Forskning inom barn- och kvinnosjukvård 2013

Forskning inom barn- och kvinnosjukvård 2013 Område 1, Sahlgrenska Universitetssjukhuset Sektionen för kvinnors och barns hälsa, Sahlgrenska akademin

Forskningskatalogen finns även på hemsidan vid Göteborgs universitet och Sahlgrenska Universitetssjukhuset: www.pediatrics.gu.se/ www.obgyn.gu.se/forskning/ http://www.sahlgrenska.se/sv/su/vardutbud/vara-sjukhus1/-drottning-silvias-barn--och-ungdomssjukhus/forskning/ Omslagsbilden visar en av Leonardo da Vincis studier av den mänskliga kroppen: Studies of Embryos (Pen over red chalk 1510-1513), Royal Library, Windsor Luc Viatour / www.lucnix.be Tryck: Ale Tryckteam AB, Bohus 2014

Klinisk forskning 2013 Forskning inom barn- och kvinnosjukvård 2013 Område 1, Sahlgrenska Universitetssjukhuset och Sektionen för kvinnors och barns hälsa, Sahlgrenska akademin Förord Kvinnosjukvård samt Drottning Silvias barn- och ungdomssjukhus bildar tillsammans Område 1 inom Sahlgrenska Universitetssjukhuset. Området har tre huvuduppgifter: sjukvård, undervisning och forskning. Sektionen för kvinnors och barns hälsa ingår i institutionen för kliniska vetenskaper vid Sahlgrenska akademin. Sedan några år redovisar vi årligen gemensamt forskningen i en särskild katalog som i denna årgång omfattar publikationer utgivna under 2013. Syftet är att samla information om denna viktiga verksamhet i ett dokument så att alla som arbetar vid sjukhuset och inom Västra Götalandsregionen samt vid Sahlgrenska akademin och Göteborgs universitet, men också forskare vid övriga universitetssjukhus liksom en större allmänhet, lätt kan få en bild av vår forskning. Som framgår av redovisningen från de olika forskningsgrupperna bedrivs klinisk forskning av hög klass inom Sahlgrenska Universitetssjukhusets kvinnosjukvård och barn- och ungdomssjukhus samt Sahlgrenska akademin. För sjukvårdens kvalitet och utveckling är detta viktigt. Det finns ett stimulerande växelspel mellan aktiv forskning och sjukvården, som genom denna samverkan kan integrera nya rön. Vi är också övertygade om att ett sjukhus med aktiv forskning och hög kvalitet på sin sjukvård bättre förmår fullgöra sina undervisningsuppgifter. Det är viktigt att den kliniska forskningen ständigt kan utvecklas och att olika kategorier av medarbetare i sjukvården kan känna intresse av att medverka i forskning. Vi hoppas att denna sammanställning skall stimulera sådana medarbetare att ta kontakt med någon av grupperna. Det är därför med både glädje och förhoppningar som vi överlämnar denna forskningssammanställning. Kvinnosjukvård Drottning Silvias barn- och ungdomssjukhus Sahlgrenska Universitetssjukhuset Sektionen för kvinnors och barns hälsa Institutionen för kliniska vetenskaper Sahlgrenska akademin vid Göteborgs universitet Margareta Hammarström Områdeschef Paul Uvebrant Sektionschef I samarbete med redaktionskommittén: Professor Göran Wennergren samt Forskningssekreterare Ann Nordström 1

Klinisk forskning 2013 Forskning inom barn- och kvinnosjukvård 2013 Område 1, Sahlgrenska Universitetssjukhuset och Sektionen för kvinnors och barns hälsa, Sahlgrenska akademin Förord Licentiater 2013 Disputerade 2013 Nyutnämnda docenter 2013 1 10 10 11 Barnmedicin Jonas Abramhamsson Tidig upptäckt av hotande recidiv samt rejektion av transplantat efter stamcellstransplantation hos barn... Utveckling av metoder för att förbättra diagnostik och cytostatikaterapi samt reducera biverkningar vid akut barnleukemi... Chemotherapeutic drug treatment in childhood malignancy... 12 13 13 Kerstin Albertsson-Wikland Varför är tillväxt hos barn en markör för hälsa och sjukdom?... Varför är dålig tillväxt en sjukdomssignal för pojkar men inte för flickor?... Tillväxtavvikelse som indikator för psykisk och psykosocial ohälsa hos barn och ungdomar - En sammanställning av systematiska översikter... 15 16 16 Stefan Berg Autoinflammatoriska sjukdomar i Västra Götaland... Klas Blomgren Skada och läkning i den växande hjärnan... Jovanna Dahlgren Endokrina mekanismers betydelse för det växande barnet... Förändring i kroppssammansättning och binjurarnas påverkan på insulinkänslighet... Olov Ekwall Kliniska och experimentella studier av central toleransutveckling... Anders Fasth Barns immunologiska sjukdomar: primära immundefekter, autoinflammatoriska tillstånd och reumatiska sjukdomar... 21 23 26 27 30 32 2

Klinisk forskning 2013 Gun Forsander Bättre Diabetes Diagnos (BDD)... Familjeintervention vid diabetesdebut hos barn 3-15 år... Etablera nätverk för Centres of Reference for Paediatric and Adolescent Diabetes (SWEET)... Organizing Person-Centered Care in Paediatric Diabetes: Communication, Decision Making, Ethics and Health... Situationsdrivna svårigheter att kontrollera diabetes hos ungdomar med TIDM- en nationell preferensstudie: TODS- Teenagers on Diabetes Sweden... Sverker Hansson Pyelonefrit hos barn - skademekanismer, bilddiagnostik, behandling och långtidseffekter... Bill Hesselmar Förekomsten av astma och allergi bland skolbarn i Sverige och Polen... Normalvärde cellulär immunitet... FLORA-studierna... Birgitta Lannering HIT-SIOP PNET 4 - en europeisk randomiserad multicenterstudie av hyperfraktionerad vs konventionell strålbehandling för medulloblastom hos barn... Anders Lindblad N2-utsköljning vid uppföljning av cystisk fibros - genomförbarhet och nytta av förfinad lungfunktionsmätning... Ildikó Márky Copingstrategier hos läkare verksammma inom barnonkologin i Sverige... Staffan Mårild FARTVIND Patofysiologi och behandling av barnfetma, ett samarbetsprojekt i Västra Götaland... Idefics Family... Sólveig Óskarsdóttir 22q11-deletionssyndromet, ett multidisciplinärt forsknings- och utvecklingsprojekt: utvärdering av immunförsvar, endokrina funktioner och munhälsa hos barn och vuxna... 35 35 36 36 37 40 42 42 43 44 45 46 48 49 52 Robert Saalman Genetiska, immunologiska och mikrobiella faktorer vid inflammatoriska tillstånd i mag-tarmkanalen... Frida Sundberg Barn 0-7 år med diabetes mellitus typ 1 (DU7) Familjens livskvalitet och hantering av kost, fysisk aktivitet och hypoglykemier... 54 58 Diana Swolin-Eide Optimering av barns skelettutveckling - Studier om regleringen av benmassa och benmarkörer hos pediatriska patienter... 3 59

Klinisk forskning 2013 Göran Wennergren Riskfaktorer och friskfaktorer vid astma och allergi hos barn... Barnkardiologi 62 Håkan Berggren Congenital heart surgery... Cerebral oxygenation... Malin Berghammer Att vara född med hjärtfel- hur är livet som vuxen? Studier som belyser ungdomar och unga vuxnas livssituation och erfarenheter inklusive upplevelse av hälsa och livskvalitet... Ewa-Lena Bratt Överföring till vuxensjukvård av ungdomar med medfödda hjärtfel. En nationell multicenterstudie... Prenatal screening för hjärtmissbildningar - psykosociala konsekvenser... Mats Mellander Pre- och postnatal diagnos och behandling av hjärmissbildningar med ductusberoende systemblodflöde... Jan Sunnegårdh Långtidseffekter efter kirurgi för medfött hjärtfel, särskilt studier av överlevnad och riskfaktorer för död... Studier av tillväxthormonets påverkan på hjärta hos barn... Multicenterstudie avseende barn med lungvenstenos och totalt anomalt mynnande lungvener... Psykologisk utveckling och livskvalitet hos barn som behandlats med kirurgi eller kateterteknik på grund av medfött hjärtfel... Utveckling av instrument för mätning av livskvalitet hos barn och ungdomar med medfött hjärtfel... Sjukgymnastisk träning hos barn med medfött hjärtfel... Kartläggning av användningen av palivizumab som profylax för RSV infektion hos hjärtsjuka barn i Sverige... Håkan Wåhlander Koagulationssystemets funktion hos barn med medfödda hjärtfel... Natriuretiska peptider och hjärtminutvolymsmätning för värdering av hemodymisk påverkan efter hjärtkirurgi med hjärtlungmaskin på barn... Hjärttransplantation på barn En långtidsuppföljning... Ingegerd Östman-Smith Förbättrad detektion och behandling av hjärtsjukdom hos barn... Neonatologi Marita Andersson-Grönlund Neuronal funktion och morfologi hos barn med pre-perinatal påverkan... 4 66 66 68 71 72 74 77 78 78 79 79 80 80 83 84 84 86 93

Klinisk forskning 2013 Kristina Bry Bronkopulmonell dysplasi: riskfaktorer, kvalitetsförbättring i vården och patogenetiska mekanismer... Anders Elfvin Tarmflorans koppling till nekrotiserande enterokolit, infektioner och annan neonatal sjuklighet hos extremt för tidigt födda barn... Maria Hafström Longterm outcome in extreme preterm born infants - neurobehavioral aspects in a regional cohort... 100 Non-nutritive sucking patterns in high-risk preterm infants... 100 96 98 Ola Hjalmarson Lungfunktionens utveckling hos underburna nyfödda med och utan bronkopulmonell dysplasi... 102 Aimon Niklasson Longitudinell tidig funktion av IGF-I, sköldkörtel och binjurebark samt inflammatoriskt cytokinsvar i relation till tillväxt hos extremt för tidigt födda barn... Barnkirurgi och akutsjukvård Helena Borg Blås- och tarmdysfunktion hos barn med anorektala missbildningar... Vladimir Gatzinsky Uppföljning av vuxna opererade som barn för esofagusatresi i Göteborg 1968-1983 med inriktning på matstrups- och luftvägsproblematik... 104 Karin Sävman Inflammatorisk aktivering - en gemensam faktor bakom för tidig födsel och neurologisk funktionsstörning hos barnet? Uppföljningsstudie vid sju års ålder... 106 Ingemar Tessin Screening av cytomegalovirusinfektion hos prematurt födda barn för att upptäcka hörsel och/eller organskada... 108 Kate Abrahamsson Neurogen blås- och tarmrubbning hos barn och ungdomar med ryggmärgsbråck... 110 Long-gap esophagusatresi; kliniska och experimentella studier samt livskvalitetsstudier... 111 114 115 Linus Jönsson Vävnadsnybildning in vivo: En möjlig väg att förbättra behandlingen för barn födda med Long-Gap Esophagus Atresia?... 117 Ulla Sillén Kliniska och experimentella studier av urinblåsans funktion hos växande individer... 118 5

Klinisk forskning 2013 Barnneurologi, barnpsykiatri och habilitering Niklas Darin Narcolepsy in children - A study of changes in incidence, presence of associated neuropsychiatric features, effects of medical treatment and analyses of background mechanisms... 120 Ingrid Emanuelson Dekompressiv kraniektomi hos svårt hjärnskadade vuxna - konsekvenser av den kraniella defekten under tidig rehabiliteringsfas och effekt på återhämtning efter återinsättning av benlambån... 122 Intervention through IT-supported physical activity to improve cognitive capacity in children treated for brain tumors... 122 Kognitiva svårigheter hos barn behandlade för medulloblastom... 123 Fifteen year follow-up of upper-limb function in children with moderate to severe traumatic brain injury... 123 Neurocognitive, psychosocial and medical follow-up of children treated for brain tumors and their families... 123 Stress, neurointensiv vård och tidig rehabilitering hos svårt hjärnskadade barn och vuxna... 124 Christopher Gillberg Autism, autismliknande tillstånd och andra psykiatriska handikapptillstånd med debut under första levnadsåren. Epidemiologi, genetik, neurobiologi, psykosocial anpassning, behandling och prognos... 125 Kate Himmelmann Den västsvenska CP-panoramastudien... Anna-Karin Kroksmark Tioårs uppföljningsstudie av barn, ungdomar och unga vuxna med dystrofia myotonika typ 1 i Västra Götaland, Halland och Skåne... Anna-Lena Lagerkvist Medfödd skada på plexus brachialis: En prospektiv långtidsuppföljning av läkning och funktionell förmåga... 135 Utvärdering av andningsgymnastikmetoder hos barn... 136 Styrketräning av andningsmuskler hos barn och ungdomar som upplever andningssvårigheter i samband med fysisk träning - en jämförelse mellan två metoder... 139 Gunilla Paulson-Karlsson Anorexia Nervosa: En randomiserad behandlingsstudie... 144 6 130 Ole Hultmann Förekomst, bedömning och behandling inom barn- och ungdomspsykiatrin (BUP) av patienter som utsatts för våld i familjen... 132 134 Freda Lennartsson Non-synostotic plagiocephaly prevention strategies: Guidelines for child health care nurses... 141 Marie Peny-Dahlstrand Aktivitetsutförande och delaktighet hos barn födda med ryggmärgsbråck... 146

Klinisk forskning 2013 Eva Sandberg Logopedbedömning av barn med utfall från tidig språkscreening från barnavårdcentraler i Göteborg... Már Tulinius Neuromuskulära sjukdomar hos barn och ungdomar... 148 149 Paul Uvebrant Encefalopatier Barn Patientnära forskning avseende epidemiologi, etiologi, diagnostik, terapi och prevention vid neurologiskt betingade funktionshinder och funktionsstörningar hos barn och ungdomar, i första hand cerebral pares, epilepsi, hydrocefalus och sjukdomar i vit hjärnvävnad... 152 Elisabet Wentz Internet-baserat stöd och coaching: Habilitering av unga vuxna med neuropsykiatrisk funktionsnedsättning. En pilotstudie... 155 Långtidsuppföljning av anorexia nervosa 18 år efter debut i tonåren... 156 158 Stigma erfarenheter av psykisk ohälsa... Tidig identifikation av symptom vid autism en internationell samarbetsstudie... Obesitas hos barn och ungdomar - psykiatrisk samsjuklighet med fokus på neuropsykiatriska impulskontrollstörningar och ätstörningar... Validering av instrument gällande stört ätbeteende och avvikande beteende kring måltiderna hos personer med autismspektrumtillstånd... Anna Öhman Muskulär imbalans in nackens muskulatur hos spädbarn med congenital muscular torticollis (CMT), kan Kinesiotape vara ett behandlingskomplement?... Kan specialkudde förebygga att lägesbetingad skallasymmetri uppstår hos spädbarn under de första två månaderna?... DART Ulrika Ferm Samtalsmatta som stöd för kommunikation mellan personer som har Parkinsons sjukdom och närstående... Gunilla Thunberg KomHIT Kommunikation med stöd av hjälpmedel och IT i barnsjukvård och tandvård... 168 Utvärdering av AKKTIV-AKK-Tidig InterVention till föräldrar som har barn med omfattande kommunikationssvårigheter... 169 Barnröntgen och klinisk fysiologi 159 160 161 163 164 166 Per Gustafsson Perifer luftvägssjukdom hos barn... 170 7

Klinisk forskning 2013 Barnoperation, barnanestesi och barn-iva Stefan R Nilsson Kan distraktion förebygga smärta, oro och rädsla hos barn som genomgår upprepade undersökningar och behandlingar?... 172 Taktil beröring vid postoperativ rehabilitering för barn med cerebral pares: en pilotstudie... 172 Gynekologi och reproduktionsmedicin Christina Bergh Assisterad befruktning: Kvalitet och säkerhet... 173 Inger Bryman Kan hälsa och livskvalitet förbättras vid Turners syndrom? Familjebildning samt långtidsuppföljning av morbiditet och mortalitet relaterad till genotyp och behandling... 176 Mats Brännström Kvinnans reproduktiva hälsa: translationell och klinisk forskning... 178 Eva Dahlgren Långtidsuppföljning av kvinnor med polycystiskt ovariesyndrom samt referenter ur WHO-MONICA-undersökningen 85... 180 Annika Strandell Randomiserad kontrollerad studie av de två förekommandeoperationsmetoderna vid behandling av graviditet i äggledaren, avseende den efterföljande fertiliteten... 182 Karin Sundfeldt Nya metoder för att minska dödligheten i ovarialcancer; studier på uppkomstmekanismer och biologiska markörer... 184 Obstetrik Helen Elden Ryggsmärta i relation till graviditet: En longitudinell uppföljning av 540 kvinnor med väl diagnostiserad bäckensmärta, ett, fem och tio år efter förlossningen... 186 Henrik Hagberg Perinatala hjärnskador... 188 Margareta Hellgren Gynekologiska och obstetriska tillstånd med anknytning till hemostas... 191 Bo Jacobsson Spontan förtidsbörd: biomarkörer, genetik, epidemiologi och probiotika... 193 8

Klinisk forskning 2013 Ian Milsom Kliniska, epidemiologiska och genetiska studier över faktorer som inverkar på kvinnlig reproduktiv hälsa... 200 Medarbetarförteckning Lista över finansiärer 203 209 9

Klinisk forskning 2013 Licentiater 2013 Barnneurologi, barnpsykiatri och habilitering Eva Sandstedt, licentiatseminarium 11/1 Bone health, muscle strength, physical fitness and well-being in children and adolescents with juvenile idiopathic arthritis (JIA). Disputerade 2013 Barnkardiologi Cecilia Falkenberg, disputation 15/2 Consequences of arterial switch operation in children born with transposition of the great arteries. Barnkirurgi Helena Borg, disputation 18/10 Blås- och tarmdysfunktion hos barn med anorektala missbildningar. Barnneurologi, barnpsykiatri och habilitering Bibbi Hagberg, disputation 5/12 Inst. för neurovetenskap och fysiologi, Sektionen för psykiatri och neurokemi ESSENCE: Child and adults studies of verbal and nonverbal skills in ASD and ADHD. Gunilla Westman-Andersson, disputation 29/11 Inst. för neurovetenskap och fysiologi, Sektionen för psykiatri och neurokemi Autism in preschoolers: Assessment, diagnostic and gender aspects missbildningar. Gynekologi och reproduktionsmedicin Aisling Ahlström, disputation 15/2 Prediction of embryo viability by morphology and metabolomic profiling. Björg Kristjánsdóttir, disputation 15/11 Early diagnosis of epithelial ovarian cancer - Analysis of novel biomarkers. Antonina Sazonova, disputation 12/4 Obstetric outcome after single embryo transfer. 10

Klinisk forskning 2013 Obstetrik Maria Gyhagen, disputation 25/1 Long-term consequences of vaginal delivery on the pelvic floor. A comparison with caesarean section in one-para women. Anna Hagman, disputation 3/5 Turner karyotype and childbirth. Nyutnämnda docenter 2013 Barnmedicin Carl-Johan Törnhage (SkaS, Skövde) Neonatologi Carina Sparud-Lundin (Inst. för vårdvetenskap och hälsa) Barnneurologi, barnpsykiatri och habilitering Eva Billstedt Carmela Miniscalco Obstetrik Gunnar Wallin 11

Barnmedicin Tidig upptäckt av hotande recidiv samt rejektion av transplantat efter stamcellstransplantation hos barn I Early detection of imminent relapse and graft rejection following stem cell transplantation in children Huvudman Jonas Abrahamsson jonas.abrahamsson@vgregion.se Medarbetare Aamer Abbas II Katarina AbrahamssonII, III Bengt Andersson I Torben EkII, III Johan Engelbrektsson III Anders Fasth I Britta Holmström I Jerker Isacson I Stefan Jacobsson II Mats JosefssonII, III Lene Karlsson * Cecilia Langenskiöld * Erik Matsson II Lotta Mellander III Karin Mellgren **II Torbjörn Olausson I Mirka Pinkava III Eric Ronge I Niklas Sundell II * Doktorand ** Biträdande handledare Sammanfattning Allogen stamcellstransplantation (SCT) används vid behandling av vissa särskilt terapiresistenta former av barnleukemi där konventionell behandling med kemoterapi har dålig prognos och vid immundefekter eller medfödda hematologiska sjukdomar. Efter SCT ser man ibland, med hjälp av s.k. chimerismanalys (CA), hur andelen donatorceller successivt sjunker i blodet hos patienten som istället får en ökande andel egna celler. Detta kallas för stigande chimerism och innebär att donatormärgens funktion sviktar med en mycket kraftigt ökad risk för återfall eller rejektion. Genom immunintervention, där man minskar på den immunhämmande behandling som alla transplanterade patienter får och/eller tillför nya lymfocyter från donatorn kan man i vissa fall stoppa denna stigande chimerism. Detta innebär att man vid maligna sjukdomar minskar risken för återfall och vid benigna risken för rejektion av transplantatet. Många frågor återstår innan man kan optimera denna terapiform. Man vet idag inte vilka subset av vita blodkroppar som bör analyseras för att uppnå bäst känslighet och om samma subset kan användas för uppföljning av maligna och icke-maligna sjukdomar. Likaså vet man inte, även om det är uppenbart att det är viktigt att snabbt upptäcka stigande chimerism, hur tätt man behöver utföra analysen. Vi planerar därför att på alla barn som genomgår SCT vid vår klinik genomföra täta analyser av chimerismen på fyra av de teoretiskt mest intressanta typerna av vita blodkroppar (T-lymfocyter, B-lymfocyter, NK-celler och myeloiska celler). Resultatet av analysen kommer att korreleras med kliniska parametrar som överlevnad och förekomst av avstötning. Om stigande chimerism upptäcks kommer immunologisk intervention enligt ett definierat behandlingsprotokoll att ske och effekten av interventionen följas med täta chimerismanalyser. Finansiärer ALF Barncancerfonden FoU Västra Götaland 12

