man genom att använda besluts- 22 allergi i prakxsis 1/2013

Bruk av molekylär allergi med allergenkomponenter reducerar behovet av provokationstest och ger exakt information om vilka allergen en person är allergisk mot. Metoden ger också möjlighet att bedöma allvarlighetsgraden. punkter för specifikt IgE mot kasein identifiera de optimala kandidaterna för tillagad mjölk i öppna födoämnesprovokationer och förbättra hanteringen för dessa barn. Nytt om sojakomponenter Sensibilisering mot Gly m 5 och/eller Gly m 6 har varit kopplad till allvarliga reaktioner hos sojaallergiska patienter, medan sensibilisering mot Gly m 4 (PR-10) vanligen är kopplad till oralt allergisyndrom (Tabell 1, se sidan 24). Hos personer med björkpollenallergi kan dock sensibilisering mot Gly m 4 i kombination med intag av stora mängder lågt förädlad soja, som sojadryck, inducera allvarliga reaktioner. Fukutomi et al. har nyligen studerat vad som kännetecknar sojaallergi hos vuxna och vilken inverkan sensibilisering mot Gly m 4 har. Vid sin klinik identifierade de 27 patienter med sojaallergi och fann att alla patienter var sensibiliserade mot alpollen och Gly m 4. Dessutom var nivåerna av IgE-antikroppar mot Gly m 4 markant högre hos patienterna med sojaallergi jämfört med kontrollpatienterna som var sensibiliserade mot alpollen. I Japan är alpollen (al tillhör familjen Betulaceae) av mindre klinisk betydelse när det gäller sensibilisering i luftvägarna jämfört med pollen från japansk ceder. Till forskarnas förvåning var bara en av de sojaallergiska patienterna sensibiliserad mot Gly m 5 och Gly m 6. För de övriga patienterna kunde diagnosen sojaallergi förklaras med pollenrelaterade reaktioner mot soja. Dessa fynd belyser den kliniska påverkan som sensibilisering mot pollen i luftvägarna har på utvecklingen av sojaallergi hos vuxna och i viss utsträckning hos barn. Sjölander, van Hage, Wickman et al. har i svenska BAMSE-kohorten studerat uppkomsten av sensibilisering mot soja under uppväxten och funnit att den i huvudsak är sekundär och med största sannolikhet härrör från sensibilisering mot allergen i växter eller vegetabiliska livsmedel (6). Sensibilisering mot soja härrör från korsreaktiva IgE-antikroppar mot andra luftburna allergen och/eller allergen i livsmedel, som björk- och gräspollen och jordnöt, och innebär inte nödvändigtvis sojaallergi som sådan. Nytt om jordnötskomponenter För patienter med misstänkt jordnötsallergi är IgE mot jordnöt ett känsligt test, men inte specifikt (dvs. vissa patienter har mätbara IgE antikroppar mot jordnöt men saknar kliniska symptom). Sensibilisering allergi i prakxsis 1/2013 23

mot de viktigaste allergenen, Ara h 1, Ara h 2 och Ara h 3, tyder på klinisk jordnötsallergi med en medfödd risk för systemiska reaktioner (tabell 1). Detta verkar gälla i både Europa, Asien, Australien och USA. Ett antal studier om jordnötskomponenter har nyligen publicerats och granskats av Sicherer & Wood (7). Lieberman et al. visar att IgE mot Ara h 2 är ett mer specifikt test för jordnötsallergi jämfört med traditionella IgE-tester (t.ex. pricktest eller in-vitro test) mot jordnöt, med en specificitet på 85 till 95 %, beroende på vilken kohort som studerats i USA och Sverige (8). Den ökade specificiteten för IgE mot Ara h 2 jämfört med IgE mot jordnöt leder till en lägre sensibilitet mot jordnöt. Detta är dock förväntat, eftersom undersökningen endast gäller en komponent i hela jordnötsextraktet, vilket kan leda till att man missar sensibilitet mot andra relevanta proteiner. Ebisawa et al. har studerat användbarheten i att mäta IgE-antikroppar mot jordnötskomponenter vid diagnostisering