Hematologi Mattias Mattsson, överläkare Blodmottagningen/50C Akademiska sjukhuset
Benign hematologi Anemier Hemolys och Hemoglobinopatier Blödningsbenägenhet-Trombocytopenier Malign hematologi M-komponenter (MGUS och Myelom) Myeloproliferativa sjukdomar (Polycytemi och Trombocytos) Kronisk lymfatisk leukemi Maligna lymfom Akuta leukemier, Myelodysplastiska syndrom
Anemi Hb Finns tidigare värden? Vad är patientens habituella Hb? Anemisymtom Är patienten adapterad? Lab.utredning blodstatus, diff, krea, retikulocyter MCV makrocytos normocytos mikrocytos
Makrocytär anemi 1: Megaloblastanemi B 12, s-folat, Metylmalonat, Homocystein Perniciös anemi gastrin, pepsinogen, gastroskopi 2: Hemolys Haptoglobin, LD, bilirubin, retikulocyter 3: Alkohol 4: Läkemedel Cytostatika, antiepileptika 5: Hypothyreos 6: Primära benmärgssjukdomar Myelom, MDS
Normocytär anemi Retikulocytvärde 1: Höga retikulocyter Blödning? Hemolys? 2: Låga retikulocyter Kombinerad brist? Sekundäranemi? inflammation, malignitet Njursjukdom? Primär benmärgssjukdom?
Mikrocytär anemi 1: Järnbristanemi 2: Thalassemier α-thalassemi eller β-thalassemi (defekt globinproduktion) Uttalad mikrocytos med bevarade järnförråd 3: Sekundäranemi. Kan ibland vara lätt mikrocytära
Hemolytiska anemier Inre orsaker Enzymdefekter Membrandefekter Sickle-cell anemi Thalassemier Yttre orsaker Mekanisk hemolys Autoimmun hemolys Lab: Hb (om inte kompenserad hemolys) Retikulocyter (vid adekvat benmärgssvar) Bilirubin och Laktatdehydrogenas (LD) Haptoglobin (omätbart även vid måttlig hemolys) DAT (Direkt antiglobulintest) påvisande av antikroppar mot röda blodkroppar
Enzymdefekter Brist på något av de enzymer som behövs för erytrocytens metabolism. När erytrocyten utsätts för stress klarar den inte detta och lyseras Stress: Läkemedel Födoämnen Infektioner Vanligast är: Glukos-6-fosfat-dehydrogenasbrist (G6PD-brist) Afrikansk typ (A) Medelhavstyp (M) = favism Favabönor (bondbönor)
Membrandefekter Brist på något av de proteiner som stabiliserar membranet. Leder till hemolys främst i mjälten. Bildande av sfärocyter. Vanligast: Hereditär sfärocytos Symtom: Hemolytisk anemi (DAT-negativ) Mjältförstoring Gallstensbildning Lab: Hemolysbild MCHC
Thalassemi Mutation i någon av generna för globin. α-globin α-thalassemi β- globin β-thalassemi Diagnos: Uttalad mikrocytos utan järnbrist Hb-elfores HPLC Thalassemia minor: Anlagsbärare Lätt sänkt Hb. Uttalad mikrocytos Thalassemia major: Svår hemolytisk sjukdom Transfusionskrävande anemi Tillväxthämning Järninlagring m.m.
Sickle-cell anemi Punktmutation i genen för β-globinkedjan. Heterozygoter friska Homozygoter Sickle cell sjukdom Vanligast hos de med Centralafrikanskt ursprung. Skydd mot malaria. Bildande av HbS som vid lågt syrgastryck bildar polymerer. Detta leder till sickling vaso-ocklusion Symtom: Hemolys Smärtkriser Stroke Mjältinfarkter m.m.