Utveckling av metoder för att förbättra diagnostik och cytostatikaterapi samt reducera biverkningar vid akut barnleukemi II Sammanfattning Trots att prognosen vid barnleukemi har förbättrats kan 1/5 inte botas med dagens metoder. Vissa typer av leukemi är mer resistenta mot terapi men det finns också en stor individuell känslighet för cytostatika. Då effekten beror på hur stor mängd cytostatika som når leukemicellen (LC) tror vi att man genom att mäta droghalten i cellerna kan skapa ett medel att individualisera terapin. Med Raman-spektroskopi kan man identifiera doxorubicin i enskilda LC och vi försöker nu utveckla metoden så att vi kan kvantifiera mängden. Vid T-cellsleukemi saknas markörer som tidigt kan identifiera de patienter som behöver mer intensiv behandling. Vi har med hjälp av förfinade metoder kunnat finna genetiska förändringar i en högre andel av fallen än man tidigare gjort. Vi vill nu verifiera detta i ett större patientmaterial och se om någon av förändringarna har prognostisk betydelse. Stamcellstransplantation (SCT) används vid de leukemier som har sämst prognos. Man strävar efter att vita blodkroppar från donatorn helt skall ta över. Ibland ökar efter en tid mottagarens egna celler. Detta är förenat med en stor risk för återfall. Vi vill nu se om man genom att upprepat mäta dessa celler tidigt kan upptäcka ett hotande återfall och genom immunterapi hindra detta. Immunsuppression med risk för infektion är den allvarligaste biverkan vid behandling av leukemi. Vi tror att B-lymfocyterna har en nedsatt kapacitet att producera specifika antikroppar och vill genom att studera mekanismerna bakom detta finna vägar att förhindra eller behandla infektioner. Chemotherapeutic drug treatment in childhood malignancy III The importance of intracellular drug concentrations measured by confocal Raman spectroscopy for treatment efficacy and side effects. Study on treatment-induced B-lymphocyte dysfunction Sammanfattning Vi har under året visat att hämningen av immunförsvaret, framförallt mätt som förmågan att svara på vaccination, efter avslutad behandling för akut lymfatisk leukemi (ALL), är mycket kraftigare för barn med högrisk ALL. Detta beror sannolikt på att dessa får en mer intensiv behandling. Genom att använda multivariata statistiska metoder kunde vi också visa att även mindre skillnader i behandlingsintensitet resulterade i påtagliga skillnader i immunsystemet. Dessutom kunde vi visa ett negativt samband mellan vaccinationssvar och nivåer av NK celler och B1 lymfocyter. Detta antyder att intensiv terapi mer påverkar det adaptiva immunsvaret resulterande i en övervikt för det ospecifika. Trots detta har barn med solida tumörer, som också får intensiv terapi, i stort sett normalt vaccinationssvar redan en månad efter avslutad terapi. Detta kan bero på att barn med leukemi redan vid insjuknandet har ett nedsatt immunförsvar eller att man vid solida tumörer tillåter längre återhämtningsperioder emellan behandlingarna. Nya studier, som syftar till att identifiera de cellulära orsakerna bakom skillnaderna i immunsuppression planeras och vi kommer också att studera vaccinationssvaret under pågående behandling genom att vaccinera barn mot influensa och mäta immunsvaret. Ytterligare en studie planeras, där vi tänker se om barn med högrisk leukemi kan få ett adekvat immunsvar efter administration av flera vaccinationer. För att få tillräckligt patientunderlag görs denna på nationell bas. 13

Dessa resultat har fått stor genomslagskraft internationellt och internationella barncancergrupper inkorporerar nu våra resultat vid planering av nya behandlingsprotokoll. I det projekt som syftar till att med Raman spektroskopi kvantifiera cytostatika i levande celler har vi under året lyckats identifiera såväl doxorubicin som cytarabine. Mätningar pågår för att närmare bestämma hur substanserna distribuerar sig inne i cellerna och för att se hur dessa interagerar med DNA. Två manuskript är under utarbetande. Slutligen har vi under året startat en omfattande studie där vi samlar in prover för att kartlägga hur förändring av chimärism (andelen hematopoietiska celler med donator- respektive mottagarursprung) i skedet efter stamcellstransplantation påverkar risken för rejektion eller återfall av leukemi. Chimärismen mäts separat i fyra olika cellpopulationer (T, B, NK och myeloida celler). Vid ökande andel recipient celler görs immunologisk intervention i syfte att minska risken för återfall/rejektion. Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar Bemark M, Friskopp L, Saghafian-Hedengren S, Koethe S, Fasth A, Abrahamsson J, Sverremark-Ekström E, Andersson BA, Mellgren K. A glycosylation-dependent CD45RB epitope defines previously unacknowledged CD27- IgMhigh B cell subpopulations enriched in young children and after hematopoietic stem cell transplantation. Clin Immunol. 2013;149(3) 421-31. Borssén M, Palmqvist L, Karrman K, Abrahamsson J, Behrendtz M, Heldrup J, Forestier E, Roos G, Degerman S. Promoter DNA methylation pattern identifies prognostic subgroups in childhood T-cell acute lymphoblastic leukemia. PLOs One 2013 Jun 6 8(6):e65373. Ebbesen MS, Nersting J, Jacobsen JH, Frandsen TL, Vettenranta K, Abramsson J [1], Wesenberg F, Schmiegelow K. Incorporation of 6-thioguanine nucleotides into DNA during maintenance therapy of childhood acute lymphoblastic leukemia-the influence of thiopurine methyltransferase genotypes. J Clin Pharmacol. 2013;53(6):670-4. [1] Felstavat namn Fogelstrand L, Staffas A, Wasslavik C, Sjögren S, Söderhäll S, Frost B-M, Forestier E, Degerman S, Behrendtz M, Heldrup J, Kärrman K, Johansson B, Heyman M, Abrahamsson J *, Palmqvist L *. Prognostic implications of mutations in NOTCH1 and FBXW7 in childhood T-ALL treated according to the NOPHO ALL-1992 and ALL-2000 protocols. Pediatr Blood Cancer. 2013 Oct 8 [Epub ahead of print]. *Shared senior authorship Frandsen TL, Heyman M, Abrahamsson J, Vettenranta K, Åsberg A, Vaitkeviciene G, Pruunsild K, Toft N, Birgens H, Hallböök H, Quist-Paulsen P, Griskevicius L, Helt L, Vilsbøll Hansen B, Schmiegelow K. Compying with the European Clinical Trials directive while surviving the administrative pressure An alternative approach to toxicity registration in a cancer trial. Eur J Cancer. 2013 Nov 11 [Epub ahead of print]. Toft N, Birgens H, Abrahamsson J, Bernell P, Griškevičius L, Hallböök H, Heyman M, Holm MS, Hulegårdh E, Klausen TW, Marquart HV, Jónsson OG, Nielsen OJ, Quist-Paulsen P, Taskinen M, Vaitkeviciene G, Vettenranta K, Åsberg A, Schmiegelow K. Risk group assignment differs for children and adults 1-45 yr with acute lymphoblastic leukemia treated by the NOPHO ALL-2008 protocol. Eur J Haematol. 2013 May;90(5):404-12. Wareham NE, Heilmann C, Abrahamsson J, Forestier E, Gustafsson B, Ha SY, Heldrup J, Jahnukainen K, Jónsson OG, Lausen B, Palle J, Zeller B, Hasle H. Outcome of poor response Paediatric AML using early SCT. Eur J Haematol. 2013 Mar;90(3):187-94. Pågeående doktorandprojekt Huvudhandledare Lene Karlsson. Den prognostiska betydelsen av mängden kvarvarande leukemiceller (minimal residual disease) efter induktionsbehandling av barn med AML. Biträdande handledare: Linda Fogelstrand, Inst. för medicin, Göteborgs universitet. Cecilia Langenskiöld. B-lymfocyternas funktion hos barn med cancer. Biträdande handledare: Karin Mellgren, Inst. för kliniska vetenskaper, och Mats Bemark, Inst. för biomedicin, båda vid Göteborgs universitet. 14

Barnmedicin Huvudman Kerstin Albertsson-Wikland kerstin.albertsson.wikland@ gu.se Medarbetare Peter Adolfsson I Anna-Karin Albin *I Björn Andersson I Carina Ankarberg- Lindgren I Marie-Louise BarrenäsI, III Ebba Brann *I John Chaplin **I-III Ralph Decker, I Hans Fors ***I Lars Gelander I-III Gunnel Hellgren I Ze ev Hochberg I Anton Holmgren * Berit Kriström **I-II Lauren Lissner **,***I Aimon Niklasson ***I-III Ensio Norjavaara **I Anders Nygren I Carola Pfeiffer-Mosesson II Agneta Sjöberg **,***I Martin Österbrand *I * Doktorand ** Huvudhandledare *** Biträdande handledare Finansiärer ALF FoU Västra Götaland Socialstyrelsen Vetenskapsrådet Varför är tillväxt hos barn en markör för hälsa och sjukdom? I analys av tillväxtmönster och plastiska övergångsperioder mellan olika tillväxtperioder, bakomliggande hormonella regleringsmekanismer och seneffekter Why is growth in children a marker of health & morbidity? analysis of growth patterns, plasticity in transitions between phases of growth, underlying hormonal mechanisms, and late consequence growth Sammanfattning Vi vill förstå reglering av barns tillväxt och utröna dess prediktionsvärde för sjukdom under barndom och vuxenliv. Ett barns tillväxt, dess färdskrivare, ett integrerat mått på fysiskt och psykiskt välbefinnande, består av nutritionsberoende spädbarnstid, GH/IGF beroende barndom och en också könssteroidberoende pubertet. Vår hypotes är, att under övergång mellan tillväxtperioder är känslighet för omgivningsfaktorer ökad, och leder via epigenetisk genförändring till ändrad hormonbalans följt av ändrad tillväxt/metabolism. Undernutrition försenar övergången spädbarn/barndom, DICT, med ändrad kardiometabolism och kognition. Vi har visat att GH-beroende tillväxt är en funktion av ett barns GH-insöndring/GH-känslighet, och utvecklat prediktionsmodeller för GH-känslighet, som verktyg för beslut om och val av individuell behandlingsregim/tillväxtfas. Ett paradigmskifte blir möjligt, från nuvarande global behandlingsregim, framtagen av vår forskargrupp! Våra tillväxtkurvor infördes 2000 som kliniskt verktyg inom all hälso- och sjukvård i Sverige, uppdaterades 2006, och kompletteras nu med datoriserat beslutsstöd. Vårt långsiktiga, tvärvetenskapliga, kliniska forskningsprogram, utgår från världsunika populations- och patientmaterial, följda avseende tillväxt och hormoner under 10-20 år, och grundforskningsprojekt, i vilka nya metoder som epigenetics, genomics, proteomics och metabolomics ger oss helt ny insikt om hur tillväxt regleras och ett barn reprogrammeras. Summary The growth pattern of any girl or boy worldwide is an integrated outcome of physical and psychological well-being. Our hypothesis is, that each growth transition correspond to onset of the hormonal axis of importance for the growth phase to come: (infancy, childhood, juvenility, puberty) to determine height, body composition, fertility, cognition and lifespan. Early growth disturbances will lead to cardio-metabolic and cognitive consequences. To investigate this, we use our unique gender-specific growth references of birth cohort 1974 (to be updated to 1990 cohort), and references for various hormones using methods for a pediatric setting, and continue to develop innovative mathematical models to identify, understand and utilize relevant biological information for medical decision-making; individual prediction of growth, improved diagnosis and treatment of children with growth and pubertal disorders. GH and sexsteroid treatment worldwide are based on our results mimicking physiology. 15

Varför är dålig tillväxt en sjukdomssignal för pojkar men inte för flickor? II Sammanfattning Bakgrund Dålig tillväxt som leder till kortvuxenhet i relation till föräldralängd, är en signal för utredning av bakomliggande orsak; psykosocial eller till följd av kronisk sjukdom. Vi vet att till GH-behandling kommer dubbelt så många pojkar som flickor, och flickorna är då äldre och kortare och når sämre resultat (25 års samlad data från alla GH-behandlade i Sverige inom kvalitetsregister och kliniska prövningar). Syfte I detta projekt vill vi ta reda på de bakomliggande faktorer som styr detta; för att kunna förändra beteende och ge varje barn i landet, oavsett kön, samma chans till utredning av dålig tillväxt och till optimal GH-behandling. Våra resultat blir modell för de flesta områden inom pediatrik, då dålig tillväxt är en bred sjukdomssignal. Frågeställning Är en liten, kort, tystlåten, tillbakadragen flicka norm och inte en signal på ohälsa, som hos pojkar, till följd av ett könsrelaterat synsätt i familj och hos hälso/sjukvårdsteam? Förväntade resultat Inom projektet tar vi fram 1) objektiva könsspecifika beslutsstöd för remittering av dålig tillväxt hos flickor resp. pojkar och 2) könsspecifika attityder inom såväl familj som inom hälso- och sjukvårdsteam. Synliggörandet av könsspecifika attityder förväntar vi oss leda till ökat medvetande och därmed till förändrade attityder. Detta är ett treårsprojekt, där första året används till 1) retrospektiv kartläggning, 2) förnyad analys av samlad data för flickor i nationella kvalitetsregister och kliniska behandlingsstudier (25 år), 3) metodutveckling (frågeformulär), och 4) implementerande av en ADA-tillväxtdatabas, andra och tredje åren används till prospektivt fältarbete, varefter under tredje året sammanställning av resultat blir grunden för att ta fram en implementeringsmodell i syfte att ge flickor samma chans till utredning av dåligt tillväxt som pojkar. Tillväxtavvikelse som indikator för psykisk och psykosocial ohälsa hos barn och ungdomar - En sammanställning av systematiska översikter III Sammanfattning Denna rapport utgör en del i Socialstyrelsens uppdrag att utarbeta, tillgängliggöra och kontinuerligt uppdatera vägledningar, rekommendationer och kunskapsöversikter för förlossnings-, nyföddhets- och barnhälsovård samt elevhälsa [1]. Inom detta uppdrag gav Socialstyrelsen fem experter, under ledning av Kerstin Albertsson Wikland vid Göteborgs universitet, i uppdrag att i systematiska översikter söka underlag för frågeställningen: Vilket vetenskapligt stöd finns för att tillväxtavvikelser hos barn och ungdomar indikerar psykisk och psykosocial ohälsa? Metod: Population: 0 18 år (nyfödd, 0 2 år, 2 5 år, 6 11 år och 12 18 år). Tillväxtvariabel: huvudomfång, längd, vikt och BMI (vikt/längd). Tillväxtavvikelse: bedöms som ett tillväxtmått vid en viss ålder (mot en populationsreferens, mot föräldrarnas medellängd och/eller mot en kontrollgrupp) alternativt som tillväxtförändring över tid. 16

Psykisk och psykosocial ohälsa: avgränsas enligt tidigare rapport från Socialstyrelsen, Upptäcka psykisk ohälsa hos barn och ungdomar (ISBN: 978-91-7555-016 9). Sökstrategi: Systematiska översikter i databaserna PubMed (juni 2012), PsycInfo (juni 2012) och Cochrane (november 2012). Tidsperiod 1950 2012. Alla experter bedömde abstrakt. Relevans: bedömdes av två till fyra experter till konsensus nåddes för 1) abstrakt- och titelnivå, 2) fulltextnivå för 250 systematiska översikter, varav majoriteten hade ett annat studiefokus. Kvalitet: bedömdes enligt en mall baserad på AMSTAR och PRISMA statement för 56 artiklar av två till tre experter oberoende av varnadra. Slutlig bedömning nåddes genom diskussion. Tvåhundratrettionen systematiska översikter exkluderades (192 p. g. a. bristande relevans och 37 p. g. a. bias) och 18 inkluderades. Av dessa var tre av hög kvalitet, fyra av medelhög kvalitet och 11 av låg kvalitet. Uppdragsbegränsning: enbart publicerade systematiska översikter fick ingå. Rapporten redovisar resultat från översikter med hög eller medelhög kvalitet enligt AM-STAR/PRISMA. Evidens framkom för att: låg vikt före och/eller efter födseln har samband med beteendeproblem och ojämn kognitiv, exekutiv och social funktion tidig tillväxtavvikelse ( failure to thrive ) har samband med såväl psykisk och psykosocial ohälsa under spädbarnsperioden när tillväxtavvikelsen identifieras, som till ohälsa senare under barn- och ungdomsåren ett barns tillväxt vid 5-7 års ålder (vid skolstart) har samband med dess psykiska och psykosociala ohälsa och att dessa liksom social utsatthet har samband med kortvuxenhet samt övervikt och fetma utveckling av övervikt och fetma har samband med typen av föräldraroll och föräldrastil. Det finns evidens för en koppling mellan psykisk och psykosocial ohälsa och den uppnådda tillväxten för samtliga undersökta tillväxtvariabler (längd, vikt, huvudomfång) under barns uppväxt. Däremot innehåller de systematiska översikterna i det närmaste ingen direkt information, som går att använda, för att bedöma hur ett barns tillväxthastighet är relaterad till psykisk och psykosocial ohälsa och graden av denna. Uppnådd tillväxt kan enbart påvisa ett skeende i efterhand, medan tillväxthastighet kan påvisa samband medan det pågår. Denna rapport bör därför kompletteras med genomgång av primärstudier för att kunna avgöra vad det finns för evidens för sambandet mellan tillväxthastighet och psykisk och psykosocial ohälsa. Resultaten av denna översikt visar att frågeställningen om avvikelser i tillväxt kan vara en tidig signal på pågående eller framtida psykisk eller psykosocial ohälsa kan besvaras med ja i tre situationer. 1. Den första situationen är när ett barn föds mycket för tidigt eller med extremt låg födelsevikt. Det ökar risken för att barnet får svårigheter med uppmärksamhet och för att få internaliserande problematik. Dessutom har barnet ökad risk för att få nedsatt kognition och för att drabbas av neuromotoriska störningar. 2. Den andra situationen är när barnet under sina första levnadsår har en bristande viktökning utan att någon medicinsk orsak kan påvisas, s.k. failure to thrive. Det innebär en ökad risk för beteendeproblem, affektiva problem och ätstörning. 3. Den tredje situationen är när man vid tillväxtmätning före skolstart identifierar barn med uttalad kortvuxenhet. Då finns möjlighet att upptäcka barn med psykosocial tillväxthämning, alltså barn som vanvårdas eller utsätts för misshandel och övergrepp. Rapporten har några betydelsefulla metodologiska svagheter. Den redovisar genomgång av tillgängliga systematiska översikter som oftast har haft ett annat primärfokus än vår frågeställning. Detta medför att: resultat av de senaste primärstudierna inte kan komma med i sökningarna. de ingående primärstudiernas kvalitet inte går att bedöma när det gäller variabler för tillväxt och psykisk och psykosocial ohälsa, eftersom dessa oftast inte redovisas tillräckligt tydligt i översikten. resultat från många områden saknas. I de exkluderade översikterna finns vissa relevanta primärstudier som av metodskäl inte inkluderats. Inga metaanalyser har kunnat göras till följd av bristande information i de systematiska översikterna. Resultaten från denna översikt har identifierat omfattande kunskapsluckor som författarna ger åtgärdsförslag för att kunna åtgärda. 17

Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar Albin AK, Norjavaara E. Pubertal growth and serum testosterone and estradiol levels in boys. Horm Res Paediatr. 2013;80(2):100-10. Alonso J, Bartlett SJ, Rose M, Aaronson NK, Chaplin JE, Efficace F, Leplège A, Lu A, Tulsky DS, Raat H, Ravens- Sieberer U, Revicki D, Terwee CB, Valderas JM, Cella D, Forrest CB; PROMIS International group. The case for an international patient-reported outcomes measurement information system (PROMIS ) initiative. Health Qual Life Outcomes. 2013 Dec 20;11(1):210. Brandhagen M, Lissner L, Brantsaeter AL, Meltzer HM, Häggkvist AP, Haugen M, Winkvist A. Breast-feeding in relation to weight retention up to 36 months postpartum in the Norwegian Mother and Child Cohort Study: modification by socio-economic status? Public Health Nutr. 2013 Aug 6:1-10 [Epub ahead of print]. Bullinger M, Quitmann J, Power M, Herdman M, Mimoun E, DeBusk K, Feigerlova E, Lunde C, Dellenmark-Blom M, Sanz D, Rohenkohl A, Pleil A, Wollmann H, Chaplin JE. Assessing the quality of life of health-referred children and adolescents with short stature: development and psychometric testing of the QoLISSY instrument. Health Qual Life Outcomes. 2013 May 7;11:76. Decker R, Andersson B, Nierop AF, Bosaeus I, Dahlgren J, Albertsson-Wikland K, Hellgren G. Protein markers predict body composition during growth hormone treatment in short prepubertal children. Clin Endocrinol. 2013 Nov;79(5):675-82. Fetuga B, Ogunlesi T, Olanrewaju D, Jonsson B, Albertsson-Wikland K. Growth in prepubertal Nigerian children is highly dependent on socio-economic status. Acta Paediatr. 2013 Aug;102(8):824-31. Hagman A, Källén K, Bryman I, Landin-Wilhelmsen K, Barrenäs ML, Wennerholm UB. Morbidity and mortality after childbirth in women with Turner karyotype. Hum Reprod. 2013 Jul;28(7):1961-73. Jarrett O, Ayoola O, Jonsson B, Albertsson-Wikland K, Ritzen E. Penile size in healthy Nigerian newborns: countrybased reference values and international comparisons. Acta Paediatr. 2013 12 Dec [E-pub ahead of print]. Lissner L, Mehlig K, Sjöberg A, Chaplin J, Niklasson A, Albertsson-Wikland K. Secular trends in weight, height and BMI in young Swedes: the Grow up Gothenburg studies. Acta Paediatr. 2013 Mar;102(3):314-7. Moraeus L, Lissner L, Sjöberg A. Stability in weight status despite increased sedentary behavior after two year follow up in Swedish schoolchildren. Ann Nutr Metab. 2013;63(Suppl 1):913. Rizell S, Barrenäs ML, Andlin-Sobocki A, Stecksén-Blicks C, Kjellberg H. Palatal height and dental arch dimensions in Turner syndrome karyotypes. Eur J Orthod. 2013 Feb 8 [Epub ahead of print]. Rizell S, Barrenäs ML, Andlin-Sobocki A, Stecksén-Blicks C, Kjellberg H. 45,X/46,XX karyotype mitigates the aberrant craniofacial morphology in Turner syndrome. Eur J Orthod. 2013 Aug;35(4):467-74. Sjöberg A, Moraeus L, Yngve A, Lissner L. National survey of childhood obesity in Sweden - individual and societal aspects. Ann Nutr Metab. 2013;63(Suppl 1):1096. Verkauskiene R, Petraitiene I, Albertsson Wikland K. Puberty in children born small for gestational age. Horm Res Paediatr. 2013;80(2):69-77. Wijnhoven TM, van Raaij JM, Spinelli A, Rito AI, Hovengen R, Kunesova M, Starc G, Rutter H, Sjöberg A, Petrauskiene A, O Dwyer U, Petrova S, Farrugia Sant angelo V, Wauters M, Yngve A, Rubana IM, Breda J. WHO European Childhood Obesity Surveillance Initiative 2008: weight, height and body mass index in 6-9-year-old children. Pediatr Obes. 2013 Apr;8(2):79-97. Wit JM, Ranke MB, Albertsson-Wikland K, Carrascosa A, Rosenfeld RG, Van Buuren S, Kristrom B, Schoenau E, Audi L, Hokken-Koelega AC, Bang P, Jung H, Blum WF, Silverman LA, Cohen P, Cianfarani S, Deal C, Clayton PE, de Graaff L, Dahlgren J, Kleintjens J, Roelants M. Personalized approach to growth hormone treatment: clinical use of growth prediction models. Horm Res Paediatr. 2013;79(5):257-70. 18

Konferensbidrag Föredrag Albertsson-Wikland K, Sävendahl L, Mårtensson A, Niklasson A, Hellström A, Pehrson N-G, Odén A. Excess mortality in children born short. Horm Res in Ped. 2013;80(suppl 1):34. Posters Andersson B, Swolin-Eide D. Vitamin D and growth hormone treatment. 9th Joint Meeting of Paediatric Endocrinology, September 19-22, 2013, Milan, Italy, P2-d2-836. Andersson B, Swolin-Eide D, Kriström B, Albertsson-Wikland K. Seasonal variation in Vitamin D levels during growth hormone treatment. Horm Res in Ped. 2013;80(suppl 1):260. Chaplin J, Kriström B, Jonsson B, Tuvemo T, Albertsson-Wikland K. Improvements in cognitive function following GH treatment: is there a catch-up effect? Horm Res in Ped. 2013;80(suppl 1):121-122. Decker R, Kriström B, Dahlgren J, Albertsson-Wikland K. Hyperbolic function shows close correlation between growth hormone (GH) sensitivity and GH secretion. Horm Res in Ped. 2013;80(suppl 1):301-2. Even L, Andersson B, Kriström B, Hochberg Z, Albertsson-Wikland K. The role of growth hormone in enchondroplasia and chondral osteogenesis: evaluation by hand x-ray. Horm Res in Ped. 2013;80(suppl 1):93. Fetuga B, Ogunlesi T, Jonsson B, Albertsson-Wikland K. Comparative analyses of prevalence of thinness, overweight and obesity of semi-urban Nigerian school children using three international references. Horm Res in Ped. 2013;80(suppl 1):302-3. Fetuga B, Ogunlesi T, Jonsson B, Albertsson-Wikland K. Comparative analyses of prevalence of short and tall stature of semi-urban Nigerian school children using three international references. Horm Res in Ped. 2013;80(suppl 1):304. Holmgren A, Nierop AFM, Niklasson A, Gelander L, Aronsson S, Albertsson-Wikland K. New puberty growth model for estimation of individual pubertal growth parameters and their precision. Horm Res in Ped. 2013;80(suppl 1):174. Holmgren A, Nierop AFM, Niklasson A, Gelander L, Aronsson S, Albertsson-Wikland K. New puberty growth model for estimation of age for PHV compared with a manual method. Horm Res in Ped. 2013;80(suppl 1):177. Jarrett OO, Ayoola OO, Jonsson B, Albertsson-Wikland K, Ritzen M. Anogenital distances in female and male Nigerian newborns, a descriptive study. Abstract No P3-d1-1399. Horm Res in Ped. 2013;80(suppl 1):425. Lundberg E, Kriström B, Jonsson B, Albertsson-Wikland K. Normalized pubertal growth and adult height in children with multiple pituitary hormone deficiency (MPHD); results from a randomized clinical trial. Horm Res in Ped. 2013;80(suppl 1):260. Nierop AFM, Niklasson A, Rosberg S, Kriström B, Gelander L, Holmgren A, Aronsson S, Albertsson-Wikland K. QEPS - a new mathematical model describing individual human growth. Horm Res in Ped. 2013;80(suppl 1):152-153. Swolin-Eide D, Andersson B, Magnusson P, Kriström B, Albertsson-Wikland K. Boneformation markers during growth hormone treatment in short prepubertal children. 35th Annual Meeting of the American Society for Bone and Mineral Research. Baltimore, Maryland, USA October 4-7, 2013:S341. Söderpalm A-C, Kullenberg R, Albertsson-Wikland K, Swolin-Eide D. DXL measurements in children 2-10 years. 6th International Conference on Childrens Bone Health. Rotterdam, Netherlands, June 22-25 2013;2:12. Pågående doktorandprojekt Huvudhandledare Anton Holmgren. Generational Growth Pattern. Biträdande handledare: Lauren Lissner, Inst. för medicin, och Aimon Niklasson, Inst. för kliniska vetenskaper, båda vid Göteborgs universitet. Biträdande handledare Ebba Brann. EpiLife-Teens The obesity epidemic and lifestyles in teenagers. Huvudhandledare: Lauren Lissner, Inst. för medicin, Göteborgs universitet. Elena Lundberg. GH responsiveness in children. Huvudhandledare: Berit Kriström, Inst. för kvinnors och barns hälsa, Umeå universitet. 19

Anders Tidblad. Short- and Long-term Safety of Childhood Growth Hormone Treatment. Huvudhandledare: Lars Sävendahl, Inst. för kvinnors och barns hälsa, Karolinska Institutet, Stockholm. Medarbetares pågående doktorandprojekt Huvudhandledare Ensio Norjavaara Anna-Karin Albin. Steroid hormones in relation to growth in the normally growing child. Biträdande handledare: Aimon Niklasson, Inst. för kliniska vetenskaper, Göteborgs universitet, och Ulf Westgren Inst. för kliniska vetenskaper, Lunds universitet. Martin Österbrand. Pubertetsstörningar inom pediatrisk öppenvård: Studier på flickor med tidig bröstutveckling samt pojkar med försenad pubertetsstart. Biträdande handledare: Hans Fors, Inst. för kliniska vetenskaper, Göteborgs universitet. 20

Barnmedicin Autoinflammatoriska sjukdomar i Västra Götaland Huvudman Stefan Berg stefan.berg@vgregion.se Medarbetare Anders Fasth ** Vanda Friman Eric Ronge Rebecca Rupröder Per Wekell * * Doktorand ** Huvudhandledare Finansiärer FoU Västra Götaland Sammanfattning Bakgrund Autoinflammatoriska sjukdomar är ett relativt nytt samlingsnamn på en grupp av sjukdomar som alla karaktäriseras av återkommande attacker av generaliserad inflammation (autoinflammation) där ingen infektiös eller autoimmun orsak kan identifieras. Dessa tillstånd har tidigare benämnts periodiska febrar. Vanliga symtom är feber, artralgier/artriter, hudutslag under attacker, kraftig inflammatorisk inflammation och ofta start tidigt i livet. Patienterna är ofta symptomfria mellan attackerna. Autoinflammatoriska sjukdomar kan indelas efter ärftlighet. Familjär Medelhavsfeber (FMF) och Hyper-IgD syndrom (HIDS) är autosomalt recessiva sjukdomar. Till de autosomalt dominanta räknas TNF-receptor associerad periodiskt syndrom (TRAPS), Muckle- Wells syndrom (MWS), Familjär köldurticaria (FCU) och Chronic Infantile Neurological and Cutaneous Articular syndrome (CINCA). Uppskattningsvis finns ingen känd mutation hos 3/4 av patienter med autoinflammatorisk sjukdoma. Av dessa är Periodisk Feber Aftös stomatit, Pharyngit och Adenit (PFAPA) troligen det vanligaste tillståndet. Fortfarande kan dock en stor andel av patienter med periodisk feber ej klassificeras till någon av de kända specifika sjukdomarna. Autoinflammatoriska sjukdomar är viktiga att studera av flera skäl. Med en stor invandring från Östra Medelhavsområdet har FMF kommit att få en allt större betydelse. Sjukdomen är behandlingsbar och utan behandling utvecklar en betydande andel av patienterna amyloidos och njurinsufficiens. Ökad kunskap om mekanismer för inflammation hos de ärftliga autoinflammatoriska sjukdomarna öppnar dörren till terapi. För många barn med autoinflammatorisk sjukdom innebär sjukdomen försämrad livskvalitet med feber, sjukdomskänsla och smärta. För en lite grupp innebär sjukdomen komplikationer i form av amyloidos, njurinsufficiens och för tidig död. Sjukdomsepisoderna får också stora sociala konsekvenser såväl för barnet som dess föräldrar. Syfte Beskriva incidens och prevalens av autoinflammatoriska sjukdomar är mycket knapphändig. Vi avser att beskriva den kliniska bilden inklusive inflammatoriska parametrar, ärftlighetsgång och förlopp. Preliminära resultat Etthundrafemtiotvå patienter har undersökts avseende autoinflammatorisk sjukdom. Familjär medelhavsfeber (FMF) var den enskilt största sjukdomen med 68 patienter. Ingen av patienterna med FMF har etniskt ursprung från Sverige. Av de med klinisk diagnos FMF, så har mutationsanalys gjorts på 53. Av dessa var 23 (43%) homozygota för mutation i MEFV genen. Åtta (15%) var heterozygota. Ingen mutation påträffades i 22 fall (42%). 21

Den näst vanligaste sjukdomen var PFAPA med 30 fall. Detta är en rent klinisk diagnos och någon känd mutation finns ej. Av dessa har 10 tonsillektomerats på indikationen PFAPA. Alla har förbättrats och åtta (10%) har blivit helt symptomfria. En familj med CINCA/FCU har identifierats. En familj med MWS/FCU utreds. En familj (fyra personer) med misstänkt TRAPS undersöks. Totalt har mutationsanalys gjorts på 24 patienter med symtom som skulle kunna stämma med HIDS men alla mutationsanalyser har varit negativa. En stor grupp är autoinflammatorisk sjukdom som varken kliniskt eller genetiskt kan klassificerats till en känd sjukdomsgrupp. Fyrtiosju fall av detta har identifierats. Betydelse Vi förväntar oss att kunna beskriva incidens och prevalens av autoinflammatoriska sjukdomar. Uppgifter om incidens och prevalens är ytterst bristfällig förutom avseende FMF. Kliniska data och laboratorieparametrar finns beskrivna för de ärftliga formerna av autoinflammatorisk sjukdom. Vi hoppas att kunna beskriva mer noggrant de icke ärftliga formerna där mycket kunskap saknas. Detta görs för att kunna ge mer information till patienter om prognos och eventuell behandling. Ökad kunskap om de autoinflammatoriska sjukdomarna kan medföra att många onödiga undersökningar undviks, minskade antal sjukbesök och att antibiotikakurer kan förhindras. Bättre kunskap om sjukdomen både hos behandlande läkare och patienter ger även en ekonomisk besparing. Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar Sundqvist M, Wekell P, Osla V, Bylund J, Christenson K, Sävman K, Foell D, Cabral DA, Fasth A, Berg S, Brown KL, Karlsson A. Increased intracellular oxygen radical production in neutrophils during febrile episodes of periodic fever, aphthous stomatitis, pharyngitis, and cervical adenitis syndrome. Arthritis Rheum. 2013 Nov;65(11):2971-83. Wekell P, Friman V, Balci-Peynircioglu B, Yilmaz E, Fasth A, Berg S. Familial Mediterranean fever - an increasingly important childhood disease in Sweden. Acta Paediatr. 2013 Feb;102(2):193-8. Pågående doktorandprojekt Biträdande handledare Per Wekell. Periodisk feber, avtös stomatit, pharyngit och adenit (PFAPA); epidemiologi, klinik, naturalförlopp och immunologi. Huvudhandledare: Anders Fast, Inst. för kliniska vetenskaper, Göteborgs universitet. Biträdande handledare: Anna Karlsson, Inst. för medicin, Göteborgs universitet. 22

Barnmedicin Skada och läkning i den växande hjärnan Injury and repair in the developing brain Huvudman Klas Blomgren klas.blomgren@neuro.gu.se Medarbetare Thomas Björk-Eriksson 1** Malin Blomstrand * Martina Boström Ingrid Emanuelson Rita Grandér Wei Han * Marie Kalm Lars Karlsson * Hans-Georg Kuhn 2** Birgitta Lannering ** Olle Lindberg Vinogran Naidoo Ahmed Osman * Karolina Roughton Magnus Sabel * Takashi Umekawa Ciuciu Xie Giulia Zanni * Kai Zhou Changlian Zhu * Doktorand ** Huvudhandledare 1 Avd. för onkologi, Göteborgs universitet 2 Inst. för neurovetenskap och fysiologi, Göteborgs universitet Finansiärer ALF Barncancerfonden Cancerfonden Frimurare-Barnhusdirektionen Jubileumsklinikens Cancerfond Vetenskapsrådet Wilhelm & Martina Lundgrens Vetenskapsfond Sammanfattning Vi karakteriserar skade- och läkningsmekanismerna i hjärnan efter joniserande strålning (motsvarande strålbehandling för cancer), cytostatika och/eller bristande tillförsel av syre och blod (hypoxi-ischemi, HI, som vid en förlossningsskada) vid olika åldrar, med betoning på den omogna, växande hjärnan. Projektet syftar till att utveckla skyddande behandling och strategier för att stimulera läkning efter skador. Rehabilitering efter hjärnskador hos barn är ett eftersatt område där modern forskning tydligt visar att det finns mycket mer vi kan göra. Det är allmänt ansett att den omogna hjärnan är tåligare och till exempel klarar syrebrist bättre än den vuxna hjärnan. Det förmodas också att den omogna hjärnan, som fortfarande växer, skulle ha en större formbarhet (plasticitet) och läkningskapacitet. Vår forskning bekräftar detta, men visar också på det motsatta, att den omogna hjärnan i flera avseenden är känsligare och har en sämre läkningsförmåga än den vuxna hjärnan. Vi studerar detta i cellkulturer, hos gnagare (råttor och möss) samt hos våra patienter. Vår forskning är därför translationell. Vi har visat att den omogna och den vuxna hjärnan reagerar mycket olika när de skadas, aktiverar helt olika skademekanismer, så prevention och behandling måste anpassas efter hjärnans mognadsgrad. Vi har även visat att läkningsmekanismerna är olika. Förmågan att bilda nya nervceller från stamceller i hjärnan (neurogenes) är en aspekt av läkningsmekanismerna, och till vår förvåning kunde denna inte öka efter skada i omogen hjärna. Neurogenesen arbetar redan på toppen av sin förmåga och kunde inte öka ytterligare. Den basala neurogenesen minskar med stigande ålder, och i den äldre hjärnan kunde den öka efter en skada, men bara till samma nivå som den oskadade omogna hjärnan. Vi vill ta reda på vad som begränsar neurogenesen. Om vi kan förstå det, kanske vi kan lära oss hur neurogenesen kan regleras för att förbättra rehabiliteringen. I en studie visade vi att den förmodat kroniska skada som uppstår efter strålning mot den växande hjärnan kan botas genom fysisk aktivitet. Möss gillar att springa, och de som strålats som unga och sedan fick springa fick fler stamceller i hjärnan, ökad nybildning av nervceller, förbättrad uppkoppling av nybildade nervceller och normaliserat beteende. Vi vill nu ta reda på mekanismerna bakom detta så att kunskapen kan utnyttjas för att ge bättre rehabilitering på en vetenskaplig grund åt barn som överlevt sin cancersjukdom. Vi skall undersöka om patienter som fått strålbehandling också får en reduktion av stamcellsinnehållande områden, och om denna kan korreleras till de neuropsykologiska symptom de uppvisar. Vi har även funnit att transplantation av nya stamceller till en strålskadad hjärna kan skydda mot de defekter som uppträder i efterförloppet. Ett banbrytande fynd var att det är de döende, transplanterade cellerna, inte de överlevande, som producerar faktorer som förbättrar den kognitiva förmågan hos djuren. Vi transplanterar inducerade pluripotenta stamceller, vilka åtminstone teoretiskt skulle kunna komma från patienten själv. Dessutom transplanterar vi eneteriska neurala stamceller, vilket är en annan källa till fullvärdiga neurala stamceller från samma individ. 23

Vi undersöker även farmakologiska behandlingar som skulle kunna skydda den växande hjärnan mot strålning och/eller förbättra läkningen i efterförloppet, och funnit en stark kandidat i litium. Cirka 300-400 barn drabbas varje år i Sverige (räknat på ca. 100 000 förlossningar per år) av hjärnskador som uppstått före, under eller efter förlossningen. De skador som uppstår kan leda till bestående handikapp i form av cerebral pares, utvecklingsstörning, epilepsi, neuropsykiatriska tillstånd, syn- eller hörselskador. Mildare hjärnskador kan leda till nedsatta intellektuella funktioner och skolsvårigheter som upptäcks först i tonåren. Varje skada innebär ett stort lidande, såväl för det drabbade barnet som för dess familj. Dessutom blir dessa barn föremål för omfattande, resurskrävande vård och rehabilitering under hela sin livstid. Vi har i aktuella studier visat att litium har en starkt skyddande och regenerativ effekt efter skada i den omogna hjärnan. Maligna sjukdomar (solida tumörer och leukemi) är de vanligaste sjukdomstillstånden inom levnadsperioden 1-16 år som leder till döden. Modern behandling botar i dag ca. 75% av alla barn som insjuknar i en malign sjukdom. Samtidigt vet man att den mycket intensiva behandlingen är förenad inte enbart med akuta biverkningar utan också kan ge upphov till svåra seneffekter. Idag vet vi till exempel att även låga stråldoser mot hjärnan kan påverka intelligensen menligt, samt rubba tillväxt och pubertetsutveckling. Om seneffekterna efter den allt mer intensifierade behandlingen hos de allt fler barn som överlever sin cancersjukdom kan minskas, skulle de kunna leva ett friskare liv med högre livskvalitet. Summary We study mechanisms of DEGENERATION and REGENERATION in the developing brain. The overall purpose is to develop strategies for prevention and treatment of brain damage, adjusted for age. The immature and the adult brain respond very differently to injury. Regenerative responses are also essentially different. Our research spans from cell culture and rodents to human patients, and is hence truly translational in nature. Cell death mechanisms, inflammation, neurogenesis, plasticity and proliferative responses are characterized in rodents subjected to irradiation (IR), chemotherapy and/or hypoxia-ischemia (HI) at different ages, with emphasis on the immature, developing brain. It has been assumed that the immature brain has a greater resistance to injury and a greater capacity for regeneration. Our data partly confirm this, but also show the opposite, that the immature brain in some aspects is more susceptible to injurious stimuli and that it already is working at the top of its regenerative capacity and cannot increase this further. In one project, we found that the presumably chronic injury inflicted by IR to the young brain could largely be reversed by voluntary physical exercise, and we wish to explore the underlying mechanisms further. We also found that grafting of neural stem cells to irradiated, young brains could ameliorate the functional deficits. Importantly, we found that the dying, grafted cells produced trophic factors enhancing cognitive function. We graft inducible pluripotent stem cells, which can be generated from the same individual. In addition, we explore enteric neural stem cells, which constitute another source of cells for grating into the same individual. We also examine pharmacological agents for protective and/or regenerative effects and have found a strong candidate in lithium. If the negative effects of brain injuries in children can be ameliorated, the overall quality of life would be greatly improved for the increasing number of children who survive their cancer or perinatal incidents. Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar Blomgren K, Hagberg H. Injury and repair in the immature brain. Transl Stroke Res. 2013 Apr;4(2):135-6. Boström M, Kalm M, Karlsson N, Hellström Erkenstam N, Blomgren K. Irradiation to the young mouse brain caused long-term, progressive depletion of neurogenesis but did not disrupt the neurovascular niche. J Cereb Blood Flow Metab. 2013 Jun;33(6):935-43. 24