av jordnötsallergi hos japanska barn (9). De fann att Ara h 2-testet hade en sensitivitet på 88 % och en specificitet på 84 %. En kombination av Ara h 1, 2 och 3 resulterade i en ännu högre specificitet, 94 %. Ara h 2-homologen 2S-albumin Ara h 6 har nyligen funnits vara ett relevant jordnötsallergen. Liksom Ara h 2 är den mycket stabil mot spjälkning och värme. Ara h 2 och Ara h 6 är mycket korsreaktiva, och IgE mot Ara h 6 anses endast återfinnas hos personer som är sensibiliserade mot Ara h 2. Asarnoj et al. har i en fallrapport beskrivit att sensibilisering mot Ara h 6 kan uppträda även då ingen sensibilisering mot Ara h 2 förekommer, men att detta är ovanligt (10). Isolerad sensibilisering mot Ara h 8, vilket är vanligt i norra Europa och i våra länder, är i de flesta fall tecken på tolerans mot jordnöt. Hos dessa patienter kan jordnötter försiktigt introduceras i hemmet för att undvika oväntade allvarliga reaktioner (11). Anledningen till att jordnötter ska introduceras med försiktighet är att det kan förekomma sensibilisering mot allergenkomponenter i jordnöt som ännu inte fastställts. Sicherer & Wood pekar i sin översiktsartikel om jordnötsallergi på att komponenttest tillför ytterligare viktig diagnostisk information (7). De pekar på faktorer då komponenttester sannolikt kan vara mer informativa än traditionella allergitester vid milda reaktioner på jordnöt eller då reaktionshistorik saknas, vid nivåer av specifikt IgE mot jordnöt på 0,35 15 ku/l, vid sensibilisering mot björk och för äldre individer. Nya allergenkomponenter i hasselnöt, Cor a 9 och Cor a 14 Allergi mot hasselnöt (Corylus avellana) är ett hälsoproblem som blir allt vanligare. Milda orala allergiska besvär förekommer ofta hos barn och vuxna i områden där det finns björk och andra nära besläktade trädslag och beror på en korsreaktivitet mellan Cor a 1 och Bet v 1, huvudallergenet i björkpollen (tabell 1). Systemisk hasselnötsallergi har beskrivits för barn och vuxna med en sensibilisering mot Cor a 8 (Lipid Transfer Protein), i områden där det inte finns björk. Hasselnötsallergi har fram till nu uppvisat sensibiliseringsmönster kopplade till ålder och Ny kunskap om köttallergi Komponenten alfa-galaktos är en allmänt förekommande kolhydrat på glykoproteiner och glykolipider hos alla däggdjur utom hos primater. Den kallas alfa-gal och har även identifierats som en viktig komponent på utsöndrad katt-iga och benämns därför Fel d 5 (16). Sensibilisering mot alfa-gal antas induceras genom fästingbett eller vissa parasitinfektio- Tabell 1. Tillgängliga allergena komponenter för jordnöt, soja och hasselnöt. Ara h 6 är endast tillgänglig på ImmunoCAP ISAC. Lagringsproteiner Lagringsproteiner 7S 11S LTP PR-10 Allergen- 2S LTP PR-10 källa Allergen- globulin 7S globulin 11S Conglutin albumin 2S källa globulin /vicillin /legumin globulin Conglutin albumin /vicillin /legumin Soja Gly m 5 Gly m 6 Gly m 4 Soja Gly m 5 Gly m 6 Gly m 4 Jordnöt Jordnöt Hasselnöt Hasselnöt Ara h 1 Ara h 3 rara h 2 Ara h 6 Ara h 9 Ara h 8 Ara h 1 Ara h 3 rara h 2 Ara h 6 Ara h 9 Ara h 8 Cor a 9 Cor a 14 Cor a 8 Cor a 1 Cor a 9 Cor a 14 Cor a 8 Cor a 1 geografiskt område, vilka ännu inte är helt utredda. Studier har nyligen visat att sensibiliseringsmönstren behöver klarläggas hos 40 % av barnen med svår hasselnötsallergi som inte är pollenrelaterad, och hos spädbarn med atopisk dermatit som är sensibiliserade mot hasselnöt. Beyer et al. har i en studie, där de flesta patienterna var barn, framlagt att svår hasselnötsallergi som inte är pollenrelaterad kan härröra från sensibilisering mot det 11S leguminliknande lagringsproteinet Cor a 9 (12). Verweij et al. har visat att en majoritet av de små barn som lider av atopisk dermatit med sensibilisering mot hasselnöt även är sensibiliserade mot Cor a 9 (13). Detta har även observerats hos barn i den svenska kohorten som monitorerats med hjälp av ImmunoCAP ISAC från 6 månaders ålder upp till 18 års ålder (14). Nyligen identifierades även 2Salbumin i hasselnöt, Cor a 14, som en viktig allergenkomponent. Vid EAACI 2012 presenterade Masthoff et al. resultatet att sige mot ncor a 9 och rcor a 14, men inte rcor a 1 och rcor a 8, verkade vara prediktivt för svår hasselnötsallergi i deras studie av nederländska barn och vuxna (15). Kombinationen av sige mot ncor a 9 och rcor a 14 > 0,35 ku/l hade ett PPV på > 95 % för svår hasselnötsallergi, vilket motsvarade 65 % av barnen och 25 % av de vuxna med svår hasselnötsallergi. Genom att ha tillgång till Cor a 9 och Cor a 14 kan man avsevärt förbättra diagnostiseringen av de patienter som undersöks för misstänkt hasselnötsallergi. Förhoppningen är att läkare ska kunna börja använda dessa tester under våren 2013. 24 allergi i prakxsis 1/2013

ner. Kliniskt kan fördröjda reaktioner mot rött kött (nöt, fläsk) uppträda hos patienter som är sensibiliserade mot alfa-gal. Den här typen av köttallergi rapporterades första gången från USA, men även fall i de nordiska länderna har rapporterats. En studie i vår region pågår för närvarande. Allergenkomponenters utveckling över tid Allergins egenskaper förändras genom livet. Symtom relaterade till hud och mage-tarm och som vanligen kopplas till födoämnesallergi är vanligare hos små barn, medan luftvägsallergier (rinit/astma) som härrör från luftburna allergen tenderar att uppträda senare, hos barn äldre än fem år upp till vuxen ålder. Detta fenomen, som kallas den allergiska marschen, har delvis förklarats med immunsystemets utveckling under de första tre åren i kombination med förändringar i kosten och exponeringen för luftburna allergen. I de många studier där barn har följts under de första levnadsåren är kunskapen liten om hur förmågan att känna igen allergenkomponenter under barndomen och puberteten förändras. Det är tänkbart att kunskap om hur IgE-sensibilisering utvecklas över tid skulle kunna göra det möjligt att identifiera unika egenskaper och därmed leda till nya strategier för diagnostisering, behandling och uppföljning av barn och vuxna. Melioli et al. har studerat IgE mot allergenkomponenter i serumprov från 901 allergiska patienter, stratifierade i sex grupper med avseende på ålder (17). De fann en tydlig tidsrelaterad koppling till förändringen i IgE-antikroppsförekomst på komponentnivå. Andelen positiva komponenter under den första perioden i livet var relativt låg (20 30 % av 103 ISAC-molekyler). Den här andelen ökade under de följande perioderna. Tre av fyra ISAC-komponenter kändes igen hos barn i åldern 3 6 år, därefter 88 % hos barn i åldern 6 10 år. Efter 10 års ålder förblev andelen komponenter stabil. Ökat bruk av molykylär allergi kan komma att ändra dagens kliniska praxis med att rekommendera barn som är allergiska mot en sorts nöt att undvika alla nötter. Förekomsten av specifikt IgE mot mjölk- eller äggkomponenter hos patienter med specifikt IgE mot Der f 2 från kvalster tyder på att sensibilisering mot födoämnen och luftburna allergen kan uppträda samtidigt under livets andra (3-6 år) och tredje (6-10 år) period. Hatzler et al. använde kohorten inom den tyska multicenterstudien (MAS) för att studera hur IgE-sensibilisering mot allergena komponenter i timotej utvecklas (18). De studerade barn från 1 till 13 års ålder med säsongsbunden allergisk rinit orsakad av