Acute Kidney Injury (AKI)

karolinska intensive care nephrology group Acute Kidney Injury (AKI) Klassificering Epidemiologi Genes Prognos Njurskademarkörer Max Bell, MD, PhD / Johan Mårtensson, MD, PhD Dept of Anaesthesia and Intensive Care Karolinska University Hospital Solna 1

AKI kontinuum Normal Injury evolution time GFR drop Death ESKD Partial recovery Creatinine rise Full recovery Identify risk Identify injury Monitor injury & repair Monitor outcome Primary prevention Secondary prevention (post biomarker change) Renal replacement therapy 2

AKI kontinuum Normal Injury evolution time GFR drop Death ESKD Partial recovery Creatinine rise Full recovery Identify risk Identify injury Monitor injury & repair Monitor outcome Primary prevention Secondary prevention (post biomarker change) Renal replacement therapy 3

Hur stort är problemet? Historiskt sett har incidensen varit svår att beskriva. *IVA-incidens: 1-31% *Varierande definitioner; 25% ökning av kreatinin till behov av dialys Svår AKI behov av dialys på IVA förekommer i ca 5% av IVApopulationen Uchino, S., et al.: Acute renal failure in critically ill patients: a multinational, multicenter study. Jama 2005; 294:813-8. Incidensen har ökat under de senaste 20 åren, från 61 till 288 per 100,000 (AKI) och från 4-27/100,000 (Svår AKI) Waikar, S.S., et al.: Declining mortality in patients with acute renal failure, 1988 to 2002. J Am Soc Nephrol 2006; 17:1143-50 En årlig ökning av incidensen med 11% rapporteras. Xue JL et al. Incidence and mortality of acute renal failure in Medicare beneficiaries, 1992 2001. J Am Soc Nephrol 2006;17:1135 1142

Epidemiologin för akut njursvikt (AKI, Acute Kidney Injury) har saknat en enhetlig klassifikationsmodell. I en genomgång av studier fann Novis et al 35 (!) olika definitioner av akut njursvikt. Novis BK, Roizen MF, Aronson S, Thisted RA (1994) Association of preoperative risk factors with postoperative acute renal failure. Anesth Analg 78:143-149. Åtgärder från ADQI/AKIN-grupperna kom 2002-2004 och 2007 med RIFLE/AKIN Dessa gemensamma klassifikationer är nu validerade på över 500.000 patienter

I en IVA-kohort på 5383 patienter i USA utvecklade 2/3 AKI 12.4% hade maximalt RIFLE Risk, 26.7% hade maximalt RIFLE Injury och 28.1% hade maximalt RIFLE Failure Hoste, E.A., et al.: RIFLE criteria for acute kidney injury are associated with hospital mortality in critically ill patients: a cohort analysis. Crit Care 2006; 10:R73

Genes Multifaktoriellt. Även för en och samma patient. Komorbiditeter bidrar! Grovt: sepsis, ischemi och nefrotoxiska läkemedel Sepsis störst orsak på generella IVA Post CABG (ischemi): AKI vanligt förekommande, nästan ¼ patienter utvecklar syndromet. D Onofrio et al. RIFLE Criteria for Cardiac Surgery Associated Acute Kidney Injury: Risk Factors and Outcomes, Congest Heart Fail. 2010 Jul;16 Suppl 1:S32-6.

Svår AKI (screa 300 µmol/l och/eller urea 40 mmol/l under första 24 timmarna efter intag) extraherades från den brittiska ICNARC CMP databasen på 276,326 intag från 1995 till 2004 Svår AKI hos 17,326 av 276,731 intag (6.3%) Sepsis hos 47.3% av AKI fallen Kolhe et al. Crit Care 2008;12(suppl 1):S2

B.E.S.T. Kidney study 29269 patienter screenade på 52 IVA från 23 länder 1,758 med svår AKI (urea > 30 mmol/l eller UO<200 ml/12 hrs eller behov av RRT) och 1,260 fick RRT Sepsis orsakade ca 50% av dessa AKI-fall Uchino S, Kellum J, Bellomo R, et al. JAMA 2005; 294: 813-818

Patofysiologi 11

Är AKI farligt? 2202 pa(enter med akut dialys, 32 IVA, 1995-2004 ESRD pa(enter exkluderade 1102 pa(enter levde vid 90 d Signifikant skillnad avseende risk för kroniskt dialysberoende vid 90d: CRRT 8%, IHD 17% Justerat odds raeo för IHD var 2.6 (1.5-4.3)

LångEdsöverlevnad straefierat för CKD/AKI Acute- on- chronic kidney injury at hospital discharge is associated with long- term dialysis and mortality. Wu VC et al, Kidney Int. 2011 Dec;80(11):1222-30

AKI och morbiditet: ESRD e^er AKI Acute- on- chronic kidney injury at hospital discharge is associated with long- term dialysis and mortality. Wu VC et al, Kidney Int. 2011 Dec;80(11):1222-30

CKD och ESRD e^er AKI, systemaesk review CKD ESRD Chronic kidney disease a^er acute kidney injury: a systemaec review and meta- analysis. Coca SG et al. Kidney Int. 2011 Nov 23

ESRD e^er AKI, B.E.S.T.