Mekanisk hemolys Mekanisk sönderslagning av röda blodkroppar: Marschhemolys ovanligt Mekaniska hjärtklaffar vanligast. Kan förstärka befintlig hemolys, t.ex vid Hereditär sfärocytos
Autoimmun hemolytisk anemi (AIHA) Antikroppar binds på ytan av erytrocyterna som fagocyteras i mjälten (extravasal hemolys) eller faller sönder i blodet (intravasal hemolys). Associerat med andra autoimmuna sjd. och lymfoproliferativa sjd Varm hemolys (vanligast) hemolys vid 37 C Köldhemolys (ovanligt) - hemolys vid 31-32 C Positiv DAT (direkt antiglobulintest) Kan ge mycket snabb och dramatisk hemolys Behandling (varm hemolys) 1: Kortison i högdos 2: Splenektomi 3: Rituximab
Högt Hb - Polycytemi Polycytemi och Trombocytos är oftast sekundära fenomen: när reagera? 1: Polycytemi (EVF > 52% hos män och > 48% hos kvinnor) som är kvarstående och där annan orsak inte ger förklaring Sekundär erytrocytos: Lungsjd Rökning Hjärtsjd Hypertoni Metabolt syndrom m.m. 2. Extrem polycytemi (EVF > 60% hos män och > 56% hos kvinnor) 3: Polycytemi med samtidig leuko- och/eller trombocytos
Trombocytos Reaktiv trombocytos - Inflammation - Järnbrist - Infektion - Aspleni - Malignitet - Rebound efter märgsuppression (ex. alkohol) Myeloproliferativa sjukdomar - Essentiell trombocytemi - Polycytemia vera - Myelofibros. Kronisk myeloisk leukemi När reagera? Inga orsaker till reaktiv trombocytos Oförklarad polycytemi/leukocytos samtidigt Tromboser som är ovanligt lokaliserade Mikrocirkulatoriska fenomen Vid tveksamhet FÖLJ FÖRLOPPET!
Polycytemia vera Stamcellssjukdom Erytrocytos + Leukocytos + Trombocytos 97% är pos. för JAK-2 Om neg. kan undersökas mutation i exon 12 S-erytropoeitin lågt Benmärgsbiopsi behövs ej för diagnos. Tas av andra skäl (fibrosgrad m.m.)
Polycytemia vera Behandlingsmål: EVF < 45% TPK < 400 och symtomfrihet 1: Venesektio Ger järnbrist som inte ska behandlas 2: ASA 75 mg/dag 3: Cytoreduktiv behandling α-interferon Hydoxyurea (Hydrea ) (Radioaktiv fosfor - P 32 ) (Anagrelide) (Busulfan) Bild: Nordiska museet
Blödningsbenägenhet Anamnes! Hereditet Typ av blödningar (primär sekundär hemostas) Tidigare kirurgi (tonsillektomi) Förlossningar Tandextraktioner Läkemedel ASA, NSAID, SSRI m.m. Anemisering Provtagning Hb LPK neutro. TPK (ev. i citratrör) diff. (trombocytmorfologi) krea leverstatus APTT PK-INR ev. von Willebrandfaktor Glöm blödningstid!