gräspollen. De kunde visa att ett svagt IgE-svar på gräspollen kan starta flera år innan de första symtomen uppträder, när bara ett fåtal komponenter känns igen. Resultaten visar även att IgE-svaret blir starkare (dvs. högre koncentration av IgE-antikroppar i blodet) och molekylärt alltmer komplext (dvs. antalet olika timotejkomponenter) med tiden. Sensibiliseringen mot gräs startar ofta med monosensibilisering mot Phl p 1. Om vi tar de åtta molekylerna i timotej som referens börjar många barn med att vara monosensibiliserade (IgE-svar på endast en molekyl), blir sedan oligosensibiliserade (2 3 molekyler) och slutligen polysensibliserade (>3 molekyler). Det här fenomenet kan definieras som den molekylära spridningen av IgE-svar på en allergenkälla. IgE mot Phl p 1 initierade sensibilisering hos mer än 75 % av patienterna. Önell et al. har även studerat hur IgE-profilerna mot allergenkomponenter i barndomen utvecklas över tid i en mindre kohort som de följde upp till 18 års ålder (14). IgE-profilerna var unika för varje barn och visade på en överensstämmelse med resultaten från pricktest och läkares diagnoser. Serumalbumin var den vanligast förekommande korsreaktiva allergengruppen hos små barn. Hos äldre barn var däremot PR-10-proteiner de vanligast förekommande korsreaktiva allergenen, medan sensibilisering mot PR-10 inte förekom alls hos 6 till 9 månader gamla barn. Inga detekterbara IgE-antikroppar mot LPTproteiner eller korsreaktiva kolhydratdeterminanter (CCD) förekom. Antikroppar mot profilin detekterades bara hos 18 år gamla individer. Antikroppar mot tropomysin detekterades hos två barn som var 1,5 år gamla, varav ett barn var sensibiliserat till 6 års ålder, men inget vid 18 års ålder. Ett antal allergiframkallande allergen identifierades med IgE-svar innan kliniska reaktioner mot allergenen allergi i prakxsis 1/2013 25

35 30 25 IgE upptäckt före symtom IgE och symtom upptäckt samtidigt 6 5 Antal ökande komponenter Antal icke-ökande komponenter Antal barn 20 15 10 Antal barn 4 3 2 5 1 0 Ägg Mjölk Fisk Jordnötter och soja Nötter Vete Pollen Epidermals Kvalster Mögel Figur 1. Antal barn sensibiliserade mot olika allergen. Vita staplar motsvarar barn med IgE-antikroppar som observerats samtidigt som symtomen rapporterades. Blå staplar motsvarar barn med IgE-antikroppar som observerats minst en tidsperiod innan några symtom mot det givna allergenet rapporterats (ref 14). 0 Lagringsproteiner Timotej PR-10 Ägg Katt och hund Figur 2. Antal barn med en ökande (blå, n = 19) och icke ökande (vit, n = 3) mängd IgE-komponenter i IgE-utvecklingens första fas (ref 14). Kvalster hade rapporterats (figur 1). Vi kan även dokumentera ett ökande antal sensibiliserande komponenter (figur 2) i enlighet med fynden från Hatzler et al. avseende molekylär spridning. Det är väl känt att många födoämnesallergier (t.ex. ägg, mjölk och vete) växer bort. Barn med födoämnesallergi står ofta långa perioder under elimineringsdiet och riskerar därför näringsbrister. De har lägre vikt och kortare längd för sin ålder, i synnerhet om de är allergiska mot flera födoämnen. Oral födoämnesprovokation genomförs alltför sällan, vilket leder till överdiagnostisering av födoämnesallergi med den onödiga belastning som det innebär att ha eliminationskost. I en stor kanadensisk studie som nyligen publicerats, med över tre hundra barn med oklar historik av jordnötsallergi som rekryterats från kliniker specialiserade på allergi, undergick bara 6 % provokation. Motsvarande studie finns inte ifrån de nordiska länderna, men mycket talar för att det är en liknande situation här. Monitorering av sige-antikroppar över tid har