Jevtovic-Todorovic V, Absalom AR, Blomgren K, Brambrink A, Crosby G, Culley DJ, Fiskum G, Giffard RG, Herold KF, Loepke AW, Ma D, Orser BA, Planel E, Slikker W, Soriano SG, Stratmann G, Vutskits L, Xie Z, Hemmings HC. Anaesthetic neurotoxicity and neuroplasticity: an expert group report and statement based on the BJA Salzburg Seminar. Brit J Anaesth. 2013;111(2):143-51. Kalm M, Karlsson N, Nilsson MK, Blomgren K. Loss of hippocampal neurogenesis, increased novelty-induced activity, decreased home cage activity, and impaired reversal learning one year after irradiation of the young mouse brain. Exp Neurol. 2013 Sep;247:402-9. Kalm M, Roughton K, Blomgren K. Lipopolysaccharide sensitized male and female juvenile brains to ionizing radiation. Cell Death Dis. 2013;4:e962. Osman AM, Zhou K, Zhu C, Blomgren K. Transplantation of Enteric Neural Stem/Progenitor Cells into the Irradiated Young Mouse Hippocampus. Cell Transplant. 2013 Oct 22 [Epub ahead of print]. Perez-Alcazar M, Daborg J, Stokowska A, Wasling P, Björefeldt A, Kalm M, Zetterberg H, Carlström KE, Blomgren K, Ekdahl CT, Hanse E, Pekna M. Altered cognitive performance and synaptic function in the hippocampus of mice lacking C3. Exp Neurol. 2013 Dec 28 [Epub ahead of print]. Roughton K, Andreasson U, Blomgren K, Kalm M. Lipopolysaccharide-induced inflammation aggravates irradiationinduced injury to the young mouse brain. Dev Neurosci. 2013;35(5):406-15. Roughton K, Boström M, Kalm M, Blomgren K. Irradiation to the young mouse brain impaired white matter growth more in females than in males. Cell Death Dis. 2013;4:e897. Sato Y, Shinjyo N, Sato M, Osato K, Zhu C, Pekna M, Kuhn H-G, Blomgren K. Grafting of neural stem and progenitor cells to the hippocampus of young, irradiated mice causes gliosis and disrupts the granule cell layer. Cell Death Dis. 2013;4:e591. Semple BD, Blomgren K, Gimlin K, Ferriero DM, Noble-Haeusslein LJ. Brain development in rodents and humans: Identifying benchmarks of maturation and vulnerability to injury across species. Prog Neurobiol. 2013 Jul- Aug;106-107:1-16. Zhu C, Sun Y, Gao J, Wang X, Plesnila N, Blomgren K. Inhaled nitric oxide protects males but not females from neonatal mouse hypoxia-ischemia brain injury. Transl Stroke Res. 2013 Apr;4(2):201-7. Doktorsavhandlingar Martina Boström. The neurovascular niche after irradiation to the developing brain. Inst. för neurovetenskap och fysiologi, Göteborgs universitet, 29 november 2013. Olle Lindberg. Effects of epidermal growth factor on adult neural stem cells. Inst. för neurovetenskap och fysiologi, Göteborgs universitet, 22 november 2013. Karolina Roughton. Irradiation-induced injury to the juvenile brain - Roles of sex and inflammation. Inst. för neurovetenskap och fysiologi, Göteborgs universitet, 5 december 2013. Pågående doktorandprojekt Huvudhandledare Wei Han. Grafting of neural stem and progenitor cells after hypoxia-ischemia in the immature brain. Lars Karlsson. Transplantation of inducible pluripotent stem cells to the brain. Ahmed Osman. Eneteric neural stem cells for CNS applications. Giulia Zanni. Characterization of mouse neural stem and progenitor cells. Biträdande handledare Malin Blomstrand. Stem cell protection in radiotherapy to the developing brain. Huvudhandledare: Thomas Björk- Eriksson, Inst. för kliniska vetenskaper, Göteborgs universitet. Magnus Sabel. Mitigating the adverse effects of childhood brain tumour treatment. Huvudhandledare: Birgitta Lannering, Inst. för kliniska vetenskaper, Göteborgs universitet. 25

Barnmedicin Endokrina mekanismers betydelse för det växande barnet I The role of endocrine mechanisms in the growing child Huvudmän Jovanna Dahlgren jovanna.dahlgren@vgregion.se Medarbetare Kerstin Allvin * Marita Andersson- Grönlund Anna Björk Katarina Boustedt * Fredrik Bäckhed Ralph Decker Eva Gronowitz ** Ann-Katrine Karlsson * Staffan Mårild Torsten Olbers Josefine Roswall * Diana Swolin-Eide Elisabet Wentz Otto Westphal * Doktorand ** Biträdande handledare Finansiärer ALF Frimurare-Barnhusdirektionen Göteborgs Läkaresällskap Mary von Sydows Stiftelse Svenska Läkarsällskapet Vetenskapsrådet Wilhelm & Martina Lundgrens Vetenskapsfond Sammanfattning Populationsstudier Fetma ökar i alla världens befolkningar och utgör ett globalt problem. Många av dessa individer har redan fetma i barnaåren med tecken på det metabola syndromet (insulinresistens, högt blodtryck, höga blodfetter). Det är angeläget att identifiera vilka barn som har en ökad risk för att utveckla metabola syndromet och tidigt sätta in åtgärder för att bromsa skadeverkningarna. Vi hoppas kunna besvara detta i våra studier. Två stora populationsbaserade studier pågår där vi följer prospektivt interaktion mellan genetik, perinatala händelser med hormonell programmering och livsstilens påverkan för utvecklingen av metabola syndromet och hur detta förebyggs. Intrauterin tillväxthämning, kostens sammansättning under första levnadsåret, essentiella fettsyror i bröstmjölk och blodet samt tarmbakteriernas sammansättning är sådana viktiga faktorer som interagerar med våra gener. Vi har utvecklat komplexa multivariata modeller för att identifiera högriskindivider. Behandling av barnfetma Idag saknas det vedertagna effektiva behandlingsformer för att bekämpa barnfetma, men mycket talar för att det krävs en individualiserad strategi där bakomliggande patologi styr vilken behandling som bör ges. Så till exempel tyder data hos vuxna med fetma på att så mycket som 30% av dessa har ADHD. Att diagnosticera och behandla ADHD med centralstimulantia leder i många fall till samtidig viktnedgång, troligen via ökning av tidigare låga dopaminnivåer i CNS. I de mycket svåra behandlingsresistenta fallen har vi erbjudit ungdomarna kiurgisk behandling inom Adolescent-Morbide-Obese- Surgery (AMOS) studien och under 2014 kommer vi att ha komplett data på femårsuppföljning av de metabola, endokrina och psykosociala effekterna av kirurgin. Resultat Vi har nu preliminära data på att andelen barn som remitteras till regioncentrat vid Drottning Silvias barn- och ungdomssjukhus med svår fetma och samtidig ADHD är 20%. Detta är en högre siffra än i den vanliga befolkningen. Även autism och neuropsykiatrisk sjukdom är överrepresenterad. Nästa steg under kommande året blir att jämföra dessa siffror med data från utvalda mottagningar i Västra Götalandsregionen. Preliminära data från AMOS-studien visar att de ungdomar som opererades för fetma i barnaåren behåller viktnedgången och jämfört med icke-opererade har de en positiv social situation med partner, skolgång och arbete. 26

Summary This application addresses major medical needs and challenges in the growing child. The well-known increase in child obesity is of main concern as it has health, social and economic implications for the individual and the society. The risk of developing the metabolic syndrome and cardiovascular disease occurs already during adolescence. It is therefore of major importance to find the risk factors for obesity and the metabolic syndrome and identify children at risk. This will be answered in our studies. In two large population studies followed prospectively we will study interactions between genetics, perinatal events and life style for the development of metabolic syndrome. Multivariate models has been developed to identify high-risk groups for the metabolic syndrome. Treatment of established obesity in children is an unexplored area. Until now lifestyle changes have been used, but we have ongoing studies evaluating the metabolic effect of new therapeutic tools, such as treatment with psychostimulants in obese children with newly diagnosed ADHD or follow-up of morbidly obese children surgically treated within AMOS study. Förändring i kroppssammansättning och binjurarnas påverkan på insulinkänslighet II Sammanfattning Bakgrund Vi har studerat kopplingen mellan kroppssammansättning, ökning i BMI vid 5-6 års ålder (s.k. Adiposity rebound) samt binjurarnas produktion av androgener. Barn födda tillväxthämmade, s.k. SGA, har risk för att utveckla insulinresistens och detta är korrelerat till viktutvecklingen. Detsamma gäller överviktiga barn och vi tror att den gemensamma mekanismen är ändrad binjurefunktion och för detta krävs longitudinell provtagning av binjurehormon. Förändringar i nutritionsstatus kan vara en betydelsefull signal för den hormonella homeostasen och vara involverad i insulinresistensen. Syfte Vi har karaktäriserat tillväxtperioden när binjurarnas aktivitet vaknar i 4-7 års ålder, s.k. juvenility, i relation till förändringar i kroppssammansättning och hormonell status. Vi har undersökt om tidpunkten för binjurarnas uppvaknande är sammankopplad med tillväxten under nyföddhets- och småbarnsperioden vad gäller kroppssammansättning och näringsintag. Nu går vi vidare och kompletterar gjorda undersökningar med genomgång av syntesen av alla binjuresteroidhormon med hjälp av liquid chromatography (LC) masspektrometri. Studiedesign Etthundratio barn som är följda från födelsen har undersökts halvårsvis från 4,5 års ålder med blodprover och auxologiska mätningar (längd, vikt och bukomfång) upp till tio års ålder för att bestämma starten av juvenility och definiera individuell adiposity rebound. Vid helårskontrollerna görs DEXA, Dual energy X-ray Absorptiometry, skelettåldersbestämning och oral glukostoleranstest (OGTT), utöver provtagning och auxologiska mätningar. Specialundersökning med MRT, magnetisk resonanstomografi, för att undersöka graden av bukfetma har utförts vid fem, sju och tio års ålder. Resultat Vid två årsåldern hade barnen som var prematurfödda ett större midjemått i förhållande till längd än jämnåriga. Detta kan tyda på en ökad risk för metabola syndromet med nedsatt insulinkänslighet. Vid fem års ålder såg vi klara könsskillnader i kroppssammansättningen, där pojkarna hade mer muskelmassa men intressant nog även mer visceralt fett än flickorna. Vid sjuårsåldern kvarstod könsskillnader men fortfarande var mäng- 27

den visceralt fett relativt lågt för att kunna korrelera detta till metabola markörer, med undantag av de pojkar som hade höga östrogenvärden. Dessa hade också högre blodsockervärden mätt vid OGTT. Under 2014 kommer data från tioåringarna att vara klar för statistiska analyser. Betydelse Vi har i studien funnit att barn födda för tidigt oavsett intrauterin tillväxthämning har ökad bukfetma trots lågt BMI. Detta kan vara en av mekanismen bakom nyligen publicerade fynd att dessa barn har en ökad risk för ökad insulinresistens, d.v.s. en av de viktiga ingredienserna i metabola syndromet. Huruvida detta är kopplat till binjurarnas aktivitet är mer komplicerat än vi kunde ana, men preliminära data pekar på att flera nivåer av steroidsyntesen i binjurarna är påverkade. Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar Almqvist-Tangen G, Dahlgren J, Roswall J, Bergman S, Alm B. Milk cereal drink increases BMI risk at 12 and 18 months, but formula does not. Acta paediatrica 2013;102(12):1174-9. Almquist-Tangen G, Strömberg U, Holmén A, Alm B, Roswall J, Bergman S, Dahlgren J. Influence of neighbourhood purchasing power on breastfeeding at four months of age: a Swedish population-based cohort study. BMC Public Health. 2013 Nov 15;13(1):1077. Dahlgren J, Björk A. The importance of early screening and treatment of attention-deficit hyperactivity disorder in order to avoid morbid obesity in children. Acta Paediatr. 2013 Nov 15 [Epub ahead of print]. Decker R, Andersson B, Nierop AF, Bosaeus I, Dahlgren J, Albertsson-Wikland K, Hellgren G. Protein markers predict body composition during growth hormone treatment in short prepubertal children. Clin Endocrinol. 2013 Mar [Epub ahead of print]. Fadel HT, Pliaki A, Gronowitz E, Mårild S, Ramberg P, Dahlèn G, Yucel-Lindberg T, Heijl L, Birkhed D. Clinical and biological indicators of dental caries and periodontal disease in adolescents with or without obesity. Clin Oral Investig. 2013 Mar 21 [Epub ahead of print]. Göthberg G, Gronowitz E, Flodmark CE, Dahlgren J, Ekbom K, Mårild S, Marcus C, Olbers T. Laparoscopic Rouxen-Y gastric bypass in adolescents with morbid obesity-surgical aspects and clinical outcome. Semin Pediatr Surg. 2013 Nov 15 [Epub ahead of print]. Karlsson AK, Kullberg J, Stokland E, Allvin K, Gronowitz E, Svensson PA, Dahlgren J. Measurements of total and regional body composition in preschool children: A comparison of MRI, DXA, and anthropometric data. Obesity. 2013 May;21(5):1018-24. Laurenius A, Olbers T, Näslund I, Karlsson J. Dumping syndrome following gastric bypass: validation of the dumping symptom rating scale. Obes Surg. 2013 Jun;23(6):740-55. Mårild S, Gronowitz E, Forsell C, Dahlgren J, Friberg P. A controlled study of lifestyle treatment in primary care for children with obesity. Pediatr Obes. 2013 Jun;8(3):207-17. Wit JM, Ranke MB, Albertsson-Wikland K, Carrascosa A, Rosenfeld RG, Van Buuren S, Kriström B, Schoenau E, Audi L, Hokken-Koelega AC, Bang P, Jung H, Blum WF, Silverman LA, Cohen P, Cianfarani S, Deal C, Clayton PE, de Graaff L, Dahlgren J, Kleintjens J, Roelants M. Personalized approach to growth hormone treatment: clinical use of growth prediction models. Horm Res Paediatr. 2013;79(5):257-70. Konferensbidrag Föredrag Dahlgren J. The clinical spectrum of the RAS-opathies. The Endocrine Societies 95th Annual Meeting. San Francisco, USA, Jun 15-18 2013. Mårild S, Gronowitz E, Flodmark C-E, Dahlgren J, Marcus C, Olbers T. Normalized f-insulin and OGTT in adolescents with severe obesity after gastric bypass surgery. 39th Annual Conference of the International Society for Pediatric and Adolescent Diabetes, Gothenburg, Oct 16-19, 2013. Pediatr Diabetes. 2013;14,suppl 18. 28

Abstracts Dahlgren J, Roswall J, Almqvist-Tangen G, Alm B, Bergman S. D-vitamin and bone markers in Swedish infants during the first year of life. 46th Annual Meeting of the European Society for Paediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition. London, May 8-11 2013. Dahlgren J, Velander C, Ladaki C. Adult height in individuals with Silver-Russell Syndrome treated with growth hormone from childhood-correlations to pubertal growth. 9th Joint Meeting of Paediatric Endocrinology. Milan, Italy, September 19-22 2013. Decker R, Kriström B, Dahlgren J, Albertsson-Wikland K. Hyperbolic function shows close correlation between growth hormone (GH) sensitivity and GH secretion. Horm Res Paediatr. 2013;80(suppl 1):301-2. Karlsson A-K, Kullberg J, Svensson P-A, Allvin K, Dahlgren J. Subcutaneous and visceral fat correlates to aromatase activity in prepubertal girls. 9th Joint Meeting of Paediatric Endocrinology, September 19-22 2013, Milan, Italy. Raffa L, Dahlgren J, Karlsson A-K, Andersson Grönlund M. Macular Retinal Thickness in Moderately to Late Preterm School Aged Children. Annual Meeting of the Association for Research in Vision and Ophthalmology. Seattle, USA, May 5-9 2013. Roswall J, Bergman S, Almqvist-Tangen G, Alm B, Dahlgren J. Bone markers and indirect measures of body composition and metabolic markers in early childhood. 9th Joint Meeting of Paediatric Endocrinology, September 19-22 2013, Milan, Italy. Pågående doktorandprojekt Huvudhandledare Kerstin Allvin. Adrenal and gonadal steroids in IUGR and SGA. Biträdande handledare: Aimon Niklasson och Carina Ankarberg-Lindgren, båda vid Inst. för kliniska vetenskaper, Göteborgs universitet. Katarina Boustedt. Den orala biofilmens kolonisation och sammansättning hos barn födda vaginalt respektive med kejsarsnitt - en longitudinell studie. Biträdande handledare: Svante Twetman, Faculty of Health Sciences, University of Copenhagen. Ann-Katrine Karlsson. The impact of early adrenarche on the adiposity rebound. Biträdande handledare: Eva Gronowitz, Inst. för kliniska vetenskaper, Göteborgs universitet, och Zeév Hochberg, Faculty of Social Welfare & Health Sciences, University of Haifa, Israel. Josefine Roswall. Obesity and intervention a population based study. Biträdande handledare: Stefan Bergman, Sektionen för hälsa och samhälle, Högskolan i Halmstad. 29

Barnmedicin Kliniska och experimentella studier av central toleransutveckling Huvudman Olov Ekwall olov.ekwall@vgregion.se Medarbetare Martin Berglund Judith Gudmundsdóttir 1* Susanne Lindgren Vanja Lundberg 1 * Solveig Óskarsdóttir *** Gabriel Skogberg 1* Esbjörn Telemo 1**,*** * Doktorand ** Huvudhandledare *** Biträdande handledare 1 Inst. för medicin, Göteborgs universitet Finansiärer AFA Försäkring FoU ALF AnnMari & Per Ahlqvists Stiftelse Göteborgs Läkaresällskap IngaBritt & Arne Lundbergs forskningsstiftelse Marianne & Marcus Wallenbergs Stiftelse Svenska Läkaresällskapet Vetenskapsrådet Sammanfattning Målet är att upptäcka nya mekanismer vid utvecklandet av den immunologiska toleransen som kan möjliggöra utvecklandet av nya diagnostiska metoder och behandlingsmetoder vid autoimmuna sjukdomar. En gemensam nämnare för autoimmuna sjukdomar är att immunsystemets tolerans för kroppsegna strukturer är bruten. Toleransen utvecklas till stor del i tymus under fostertid och tidig barndom. Det aktuella projektet är uppdelat i fyra delprojekt i vilka vi studerar toleransutvecklingen i människor, cellsystem och djurmodeller: a. Vid operationer av vissa medfödda hjärtfel tas tymus bort i samband med operationen. I en uppföljning av en grupp patienter där tymus opererats bort i nyföddhetsperioden undersöker vi immunsystemets funktion experimentellt samt förekomsten av sjukdomar relaterade till immunsystemet vid 18-20 års ålder. I en annan studie utnyttjar vi en rad patientregister för att göra en nationell epidemiologisk långtidsuppföljning av tymektomerade patienter. b. AIRE-genen på kromosom 21 är mycket viktig för utvecklandet av den immunologiska toleransen. Vid Downs syndrom (DS) finns tre kopior av kromosom 21 och också av AIRE-genen. För att klargöra om detta förklarar den höga frekvensen autoimmunitet vid DS gör vi experimentella studier av tymusvävnad från patienter med och utan DS. c. Exosomer är små cellbubblor som kan fungera som budbärare mellan olika celler. I tymus är det okänt hur de olika cellerna som samverkar vid toleransutvecklingen kommunicerar med varandra. Vi har lyckats rena fram och beskriva exosomer i human tymusvävnad och vi genomför nu studier av human tymusvävnad, cellodlingar och försöksdjur för att undersöka vad funktionen av dessa exosomer är. d. AIRE -/- möss har varit mycket värdefulla för att klargöra funktionen av AIRE-genen, men det är fortfarande inte helt känt hur AIRE-genen påverkar utvecklingen av immunförsvaret. Vi tror att AIRE-genen kan påverka exosomernas funktion i tymus och studerar därför tymusexosomer i Aire -/- möss. Vi skall även se om vi kan korrigera den immunologiska obalansen hos Aire -/- möss genom att behandla dem med exosomer från normala möss. 30

Vetenskaplig rapport Publicerad originalartikel Skogberg G, Gudmundsdóttir J, van der Post S, Sandström K, Bruhn S, Benson M, Mincheva-Nilsson L, Baranov V, Telemo E, Ekwall O. Characterization of human thymic exosomes. PLoS One. 2013 Jul 2;8(7):e67554. Pågående doktorandprojekt Huvudhandledare Judith Gudmundsdóttir, Inst. för medicin, Göteborgs universitet. Immunologiska följder av tidig tymektomi. Biträdande handledare: Sólveig Óskarsdóttir, Inst. för kliniska vetenskaper, Göteborgs universitet. Gabriel Skogberg, Inst. för medicin, Göteborgs universitet. Studier av AIRE-beroende central toleransutveckling i human tymus. Biträdande handledare: Esbjörn Telemo, Inst. för medicin, Göteborgs universitet. Biträdande handledare Vanja Lundberg, Inst. för medicin, Göteborgs universitet. Funktionella studier av tymusexosomer. Huvudhandledare: Esbjörn Telemo, Inst. för medicin, Göteborgs universitet. 31