Trombocytopeni - genes Laboratorieartefakt Pseudotrombocytopeni Ta prov i citratrör Defekt produktion Primär benmärgssjukdom Cytostatika Infektion (Sepsis, HIV, Hepatit m.m.) Hereditära - ovanliga Ökad konsumtion Immunologisk trombocytopen purpura (ITP) Disseminerad intravasal koagulation (DIC) Hypersplenism Trombocytfunktionsdefekter Nästan alltid läkemedelsorsakade Hereditära (Bernard-Souliers syndrom)
Trombocytopeni - symtom Slemhinneblödningar - Munslemhinna - Näsblödning - Menstruation Hudblödningar - Petechier - Echymoser Allvarligare blödningar -CNS - GI-blödning
Immunologisk trombocytopen purpura Autoantikroppar mot trombocyter och megakaryocyter Ofta snabb debut och grav isolerad trombocytopeni Uteslutningsdiagnos infektion annan autoimmun sjukdom primär benmärgssjukdom m.m. Behandling Steroider Rituximab (Mabthera ) Splenektomi Trombopoeitinreceptoragonister (Nplate eller Revolade ) Övrigt: Cyklofosfamid, Azathioprin, Vinkristin m.m. Trombocyttransfusion endast vid allvarlig blödning
Hematologiska maligniteter i Sverige Medianålder vid diagnos Incidens Lymfom Varierande 1600 fall/år Myelom 71 år 600 fall/år Kronisk lymfatisk leukemi 71 år 500 fall/år Myeloproliferativa sjukdomar PV 70 år ET 68 år 450 fall/år Akut myeloisk leukemi 71 år 340 fall/år Myelodysplastiskt syndrom 75 år 330 fall/år Kronisk myeloisk leukemi 61 år 90 fall/år Akut lymfatisk leukemi 53 år 50 fall/år Hur många studier görs på patienter > 70 år??? Källa: Blodcancerregistret
P- (S-) elfores + immunfixation Inflammatorisk reaktion Hypogammaglobulinemi IgA-brist primär hypogamma, sekundärt Haptoglobinkonsumtion hemolys α 1 -antitrypsinbrist Hypoalbuminemi M-komponenter (85% av myelom) Leverpåverkan m.m. α 1 -antitrypsinbrist Urin-elfores + immunfixation Fria lätta kedjor i serum
Monoklonal gammopati av osäker signifikans - MGUS M-komponent < 30 g/l Klonala plasmaceller < 10 % Ingen myelomrelaterad organpåverkan (ROTI) eller tecken till annan relaterad sjd Prevalens ca. 3% > 50 år 10% > 80 år Utredning Anamnes: Skelettsmärtor, infektioner, B-symtom Status Hb LPK Diff TPK krea korr-ca P- och U-elfores ev. FLC (fria lätta kedjor) i serum Risk för myelomutveckling ca. 1% per år
Monoklonala gammopatier Vilka ska remitteras? Avvikelser i anamnes, status eller lab. Bence-Jones proteinuri > 0,5 g/l M-komponent IgD eller IgE M-komponent IgM eller IgA > 10 g/l M-komponent IgG > 15 g/l Uppföljning i primärvården minst 1 gång/år Remiss om symtom, lab.avvikelser eller stegring av M-komponent > 25% på 3 mån. Kom ihåg andra sjukdomar associerade med M-komponenter Lymfoproliferativa sjd Amyloidos Köldagglutininsyndrom
Myelom M-komponent i serum (hög SR) ca. 85% Endast Bence-Jones proteinuri (Bence-Jones myelom) 15% Icke sekretoriska myelom ca. 1% Fria lätta kedjor i serum (FLC) - Anemi - Njursvikt (25% vid diagnos) - Hyperkalcemi - Skelettsmärtor - Infektioner Behandlingskrävande myelom M-komponent Klonala plasmaceller ROTI Related Organ or Tissue Impairment
Myelom behandling Steroider Cytostatika Immunmodulerare Proteasomhämmare Antikroppar HDAC-hämmare Dexamethason. Hög-intermediärdos grund i många behandlingar Alkylerare Melfalan (Alkeran) ej om högdosbehandling planeras Cyklofosfamid (Sendoxan) Bendamustin Thalidomid Lenalidomid (Revlimid) Pomalidomid (Imnovid) Bortezomib (Velcade) Carfilzomib (Kyprolis) Daratumumab (Darzalex) Elotuzumab (Empliciti) Panobinostat (Farydak)
Myelom behandling Primärbehandling Äldre MPT eller MPV eller Rev-Dex Yngre Högdosbehandling med autologt stamcellsstöd Förbehandling med CTD eller CVD (Cyklofosfamid+Thalidomide eller Velcade +Dexametason) Sviktbehandling Bisfosfonat Stort antal kombinationer Vid aktiv skelettsjd. eller hyperkalcemi Pamidronat eller Zolendronat
Leukocytos Värdera sammanhanget Maskindiff. Värdera absoluttal och relativa tal Larm blastlarm, immature, höga-låga värden m.m. Manuell diff. Efter larm Beställning Frågeställning! Röd blodbild? Reaktiva lymf? etc. Läs de olika bedömningarna!
