Solen är vår bästa vän D-vitaminets betydelse för hälsa och sjukdom EQUALIS användarmöte PNA 17e oktober 2014 Martin Carlsson, docent, överläkare Landstinget i Kalmar län
Mer hype om D-vitamin Vitamin D preparat och multivitaminer med D- vitamin är storsäljare i Sverige Många nya D-vitaminpreparat med högre styrka finns på marknaden sedan 2-3 år Halva USA s befolkning tar extra vitaminer och i synnerhet D-vitamin
Sverige gör lite D-vitaminanalyser I Kalmar ca 4000 tester/år I Danmark och Norge betydligt mer D-vitamintester jfr med Sverige City Hospital Birmingham 80 000 tester/år trots max 1 test per person och år samt 10 000 självtester/år Quest Laboratory, USA 500 000 vitamin D tester/år Massor med metoder från olika diagnostikaföretag Även patientnära analysinstrument för vitamin D finns
Vitamin D är inget klassiskt vitamin utan ett prohormon Bildas i huden vid tillräcklig stark solbestrålning (UVB) Det aktiva hormonet kalcitriol verkar via vitamin D receptorn (VDR) VDR finns på minst 2776 positioner i vårt DNA och påverkar minst 300 gener Vitamin D receptorer och enzym för att tillverka aktivt vitamin D lokalt finns i de flesta organ, vävnader och fysiologiska system i kroppen
D-vitaminbrist associerat till > 100 olika sjukdomar/tillstånd i vetenskapliga publikationer (några nedan) Addisons sjukdom Allergi Anemi Alzheimers sjukdom Astma Autism Autoimmunitet Cancer (colon-, bröst-, prostata-, njur-, lung-, non- Hodgkinlymfom, ovariecancer) Celiaki Cystisk fibros Depression Dövhet Erektil dysfunktion Graviditetskomplikationer (preeklampsi, graviditetsdiabetes, kejsarsnitt) Hyper- och hypotyreos Hypogonadism Hypertoni Infertilitet Inflammatorisk tarmsjukdom Influensa Insulinresistens (typ 2-diabetes, det metabola syndromet) Kardiovaskulär sjukdom (hjärtinfarkt, hjärtsvikt, plötslig hjärtdöd) kejsarsnitt Kronisk smärta Multipel skleros Muskelsvaghet (sarkopeni, ökad risk för fall) Obesitas Osteoporos Parkinsons sjukdom Rakit och osteomalaci Reumatoid artrit Schizofreni Stroke Tandproblem Tarmkirurgi (brist på D-vitamin sekundärt) Totalmortalitet Tuberkulos Typ 1-diabetes Virusinfektioner Ångest
Vitamin D receptor Knock-out musen Får trots rescue diet med kalcium och fosfat ändå hyperparatyreoidism, hypokalcemi och osteomalaci Musen får också sjukdomar: Ökad känslighet för typ 1 diabetes och inflammatorisk tarmsjukdom Alopeci Höga reninnivåer, angiotensin II och får hypertoni Känsliga för inducerad cancer Hjärtmuskelhypertrofi Myopati, muskelsvaghet Nedsatt immunfunktion, ökad infektionsbenägenhet Ökad irritation Dör tidigt
Några (av alla tusentals) studier med vitamin Namn Plats Antal deltagare Dos vitamin D Outcome Klar år D-Health study Australien 25 000 60 000 IE/månad Hjärta, cancer 2019 VITAL USA 20 000 2000 IE/dag Hjärta, cancer 2018 FIND Finland 18 000 1600-3200 IE/dag Hjärta, cancer, diabetes VIDAL Storbritannien 20 000 100 000 IE /månad Infektioner, cancer, mm 2020 2020
Några (av alla tusentals) studier med vitamin Namn Plats Antal deltagare Dos vitamin D Outcome Klar år D-Health study Australien 25 000 60 000 IE/månad Hjärta, cancer 2019 VITAL USA 20 000 2000 IE/dag Hjärta, cancer 2018 FIND Finland 18 000 1600-3200 IE/dag Hjärta, cancer, diabetes VIDAL Storbritannien 20 000 100 000 IE /månad Infektioner, cancer, mm 2020 2020
Vitamin D3 bildas i huden när man UvB strålar solar
Hur farligt är det att sola då?