Barnmedicin Barns immunologiska sjukdomar: primära immundefekter, autoinflammatoriska tillstånd och reumatiska sjukdomar Pediatric immunologic diseases: primary immunodeficiencies, autoinflammatory disorders and rheumatic diseases Huvudman Anders Fasth anders.fasth@gu.se Medarbetare Boel Andersson-Gäre ** Stefan Berg Lillemor Berntsson Lennart Bertilsson * Vanda Friman Anna Karlsson Louise Laurell Jenny Lingman-Framme Sólveig Óskarsdóttir ** Johan Richter Peter Sand * Eva Sandstedt Frida Sundberg * Per Wekell * NoPReR(Nordic Study Group of Pediatric Rheumatology) * Doktorand ** Biträdande handledare Finansiärer ALF European Calcified Tissue Society Eva & Oscar Ahréns Stiftelse FoU Västra Götaland Norrbacka Eugeniastiftelsen Sammanfattning Gruppen bedriver klinisk forskning inom pediatrisk immunologi reumatiska sjukdomar, medfödda immunbrister och autoinflammatoriska sjukdomar. Ett omfattande område där alla sjukdomarna är sällsynta, kroniska, kan ge stora funktionshinder, har stora sociala konsekvenser och är i vissa fall dödliga samt har sin etiologi i ett defekt fungerande immunsystem. Barnreumatologi Syftet är att förhindra funktionsnedsättning, annan skada och ge barnen möjlighet att som vuxna delta fullt i samhället. Epidemiologisk forskning ger för barn med juvenil idiopatisk artrit (JIA) kunskap om frekvens, klinik och prognos, vårdbehov samt resultat av intervention. En svensk och en nordisk populationsbaserad kohort som bägge är följda under mer än 15 år ger möjlighet till forskning om prognos, prognosmarkörer, klassificering, komplikationer som överdödlighet i hjärtkärlsjukdom och diabetes. För den svenska studien förväntas 17 års uppföljning resultera i en avhandling under 2014 (L.B.) Den nordiska kohorten har under åren resulterat i flera publikationer och avhandlingar. Under det gångna året har planering skett för 15-årsuppföljningen med ett doktorandprojekt utgående från Århus och ett doktorandprojekt utgående med doktorand från Jönköping om psoriasisartrit hos barn och ungdomar. Bildframställning med ultraljud av barn med JIA är sparsamt studerad. Modern apparatur ger möjlighet att visualisera inflammation. Ultraljud har potential att ersätta dyr och tidskrävande MR, liksom vanlig röntgen vid punktion av leder, och kan användas bed-side. Sjukgymnastik vid JIA har värderats i ett patientperspektiv och resulterade i en licentiatavhandling under 2013 (E.S). Autoinflammatoriska sjukdomar Patienter med autoinflammatoriska sjukdomar är en förhållandevis ny grupp som studeras. Förutom basala mekanismer vid inflammation studeras klinik och epidemiologi för familjär medelhavsfeber och PFAPA (periodic feber, aphthous stomatitis, pharyngitis and adenitis), en viktig differentialdiagnos när förskolebarn söker med hög feber och tecken till kraftigt inflammatoriskt påslag studeras särskilt för att söka förstå patogenes och epidemiologi. Primära immundefekter För de primära immundefekterna sker fortsatt kartläggning av genetik, etiologi och patogenes, samt resultat och prognos vid allogen hematopoietisk stamcellstransplantation. En forskning som har gett/ger oväntad insikt om immunsystemets normala funktion med tillämpningar inom de stora folksjukdomars etiologi och ny farmakologisk terapi. Genterapi vid osteopetros kombinerar avancerad basal forskning med långsiktig planering för klinisk tillämpning, inte bara för denna lilla grupp, men också för större patientgrupper. 32

Summary The group performs research within pediatric immunology rheumatology, primary immunodeficiencies and autoinflammatory disorders. All the diseases are rare, chronic, can cause severe dysfunction, have a profound social impact and are sometimes lethal, and have their etiology in a dysfunctional immune system. The overall aim of the present study is to prevent disability and give the children possiblity to grow into adulthood with abilities to fully participate in society. Epidemiologic research of JIA gives us knowledge about frequency, clinical presentation, outcome, health care requirements, and shows results of therapeutic intervention. Ultrasound imaging in children with JIA has the potential to visualize inflammation and to guide joint injections bedside, replacing time consuming and expensive MR technique. Patients with autoinflammatory disorders constitute a new field of research, which will provide new basic knowledge on inflammation. Research of primary immunodeficiencies will give new insight into etiology, pathogenesis and genetics. Gene therapy for malignant osteopetrosis combines advanced basic research with longstanding planning for clinical application, not only for this group of rare disorders, but also for larger patient groups. Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar Ayas M, Saber W, Davies SM, Harris RE, Hale GA, Socie G, Lerademacher J, Thakar M, Deeg HJJ, Al-Seraihy A, Battiwalla M, Camitta BM, Olsson R, Bajwa RS, Bonfim CM, Pasquini R, Macmillan ML, George B, Copelan EA, Wirk B, Al Jefri A, Fasth A, Guinan EA, Horn BN, Lewis VA, Slavin S, Stepensky P, Bierings M, Gale RP. Allogeneic hematopoietic cell transplantation for fanconi anemia in patients with pretransplantation cytogenetic abnormalities, myelodysplastic syndrome, or acute leukemia. J Clin Oncol. 2013;31(13):1669-76. Bemark M, Friskopp L, Saghafian-Hedengren S, Koethe S, Fasth A, Abrahamsson J, Sverremark-Ekström,E, Andersson B, Mellgren K. A glycosylation-dependent CD45RB epitope defines previously unacknowledged CD27(-)IgM(high) B cell subpopulations enriched in young children and after hematopoietic stem cell transplantation. Clin Immunol. 2013;149:421-31. Berntson L, Aalto K, Fasth A, Herlin T, Nielsen S, Nordal E, Rygg M, Rönnelid J. PReS-FINAL-2071: Anti-type II collagen antibodies, anti-ccp, IgA-RF and IgM-RF are associated with joint damage eight years after onset of juvenile idiopathic arthritis (JIA). Pediatric Rheumatology. 2013;11:P83. Berntson L, Hagelberg S, Månsson B, Fasth A. God hjälp av modern behandling vid juvenil idiopatisk artrit. Läkartidningen. 2013;110(15):754-7. Bertilsson L, Andersson-Gäre B, Fasth A, Petersson IF, Forsblad d Elia H. Disease Course, Outcome, and Predictors of Outcome in a Population-based Juvenile Chronic Arthritis Cohort Followed for 17 Years. J Rheumatol. 2013;40(5):715-24. Fasth A. Theme issue on rare disorders(temanummer om sällsynta sjukdomar). Barnläkaren. 2013;2:5-6. Gadalla SM, Sales-Bonfim C, Carreras J, Alter BP, Antin JH, Ayas M, Bodhi P, Davis J, Davies SM, Deconinck E, Deeg HJ, Duerst RE, Fasth A, Ghavamzadeh A, Giri N, Goldman FD, Kolb EA, Krance R, Kurtzberg J, Leung WH, Srivastava A, Or R, Richman CM, Rosenberg PS, Sanchez de Toledo Codina J, Shenoy S, Socié G, Tolar J, Williams KM, Eapen M, Savage SA. Outcomes of Allogeneic Hematopoietic Cell Transplantation in Patients with Dyskeratosis Congenita. Biol Blood Marrow Tr. 2013;19(8):1238-43. Güngör T, Teira P, Slatter M, Stussi G, Stepensky P, Moshous D, Vermont C, Ahmad I, Shaw P, da Cunha J, Schlegel P, Hough R, Fasth A, Kentouche K, Gruhn B, Fernandes J, Lachance S, Bredius R, Resnick I, Belohradsky B, Gennery A, Fischer A, Gaspar H, Schanz U, Seger R, Rentsch K, Veys P, Haddad E, Albert M, Hassan M. Reduced-intensity conditioning and HLA-matched haemopoietic stem-cell transplantation in patients with chronic granulomatous disease: a prospective multicentre study. Lancet. 2013 Oct 22 [Epub ahead of print]. Laurell L, Court-Payen M, Boesen M, Fasth A. Imaging in juvenile idiopathic arthritis with a focus on ultrasonography. Clin Exp Rheumatol. 2013;1:135-48. Lingman-Framme J, Fasth A. Subcutaneous immunoglobulin for primary and secondary immunodeficiencies: an evidence-based review. Drugs. 2013;73:1307-19. 33

Loell I, Alemo Munters L, Pandya J, Zong M, Alexanderson H, Fasth AE, Ståhl Hallengren C, Rådmark O, Lundberg IE, Jakobsson PJ, Korotkova M. Activated LTB4 pathway in muscle tissue of patients with polymyositis or dermatomyositis. Ann Rheum Dis. 2013 Feb;72(2):293-9. Nordal E, Berntson L, Aalto K, Peltoniemi S, Nielsen S, Herlin,T, Fasth A, Rygg M. PReS-FINAL-2046: Uveitis in the Nordic juvenile idiopathic arthritis cohort; high incidence, frequent complications, and gender-associated risk factors. Pediatr Rheumatol. 2013;11:P59. Moscatelli I, Thudium C, Flores C, Schulz A, Askmyr M, Gudmann N, Andersen N, Porras O, Karsdal M, Villa A, Fasth A, Henriksen K, Richter J. Lentiviral gene transfer of TCIRG1 into peripheral blood CD34(+) cells restores osteoclast function in infantile malignant osteopetrosis. Bone. 2013;57:1-9. Pangrazio A, Fasth A, Sbardellati A, Orchard PJ, Kasow KA, Raza J, Albayrak C, Albayrak D, Vanakker OM, De Moerloose B, Vellodi A, Notarangelo LD, Schlack C, Strauss G, Kühl J-S, Caldana E, Lo Iacono N, Susani L, Kornak U, Schulz A, Vezzoni P, Villa A, Sobacchi C. SNX10 mutations define a subgroup of human Autosomal Recessive Osteopetrosis with variable clinical severity. J Bone Miner Res. 2013;28(5):1041-9. Sandstedt E, Fasth A, Nyström Eek M, Beckung E. Muscle strength, physical fitness and well-being in children and adolescents with juvenile idiopathic arthritis and the effect of an exercise programme: a randomized controlled trial. Pediatr Rheumatol. 2013 Feb 22;11:7. Sundqvist M, Wekell P, Osla V, Bylund J, Christenson K, Sävman K, Foell D, Cabral D, Fasth A, Berg S, Brown K, Karlsson A. Increased intracellular oxygen radical production in neutrophils during febrile episodes of PFAPA syndrome. Arthritis Rheum. 2013 Nov;65(11):2971-83. Wekell P, Aspegren K, Holmgren D. Devising a competency-based continuing professional development programme to meet the needs of on-call consultant paediatricians. Acta Paediatr. 2013 Nov 14 [Epub ahead of print]. Wekell P, Friman V, Balci-Peynircioglu B, Yilmaz E, Fasth A, Berg S. Familial mediterranean fever - an increasingly important childhood disease in Sweden. Acta Paediat. 2013;102(2):193-8. Åhlin A, Fugeläng J, de Boer M, Ringden,O, Fasth A, Winiarski J. Chronic granulomatous disease - haematopoietic stem cell transplantation versus conventional treatment. Acta paediatr. 2013;102:1087-94. Pågående doktorandprojekt Huvudhandledare Peter Sand. Barn med diabetes familjebaserad intervention. Biträdande handledare: Gun Forsander, Inst. för kliniska vetenskaper, Göteborgs universitet. Frida Sundberg. Barn 0-7 år med diabetes mellitus typ 1 (DU7). Biträdande handledare: Mette Axelsen, Inst. för medicin, Gun Forsander, Inst. för kliniska vetenskaper, båda vid Göteborgs universitet. Per Wekell. Periodisk feber, avtös stomatit, pharyngit och adenit (PFAPA); epidemiologi, klinik, naturalförlopp och immunologi. Biträdande handledare: Stefan Berg, Inst. för kliniska vetenskaper, och Anna Karlsson, Inst. för medicin, båda vid Göteborgs universitet. Biträdande handledare Lennart Bertilsson. Långtidsprognos vid juvenil idiopatisk artrit. Huvudhandledare: Helena Forsblad, Inst. för medicin, Göteborgs universitet, Biträdande handledare: Boel Andersson-Gäre, Hälsohögskolan, Jönköping. 34

Barnmedicin Bättre Diabetes Diagnos (BDD) I Nationellt samarbetsprojekt för prospektiv datainsamling och kartläggning av HL-A och andra riskgener, antikroppar, C-peptid vid diabetesdebut hos barn Huvudman Gun Forsander gun.forsander@vgregion.se Medarbetare Mette Bøgelund 1, V Annelie Carlsson I, V John Chaplin II Thomas Danne2, III Mats Eklöf IV Anders Fasth **II Josefin Haas 3, V Marie Hallman II Sten Ivarsson I Per Johnson ***II Staffan Larsson IV Åke Lernmark I Bengt Lindblad I Johnny Ludvigsson I Barbro Lundblad IV Claude Marcus I, V Christian Munthe IV Peter Sand *II Frida Sundberg * Marianne Törner IV Helena Wigert IV Ewa Wikström IV Eva Örtqvist I * Doktorand ** Huvudhandledare *** Biträdande handledare 1 Incentive Partners, Birkeroed, Danmark 2 Diabetes Centre for Children and Adolescents, Kinderkrankenhaus auf der Bult, Hannover, Tyskland 3 Södersjukhuset, Stockholm II Samarbete i denna studie sker med kliniker i Miami, USA och Verona, Italien, där parallellprojekt startades 2009 Sammanfattning Med denna studie avser vi att öka förståelsen kring vilka faktorer som bidrar till att barn och ungdomar insjuknar i olika typer av diabetes. Vi använder tillgänglig teknik för att identifiera och klassificera nydebuterad diabetes, såväl primär som sekundär hos barn mellan 0-18 år enligt ADA/WHOs klassificeringssystem. En hypotes som vi studerar är att de faktorer som bidrar till insjuknande i typ 2 DM också kan påverka insjuknande i typ 1 DM bland barn och ungdomar, både ålder vid insjuknande, kliniken och sjukdomens svårighetsgrad. Vi identifierar vilka markörer som bäst diskriminerar mellan olika former av diabetes och därigenom snabbast gör att patienterna får en optimal behandling. Studiedesign Studien är en pågående, öppen prospektiv incidensstudie som innefattar alla individer i Sverige som insjuknar i diabetes sedan 1/5 2005. Studiepopulation Inklusionskriterier Under fem år erbjöds alla nyinsjuknade som inte uppnått 18 års ålder vid diabetesdebut att ingå i studien. Alla former av diabetes ingår. Diabetes definierat enligt ADA-kriterier (WHO 1999). Sedan 2011 är det klinisk rutin på nationell nivå tack vare BDD-projektet att testa HLA och vissa antikroppar medan den mer avancerade provanalysen fortfarande görs inom studien. Familjeintervention vid diabetesdebut hos barn 3-15 år II Sammanfattning Bakgrund Diabetes mellitus Typ1 är en av de vanligaste kroniska sjukdomarna hos barn och ungdomar och innebär risk för allvarliga kroniska komplikationer från blodkärl och nerver. Dessa långtidskomplikationer medför förutom individuellt lidande och risk för tidig död stora sjukvårdskostnader. Akuta komplikationer i form av svåra hypoglykemier, dvs lågt blodsocker, och syraförgiftning på grund av insulinbrist och därvid högt blodsocker, kan ge upphov till livshotande situationer som kräver omedelbart omhändertagande. 35

Barnmedicin Finansiärer Barndiabetesfonden Executive Agency for Health and Consumers/EU Inger Hultmans fond Statsanslag inom Strategiska Forskningsmiljöer Svenska Diabetesstiftelsen Vårdalinstitutet V Deltagande länder: Grekland Frankrike Luxenburg Polen Rumänien Storbritannien Sverige Tyskland Under senaste året nyinsjuknade drygt 800 personer under 18 års ålder varav 86% var under 15 år. De senaste tjugo åren har det skett en fördubbling av nyinsjuknande barn och trenden pekar mot att allt yngre barn får diagnosen (Swediabkids/NDRBarn, årsrapport 2011). I Göteborg har vi sett 50% ökning av nya fall sedan 2003. Graden av metabol kontroll har avgörande inflytande på risken för komplikationsutveckling. Möjligheten till god egenvård begränsas framför allt av familjepsykologiska och sociala faktorer. Forskning som inriktas på att skapa goda förutsättningar för enskilda familjer att stödja barnet i familjen för att uppnå bra blodsockerbalans har därför stor betydelse såväl för organisationen av vården som för enskilda individers möjligheter att leva med sin diabetes. Syfte Syftet med studien är att jämföra traditionell sjukhusbaserad vård för barn som diagnostiserats med diabetes mellitus typ 1 med ett familjebaserat interventionsprogram. Ett ytterligare syfte är att vid diabetesdiagnos identifiera familjer med ökad risk för komplikationsutveckling hos barnet och att utvärdera effekten av kraftfullt psykologiskt stöd till dessa familjer. Vi har sedan 2010 parallellprogram i Miami, USA, Hannover, Tyskland och Löwen, Belgien med GF som principal investigator (PI). Etablera nätverk för Centres of Reference for Paediatric and Adolescent Diabetes (SWEET) III Sammanfattning Resultat SWEET-projektet hade sin slutredovisning för EU våren 2011-2012, på hemsidan SWEET.eu och i tidskriften Pediatric Diabetes, ett gemensamt dataprogram som medger benchmarking över Europa är igång och Centers of Reference börjar upprättas där vår enhet var en av de först ackrediterade. Fortsatt aktivitet inom ramen för detta projekt är ett nystartat nätverk för implementering av pedagogisk utbildning av de olika professionerna i barndiabetesteamen i Europa. Organizing Person-Centered Care in Paediatric Diabetes: Communication, Decision Making, Ethics and Health IV Sammanfattning Denna studie ingår i GPCC (Gothenburg Person Center Care). Med stöd av regeringens strategiska satsning på vårdforskning bildades den 1 januari 2010 Centrum för personcentrerad vård vid Göteborgs universitet som är ett tvärvetenskapligt centrum till vilket forskare från nästan alla Göteborgs universitets fakulteter är knutna. 36

Vi har i vår del av GPCC-Diabetes utarbetat en handlingsplan för personcentrerat stöd i diabetes egenvård för tonåriga immigrantpatienter och deras familjer. Vi har byggt upp en satellitmottagning på Angereds närsjukhus och efter teamutbildning börjat överföra en del patienter dit. Syftet med studien är att erbjuda en vård som optimalt tar hänsyn till personliga förutsättningar hos patienten, också med hänsyn till kulturella, språkliga och etniska faktorer. Studien innebär ett multidisciplinärt arbete, både forskningsmässigt och kliniskt baserat på följande undergrupper: WP1. Ungdomars perspektiv baserat på risk, risktagandeoch behov vid T1DM WP2. Vårdtagares upplevelse av vården vid T1DM, med särskild inriktning på hur ungdomar med annan etnisk, kulturell och språklig bakgrund än den svenska uppfattar sin situation. WP3. Vårdgivares uppfattning om den vård som erbjuds ungdomar med T1DM med särskild inriktning på ungdomar med annan etnisk, kulturell och språklig bakgrund än den svenska. WP4. Delat beslutsfattande i pediatrisk diabetes; etik, ansvar och hälsa. WP5. Intervention, satellitmottagning på Angereds närsjukhus. Situationsdrivna svårigheter att kontrollera diabetes hos ungdomar med TIDM - en nationell preferensstudie: TODS Teenagers on Diabetes Sweden V Summary It is widely known that when children with diabetes become adolescents, their diabetes becomes more difficult to control. Objective The objective of the TODS research is to conduct a national study for better understanding the main drivers and barriers in the way of seeking and providing optimal treatment among adolescents with type 1 diabetes. Organisation The project conforms to the framework of Better Diabetes Diagnosis (BDD). Results Focus Groups (Ispad 2012-presentation) The strongest reasons for not controlling blood sugar levels were mainly situation driven and caused by lack of routines and plans, friends needs and other priorities. Other areas of difficulties and preferences were also identified. The negative feeling of being bound was very strong among the respondents but was less noticed among those who used the insulin-pump. The people they mostly discussed diabetes with were their parents. However, they really wanted to talk about diabetes with their doctor, who was the only person perceived having more knowledge than themselves. To gain more insight into the teenagers preferences regarding current and future treatment features, the study will include a preference module carried out using discrete choice experiments (DCE). 37

DCEs are based on two premises: 1) treatments can be described by their characteristics or attributes and, 2) the extent to which an individual values the treatment depends upon the nature and levels of these characteristics. Hence, the most important attributes of diabetes treatment have been identified, and then ways of measuring these attributes have been found. Next, relevant levels have been identified for all attributes, and choices of scenarios (choice sets) have been described in terms of characteristics. The target group for the survey is all teenagers in Sweden with type 1 diabetes born in 1996, 1997 and 1998 (15-17 years old 2013). Approaching the full population with type 1 diabetes allows us to do in-depth analysis of both the whole population and subgroups, i.e. girls and boys separately. Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar Andersson C, Kolmodin M, Ivarsson SA, Carlsson A, Forsander G, Lindblad B, Ludvigsson J, Kockum I, Marcus C, Samuelsson U, Örtqvist E, Lernmark A, Elding Larsson H, Törn C; on behalf of the Better Diabetes Diagnosis Study Group. Islet cell antibodies (ICA) identify autoimmunity in children with new onset diabetes mellitus negative for other islet cell antibodies. Pediatr Diabetes. 2013 Nov 10 [Epub ahead of print]. Andersson C, Vaziri-Sani F, Delli A, Lindblad B, Carlsson A, Forsander G, Ludvigsson J, Marcus C, Samuelsson U, Ivarsson S, Lernmark A, Larsson HE; BDD Study Group. Triple specificity of ZnT8 autoantibodies in relation to HLA and other islet autoantibodies in childhood and adolescent type 1 diabetes. Pediatr Diabetes. 2013 Mar;14(2):97-105. Carlsson A, Forsander G, Ludvigsson J, Larsen S, Örtqvist E; on behalf of the Swedish PREDICTIVE-Youth Study Group. A multicenter observational safety study in Swedish children and adolescents using insulin detemir for the treatment of type 1 diabetes. Pediatr Diabetes. 2013 Aug;14(5):358-65. Jonsdottir B, Andersson C, Carlsson A, Delli A, Forsander G, Ludvigsson J, Marcus C, Samuelsson U, Örtqvist E, Lernmark A, Ivarsson SA, Larsson HE; Better Diabetes Diagnosis (BDD) study group. Thyroid autoimmunity in relation to islet autoantibodies and HLA-DQ genotype in newly diagnosed type 1 diabetes in children and adolescents. Diabetologia. 2013 Aug;56(8):1735-42. Ludvigsson J, Carlsson A, Deli A, Forsander G, Ivarsson SA, Kockum I, Lindblad B, Marcus C, Lernmark Å, Samuelsson U. Decline of C-peptide during the first year after diagnosis of Type 1 diabetes in children and adolescent. Diabetes Res Clin Pract. 2013 May;100(2):203-9. Samuelsson U, Lindblad B, Carlsson A, Forsander G, Ivarsson S, Kockum I, Lernmark Å, Marcus C, Ludvigsson J; Better Diabetes Diagnosis study group. Residual beta cell function at diagnosis of type 1 diabetes in children and adolescents varies with gender and season. Diabetes Metab Res Rev. 2013 Jan;29(1):85-9. Sand P, Kleiberg AN, Forsander G. The reliability and validity of the revised Diabetes Family Conflict Scale questionnaire, in a sample of Swedish children. Acta Paediatr. 2013 Jun;102(6):650-4. Sundberg F, Forsander G. Detection and treatment efficacy of hypoglycemic events in the everyday life of children younger than 7 yr. Pediatr Diabetes. 2013 Jun 27 [Epub ahead of print]. Konferensbidrag Föredrag Törner M, Bohlin M, Boman Å, Eklöf M, Forsander G, Munthe C, Ottesjö C, Wigert H, Wikström E. Improving diabetes care for minority group adolescents - a stance ins perceptions, attitudes, communication and context. 39th Annual Conference of the International Society for Pediatric and Adolescent Diabetes. Gothenburg, October 16-19, 2013. Posters Bøgelund M, Haas J, Marcus C, Carlsson A, Samuelsson U, Forsander G. Measuring preferences for diabetes management among adolescents with T1DM. P 74. 39th Annual Conference of the International Society for Pediatric and Adolescent Diabetes. Gothenburg, October 16-19, 2013. 38