ESRD e^er postoperaeve AKI The 90- day mortality and the subsequent renal recovery in criecally ill surgical paeents requiring acute renal replacement therapy. Lin YF et al. Am J Surg. 2009 Sep;198(3):325-3

diagnos(k

AKI kontinuum Normal Injury evolution time GFR drop Death ESKD Partial recovery Creatinine rise Full recovery Identify risk Identify injury Monitor injury & repair Monitor outcome Primary prevention Secondary prevention (post biomarker change) Renal replacement therapy 21

Historik Period Acute myocardial injury Acute kidney injury 1960s LD, ASAT, ALAT Creatinine, urine output 1970s CK-B, myoglobin Creatinine, urine output 1980s CK-MB Creatinine, urine output 1990s Troponin-T Creatinine, urine output 2000s Troponin-I Creatinine, urine output Improved therapies Reduced mortality Supportive treatment High mortality 22

Kreatinin Kreatinin Sen respons Plasmanivån stiger först när GFR halverats 1 Sannolikt pga kompensatorisk utsöndring via tubuli och tarm Ref: 1 Levey et al. Ann Rev Med 1988 23

Kreatinin 253 IVA patienter med AKI SCr justeras för ackumulerad vätskebalans Hos 25% av patienterna noterades en 50%-ig kreastegring minst ett dygn tidigare vid justering för vätskebalansen Krea underskattas ca 2%/liter ackumulerad vätska 24

Kreatinin 231 IVA patienter utan AKI Plasma kreatinin sjönk ca 25% första veckan (ca 4%/dygn) Kontinuerlig förlust av muskelmassa hos IVA patienter i tidigare studier (ca 2-4%/ dag) 1, 2 Cystatin C & creatinine change (%) 60 50 40 30 20 10 0 10 20 30 Creatinine Body weight 5 0 5 10 15 Weight change (%) 1 Griffiths. Nutrition 1996;12: 456-458 2 Reid et al. Clinical Nutrition 2004;23: 273-280 40 A 1 2 3 4 5 6 7 ICU day 20 25

Cystatin C Cystatin C 13 000 Da (>100 ggr större än krea) 1/3 av krea s Vd (= ECV) Filtreras fritt Återresorberas och kataboliseras i tubuli Produceras i alla kärnförande celler 26

Cystatin C Tidigare frisk, 69 årig kvinna med svår sepsis. 110 90 70 Creatinine Cystatin C Plasma cystatin C (mg/l) 3 2.5 2 1.5 50 1 0 1 2 3 4 5 6 ICU day 120 100 Cystatin C GFR MDRD GFR Cockcroft-Gault GFR GFR 80 60 40 20 0 1 2 3 4 5 6 ICU day 27

Cystatin C 85 IVA patienter (50% med AKI). Cystatin C steg > 50% ca 1,5 dygn tidigare än kreatinin. 250 200 Cystatin C Creatinine En 50%-ig ökning av cys C predikterade RIFLE. AuROC 0.82 on AKI day -2 AuROC 0.97 on AKI day -1 150 100 1.5 d -3-2 -1 0 AKI day 28

Cystatin C 231 IVA patienter utan AKI Plasma kreatinin sjönk ca 25% och cystatin C steg ca 25% första veckan Cystatin C & creatinine change (%) 60 50 40 30 20 10 0 10 20 30 40 A Cystatin C Creatinine Body weight Non-AKI +25% -25% 1 2 3 4 5 6 7 ICU day 5 0 5 10 150 205 0 Weight change (%) 60 72 IVA patienter med AKI 50 40 Cystatin C steg ca 30ggr snabbare än kreatinin Cystatin C & creatinine change (%) 20 10 0 10 20 30 40 A 1 2 3 4 5 6 7 ICU day 5 0 5 10 15 20 Weight change (%) Cystatin C & creatinine change (%) 60 50 40 30 20 10 0 10 20 30 40 B Cystatin C & creatinine change (%) Cystatin C & creatinine change (%) 240 200 160 120 80 40 0 40 Cystatin C Creatinine Body weight 10 15 80 1 2 3 4 20 5 6 7 1 2 3 B 4 5 6 ICU 7 day ICU day 5 0 5 Weight change (%) AKI +100% +30% 5 0 5 10 Weight change (%) 29

Cystatin C Poolade data från 13 studier (hjärtkirurgi, allmän IVA, lever Tx) Serum cystatin C predikterade AKI (RIFLE och/eller AKIN) med en AuROC = 0.96 (95% CI, 0.95 0.97) 30

Njurskademarkörer Normal Injury evolution time GFR drop Death ESKD Partial recovery Creatinine rise Full recovery Identify risk Identify injury Monitor injury & repair Monitor outcome Primary prevention Secondary prevention (post biomarker change) Renal replacement therapy 31