visats vara användbart för läkare som sköter födoämnesallergiska barn. Användbarheten bygger på kopplingen mellan hur mycket koncentrationen av IgE-antikroppar minskar med tiden och sannolikheten för att utveckla tolerans. En intressant fråga är om det skulle vara en fördel att monitorera toleransutvecklingen med allergenkomponenter. Protein Katt Hund Häst Uteroglobin/secretoglobin Fel d 1 Serumalbumin Fel d 2 Can f 3 Equ c 3 Lipokalin Fel d 4 Can f 1 & 2 Equ c 1 Argininesteras/kallikrein Can f 5 Shibata et al. har i uppföljningen av japanska barn med veteallergi studerat hur användbart det är att mäta IgE-antikroppar mot vetekomponenten ω-5 gliadin (19). Hon och hennes grupp fann att det är mer användbart att mäta IgE-antikroppar mot ω-5 gliadin än att mäta IgE mot vete över tiden, när man ska bedöma om veteallergin hos allergiska patienter har vuxit bort eller finns kvar. Således verkar förändringen i IgE-uppsättningen på komponentnivå, från födsel till vuxen ålder, väl avspegla det som kliniskt kännetecknar den allergiska marschen. Allergier mot pälsdjur Husdjur är inte bara djur. Det finns också många känslomässiga band. Läkare och sjuksköterskor kan inte råda astmapatienter att göra sig av med sina husdjur bara för att vara på den säkra sidan. Man måste vara noggrann och precis i diagnosen av husdjursallergi. Det finns ett antal kliniska problem. Vilka djur är det som verkligen Specifik eller primär komponent Korsreaktiv eller sekundär komponent tabell 2. Tillgänglig pälsdjurskomponent baserat på släktskap mellan proteiner. orsakar symtomen? Hur påverkas sjukdomens morbiditet? Och sedan finns naturligtvis den knepiga frågan om att behålla eller inte behålla ett djur. Nordlund, Konradsen, Hedlin et al. har använt molekylär utvärdering i sin svenska nationella studie av problematisk svår astma hos skolbarn för att försöka besvara dessa frågor (20). Här jämfördes barn, 6 18 år gamla, med problematisk svår astma med en grupp barn med kontrollerad kronisk astma, med syftet att försöka slå fast skillnader i sensibilisering som kan förklara de olika sjukdomsmönstren. De övergripande IgE-resultaten visar att allergi mot pälsdjur är vanligt både hos barn med svår och med kontrollerad astma. Eftersom resultaten inte visade på någon tydlig skillnad i sensibilisering mellan grupperna började de titta efter mönster och kombinationer på molekylär nivå. Sensibilisering mot mer än tre lipokalin-, kallikreinoch secretoglobinkomponenter var vanligare hos barn med svår astma än hos barn med kontrollerad lindrig till måttlig astma (tabell 2). Detta kan 26 allergi i prakxsis 1/2013

förklaras med att den molekylära spridningen av IgE-svaren påverkar sjukdomens morbiditet. Multisensibiliseringen mot komponenter kopplades även till tecken på ökad eosinofil bronkiell inflammation och en trend mot ett ökat antal orala behandlingar med kortikosteroider. Dessutom fann man en korrelation mellan nivåerna av specifikt IgE mot Fel d 4 och Equ c 1 (r = 0,850, p< 0,001) (figur 3). Dessa två lipokaliner har snarlik sekvenshomologi, vars korsreaktivitet även har visats av andra grupper, men detta har ännu inte publicerats. Genom att identifiera de djur som primärt står för sensibiliseringen kan vi lättare förstå falska positiva testresultat som korsreaktivitet. Möjligen kan vissa komponenter fungera som markörer för ökad morbiditet hos astma. Flera forskargrupper i Europa och Asien fokuserar nu på dessa aspekter, och vi kommer med största säkerhet att lära oss mer från dessa fynd de kommande åren. Resultaten från Karolinska Institutet kan sammanfattas med att sensibilisering mot tre eller fler djurkomponenter