Güttler K, Forsander G. Successful treatment with CGM in a clinical setting. P 244. Annual Conference of the International Society for Pediatric and Adolescent Diabetes. Gothenburg, October 16-19, 2013. Hallman MC, Sparud-Lundin C, Forsander G. Self-experience of using continous glucose monitoring (CGM) in children and adolescents with T1DM and their parents. P 246. 9th Annual Conference of the International Society for Pediatric and Adolescent Diabetes. Gothenburg, October 16-19, 2013. Hartvigsson T, Munthe C, Forsander G. Respecting the adolescent diabetes patient as an autonomous person- what does it imply? Asessing and managing decision capacity for care decisions and self-care. P 143. 39th Annual Conference of the International Society for Pediatric and Adolescent Diabetes. Gothenburg, October 16-19, 2013. Hartvigsson T, Munthe C, Forsander G. The moral psychology of person centred adolescent diabetes care: two potentially conflicting ethical dimensions of shared decision making for sustainable self-care. P 144. 39th Annual Conference of the International Society for Pediatric and Adolescent Diabetes. Gothenburg, October 16-19, 2013. Lomberg C, Forsander G, Sillén U, Hellström A-L. Voiding pattern and bladder condition. A Quantitative descriptive study of children, adolescents and young adults with T1DM. A 12-y follow-up study. P 26. 39th Annual Conference of the International Society for Pediatric and Adolescent Diabetes. Gothenburg, October 16-19, 2013. Ludvigsson J, Samuelsson U, Carlsson A, Forsander G, Ivarsson S, Kockum I, Marcus C, Lernmark Å. Higher T1DM incidence has not changed the relationship between HLA and disease process. P 205. Annual Conference of the International Society for Pediatric and Adolescent Diabetes. Gothenburg, October 16-19, 2013. Witsch M, Forsander G et al. Glycemic control, BMI-SDS and blood pressure in 5 019 patients with 18 406 visits in 2012- centre differences in the Sweet project. P 86. 39th Annual Conference of the International Society for Pediatric and Adolescent Diabetes. Gothenburg, October 16-19, 2013. Åkesson K, Huus K, Andersson I, Ilvered R, Särnblad S, Forsander G. Diabetes resource nurse- a possible function to improve support for children with T1DM at school. P 134. 39th Annual Conference of the International Society for Pediatric and Adolescent Diabetes. Gothenburg, October 16-19, 2013. Pågående doktorandprojekt Biträdande handledare Peter Sand. Barn med diabetes familjebaserad intervention. Huvudhandledare: Anders Fasth, Inst. för kliniska vetenskaper, Göteborgs universitet. Biträdande handledare: Per Johnson, Inst. för psykologi, Lunds universitet. Frida Sundberg. Barn 0-7 år med diabetes mellitus typ 1 (DU7). Huvudhandledare: Anders Fasth, Inst. för kliniska vetenskaper, Göteborgs universitet. 39

Barnmedicin Pyelonefrit hos barn - skademekanismer, bilddiagnostik, behandling och långtidseffekter Pyelonephritis in children - mechanisms of damage, imaging, treatment and longterm effects Huvudman Sverker Hansson sverker.hansson@pediat.gu.se Medarbetare Per Brandström Ulf Jodal**,*** Kerstin Lagerstrand*** Carin Lindén-Gebäck * Iulian Preda Yvonne Simrén * Rune Sixt Eira Stokland ** Pär-Arne Svensson Svante Swerkersson * Sindri Valdimarsson * Susanne Westphal * Doktorand ** Huvudhandledare *** Biträdande handledare Finansiärer ALF FoU Skaraborg Frimurare-Barnhusdirektionen Sammanfattning I vår forskning kring pyelonefrit/urinvägsinfektioner (UVI) och njurskada hos barn kombineras kliniska och epidemiologiska studier avseende mekanismer, bilddiagnostik, behandling och långtidskomplikationer. Utredning och uppföljning av barn med UVI är i dag omfattande och tidskrävande. Enkla, non-invasiva undersökningar och vetenskapligt underbyggda riktlinjer behövs med tydliga principer för varför, på vilka barn, när och hur utredning skall genomföras och hur uppföljning bör ske. Svenska Refluxstudien, en nationell multicenterstudie ledd från Göteborg, är den största randomiserade studien i världen av höggradig reflux där en kontrollgrupp ingår. Resultaten som publicerades 2010 har fått stort internationellt genomslag. Fortsatt uppföljning kommer att ske. Risken vid låggradig (I-II) jämfört med höggradig (III-V) reflux kommer att analyseras i ett populationsbaserat 10-års material av 1 016 barn under två år vid första UVI, vilket också kan ge information om utveckling av bakterieresistens över tid samt om hur antibiotika påverkar recidiv. Andra nya projekt innefattar ultraljudsanalys av njursvullnad samt värdet av biomarkörer för att påvisa pyelonefrit/njurskada. Vårt MR-projekt kan leda till att MR blir enda undersökning för njurskadediagnostik där fördelarna är frånvaro av joniserande strålning och att anatomi och funktion kan bedömas samtidigt. Långtidskomplikationer av njurskada i vuxen ålder såsom sänkt njurfunktion och hypertoni undersöks i ett material av UVI-benägna kvinnor följda i medeltal 35 år efter sin första infektion i barnaåren. Summary Our research on pyelonephritis/urinary tract infection (UTI) and renal damage in infants and children combines clinical and epidemiological studies of mechanisms, imaging, treatment and long-term consequences. Workup and imaging of children with UTI are often extensive and time-consuming. Simple, non-invasive and scientifically based guidelines with clear principles on why imaging should be performed, in which children, when and how are needed, as well as recommendations for follow-up. The Swedish Reflux Trial, a national multicenter study monitored from Gothenburg, is the largest randomized study in the world of high-grade reflux involving an observation group. The results published 2010 have already been internationally acclaimed. Further follow-up is planned. The risk of low-grade (I-II) compared to high-grade (III-V) reflux will be analyzed in a 10-year material of 1 016 children below two years of age at the first UTI. This material can also give information on the development of bacterial resistance over time and how antibiotics may influence recurrences. Other 40

projects include ultrasonographic renal swelling and test of biomarkers to reveal pyelonephritis and renal damage. Our MRI project may lead to the use of MRI as single investigation for diagnosis of renal damage with the advantage of lack of ionizing radiation, and ability to reveal morphology and function in a single examination. Long-term complications of pyelonephritic damage such as impaired renal function and hypertension will be analyzed in UTI-prone women followed 35 years from the first UTI in childhood. Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar Novak D, Lundgren A, Westphal S, Valdimarsson S, Olsson ML, Trollfors B. Two cases of hemolytic uremic syndrome caused by Streptococcus pneumoniae serotype 3, one being a vaccine failure. Scand J Infect Dis. 2013 May;45(5):411-4. van Gool JD, de Jong TP, Winkler-Seinstra P, Tamminen-Möbius T, Lax H, Hirche H, Nijman RJ, Hjälmås K, Jodal U, Bachmann H, Hoebeke P, Walle JV, Misselwitz J, John U, Bael A; on behalf of the European Bladder Dysfunction Study (EU BMH1-CT94-1006). Neurourol Urodyn. 2013 Jun 15 [Epub ahead of print]. Swolin-Eide D, Hansson S, Magnusson P. Skeletal effects and growth in children with chronic kidney disease: a 5-year prospective study. J Bone Miner Metab. 2013 May;31(3):322-8. Westphal S, Hansson S, Stelin G, Holgersson J, Mjörnstedt L, Friman S. Successful treatment of severe ABO antibodymediated rejection using bortezomib: a case report. Transplant Proc. 2013 Apr;45(3):1213-5. Pågående doktorandprojekt Huvudhandledare Svante Swerkersson. Relation mellan urinvägsinfektion, vesikoureteral reflux och njurskada. Biträdande handledare: Ulf Jodal, Inst. för kliniska vetenskaper, Göteborgs universitet. Sindri Valdimarsson. Biomarkörer och njurskada vid urinvägsinfektion hos spädbarn. Biträdande handledare: Ulf Jodal, Inst. för kliniska vetenskaper, Göteborgs universitet. Biträdande handledare Yvonne Simrén. Bilddiagnostik hos spädbarn med akut pyelonefrit. Huvudhandledare: Eira Stokland, Inst. för kliniska vetenskaper, Göteborgs universitet. Biträdande handledare: Kerstin Lagerstrand, Inst. för kliniska vetenskaper, Göteborgs universitet. Medarbetares pågående doktorandprojekt Huvudhandledare Ulf Jodal Carin Lindén-Gebäck. Långtidsuppföljning av njurfunktion, blodtryck och graviditetskomplikationer hos kvinnor med urinvägsinfektioner i barndomen. Biträdande handledare: Torsten Sandberg, Inst. för biomedicin, Göteborgs universitet. 41

Barnmedicin Förekomsten av astma och allergi bland skolbarn i Sverige och Polen I Huvudman Bill Hesselmar bill.hesselmar@vgregion.se Medarbetare Ingegerd Adlerberth III Bengt Andersson1, II Anna Hicke-Roberts 2, I Erika Lindberg3, III Anna Rudin4, III Robert Saalman III Göran Wennergren I Agnes Wold III Nils ÅbergI, III 1 Avd. för klinisk immunologi, SU/Sahlgrenska 2 Barnmottagningen Topasgatan, Göteborg 3 Avd. för mikrobiologi och immunologi, SU/Sahlgrenska 4 Avd. för reumatologi och inflammationsforskning, Göteborgs universitet Finansiärer Stiftelsen Astma- & Allergiförbundets Forskningsfond Sammanfattning Vi har i tidigare Svenska studier från Göteborg och Kiruna sett att förekomsten av de allergiska sjukdomarna dubblerats under åren 1979 till 1991. Om ökningen fortsätter, eller om den stannat av är ännu oklart. Genom en ny tvärsnittsstudie av astma och allergi ibland 7-8 år gamla skolbarn i Göteborg och Kiruna vill vi studera inte bara hur förekomsten av de allergiska sjukdomarna förändrats sedan 1991, utan också i vad mån förekomsten av olika bakgrundsfaktorer förändrats. Urvalet, och frågorna, är därför utformade så att direkta jämförelser kan göras med tidigare studier. För att ytterligare studera betydelsen av kosten och olika bakgrundsfaktorers inverkan på allergisjukdomarna så har vi också inkluderat Zabrse, en medelstor stad i södra Polen. Databearbetning pågår. Normalvärde cellulär immunitet II Sammanfattning Nedsatt cellulär immunfunktion förekommer vid olika sjukdomar, och effekt på immunförsvaret ses också vid cytostatika- och immunhämmande behandling. Nya metoder finns för att mäta funktionen hos T-lymfocyter, naturliga mördarceller och fagocyter, som alla är viktiga komponenter i det cellulära immunförsvaret. Normalmaterial finns för vuxna, men inte för barn. Syftet med studien är att ta fram ett normalmaterial för barn i olika åldrar, från sex månader till 18 år. Datainsamling pågår. Studien är ett samarbete mellan avdelningen för klinisk immunologi och Drottning Silvias barn- och ungdomssjukhus. 42

FLORA-studierna III Sammanfattning ALLERGIFLORA-studien är en födelsekohort med 184 deltagande barn. Den startade 1998, och rekryteringen avslutades 2003. Syftet med studien är att studera om och hur den bakteriella koloniseringen av det nyfödda barnets tarm påverkar immunsvar och allergiutveckling under spädbarnstiden och upp i tidig skolålder. År 2011 avslutades åttaårsuppföljningen, där vi diagnostiserat och karaktäriserar de allergiska sjukdomarna med hjälp av klinisk undersökning, mätning av lungfunktion och bronkreaktivitet, luftvägsinflammation, allergologisk och immunologisk kartläggning samt genetiska markörer. Allergiflorastudien har hittills genererat 14 vetenskapliga originalartiklar där undertecknad varit delaktig. Till den ursprungliga ALLERGIFLORAstudien har ytterligare två kohorter startats: BONDGÅRDSFLORA-studien, där vi ser om barn uppväxta på bondgård har annan tarmflora och bakterieflora än barn som inte vuxit upp i lantbruksmiljö, och STAF- FLORA-studien, där vi studerar effekterna av tidig tarmkolonisering med toxinbildande stafylokocker. Studien är ett samarbetsprojekt mellan avdelningen för klinisk bakteriologi, avdelningen för reumatologi och inflammationsforskning, samt Drottning Silvias barn- och ungdomssjukhus. Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar Adlerberth I, Huang H, Lindberg E, Åberg N, Hesselmar B, Saalman R, Nord CE, Wold AE, Weintraub A. Toxin- Producing Clostridium difficile Strains as Long-Term Gut Colonizers in Healthy Infants. J Clin Microbiol. 2013 Oct 30 [Epub ahead of print]. Barman M, Johansson S, Hesselmar B, Wold AE, Sandberg AS, Sandin A. High Levels of Both n-3 and n-6 Long- Chain Polyunsaturated Fatty Acids in Cord Serum Phospholipids Predict Allergy Development. PLoS One. 2013 Jul 10;8(7):e67920. Hesselmar B, Sjöberg F, Saalman R, Åberg N, Adlerberth I, Wold AE. Pacifier cleaning practices and risk of allergy development. Pediatrics. 2013 Jun;131(6):e1829-37. 43

Barnmedicin HIT-SIOP PNET 4 en europeisk randomiserad multicenterstudie av hyperfraktionerad vs konventionell strålbehandling för medulloblastom hos barn Huvudman Birgitta Lannering birgitta.lannering@vgregion.se Medarbetare Francois Doz 1 Andreas Faldum 2 Göran Gustafsson 3 Rolf-Dieter Kortmann 4 Maura Massiminio 5 Veronique Mosseri 1 Aurora Navajas Gutiérrez 6 Torsten Pietsch 7 Barry Pizer 8 Stefan Rutkowski 9 1 Paris, Frankrike 2 Mainz, Tyskland 3 Stockholm 4 Leipzig, Tyskland 5 Milano, Italien 6 Bilbao, Spanien 7 Bonn, Tyskland 8 Liverpool, Storbritannien 9 Würtzburg, Tyskland Finansiärer Barncancerfonden Sammanfattning Studien, där BL är internationell PI, har rekryterat 340 patienter i Tyskland, Frankrike, Spanien, Italien, England Holland och de nordiska länderna. Under 2012 publicerades resultat avseende överlevnad. Tumörmaterial har analyserats för prognostiska markörer. Resultaten publiceras våren 2014 och skall användas i riskstratifieringen i kommande studie som öppnas 2014. En studie av sena biverkningar på långtidsöverlevare publicerades 2013. Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar Andersen TV, Schmidt LS, Poulsen AH, Feychting M, Röösli M, Tynes T, Aydin D, Prochazka M, Lannering B, Klæboe L, Eggen T, Kuehni CE, Schmiegelow K, Schüz J. Patterns of exposure to infectious diseases and social contacts in early life and risk of brain tumours in children and adolescents: an International Case-Control Study (CEFALO). Br J Cancer. 2013 Jun 11;108(11):2346-53. Boman KK, Hörnquist L, De Graaff L, Rickardsson J, Lannering B, Gustafsson G. Disability, body image and sports/physical activity in adult survivors of childhood CNS tumors: population-based outcomes from a cohort study. J Neurooncol. 2013 Mar;112(1):99-106. Brodin NP, Munck Af Rosenschöld P, Blomstrand M, Kiil-Berthlesen A, Hollensen C, Vogelius IR, Lannering B, Bentzen SM, Björk-Eriksson T. Hippocampal sparing radiotherapy for pediatric medulloblastoma: impact of treatment margins and treatment technique. Neuro Oncol. 2013 Dec 9 [Epub ahead of print]. Hovén EI, Lannering B, Gustafsson G, Boman KK. Persistent impact of illness on families of adult survivors of childhood central nervous system tumors: a populationbased cohort study. Psychooncology. 2013 Jan;22(1):160-7. Kennedy C, Bull K, Chevignard M, Culliford D, Dörr HG, Doz F, Kortmann RD, Lannering B, Massimino M, Navajas Gutiérrez A, Rutkowski S, Spoudeas HA, Calaminus G; PNET4 study group of the Brain Tumour Group of The European branch of the International Society of Paediatric Oncology (SIOP-E). Quality of Survival and Growth in Children and Young Adults in the PNET4 European Controlled Trial of Hyperfractionated Versus Conventional Radiation Therapy for Standard-Risk Medulloblastoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2013 Nov 13 [Epub ahead of print]. Pågående doktorandprojekt Huvudhandledare Magnus Sabel. Mitigating the adverse effects of childhood brain tumour treatment. Biträdande handledare: Ingrid Emanuelson och Klas Blomgren, båda vid Inst. för kliniska vetenskaper, Göteborgs universitet. 44

Barnmedicin N2-utsköljning vid uppföljning av cystisk fibros - genomförbarhet och nytta av förfinad lungfunktionsmätning Huvudman Anders Lindblad anders.lindblad@vgregion.se Medarbetare Per M Gustafsson 1 Paul D Robinson 2 1 Barn- och ungdomsmedicin, Kärnsjukhuset i Skövde 2 Children s Hospital at Westmead, Sydney, Australia Finansiärer FoU Västra Götaland Sammanfattning Cystisk fibros (CF) leder hos 95% till förtida död i lunginsufficiens genom kronisk infektion/inflammation i luftvägarna. Trots ny teknik är det med förbättrade konventionella sjukvårdsinsatser som prognosen har förbättras dramatiskt de senaste decennierna. CF-lungsjukdomen börjar ofta i de små luftrören redan i spädbarnsåldern. Ytterligare förbättrade behandlingsresultat kräver tidigt insatt behandling under barndomen riktad mot infektion i de små luftrören. Huvudsökanden har vidareutvecklat en patientvänlig, riskfri och extremt känsligt metod (inertgasutköljning)att redan från spädbarnsåldern (MBW-metoden) mäta funktionen i de små luftrören genom normal andning av en gasblandning under några minuter. En metod som kräver ett enda stort andetag (SBW) har också tagits fram. MBW och SBW har sedan 1996 använts på KSS och 2001 vid Barnfysiologen DSBUS för årskontroller av CF. I flera publikationer har vi visat att MBW är känsligare än spirometri och minst lika känslig som datortomografi vid CF. För att MBW ska bli en värdefull klinisk rutinmetod på CF-mottagningar måste MBW bli billigare och enkel att utföra och sambandet mellan MBW och förloppet av sjukdomen fastställas. Vi har utvecklat en förenklad MBW och SBW, baserad på N2-utsköljning genom andning av ren O2, till ett pris motsvarande tre spirometrar och med förenklad användarvänlig hårdvara och mjukvara. Studie Trettio barn med CF 6-18 år gör spirometri (rutin idag), MBW och SBW vid månadskontrollerna på CF-mottagningen DSBUS under 1 års tid. Resultaten relateras till klinik, behandling och symtomformulär och var tredje månads livskvalitetsformulär. Tidsåtgång och praktiska aspekter på MBW och SBW och i vilken mån SBW (snabbare)kan ersätta MBW hos äldre barn utvärderas. Om MBW ger möjlighet att tidigt intervenera i sjukdomsförloppet skapas goda förutsättningar för bättre prognos vid CF. Vår grupp har bra möjligheter att genomföra denna studie genom vår mångåriga kunskap om mätmetoderna samt rutiner för uppföljning av CF. Vetenskaplig rapport Publicerad originalartikel Kongstad T, Buchvald FF, Green K, Lindblad A, Robinson TE, Nielsen KG. Improved air trapping evaluation in chest computed tomography in children with cystic fibrosis using real-time spirometric monitoring and biofeedback. J Cyst Fibros. 2013 Dec;12(6):559-66. 45