Njurskademarkörer Den perfekta akuta njurskademarkören egenskaper Njurspecifik. Produceras endast i skadad njurvävnad Skiljer på akut och kronisk njurskada Snabb, enkel (och billig) att mäta i blod eller urin Koncentrationen proportionell till njurskadans svårighetsgrad Koncentrationen stiger tidigt vid inträffad njurskada (när skadan fortfarande är potentiellt reversibel) Särskiljer akut njurskada från fysiologiskt sänkt GFR Koncentrationen sjunker snabbt när skadan avklingar (monitorera effekten av terapin) 32

Njurskademarkörer 33

Njurskademarkörer NGAL Njurspecifik? 25 135 kda Frisätts från aktiverade neutrofiler och från epitelceller i olika vävnader Deltar i järntransport Endogent bakteriostatikum Cellproliferation/differentiering Filtreras fritt och återresorberas i proximala tubuli 34

Njurskademarkörer NGAL Njurspecifik? ungal (microgr/mmol creatinine) 12 10 8 6 4 2 Cardiac surgery (n = 59) 0 Pre op 2h 24h 48h 72h Time post operation, hours Cai et al. Clinica Chimica Acta. 2009 ungal (ng/mg creatinine) 10000 1000 100 10 1 SIRS Severe sepsis Septic shock Septic shock+aki Mårtensson et al. Intensive Care Med 2010 35

Njurskademarkörer NGAL Skiljer mellan akut och kronisk njurskada? 800 ungal (ng/ml) 600 400 200 150 ng/ml 0 Controls (n = 29) UTI (n = 44) Controls (n = 14) CKD Non progressors (n = 65) CKD Progressors (n = 31) Yilmaz et al. Pediatr Nephrol 2009 Bolignano et al. Clin J Am Soc Nephrol 2009 36

Njurskademarkörer NGAL Konc. stiger proportionellt med njurskadans svårighetsgrad? 632 vuxna IVA patienter. AKI status första veckan: non-aki (n = 461) RIFLE R (n = 67) RIFLE I (n = 48) RIFLE F (n = 56) p/ungal nivån associerad med RIFLE. de Geus et al. Am J Respir Crit Care Med 2011;183:907-914 37

NGAL Urinmarkörer Konc. stiger tidigt och kan prediktera RIFLE? CS ICU ED CS ICU ED CS ICU CS CS Wagener 2006 Wagener 2008 Koyner 2008 Xin 2008 Liangos 2009 Tuladhar 2009 Han 2009 Koyner 2010 Che 2010 Makris 2009 Siew 2009 Mårtensson 2010 de Geus 2010 Nickolas 2008 Koyner 2008 Liangos 2009 Koyner 2010 Nejat 2010 Nejat 2010 Soto 2010 Liangos 2009 Han 2009 Parikh 2005 Xin 2008 Haase 2008 Liangos 2009 Che 2010 Liangos 2009 Han 2009 Che 2010 0.2.4.6.8 1 AuROC NGAL Cys C KIM 1 IL 18 NAG 38

Njurskademarkörer NGAL Särskiljer akut njurskada från fysiologiskt sänkt GFR? 400 de Geus 2011 Nickolas 2012 Singer 2011 Nickolas 2012 Nickolas 2012 Nickolas 2012 Nickolas 2012 Heller 2011 0.2.4.6.8 1 AuROC NGAL KIM 1 IL 18 L FABP Cys C Calprotectin SCr (micromol/l) 300 200 100 0 de Geus 2011 Nickolas 2012 Singer 2011 Heller 2011 No AKI Prerenal Intrinsic 39

Subklinisk AKI? Njurskademarkörer Normal Injury evolution time GFR drop Death ESKD Partial recovery Creatinine rise Full recovery Identify risk Identify injury Monitor injury & repair Monitor outcome Primary prevention Secondary prevention (post biomarker change) Renal replacement therapy 40

Njurskademarkörer NGAL Signalerar subklinisk AKI? Poolade data från 10 studier (2322 IVA patienter) Tubulär skada (NGAL+) utan sänkt GFR (scr-) = mer än dubblerad risk för död el. akut dialys (Haase et al. 2011) 1635 oselekterade patienter från 3 akutmottagningar Tubulär skada (NGAL+ el. KIM-1+) utan sänkt GFR (scr-) = 3 ggr ökad risk för död el. akut dialys (Nickolas et al. 2012) 41

Njurskademarkörer Den perfekta akuta njurskademarkören egenskaper Njurspecifik. Produceras endast i skadad njurvävnad Skiljer på akut och kronisk njurskada Snabb, enkel (och billig) att mäta i blod eller urin Koncentrationen proportionell till njurskadans svårighetsgrad Koncentrationen stiger tidigt vid inträffad njurskada (när skadan fortfarande är potentiellt reversibel) Särskiljer akut njurskada från fysiologiskt sänkt GFR Koncentrationen sjunker snabbt när skadan avklingar (monitorera effekten av terapin) 42

Njurskademarkörer Det går inte att visa bilden. Det finns inte tillräckligt med ledigt minne för att kunna öppna bilden eller så är bilden skadad. Starta om datorn och öppna sedan filen igen. Om det röda X:et fortfarande visas måste du kanske ta bort bilden och sedan infoga den igen. 43

FramEda klassifikaeonsmodeller(?)