var vanligare vid svår astma och var även kopplad till ökad morbiditet. Singleplex- och multiplextest IgE mot allergenkomponenter kan fastställas med singleplex (en analys per prov) eller multiplex (flera analyser per prov). Det nyligen introducerade multiplex Immuno- Solid phase Allergen Chip, ISAC, innehåller 112 allergenkomponenter från 51 allergenkällor. Att jämföra med den förra versionen med 103 komponenter. Det är värt att notera att ISAC med ännu fler komponenter används för forskningsbruk (t.ex. Medall-konsortiet). En av de viktigaste fördelarna med molekylär allergologi är förmågan att särskilja specifik sensibilisering från sensibilisering på grund av korsreaktivitet. Den informationen gör det lättare för läkaren att bedöma om en, några få närbesläktade eller flera vitt skilda allergenkällor behöver beaktas. Det leder till bättre förståelse och bättre råd om undvikande av allergen. Vissa allergenkomponenter har visats Can f 2 vara unika markörer för specifika allergenkällor, vilket gör det möjligt att identifiera det primära sensibiliserande ämnet. Detta är användbart när patienter ska behandlas med specifik immunterapi (t.ex. pollen). Läkaren kan på så sätt identifiera de mest relevanta sensibiliserande allergenen hos polysensibiliserade patienter som ska behandlas med immunterapi. Sastre et al. rapporterade nyligen att diagnostisering med molekylär allergologi förändrat förskrivningen av immunterapi i förhållande till pricktest hos 54 % av de spanska patienterna (21). Det här tyder på att polysensibiliserade patienter riskerar att få en felaktig förskrivning av immunterapi. Riskbedömning av allergiska personer är en av möjligheterna vid diagnostisering med molekylär allergologi. Sensibiliseringsprofilen kan skilja sig åt patienterna emellan avseende symtom och svårighetsgrad. Det är därför av stort intresse att detektera biomarkörer med låg respektive hög risk, eftersom det leder till att man kan undvika riskerna med födoämnesprovokation och ge bättre rekommendationer (t.ex. avseende minskad exponering). Detta har visats med allergenkomponenter vid livsmedels-, insekts-, luftvägs- och latexallergi. Lieberman et al. visade i sin studie att man skulle behöva 81 födoämnesprovokationer för att hitta 46 personer toleranta Fel d4 Fel d4 Lipokaliner Figur 3. Lipokaliner för hund, katt och häst. figur: morten hernæs, 07 media. foto: colourbox Equ c1 mot jordnöt, om man enbart förlitade sig på IgE mot jordnöt. Genom att enbart lägga till IgE-nivåer mot Ara h 2 som ett andra diagnossteg för alla patienter med positivt IgE mot jordnöt och endast låta patienter med icke detekterbara IgE-nivåer mot Ara h 2 genomgå provokation, kunde de ha minskat antalet provokationer till 56 och ändå hittat 44 toleranta personer. Framtida perspektiv När det gäller barn som är allergiska mot en sorts nöt pågår en diskussion om alla nötter ska undvikas eller bara den som orsakar allergin (22). Tidigare var den allmänna rekommendationen för barn som är allergiska mot jordnöt eller en sorts nöt att undvika alla nötter, på grund av den kliniska korsreaktiviteten mellan jordnöt och trädnötter samt trädnötterna emellan. Detta för att minska risken för oavsiktlig exponering genom kontamination. Dagens kliniska praxis tenderar dock att förändras, med fler och fler erfarna läkare som stödjer en introduktion av valda nötter samtidigt som den allergiframkallande nöten fortfarande undviks. Fördelarna med detta nya angreppssätt är att diagnosen blir exakt och att riskbeteendet och den psykosociala effekten av att undvika allergen minskar. Det finns hopp om och förväntningar på att IgE mot komponenter allergi i prakxsis 1/2013 27