Leukocytos Blaster i perifert blod kontakt med hematolog OBS! Många patienter med akut leukemi har inte blaster i perifert blod Aleukemisk leukemi Vid tveksamhet kan idag ev. klonalitet påvisas med hjälp av Flödescytometri i de flesta fall (undantag t.ex. vissa T-cellssjd)
Kronisk lymfatisk leukemi (KLL) Vanligaste leukemisjd. Incidens ca. 500/år i Sverige. Medianålder 71 år. 20% < 55 år vid diagnos Glöm gammelmansleukemi Ackumulation av mogna, antigenpresenterade B-lymfocyter. Kan indelas i muterade och omuterade efter mutationsstatus av IGVH-genen Enkel diagnostik: B-lymfocytos > 5 x 10 9 /l + mogen morfologi + typisk flödescytometrisk bild B-lymfcytos < 5 x 10 9 /l men som ovan = MBL, monoklonal B-cellslymfocytos (MBL)
KLL-cell T-cell Stödjecell T
Kronisk lymfatisk leukemi Förstorade lymfkörtlar, mjälte Anemi och/eller trombocytopeni B-symtom (nattsvettningar, ofrivillig viktnedgång, långdragen feber utan infektion) 1/3 behöver aldrig behandlas. Andra har mkt aggressiv sjd. med kort medianöverlevnad. Många nya prognosmarkörer. Stadieindelning (Binet, Rai) lymfadenopati, anemi, trombocytopeni Genetiska markörer allt viktigare för behandlingsval (hittas hos >80%) deletion 17p TP53-mutation deletion 11q deletion 13q Var medveten om grava immundefekter även vid bra blodvärden och långt efter given behandling Hemolys (15%) - AIHA
Allogen SCT Cytostatika KLL-cell T-cell Stödjecell T Antikroppar
B-cellsreceptorhämmare Cytostatika Allogen SCT KLL-cell Immunmodulerare T-cell Stödjecell T CAR-T bcl-2 hämmare Antikroppar
Kronisk lymfatisk leukemi Behandling Expektans (85% vid diagnos) Cytostatika + CD20-antikropp Klorambucil (Leukeran ) + CD20-antikropp Fludarabin + Cyklofosfamid + CD20-antikropp Bendamustin ± CD20 antikropp B-cellsreceptorhämmare Ibrutinib (Imbruvica) Idelalisib (Zydelig) bcl-2 hämmare Venetoclax (Venclexto) Allogen stamcellstransplantation
Maligna lymfom Heterogen grupp sjukdomar utgångna från celler i lymfatiska systemet. Sätt att dela upp Hodgkins sjukdom - non-hodgkinlymfom (resten ) B-cellslymfom - T-cellslymfom Högmaligna - Lågmaligna
Maligna lymfom När misstänka lymfom? Sjukdomsimitatör Lokaliserad eller generell lymfadenopati oömma, rörliga, inga infektionstecken Tänk på ev. leukemisering (enkel diagnos med morfologi + flödescytometri) Allmänsymtom Viktminskning > 10 % de senaste 6 månaderna Uttalad trötthet (WHO performance status >2) Feber > 38 grader i mer än 2 veckor utan påvisbar infektion Nattsvettningar mer än 1 månad utan påvisbar infektion. Vid stark misstanke är alltid lymfkörtelextirpation alt. mellannålsbiopsi att föredra (ej finnål)
Maligna lymfom Diffust storcelligt B-cellslymfom 1014 33% Follikulära lymfom 453 15% Hodgkins lymfom 297 10% Mantelcellslymfom 212 7% Marginalzonslymfom 210 7% Lymfoplasmocytiskt lymfom 200 7% Småcelligt B-cellslymfom UNS 105 3,5% T-cellslymfom övriga 88 3% Småcelligt lymfocytärt lymfom 80 2,6% m.fl. Data för 2015. Rapport från Svenska lymfomregistret 2016