Senaste decenniet: Det är farligt med solen Ju mer vi solar, desto större är risken att få hudcancer. Särskilt stor är risken om man bränner sig. Extra viktigt är det att skydda barnen. Barn under ett år ska över huvud taget inte vara i direkt sol, Strålsäkerhetsmyndigheten i Sverige.
Om barnsjukvård i gamla svenska läkarböcker Frisk luft och solsken är oundgängligt. På sommaren bör man låta barnen brunstekas i solen Henrik Bergs läkarebok 1903 Barn bör vistas ute i solsken så mycket som möjligt och sovrum skall vädras flitigt och vara tillgängligt för solen Wretlinds läkarebok 1914
29 518 svenska kvinnor mellan 25-69 år följdes upp i 20 år Korrigering för confounders (ålder, rökning, fetma, fysisk aktivitet, socioekonomiskt status, inkomst mm) De som undvek solen dog i dubbelt så hög utsträckning som de som älskade att sola Undersökningen visade ingen ökad risk för malignt melanom eller död pga malignt melanom för de som solade jfr med de som undvek solen Avoidance of sun exposure is a risk factor for all cause mortality: results from the MISS cohort. Lindqvist et al feb 2014
Journal of Internal Medicine Lindqvist et al, APR 2014 Avoidance of sun exposure is a risk factor for all cause mortality: results from the Melanoma in Southern Sweden cohort
Gammal vitamin D historia Kambyses II 525 fkr. Egyptierna som gick barhuvade hade hårdare skallar i kriget jfr med Perserna 100-200 ekr Soranus av Ephesus, noterade krokiga ben hos barn boende inne i det mörka, trånga tättbefolkade Rom
På 16-1700 talet drabbades först överklassen av D-vitaminbrist
Pga brist på solljus blev rakit mycket vanlig under industriella revolutionen på 17-1800 talen Industriarbetarna drabbades av D-vitaminbrist
Nya uppfinningar under 1800-talet bidrog till D vitaminbristepidemin Margarinet: Napoleon den III Separatorn: Gustaf de Laval 1877
Solljus och fiskleverolja användes i behandlingen av engelska sjukan och mot tuberkulos
Men de som vistades under jord fick fylla på D-vitamin på annat sätt Kolgruvearbetare England fyller på D-vitamin 1947
På 30-talet började man ge A och D-vitamin profylaktiskt till alla barn
D-vitamin tillsattes även i vanliga livsmedel
Nu D-vitaminproylax till alla barn
Bara mellan april-september är solen tillräcklig i Sverige Hud
Är skuggan längre än du själv bildas inget vitamin D3
Halterna av D-vitamin blir lägre under vintern i Sverige Sommar S-25(OH)D = 75 nmol/l Vinter S-25(OH)D = 50 nmol/l
Koncentration av S-25-OH-Vitamin hos frisk laboratoriepersonal i Kalmar ej behandlad med vitamin D-preparat Antal Medel Minimum Maximum (nmol/l) (nmol/l) (nmol/l) 3 mars 51 59 23 114 3 sept 43 84 51 183 Metod LC-MS/MS
Vissa får D-vitaminbrist på vintern då solstrålningen minskar = Säsongsbrist
Barn och gamla behöver extra mycket D-vitamin Äldres hud innehåller mindre mängd 7-dehydrokolesterol och bildar mindre D3 Barn behöver extra kalcium och D-vitamin för skelettet
Gravida kvinnor en annan riskgrupp Somaliska gravida kvinnor i Sverige Somaliska gravida kvinnor: Medelkoncentration 11 nmol/l Svensk kontrollgrupp av gravida kvinnor: 66 nmol/l Sääf M, Severe vitamin D deficiency in pregnant women of Somali origin living in Sweden, Acta Pediatrica 2010
Vit hud är bättre på att bilda D-vitamin än mörk hud Om ljus hy: 10-20 min i solen på sommaren ger 10-20 000 E vitamin D3 (50 ggr rekommenderat dagligt intag) Om mörk hy: 5-10 ggr längre tid i solen för att bilda lika mycket D-vitamin
solstyrka och hudfärg
Inuiter ett undantag med mörk hy trots nordlig breddgrad
Naturliga D-vitaminkoncentration Studie från 2012: massajer i Östafrika Medelkoncentrationen av S-25(OH)D hos två olika stammar av masajer 119 respektive 109 nmol/l, (Metod LC-MS/MS)