i cashewnöt och valnöt skulle kunna leda till färre positiva orala födoämnesprovokationer och möjlighet till introduktion i hemmet. Förhoppningen är att en del av dessa kliniskt relevanta och viktiga komponenter kommer att finnas tillgängliga inom en snar framtid. Sicherer och Wood har pekat på att komponenttest på jordnöt sannolikt är informativa om patienten har lindriga symtom på jordnöt, inga symtom och/eller IgE under 15 ku/l (7). Den här gruppen motsvarar den stora majoritet av patienter med misstänkt jordnötsallergi som utreds inom primärvården. De löper risken att bli feldiagnostiserade på grund av korsreaktivitet mot pollen och på grund av att de träffar oerfaren vårdpersonal. Om barnläkare och husläkare använde jordnötskomponenter skulle en del remisser till allergispecialister och förskrivningar av adrenalinsprutor kunna undvikas. Fram till i dag har det bara varit allergispecialister som använt IgE-test mot allergenkomponenter. Intresserade läkare inom primärvården har i vissa länder börjat använda dessa tester i den dagliga praktiken. För dessa läkare är allergenkomponenter från jordnöt särskilt lämpliga att börja använda, eftersom deras kliniska användbarhet är väl dokumenterad. Om Ara h 1, Ara h 2 och Ara h 3 alla är negativa kan läkaren vara relativt säker på att en allvarlig jordnötsallergi är mindre trolig. I det fallet kan jordnötter börja återintroduceras. Hur den här återintroduktionen/provokationen ska gå till måste beslutas av primärvården och specialistvården tillsammans. Slutsats Molekylär allergologi har funnit sin väg in i rutindiagnostiseringen tack vare förmågan att förbättra riskbedömningen, särskilt inom födoämnesallergi. Komponentens stabilitet och sjukdomshistoriken gör att läkaren lättare kan bedöma risken för systemisk eller lokal reaktion. Instabila komponenter är kopplade till lokala reaktioner (ofta orala symtom), och tillagade livsmedel kan ofta tolereras. Enkla allergenkomponenttester minskar behovet av provokationstest och gör att man kan ge bättre rekommendationer om undvikande av allergen. Patienter med komplex symtomatologi är särskilt väl lämpade för multiplex komponenttest. intressekonflikt Författaren är medicinsk chef vid Termo Fischer Scientific som utvecklar och tillverkar tester för bestämning av specifika IgE-antikroppar, bland annat ImmunoCAP ISAC för analys av IgE mot allergenkomponenter. Referenser 1. Borres MP, Ebisawa M, Eigenmann PA. Use of allergen components begins a new era in pediatric allergology. Pediatr. Allergy Immunol. 2011; 22(5): 454 61 2. Ito K, Futamura M, Movérare R, Tanaka A, Kawabe T, Sakamoto T, Borres MP. The usefulness of casein-specific IgE and IgG4 antibodies in cow s milk allergic children. Clin. Mol. Allergy. 2012 2; 10(1): 1 3. Kim JS, Nowak-We,grzyn A, Sicherer SH, Noone S, Moshier EL, Sampson HA. Dietary baked milk accelerates the resolution of cow s milk allergy in children. J Allergy Clin. Immunol. 2011; 128(1): 125 31 4. Caubet J.C., Nowak-We,grzyn A., Moshier E., Godbold J., Wang J, Sampson H.A. Utility of casein-specific IgE levels in predicting reactivity to baked milk. J Allergy Clin. Immunol. 2013; 131(1): 222 4 5. Fukutomi Y, Sjölander S., Nakazawa T., Borres MP, Ishii T, Nakayama S, Tanaka A, Taniguchi M, Saito A, Yasueda H, Nakamura H, Akiyama K. Clinical relevance of IgE to recombinant Gly m 4 in the diagnosis of adult soybean allergy. J Allergy Clin. Immunol. 2012;129(3): 860 3 6. Sjölander S, Bernhardsson F, Perborn H, Kull I, Östblom E, Hallner E, van Hage M, Wickman M, Ahlstedt S, Poorafshar M. Identification of soybean cross-reactive allergens by analysis of IgE reactivity in sera from soy sensitized children from the BAMSE cohort. EAACI 2008 abstract. 