Barnmedicin Copingstrategier hos läkare verksammma inom barnonkologin i Sverige Huvudman Ildikó Márky ildiko.marky@pediat.gu.se Medarbetare Ulrika Hallberg 1 Ewa Neth 2* Kerstin Palmérus 3 Margaretha Stenmarker 2 * Projektsekreterare 1 Nordiska Högskolan för Folkhälsovetenskap, Göteborg 2 Barn- och ungdomsmedicinska kliniken, Jönköping 3 Psykologiska Inst., Göteborgs universitet Finansiärer Barncancerfonden Sammanfattning Fokus i rubricerad studie ligger på läkarens möte med barn- och ungdomar med potentiellt dödliga sjukdomar. Om detta möte och denna relation skall kunna utvecklas optimalt måste läkaren fungera i sin mångfacetterade roll. Vad innebär det då att fungera just i denna patient läkarrelation? Med utgångspunkt från kartläggning av faktorer väsentliga för läkarnas stresstålighet och livstillfredsställelse har hittills två vetenskapliga kvantitativa arbeten publicerats inom ramen för aktuellt projekt. Nedan följer mer detaljerad information angående dessa artiklar. Arbete pågår med två kvalitativt inriktade artiklar inom samma projekt. Förberedelser för projektet startade under år 2003/2004. Under år 2004/2005 genomförde doktoranden i projektet nio intervjuer med läkare som har varit pionjärer inom svensk barnonkologisk vård. På basen av innehållet i intervjuerna och aktuell forskning inom området utarbetades en enkät år 2005/2006. Denna studiespecifika enkät kompletterades med fem självsvarsformulär, s. k. psykometriska instrument, vilka inkluderade aspekter gällande studiegruppens coping resurser (CRI = Coping Resources Inventory), känsla av sammanhang i livet (SOC = Sense of Coherence), personlighetsdrag (5HPi = 5-Health Personality Inventory), ångest-/depressions-/somatiseringssymptom (SCL-90) och livstillfredsställelse (L-o-L = Ladder-of-Life). En nationell och populationsbaserad studie genomfördes under år 2006/2007, baserad på ovanstående enkät- och psykometriska instrument, med läkare verksamma inom barnonkologi på universitets- och länssjukhus. I studien deltog 89% av medlemmarna i Svenska Barnläkarföreningens Sektion för Hematologi och Onkologi. Det finns inte någon tidigare liknande studie på aktuell yrkesgrupp i Norden. Utifrån resultatet i enkätundersökningen gjordes år 2007 en fördjupningsstudie med semistrukturerade intervjuer med tio läkare vilka då hade minst tio års erfarenhet inom området. De sistnämnda intervjuerna genomfördes av studenter på psykologprogrammet, Göteborgs universitet, som examensarbete under termin tio. Aktuellt projekt består också av en prospektiv del där läkare som år 2006/2007 deltog i enkätstudien och då hade mindre än fem års erfarenhet inom barnonkologi följs upp med djupintervju under år 2009/2010. Databearbetning pågår. Prospektiv studie med intervjuer i ovan beskrivna projekt slutfördes i december 2012. I studien ingår 10 läkare med mindre än 10 års erfarenhet av arbete inom barnonkologin. Dessa intervjuer har analyserats med den kvalitativa metoden Grundad Teori och utifrån syftet att kartlägga vilka strategier som barnonkologer använder i mötet med patienterna och deras familjer. Motsvarande syfte/frågeställning har vi också utgått ifrån när vi på nytt har analyserat de 10 intervjuer som genomfördes 2007 med läkare vilka då hade minst 10 års erfarenhet av barnonkologi. Sammantaget består således forskningsmaterialet av 20 genomförda intervjuer. I februari 2014 har vi skickat in manus till en internationell vetenskaplig tidsskrift där samtliga 20 intervjuer ingår. Titeln på manus är: Which Strategies do Pediatric Oncologists use to Handle Encounters with Patients and their Families? 46

Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar Vaitkeviciene G, Heyman M, Jonsson OG, Lausen B, Harila-Saari A, Stenmarker M, Taskinen M, Zvirblis T, Asberg A, Groth-Pedersen L, Rageliene L, Schmiegelow K. Early morbidity and mortality in childhood acute lymphoblastic leukemia with very high white blood cell count. Leukemia. 2013 May 2 [Epub ahead of print]. Williams D, Mori T, Reiter A, Woessman W, Rosolen A, Wrobel G, Zsiros J, Uyttebroeck A, Marky I, Le Deley MC, Brugières L; for the European Intergroup for Childhood Non-Hodgkin Lymphoma, the Japanese Pediatric Leukemia/ Lymphoma Study Group. Central nervous system involvement in anaplastic large cell lymphoma in childhood: Results from a multicentre European and Japanese study. Pediatr Blood Cancer. 2013 May 29 [Epub ahead of print]. 47

Barnmedicin FARTVIND Patofysiologi och behandling av barnfetma, ett samarbetsprojekt i Västra Götaland I Huvudman Staffan Mårild staffan.marild@vgregion.se Medsökande Patrick Bergman II Jovanna Dahlgren I Gabriele Eiben II Christer Forsell I Peter Friberg I Eva Gronowitz I Britt-Marie Kjellberg 1, I Yvonne Larsson 2, I Lauren Lissner II Jenny Nilsson 2, I Susann Regber 3*II * Doktorand 1 Barn- och ungdomsmottagningen, Skövde 2 Primärvården, Alingsås 3 Inst. för vårdvetenskap och hälsa, Göteborgs universitet Finansiärer ALF EU, Ramverk 7 Forskningsrådet för för hälsa, arbetsliv och välfärd FoU Västra Götaland Majblomman Mary von Sydows Stiftelse Sammanfattning Ettårsresultat av två enkla tvärprofessionella behandlingsmodeller för barn med fetma Behandlingsmodeller för barn med fetma innehåller ofta insatser för att stimulera till ökad fysisk aktivitet. Vår frågeställning var om extra stimulans till ökad fysisk aktivitet är en betydelsefull komponent i behandlingen av barn med fetma. Behandlingsmodeller och patienter: Barn med fetma (IOTF) randomiserades till behandlingsmodell B1 eller B2. I B1 ingick ett besök per månad under ett års tid till sjuksköterska eller dietist omväxlande. I B2 ersatte en sjukgymnast sjuksköterskan vid fyra besök för att så mycket som möjligt stimulera till ökad fysisk aktivitet. Personalen bedrev enkel rådgivning och arbetade med enkla pedagogiska modeller. Totalt rekryterades och randomiserades 66 barn med fetma, 8,5 till 12,8 år gamla. Utvärdering efter ett år kunde ske på 55 barn, 27 i B1 och 28 i B2. En matchad kontrollgrupp av barn med obehandlad fetma (n=138) skapades från uppgifter på remisser i väntelistan. Längd, vikt och bukomfång mättes vid baseline och efter att behandling pågått i 12 månader. Beräkning av body mass index standardavvikelse, BMISDS, baserades på ett referensmaterial från Göteborg. Behandlingseffekt skattades som förändring under behandlingsåret i detta mått, ΔBMISDS, av bukomfång/längd, ΔB/L, eller i antal barn med övervikt och fetma, Δob. ΔBMISDS användes för jämförelse mellan interventionsgrupperna och kontrollgruppen. För jämförelse av utfallet mellan interventionsgrupperna inbördes användes ΔB/L och Δob. Resultat Inga skillnader förelåg vid baseline i ålder, kön, BMISDS eller bukomfång/ längd mellan kontrollgrupp, B1, B2 eller drop-outs. Av de 55 evaluerbara barnen (B1+B2) sågs för Δob att antalet med uttalad fetma sjönk från fyra stycken till noll, med fetma från 48 till 39 medan övervikt hos tre kvarstod (p=0.002 för förändringen totalt). ΔBMISDS var -0,32, - 036 samt -0,14 för B1, B2 och kontrollgruppen. Skillnaden var signifikant mellan B1mot kontroll och B2 mot kontroll ( p< 0,001) men inte mellan B1 och B2 sinsemellan. Ingen skillnad fanns ΔB/L eller i Δob mellan B1 och B2. Slutsatser Modellen med stimulans till extra fysisk aktivitet gav en större sänkning av BMISDS än konventionell behandling, dock ej signifikant. Båda modellerna sammantaget visade en signifikant sänkning av BMISDS jämfört med obehandlade kontroller och en signifikant minskning av barn med uttalad fetma och fetma. Det är uppmuntrande att intresserad personal, dock utan speciell utbildning i beteendeterapi, får positivt behandlingsutfall. 48

Idefics Family II Sammanfattning Barn under tio års ålder som regelbundet äter med familjen, har kul i en omhändertagande och stödjande hemmiljö och som har en känsla av välbefinnande minskar sin risk att få övervikt och fetma med 50%. Det visar den EU-finansierade forskningsstudien IDEFICS. Dessa viktiga resultat avseende betydelsen av familjen redovisades i oktober under kongressen 2012 European Childhood Obesity Group (ECOG) Congress på Mallorca. Men påverkar familjen även tweens som är i tio- till tolvårsåldern i samma utsträckning? Barn i den åldern påverkas ju alltmer av faktorer utanför hemmet. Detta är en central fråga som följs upp i den nyligen påbörjade I. Family-studien. Iris Pigeot, biträdande samordnare för både IDEFICS och I. Family (Bremen, Tyskland), sade under kongressen: Barn under tio års ålder som äter ihop med övriga i familjen och som har en känsla av välbefinnande minskar sin risk att få övervikt och fetma med 50%. Deras upplevelse av att leva i en stödjande och omhändertagande familj är också central i upprätthållandet av en hälsosam vikt. Göteborgs universitet ansvarar för den svenska delen av studien. Projektledare Gabriele Eiben berättar: Samtidigt som sju andra center i Europa kommer vi här i Göteborg undersöka tweens och därmed bidra till att belysa hur länge familjen påverkar och i vilken mån andra faktorer som exempelvis vänner och närmiljö får en allt viktigare roll. Iris Pigeot avslutar: IDEFICS-studien visade tydligt att ett barns känslomässiga välbefinnande, dess självkänsla, dess relationer inom familjen samt övriga sociala kontakter är centrala faktorer i upprätthållandet av en hälsosam vikt. I. Family kommer att försöka fastställa i vilken utsträckning familjen kan spela en roll för att bekämpa utveckling av övervikt och fetma bland barn. I. Family är ett EU-finansierat forskningsprojekt som ingår i Ramverk 7 i KBBE-programmet som löper från mars 2012 till februari 2017. I projektet ingår 17 forskargrupper som arbetar i elva länder och med kohorter från åtta europeiska länder; Tyskland, Italien, Sverige, Ungern, Cypern, Estland, Spanien och Belgien. Urval Studiens urval består av familjerna som deltog i IDEFICS. Dessa barn, som då var under tio års ålder, närmar sig nu tonåren. Avsikten är att identifiera vilka familjer som har antagit ett sunt förhållningssätt till mat och matvanor och vilka som inte har gjort det. I. Family utgår ifrån ett holistiskt perspektiv genom att studera de biologiska, beteendemässiga, sociala och miljömässiga faktorerna som påverkar barns kostvanor under uppväxten. Mål Studien har två strategiska mål: 1. Att förstå samspelet mellan sådant som hindrar respektive främjar hälsosamma livsmedelsval. 2. Att utveckla och sprida strategier vars syfte är att åstadkomma förändringar som främjar hälsosamma levnadsvanor hos europeiska konsumenter, särskilt tonåringar och deras föräldrar. Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar Bammann K, Huybrechts I, Vicente-Rodrıguez G, Easton C, De Vriendt T, Mårild S, Mesana MI, Peeters MW, Reilly JJ, Sioen I, Tubic B, Wawro N, Wells JC, Westerterp K, Pitsiladis Y, Moreno LA. Validation of anthropometry and foot-to-foot bioelectrical resistance against a three-component model to assess total body fat in children: the IDEFICS study. Int J Obes. 2013;37(4):520-6. 49

Bel-Serrat S, Mouratidou T, Börnhorst C, Peplies J, De Henauw S, Mårild S, Molnár D, Siani A, Tornaritis M, Veidebaum T, Krogh V, Moreno LA. Food consumption and cardiovascular risk factors in European children: the IDEFICS study. Pediatr Obes. 2013 Jun;8(3):225-36. Bel-Serrat S, Mouratidou T, Santaliestra-Pasías AM, Iacoviello L, Kourides YA, Mårild S, Molnár D, Reisch L, Siani A, Stomfai S, Vanaelst B, Veidebaum T, Pigeot I, Ahrens W, Krogh V, Moreno LA. Clustering of multiple lifestyle behaviours and its association to cardiovascular risk factors in children: the IDEFICS study. Eur J Clin Nutr. 2013 May 1 [Epub ahead of print]. Cugino D, Gianfagna F, Ahrens W, De Henauw S, Koni AC, Mårild S, Molnar D, Moreno LA, Pitsiladis Y, Russo P, Siani A, Tornaritis M, Veidebaum T, Iacoviello L. Polymorphisms of matrix metalloproteinase gene and adiposity indices in European children: results of the IDEFICS study. Int J Obes. 2013 Mar 12;37:1539-44 [Epub ahead of print]. Dello Russo M, Ahrens W, De Vriendt T, Mårild S, Molnar D, Moreno LA, Reeske A, Veidebaum T, Kourides YA, Barba G, Siani A. Gestational weight gain and adiposity, fat distribution, metabolic profile, and blood pressure in offspring: the IDEFICS project. Int J Obes. 2013 Jul;37(7):914-9. Englund K, Rubinstein B, Nilsson-Green A, Fagerberg B, Wettergren B, Mårild S. [Decision support system improved the care of children and adolescents with obesity]. Läkartidningen. 2013 Jun 5-18;110(23-24):1165-7. Fadel HT, Pliaki A, Gronowitz E, Mårild S, Ramberg P, Dahlèn G, Yucel-Lindberg T, Heijl L, Birkhed D. Clinical and biological indicators of dental caries and periodontal disease in adolescents with or without obesity. Clin Oral Investig. 2013 Mar 21 [Epub ahead of print]. Gianfagna F, Cugino D, Ahrens W, Bailey ME, Bammann K, Herrmann D, Koni AC, Kourides Y, Mårild S, Molnár D, Moreno LA, Pitsiladis YP, Russo P, Siani A, Sieri S, Sioen I, Veidebaum T, Iacoviello L; IDEFICS consortium. Understanding the links among neuromedin U gene, beta2-adrenoceptor gene and bone health: an observational study in European children. PLoS One. 2013 Aug 1;8(8):e70632. Göthberg G, Gronowitz E, Flodmark CE, Dahlgren J, Ekbom K, Mårild S, Marcus C, Olbers T. Laparoscopic Rouxen-Y gastric bypass in adolescents with morbid obesity-surgical aspects and clinical outcome. Semin Pediatr Surg. 2013 Nov 15 [Epub ahead of print]. Hense S, Pohlabeln H, Michels N, Mårild S, Lissner L, Kovacs E, Moreno L, Hadjigeorgiou C, Veidebaum T, Iacovello L, Pitsiladis Y, Reisch L, Siani A, Ahrens W. Determinants of Attrition to Follow-Up in a Multicentre Cohort. Epidemiol Res Int. 2013; Article ID 936365. (URL:www.hindawi.com/journals/eri/2013/936365/). Johansson B, Ossiansson E, Dreas J, Mårild S. Proper Food and a Tight Budget: German and Swedish Parents Reflecting on Children, Food and Health. Food Cul Soc. 2013;16(3):457-77. Magnusson M, Berg C, Mårild S. [Children must get the opportunity to create healthy habits. Leading politicians should take responsibility to combat childhood obesity]. Läkartidningen. 2013 Sep 11-17;110(37):1592-3. Michels N, Clays E, De Buyzere M, Huybrechts I, Mårild S, Vanaelst B, De Henauw S, Sioen I. Determinants and reference values of short-term heart rate variability in children. Eur J Appl Physiol. 2013 Jun;113(6):1477-88. Mårild S, Gronowitz E, Forsell C, Dahlgren J, Friberg P. A controlled study of lifestyle treatment in primary care for children with obesity. Pediatr Obes. 2013 Jun;8(3):207-17. Nappo A, Iacoviello L, Fraterman A, Gonzalez-Gil EM, Hadjigeorgiou C, Mårild S, Molnar D, Moreno LA, Peplies J, Sioen I, Veidebaum T, Siani A, Russo P. High-sensitivity C-reactive Protein is a Predictive Factor of Adiposity in Children: Results of the Identification and prevention of Dietary- and lifestyle-induced health Effects in Children and InfantS (IDEFICS) Study. J Am Heart Assoc. 2013 Jun 6;2(3):e000101. Olafsdottir S, Eiben G, Prell H, Hense S, Lissner L, Mårild S, Reisch L, Berg C. Young children s screen habits are associated with consumption of sweetened beverages independently of parental norms. Int J Public Health. 2013 Apr 27 [Epub ahead of print]. Regber S, Mårild S, Johansson Hanse J. Barriers to and facilitators of nurse-parent interaction intended to promote healthy weight gain and prevent childhood obesity at Swedish child health centers. BMC Nurs. 2013 Dec 5;12(1):27. Regber S, Novak M, Eiben G, Bammann K, De Henauw S, Fernández-Alvira JM, Gwozdz W, Kourides Y, Moreno LA, Molnár D, Pigeot I, Reisch L, Russo P, Veidebaum T, Borup I, Mårild S. Parental perceptions of and concerns about child s body weight in eight European countries - the IDEFICS study. Pediatr Obes. 2013 Apr;8(2):118-29. Regber S, Novak M, Eiben G, Lissner L, Hense S, Sandström TZ, Ahrens W, Mårild S. Assessment of selection bias in a health survey of children and families -- the IDEFICS Sweden-study. BMC Public Health. 2013 May 1;13(1):418. [Epub ahead of print] 50

Santaliestra-Pasías AM1, Mouratidou T, Verbestel V, Bammann K, Molnar D, Sieri S, Siani A, Veidebaum T, Mårild S, Lissner L, Hadjigeorgiou C, Reisch L, De Bourdeaudhuij I, Moreno LA. Physical activity and sedentary behaviour in European children: the IDEFICS study. Public Health Nutr. 2013 Oct 8:1-12 [Epub ahead of print]. Sparano S, Ahrens W, De Henauw S, Mårild S, Molnar D, Moreno LA, Suling M, Tornaritis M, Veidebaum T, Siani A, Russo P. Being Macrosomic at Birth is an Independent Predictor of Overweight in Children: Results from the IDEFICS Study. Matern Child Health J. 2013 Oct;17(8):1373-81. Pågående doktorandprojekt Huvudhandledare Susann Regber. Possible selection bias in a health survey of children and families prior to a health promoting community intervention- The IDEFICS Sweden study. Biträdande handledare: Jan Johansson Hanse, Psykologiska inst., och Masuma Novak, Inst. för medicin, båda vid Göteborgs universitet. Biträdande handledare Bojan Tubic. Kliniska studier av osteocalcin och adipokiner i samspelet mellan skelett och fettväv hos barn och ungdomar. Huvudhandledare: Diana Swolin-Eide, Inst. för kliniska vetenskaper, Göteborgs universitet. Biträdande handledare: Göran Wennergren, Inst. för kliniska vetenskaper, Göteborgs universitet, och Per Magnusson, Inst. för klinisk och experimentell medicin, Linköpings universitet. 51

Barnmedicin 22q11-deletionssyndromet, ett multidisciplinärt forsknings- och utvecklingsprojekt: utvärdering av immunförsvar, endokrina funktioner och munhälsa hos barn och vuxna Huvudman Sólveig Óskarsdóttir solveig.oskarsdottir@vgregion. se Medarbetare Aron Björk Jovanna Dahlgren Vanda Friman Gunilla Klingberg Jenny Lingman-Framme Helena Ly Eva-Lott Mårdbrink Finansiärer FoU Halland Sammanfattning 22q11-deletionssyndromet (22q11DS) är ett vanligt medfött syndrom, som drabbar cirka en av 3 000-4 000 nyfödda. Många missbildningar ingår t.ex. hjärtfel, gomspalt, underutveckling av bräss, bisköldkörtlar och tänder. Symtom är bl. a. tal- och språksvårigheter, inlärningssvårigheter, beteendeavvikelser, psykiska sjukdomar, infektionsproblem och ökad förekomst av karies och autoimmuna sjukdomar. Kunskapen om syndromet är relativt ny. I Västra Götalandsregionen känner vi i dag till drygt 100 personer med 22q11DS. Diagnosen har ställts i olika åldrar. Ett 22q11-specialistteam har funnits i Göteborg sedan 1997. Patienterna kräver mycket sjukvård och specialistteamet, sjukhusen i regionen, habiliteringen och öppenvården samarbetar. Trots ökad kunskap om syndromet de senaste åren, är det idag osäkert vad flera av de avvikelser som rapporteras har för betydelse och vilka risker de innebär för framtida sjukdom. Bland annat gäller detta avvikelser i immunförsvaret och bisköldkörtelfunktionen. Ökad kunskap om naturalförloppet av dessa funktioner behövs. Som en del i det multidisciplinära projektet avser vi att studera funktionshinder på grund av påverkan på bräss, bisköldkörtlar och munhåla med mål att ge riktlinjer till de inom vården som möter personer med 22q11DS. Studien innefattar bl. a.: 1. a. Utredning av immunförsvaret och sambandet mellan immunologiska avvikelser, infektionsproblem och autoimmuna sjukdomar hos barn och vuxna. b. Screeningstudie avseende primär immunbrist hos nyfödda med 22q11 deletion med TRECs analys (T-cell receptor excision circles) på sparat PKU-blodprov. c. Långtidsuppföljning av immunförsvaret. 2. Studier av bisköldkörtelfunktionen utreds med blodprover och funktionella tester för att undersöka sambandet mellan symptom och eventuella avvikelser i kalkomsättningen. 3. Den odontologiska utredningen innefattar kliniska undersökningar av munhälsa och salivfaktorer som IgA och bakterier i saliv. Effekter av insatta förebyggande åtgärder efter utredning av tandläkare i specialistteamet kommer också att utvärderas. Ökad kunskap och förståelse om immunförsvaret, bisköldkörtelfunktion och munhälsa, hos personer med 22q11DS ger oss möjlighet att utarbeta adekvata och kostnadseffektiva riktlinjer avseende utredningar, uppföljning och behandling. 52