D-vitaminkoncentrationer i Saudiarabien Studier på medicinstudenter 198 medicine studerande Medelkoncentrationen av S-25(OH)D var 21 nmol/l och ingen hade koncentrationer >75 nmol/l De kvinnliga studenterna hade lägre 25(OH)D koncentration jämfört med de manliga (16 vs. 27 nmol/l) Kvinnliga studenter hade högre serumkoncentration av PTH (7.4 vs 5.8 pmol/l)
Mycket begränsat innehåll av vitamin D i maten D3/kolekalciferol D2/ergokalciferol
Margarin och mini/lätt/mellanmjölk berikas alltid med A och D-vitamin D3 (kolekalciferol) Animaliskt D2 (ergokalciferol) Vegetariskt
D-vitaminbrist/lågt intag av D-vitamin i Sverige De flesta svenskar får i sig för lite D-vitamin (Riksmaten 2010-2011) Det kom nya nordiska näringsrekommendationer okt 2013 som rekommenderade ökat intag av vitamin D Skolmats-Sveriges rapport från nov 2013 visade att skolmaten innehåller för lite D-vitamin Många studier visar att de flesta européer ligger vintertid < 50 nmol/l i S-25(OH)D koncentration. Dvs under gränsen för D-vitaminbrist som de flesta bedömare är överens om
Livsmedelsverkets rekommenderade dagliga intag av vitamin D från 2013 Barn, vuxna ammande och gravida: 10 mikrogram (400 IE) per dag Från 75 års ålder: 20 mikrogram (800 IE) per dag Svårt få i sig denna mängd via födan (om inget tillskott via solljus)
Vad bestämmer D-vitaminstatus? Mat D-vitaminstatus Gener Läkemedel Tarmupptaget
UVB-ljus 7DHC D3-syntes i hud Vitamin D3 inaktivt Mat, läkemedel, tillsatser Vitamin D3 Vitamin D2 Två hydroxyleringar sker av D-vitamin Första i levern Andra i njuren 25(OH)D inaktivt 25-hydroxylas Substratberoende 1α-hydroxylas Hormonellt reglerad 1,25(OH)2D Aktivt hormon Vitamin D-receptorn
7DHC UVB-ljus Hud Kalcidiol = S-25(OH)D Det vi beställer på lab Mått på depåerna Kolekalciferol (D3) 25-hydroxylas Mat, tillsatser Kolekalciferol (D3) Ergokalciferol (D2) D-vitaminstatus 25(OH)D3 25(OH)D2 Kalcidiol = 25(OH)D 25(OH)D3 + 25 (OH)D2 1α-hydroxylas 1,25(OH)2D Aktivt hormon Kalcitriol Vitamin D-receptorn
D-vitaminer är fettlösliga Bärarprotein = vitamin D bindande protein (DBP) huden födan D3 DBP D3 DBP D2 25OHD DBP 1,25(OH)2D DBP Vitamin D receptorn
Fritt och bioaktivt 25(OH)D Nästan alla mätmetoder mäter total 25(OH)D, dvs proteinbundet kalcidiol Nya metoder för att mäta DBP, bioaktivt kalcidiol och fritt kalcidiol finns Bioaktivt kalcidiol ( bio-available kalcidiol) = fritt kalcidiol + albuminbundet kalcidiol, kanske runt 10-15 % <0,1 % är fritt kalcidiol Ännu oklar betydelse. Knappast några studier finns
Kalcitriolets klassiska effekter kalcium-fosfat-skelett Kalcitriol Njure Ökar reabsorption av kalcium Paratyreoidea Minskar PTH sekretion Tarm Ökar kalciumupptag Ökar fosfatupptag Skelett Mobiliserar Ca från skelett
Om brist på vitamin D För lite kalcium tas upp från tarmen Kalciumkoncentrationen i blodet måste upprätthållas PTH stiger (sekundär hyperpara) Kalcium frigörs från benstommen
Lägre D-vitaminkoncentration ger sekundär hyperparatyreoidism 20 40 60 80 100
Alla med D-vitaminbrist får inte sekundär hyperpara. Kalciumintag och proteinintag påverkar (Mg?) 20 40 60 80 100
Mätmetoder för vitamin D Metoden för S-25(OH)D har tidigare varit dåligt standardiserad, med dålig precision och stora skillnader mellan olika metoder Därför svårt att utvärdera och jämföra gamla studier Nu finns referensmaterial som diagnostikaföretagen kan kalibrera mot Referensmetod (LC-MS/MS) Nu bättre samstämmighet mellan olika metoder
Konsekvens av dåligt standardiserade metoder Har jag D vitaminbrist eller är det bara laboratoriets metod som är för dålig?