Akuta leukemier
Akuta leukemier - symtom Symtom Inga eller milda Trötthet Feber Infektioner (hud, luftvägar) - ofta recidiv eller terapisvikt Blödningar (tandkött, slemhinnor,hud) Lymfadenopati (oftast ALL - ses inte speciellt vanligt) Gingivahyperplasi (Monocytleukemier) Anemi och/eller Trombocytopeni + Leukopeni/Normalt LPK/Leukocytos BLASTER I DIFF.RÄKNING
Akuta leukemier - diagnostik Akut Definitivt säkerställande av diagnosen akut leukemi Benmärgsprov med flödescytometri, cytogenetiska och molekylärgenetiska analyser Uppdelning AML Akut myeloisk leukemi (340/år, medianålder 71 år) APL Akut promyelocytleukemi (15/år, medianålder 60 år) ALL Akut lymfatisk leukemi (50/år, medianålder 53 år) Värdera ev. organskada Värdera risken för akuta komplikationer Långsiktig Subgruppering Cytogenetisk riskvärdering Molekylärgenetisk riskvärdering MRD-analys (minimal residual disease)
AML - behandling Induktion 3 + 5 (DA) Daunorubicin 60mg/m 2, iv inf 8 timmar, dag 1-3 Cytarabin 1000 mg/m 2 x 2, iv inf 2 timmar, dag 1-5 Konsolidering 2 eller 3 st. konsolideringskurer Samma princip som induktion Minst en kur innehållande intermediärdos cytarabin Allogen stamcellstransplantation Alla som klassificeras som högrisk Alla intermediärrisk bör övervägas Ej lågriskpatient Ålder Komorbiditet Riskgruppstillhörighet Donatortillgång
Källa: Rapport svenska AML-registret rapport 2014 AML - prognos
Myelodysplastiska syndrom En heterogen grupp av myeloiska stamcellssjukdomar Klonal sjukdom Mognadsstörning i benmärgen Ineffektiv hematopoes Cytopenier Risk för utveckling till AML
MDS - diagnostik Andra orsaker till dysplasier cytopenier måste uteslutas Bristtillstånd B 12, folat, järn Intoxikationer bly, alkohol Läkemedel cytostatika Sekundäranemi Diagnostik Benmärg med dysplastiska förändringar i >10 % av cellerna Uteslutande av andra orsaker Kvarstående förändringar > 2 månader Påvisande av klonala genetiska avvikelser Diagnostik av hereditära blodsjukdomar aktuellt hos yngre (< 50 år)
MDS - behandling 1: Värdera alltid om allogen SCT är aktuell Riskvärdering av MDS-sjukdom patientens ålder och samsjuklighet 2: Understödjande behandling - Tillväxtfaktorer: EPO, G-CSF - Transfusioner: Blod- och trombocyter - Kelatbehandling: Intravenös eller per oral - Infektionsprofylax och behandling 3: Sjukdomsspecifik behandling - Azacytidine (Vidaza ) - Lenalidomide - Lågdos cytostatika (Hydrea, Alkeran) - Immunosuppressiv behandling (Anti-thymocytglobulin, Cyklosporin A) - Intensiv cytostatikabehandling (AML-liknande) - Allogen SCT
MDS - prognos Myelodysplastiska syndrom är heterogena sjukdomar med varierande förlopp och prognos Prognos baseras på - Blastandel i benmärg - Typ av cytogenetiska avvikelser - Antal cytopenier Källa: Rapport, svenska MDS-registret 2014