7. Sicherer SH, Wood RA. Advances in diagnosing peanut allergy. J Allergy Clin. Immunol. In Practice 2013; 1: 1 8. 8. Lieberman JA, Glaumann S, Batelsson S, Borres MP, Sampson HA, Nilsson C. The Utility of Peanut Components in the Diagnosis of IgE-Mediated Peanut Allergy Among Distinct Populations. J Allergy Clin. Immunol. In Practice 2013; 1: 75 82. 9. Ebisawa M, Movérare R, Sato S, Maruyama N, Borres MP, Komata T. Measurement of Ara h 1-, 2-, and 3-specific IgE antibodies is useful in diagnosis of peanut allergy in Japanese children. Pediatr. Allergy Immunol. 2012; 23(6): 573 81. 10. Asarnoj A, Glaumann S, Elfström L, Lilja G, Lidholm J, Nilsson C, Wickman M. Ana-. phylaxis to peanut in a patient predominantly sensitized to Ara h 6. Int. Arch Allergy Immunol. 2012;159(2): 209 12. 11. Asarnoj Anna. It s peanuts. Avhandling maj 2012, Institutionen för miljömedicin, Karolinska Institutet, Stockholm. 12. Beyer K, Grishina G, Bardina L, Grishin A, Sampson HA. Identification of an 11S globulin as a major hazelnut food allergen in hazelnut-induced systemic reactions. J Allergy Clin. Immunol. 2002; 110(3): 517 23. 13. Verweij MM, Hagendorens MM, De Knop KJ, Bridts CH, De Clerck LS, Stevens WJ, Ebo DG. Young infants with atopic dermatitis can display sensitization to Cor a 9, an 11S legumin-like seed-storage protein from hazelnut (Corylus avellana). Pediatr. Allergy Immunol. 2011; 22(2): 196 201. 14. Önell A, Hjälle L, Borres MP. Exploring the temporal development of childhood IgE profiles to allergen components. Clin. Transl. Allergy. 2012 19; 2(1): 24 15. Masthoff LJ, Zuidmeer L, Mattsson L, Andersson K, Akkerdaas JH, Meijer CA, Bruijnzeel-Koomen, Knulst AC, van Ree R, Lidholm J, van Hoffen E, Pasmans SG. Sensitization to ncor a 9 and rcor a 14 is predictive for a severe hazelnut allergy in Dutch children and adults. EAAC1 2012 poster abstract. 16. Grönlund H, Adédoyin J, Commins SP, Platts-Mills TA, van Hage M. The carbohydrate galactose-α-1,3-galactose is a major IgE-binding epitope on cat IgA. J Allergy Clin. Immunol. 2009; 123:1189 91. 17. Melioli G, Marcomini L, Agazzi A, Bazurro G, Tosca M, Rossi GA, Minale P, Rossi R, Reggiardo G, Canonica GW, Passalacqua G. The IgE repertoire in children and adolescents resolved at component level: a cross-sectional study. Pediatr. Allergy Immunol. 2012;23(5):433 40 18. Hatzler L, Panetta V, Lau S, Wagner P, Bergmann RL, Illi S, Bergmann KE, Keil T, Hofmaier S, Rohrbach A, Bauer CP, Hoffman U, Forster J, Zepp F, Schuster A, Wahn U, Matricardi PM. Molecular spreading and predictive value of preclinical IgE response to Phleum pratense in children with hay fever. J Allergy Clin. Immunol. 2012;130(4): 894 901. 19. Shibata R, Nishima S, Tanaka A, Borres MP, Morita E. Usefulness of specific IgE antibodies to ω-5 gliadin in the diagnosis and follow-up of Japanese children with wheat allergy. Ann. Allergy Asthma Immunol. 2011;107(4): 337 43. 20. Nordlund B, Konradsen JR, Kull I, Borres MP, Önell A, Hedlin G, Grönlund H. IgE antibodies to animal-derived lipocalin, kallikrein and secretoglobin are markers of bronchial inflammation in severe childhood asthma. Allergy. 2012; 67(5): 661 9. 21. Sastre J, Landivar ME, Ruiz-García M, Andregnette-Rosigno MV, Mahillo I. How molecular diagnosis can change allergenspecific immunotherapy prescription in a complex pollen area. Allergy. 2012; 67(5):709 11. 22. Santos AF, Lack G. Food allergy and anaphylaxis in pediatrics: update 2010 2012. Pediatr. Allergy Immunol. 2012; 23(8): 698 706. 28 allergi i prakxsis 1/2013