25-OHD (S-Kaldiciol) är svårt att mäta bra Två metodprinciper dominerar numera A. Immunkemiska metoder B. LC-MS/MS metoder
LC-MS/MS Direkt kemisk mätning av analytkoncentrationen med bakgrund av laddning och massa LC-MS/MS detekterar både 25(OH)D2 och 25(OH)D3 separat
Imunkemiska metoder Automatiserade metoder som använder ak Anger totalt 25OHD och inte D2 och D3 var för sig. Antikroppen korsreagerar (lite olika mycket beroende på metod) med både D2 och D3. Metoderna kan ger lite för lågt värde på totalt 25OHD om provet innehåller D2 Olika grad av extraktion av DBP från 25OHD i olika metoder kan ge skillnader i resultat Risk för s.k analytisk interferens som är en felkälla
Gradvis bättre precision mellan olika metoder Nichols advantage konkurs
Mätning av S-1,25(OH)D = S-Kalcitriol Indikation för analys är bara ovanliga metabola rubbningar Färre och dyrare metoder Större skillnader mellan olika metoder Koncentrationerna av 1,25(OH)2D <1000 ggr lägre jfr med koncentrationen av 25(OH)D Dock är många automatiserade metoder på gång även för mätning av 1,25(OH)2D
Önskvärd D vitaminkoncentration? Individuella skillnader i känslighet? Etniska skillnader? Olika faser i livet? Olika sjukdomar kräver olika koncentrationer
Tyvärr ingen konsensus nationellt och internationellt om målvärden och behandlingsdoser
Olika enheter används för 25(OH)D I Amerikansk litteratur används conventional units ng/ml I Europa och Sverige oftast SI enhet nmol/l I internationella tidskrifter finns tyvärr båda enheterna 1ng/mL = 2.496 nmol/l Dvs 30 ng/ml = 75 nmol/l
Kategorisering av D-vitaminstatus D-vitaminstatus S-25(OH)D nmol/l Klinik/lab Grav brist <10 Rakit, osteomalaci, myopati, lågt kalcitriol, andra sjukdomar Brist <25 Sek hyperpara, risk för rakit Insufficiens <50 Låg bentäthet, nedsatt muskelkraft, nedsatt upptag av kalcium Gråzon 50-75 Sek hyperpara, andra sjukdomar? Hypervitaminos >225 Förekommer ej naturligt D-vitaminintox >375 Hyperkalcemi mm
Kan det vara farligt med för mycket D vitamin? D vitaminintox mycket ovanligt. Kräver mycket höga doser D vitamin under lång tid 4000 IE (100 µg) per dag utan läkarordination och kontroll anses helt ofarligt (IOM 2011 och EFSA 2012) Vid behandling av D-vitaminbrist får man ofta ge höga dagliga eller månatliga doser under lång tid Mycket höga årsdoser rekommenderas inte. Har i två studier gett ökad frakturfrekvens/ökad falltendens. Ofysiologiskt
S-25(OH)D-koncentrationer kring 60 70 nmol/l ger lägst totaldödlighet i stora observationsstudier Durup D et al A Reverse J-Shaped Association of All-Cause Mortality with Serum 25-Hydroxyvitamin D in General Practice: The CopD Study. J Clin Endocrinol Metab. 2012;97:2644-52
Sammanfattningar De nära sambanden mellan benhälsa och adekvat D-vitaminstatus är helt klarlagda. Mängder med andra studier talar för samband mellan D-vitaminbrist och många vällevnadssjukdomar <25 nmol/l klar brist, 25-75 nmol/l gråzon, >75 troligen optimalt Behandling med D-vitamin är billigt, har mångårig tradition och innebär få risker för patienten
Vad rekommenderar doktorn? Ät D-vitaminrik kost om möjligt Njut av solen men bränn dig inte Ta extra D-vitamin mellan september och april (Ca 1000 IE/dag (25 µg/dag) kan vara lagom dos)
Fortfarande förvirrade och vill veta mer? Vitamin D: En medicinsk överblick, Studentlitteratur aug 2013, Martin Carlsson