Evidensbaserat omhändertagande leder till bättre vård och kan på sikt förhoppningsvis förebygga sekundära skador orsakade av felaktigt eller inget omhändertagande. Vetenskaplig rapport Pågående doktorandprojekt Biträdande handledare Judith Gudmundsdóttir. Betydelsen av tidig thymektomi för utvecklandet av autoimmunitet och immunbristtillstånd. Huvudhandledare: Olov Ekwall, Inst. för kliniska vetenskaper, Göteborgs universitet. 53

Barnmedicin Genetiska, immunologiska och mikrobiella faktorer vid inflammatoriska tillstånd i mag-tarmkanalen Genetical, immunological and microbial determinants of inflammatory disorders in the gastro-intestinal tract Huvudman Robert Saalman robert.saalman@vgregion.se Medarbetare Gita Gale * Carola Kullberg-Lindh Timo Käppi Kicki Lingblom * Marianne Malmquist * Tom Nicolajsen 1 * Doktorand 1 Barn- och ungdomskliniken, NÄL Finansiärer ALF ALF * Barncancerfonden Drottning Silvias barn- & ungdomssjukhus Forskningsfond FoU Västra Götaland Frimurare- Barnhusdirektionen Göteborgs Läkaresällskap Stiftelsen Professor Lars- Erik Gelins Minnesfond TUA Göteborg * Strategiska ALF-medel: Pediatrisk transplantationsforskning Sammanfattning Frågeställning Projektets mål är att studera genetiska, immunologiska och mikrobiella orsaker till inflammatoriska tillstånd i mag-tarmkanalen hos barn. Forskningen har särskilt fokus på immunregleringssjukdomar och opportunistiska infektioner som är relaterade till pediatrisk organtransplantation. 1. Studie av nytt inflammationstillstånd i munhålan hos levertransplanterade barn Med stöd av vårt strukturerade uppföljningsprogram av organtransplanterade barn har vi upptäckt ett nytt inflammatoriskt tillstånd i munhålan som framför allt uppträder hos levertransplanterade barn som står på immunsuppressiv behandling. Detta nya tillstånd benämns nu i internationell litteratur OFGlike syndrome (orofacial granulomatos-liknande syndrom). Den kliniska entiteten OFG-like syndrome karakteriseras av särpräglade tungförändringar ( romtunga ) men har också munhåleförändringar som liknar dem man ser vid orofacial granulomatos (se nedan 4a). Vi beskrev denna nya kliniska entitet som första forskargrupp i världen 2010. Under 2012 och 2013 har ytterligare två oberoende stora transplantationscentra i världen rapporterat identiska fynd hos levertransplanterade patienter och således konfirmerat upptäckten av denna kliniska entitet. Ett internationellt samarbete med ett stort transplantationscentrum i São Paulo som 2013 rapporterat ett 50-tal fall av denna nybeskrivna lesion har etablerats. Vi avser att närmare kartlägga naturalförloppet och de bakomliggande immunregleringsmekanismerna invid organtransplantation. Biopsier tages från munslemhinnan och analyseras immunhistokemiskt och vidare tages blodprover för följande analyser; FACS, cytokinmönster och kvantifiering av antikroppar mot födoämnen och autoantigen. Även sammansättningen av munfloran analyseras med ickeodlingsbaserad teknik (T-RFLP). Studien är ett doktorandprojekt. Preliminära resultat I samarbete med forskargruppen i São Paulo håller vi nu på att sammanställa data rörande den immunhistokemiska bilden och naturalförloppet vid detta tillstånd. Vid analys av munfloran visar sig barnen med OFG-like syndrome ha en munflora som skiljer sig från dem som levertransplanterats utan att utveckla detta tillstånd. 2. Opportunistiska virusinfektioner hos organ- och stamcellstransplanterade barn Organ- och stamcellstransplanterade barn löper risk att drabbas av opportunistiska virusinfektioner. För både stamcells- och organtransplanterade patienter är betydelsen av övervakning av cytomegalovirus (CMV) och Epstein Barr-virus (EBV) etablerad 54

och sker enligt särskilt protokoll som utformats med ledning av erfarenheter från våra studier. Genom monitorering av virus-dna-nivåer kan preemptiv behandling initieras och effekten av denna följas. En svårighet är dock att fastställa cut-off-nivåer för intervention för olika virus i olika situationer varför ytterligare data behövs. EBV har särskild betydelse eftersom detta virus hos organ- och stamcellstransplanterade kan orsaka post transplantation lymphoproliferative disease (PTLD), ett lymfomtillstånd med hög dödlighet, och då det ännu saknas specifik behandling och vaccin mot EBV. I en prospektiv studie av 74 stamcells- och organtransplanterade barn insamlades under 2006-2009 prover från blod, urin och saliv under första året efter transplantation. Denna studie genomförs i samarbete med Prof. Magnus Lindh, Avd. för Infektionssjukdomar, Sahlgrenska Akademin. Analys avseende CMV, EBV, adenovirus (AdV), HHV6 och BK-virus har utförts och håller på att sammanställas. Vi planerar också en studie av virusdiagnostik på multivisceral- och tarmtransplanterade patienter där andra virus, såsom adenovirus, har stor betydelse för morbiditet, mortalitet och för differentialdiagnostiska frågeställningar. Preliminära resultat Cirka 50% av barnen som stamcells-, lever- och/eller tarmtransplanterats drabbas av infektioner med CMV, EBV och AdV, vilka orsakar en betydande morbiditet och bidrar till mortalitet. 3. Eosinofil esofagit och andra födoämnesinducerade eosinofila tillstånd i mag-tarmkanalen Barn som levertransplanterats löper en ökad risk att insjukna i eosinofil esofagit och associerad födoämnesallergi i mag-tarmkanalen (enteropati, kolit). Eosinofil esofagit är ett tillstånd som kännetecknas av ansamling av en stor mängd eosinofila granulocyter i matstrupens slemhinna. Tillståndet har beskrivits relativt nyligen hos barn och dess orsak är okänd, men många av patienterna har samtidig födoämnesallergi. Närbesläktade tillstånd är eosinofil gastropati och eosinofil enterokolit, vilket innebär en inflammation som utmärks av stort antal eosinofiler i ventrikel- respektive tarmslemhinnan; även här är sjukdomsmekanismerna oklara. Vi avser att undersöka de bakomliggande immunologiska mekanismerna såsom reaktion mot olika födoämnen och relatera dessa fynd till kliniska symtom och morfologisk bild. Både barn från Drottning Silvias Barn- och Ungdomssjukhus och Barn- och ungdomsmedicinska kliniken Norra Älvsborgs sjukhus ingår i studien (ansvarig NÄL: överläkare Rikard Arkel). Målsättningen är att inkludera 40 barn med eosinofil esofagit, 20 barn med eosinofil enterokolit samt 20 barn med refluxesofagit. Inklusionen av patienter påbörjades under 2012 och hittills har ett 30-tal patienter rekryterats till studien. Projektet genomförs i samarbete med Prof. Christine Wennerås, Avd. för infektionssjukdomar, Sahlgrenska Akademin. Studien är planerad att vara doktorandprojekt. Doktorand Kicki Lingblom har utfört sin halvtidskontroll. Barnläkare Timo Käppi har arbetat i projektet under 2013 och är på väg att doktorandanmälas. Preliminära resultat De immunreglerande ytmarkörerna på blod-eosinofilerna skiljer sig mellan barn och vuxna med eosinofil esofagit indikerande funktionella/ fenotypiska olikheter. 4. Studier av orsak och sjukdomsbild vid inflammatorisk tarmsjukdom a) Immunmekanismer som orsakar orofacial granulomatos relaterad till Crohns sjukdom Vi studerar en distinkt inflammatorisk förändring i munslemhinnan, orofacial granulomatos (OFG), i syfte att kartlägga bakomliggande immunmekanismer. Denna kliniska entitet karakteriseras av svullna läppar och orala lesioner så som kullerstensfenomen i munslemhinnan. Tillståndet förekommer i upptill 8% hos barn och ungdomar med Crohns sjukdom, men kan även uppträda isolerat. Tillståndet är ofta vanprydande med svullna läppar och är smärtsamt med påföljande försvårat födointag. Biopsier från mun- och tarmslemhinna analyseras immunhistokemiskt och blodprover analyseras avseende cytokiner och autoantikroppar (samarbete med Med. dr. Sofia Östman, Avd. för infektionssjukdomar). Patienterna undersöks med avseende på sensibilisering mot födoämnen med RAST- och patchtest. Alla Crohn-patienter på DSBUS följs strukturerat för att tidigt upptäcka munhåleförändringar såsom OFG. Den oral-medicinska delen i projektet genomförs i samarbete med Prof. Mats Jontell, kliniken för oral medicin, Odontologen. Tandläkare Gita Gale är doktorand i projektet. Inklusion i studien pågår vid gastroenheten och hittills har ett 30-tal patienter inkluderats. 55

Preliminära resultat Barn med OFG med respektive utan Crohn s sjukdom synes skilja sig avseende genmutation i NOD2; ingen patient med isolerad OFG-manifestation har någon NOD2-mutation. Vidare finner vi att pediatriska patienter med Crohns sjukdom och samtidig OFG visar sig ha en särskild Crohn-fenotyp som karakteriseras av en aggressiv sjukdomsbild med engagemang av övre mag-tarmkanalen och perianalregionen samt frekvent förekomst av granulom i tarmslemhinnan. b) Studie av tarm- och munflorans sammansättning och dess association till immunreaktivitet vid inflammatorisk tarmsjukdom Bakterieflorans sammansättning i munhåla, tunntarm och tjocktarm jämförs mellan barn med nydebuterad IBD och barn med liknande symptom, men utan makroskopiska och mikroskopiska tecken vid endoskopi av mag-tarmkanalen. Barnen inkluderas i samband med utredning på DSBUS avseende misstänkt IBD. Bakterieflorans sammansättning och blodlymfocyternas aktiveringsgrad och andra markörer analyseras som beskrivits ovan för celiaki och förmågan hos antigenpresenterande dendritiska celler från tarmslemhinnan undersöks avseende deras förmåga att inducera omvandling av naiva T-celler (från blodet) till regulatoriska T-celler. Samtliga patienter som inkluderas, utreds, följs och kartläggs avseende demografiska data, klinisk sjukdomsbild (inkluderande inflammationsgrad/utbredning) och omgivningsfaktorer. Analys av tarmflora och immunaktivering sker i samarbete med Prof. Agnes Wolds forskargrupp vid Avdelningen för infektionssjukdomar, Sahlgrenska Akademin. Preliminära resultat Hittills har sammanlagt 72 från barn med IBD (ulcerös kolit och Crohns sjukdom) samt matchande symptombärande och friska kontroller inkluderats. Våra analyser av odlingsbara bakterier visar att det föreligger en förändrad tjocktarmsflora hos barn med ulcerös kolit, framför allt en reduktion av anaeroba, Gram-positiva bakterier såsom klostridier och bifidobakterier. Analysresultaten inkluderande icke-odlingsbara bakterier är på väg att sammanställas; dessa data visar på en särpräglad bakteriekomposition i tunntarmen framför allt hos barn med ulcerös kolit. 5. Studie av tarm- och munfloran vid celiaki Studie av tarmflorans och munflorans sammansättning och dess association till immunreaktivitet vid celiaki. Tarmflorans roll vid celiaki har endast studerats i begränsad omfattning. I denna studie analyseras tarm- och munflorans sammansättning och T-cellernas aktiveringsmönster vid nydebuterad celiaki. Studien genomförs i samarbete med Avdelningen för infektionssjukdomar, Sahlgrenska Akademin. Totalt kommer 60 barn att inkluderas i samband med att de söker till gastroenheten vid DSBUS för misstänkt celiaki. Barn som visar sig ha celiaki jämförs med dem som uppvisar liknande symptom, men som inte har inflammation i tarmslemhinnan (så kallade sjuka kontroller ). Vi undersöker också de antigenpresenterande cellerna i slemhinnan avseende förmågan att omvandla naiva T-celler till regulatoriska T-celler (som uttrycker markörerna FOXP3 och CTLA-4). Såväl tarm- som munfloran analyseras med kvantitativ odling, samt med DNA-baserad teknik (T-RFLP alternativt pyrosekvensering) för icke-odlingsbara bakterier. Blodlymfocyter analyseras med flödescytometri för kvantifiering av olika cellpopulationer och deras aktiveringsgrad och uttryck av molekyler som styr deras vandring till tarmslemhinnan. Studien ingår i ett doktorandprojekt med barngastroenterolog Marianne Malmquist, DSBUS. Inklusionen av totalt 60 barn med och utan celiaki är på väg att slutföras. Studien är ett samarbetsprojekt med Barn- och ungdomskliniken NÄL (ansvarig NÄL: Barnläkare Tom Nicolajsen). Preliminära resultat Barn med celiaki uppvisar med odlingsteknik en förändrad komposition av tarmflora i tjocktarmen som skiljer sig från sjuka och friska kontrollbarn. 56

Summary The main aim of our research is to study disease mechanisms of gut inflammation disorders. Specific aims: 1) Organ transplantation: Characterization of a new clinical entity OFG-like syndrome. 2) The use of surveillance of viral loads by real time PCR of viral DNA especially for cytomegalo-, Epstein Barr- and adenovirus in organ-transplanted children 3) Food-induced inflammation such as eosinophilic esophagitis and celiac disease; mechanisms behind the development of allergy / immunological tolerance. 4) Inflammatory bowel disease (IBD); to investigate the association between Crohn s disease and orofacial granulomatosis. b) the role of the gut flora and the interaction with the immune system in IBD. Applications: Increased understanding of disease mechanisms behind inflammation in the gastrointestinal tract, with focus on organ-transplanted pediatric patients, can contribute to new strategies for prophylaxis and treatment. Improved diagnostic methods may lead to decreased morbidity and better survival. Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar Adlerberth I, Huang H, Lindberg E, Åberg N, Hesselmar B, Saalman R, Nord CE, Wold AE, Weintraub A. Toxinproducing Clostridium difficile strains as long-term gut colonizers in healthy infants. J Clin Microbiol. 2013 Oct 30 [Epub ahead of print]. Hesselmar B, Sjöberg F, Saalman R, Åberg N, Adlerberth I, Wold AE. Pacifier cleaning practices and risk of allergy development. Pediatrics. 2013 Jun;131(6):e1829-37. Pågående doktorandprojekt Huvudhandledare Marianne Malmquist. Tarmflora och immunreaktivitet hos barn med nydebuterad celiaki. Biträdande handledare: Agnes Wold och Sofia Östman, båda vid Inst. för biomedicin, Göteborgs universitet. Biträdande handledare Gita Gale. Granulomatösa sjukdomar i oro-gastro-intestinal kanalen. Huvudhandledare: Mats Jontell, Inst. för odontologi, Göteborgs universitet. Biträdande handledare: Bengt Hasséus, Inst. för odontologi, Göteborgs universitet. Christine Lingblom. Studier av patienter med eosinofil esofagit med fokus på eosinofilers funktion och fenotyp. Huvudhandledare: Christine Wennerås, Inst. för biomedicin, Göteborgs universitet. Biträdande handledare: Madeleine Ingelsten, Inst. för medicin, och Christina Welinder Olsson, Inst. för biomedicin, båda vid Göteborgs universitet. 57

Barnmedicin Barn 0-7 år med diabetes mellitus typ 1 (DU7) Familjens livskvalitet och hantering av kost, fysisk aktivitet och hypoglykemier Huvudman Frida Sundberg frida.sundberg@vgregion.se Medarbetare Mette Axelsen ** Ulf Ekelund ** Anders Fasth * Gun Forsander ** * Huvudhandledare ** Biträdande handledare Finansiärer Barndiabetesfonden Diabetesfonden Drottning Silvias barn- & ungdomssjukhus Forskningsfond Inger Hultmans Fond Stiftelsen Samariten Sammanfattning Studieplan och mål Det blir allt vanligare att barn insjuknar i diabetes före sju års ålder. Dessa barn insulinbehandlas med målet att nå optimal glykemisk kontroll. Syftet med detta är att undvika utvecklingen av diabetiska senkomplikationer. För att nå god glykemisk kontroll balanseras kost, insulindoser och fysisk aktivitet. Den mesta forskningen rörande samspelet och hanterandet av den dagliga balansakt som insulinbehandling innebär har gjorts på äldre barn och vuxna. Endast en mycket liten del av forskningen har rört de specifika problem som små barn med diabetes och deras familjer ställs inför. Det övergripande syftet är att hos små barn med diabetes mellitus typ 1 belysa samspelet mellan kost, fysisk aktivitet och olika sorters insulinbehandling. Denna studie består av fyra delprojekt med följande syfte/frågor: 1. Att tydliggöra hur familjer anpassar behandlingen till de stora variationer i matintag och fysisk aktivitet som är typiska under småbarnsåren 2. Om små barn med diabetes är lika fysiskt aktiva som jämnåriga barn av samma kön 3. Att titta på strategier för matintag 4. Huruvida rädsla för hypoglykemier utgör ett hinder för fysisk aktivitet Diabetesdiagnos hos ett barn påverkar hela familjens livssituation och vi avser att mäta livskvalitet hos såväl barn som föräldrar. Under denna studie kommer vi att under ett år följa 25 barn yngre än sju år med diabetes mellitus typ 1. Under året görs två registreringar om vardera sex dagar med kontinuerlig vävnadsglukosmätning, samt registrering av kost, fysisk aktivitet och antal och svårighetsgrad av hypoglykemier. Under året som helhet följs HbA1c, hemmonitorering av p-glukos, och eventuella akuta diabeteskomplikationer (ketoacidos och grava hypoglykemier). Studiebarnen jämförs med vardera två friska kontroller avseende kost och fysisk aktivitet samt med det nationella barndiabetesregistret avseende glykemisk kontroll. Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar Boonen SE, Mackay DJ, Hahnemann JM, Docherty L, Grønskov K, Lehmann A, Larsen LG, Haemers AP, Kockaerts Y, Dooms L, Vu DC, Ngoc CT, Nguyen PB, Kordonouri O, Sundberg F, Dayanikli P, Puthi V, Acerini C, Massoud AF, Tümer Z, Temple IK. Transient Neonatal Diabetes, ZFP57, and Hypomethylation of Multiple Imprinted Loci: A detailed follow-up. Diabetes Care. 2013 Mar;36(3):505-12. Sundberg F, Forsander G. Detection and treatment efficacy of hypoglycemic events in the everyday life of children younger than 7 yr. Pediatr Diabetes. 2013 Jun 27 [Epub ahead of print]. 58

Barnmedicin Optimering av barns skelettutveckling - Studier om regleringen av benmassa och benmarkörer hos pediatriska patienter OPTIMIZING CHILDREN S BONE HEALTH - Studies on the regulation of bone mass and bone markers in pediatric patients Huvudman Diana Swolin-Eide diana.swolin-eide@vgregion.se Medarbetare Kerstin Albertsson-Wikland Björn Andersson Gunnar Braathen Jovanna Dahlgren Anders Elfvin Sverker Hansson Ann Hellström Sophie Kilebrant Amanda Magnusson Per Magnusson 1** Staffan Mårild ** Cecilia Pettersson Lennart Stigson Anna Svedlund Bojan Tubić * Göran Wenngren ** Barbro Westerberg Rickard Zeijlon *Doktorand **Biträdande handledare 1 Inst. för klinisk och experimentell medicin, Linköpings universitet Finansiärer Capios Forskningsstiftelse Drottning Silvias barn- & ungdomssjukhus Forskningsfond Göteborgs Läkaresällskap HKH Kronprinsessans Lovisas minnesfond Jerringfonden Stiftelsen Samariten Sammanfattning Bakgrund Målsättningen med studierna är bl.a. att undersöka barn med olika sjukdomar som ger skelettpåverkan, och studera hormoners/tillväxtfaktorers effekter på skelettet. Vidare är det av största vikt att hitta bra, säkra metoder för att undersöka benkvalitén hos växande barn samt att hitta enkla markörer för skelettsjukdom och att identifiera riskpersoner som utvecklar låg bentäthet. Studierna sker som större samarbetsprojekt mellan olika forskargrupper och skall huvudsakligen genomföras på Drottning Silvias barn- och ungdomssjukhus i Göteborg. En stark och frisk benvävnad hos en växande kommande generation är av största vikt för att kunna förhindra tillväxtproblem och folksjukdomen osteoporos i framtiden. 1. Kronisk njurinsufficiens och benhälsa Barn med kronisk njurinsufficiens löper risk att utveckla skelettförändringar med risk för benskörhet och försämrad tillväxt. Idag saknas erfarenhet i Sverige hur dessa barn mår i sitt skelett, vilken maximal bentäthet de når under puberteten och hur man skall kunna hjälpa dem för att motverka läkemedelsbiverkningar. Vi har i en longitudinell femårsstudie undersökt bentäthet och skelettålder hos barnen, hur förloppet är, och om någon faktor i blodet kan förutsäga och hitta riskindivider för låg bentäthet i longitudinella studier. Om deras maximala benmassa under puberteten är lägre kan man anta att dessa patienter på lång sikt lättare kommer att utveckla benskörhet senare i livet och att tidig behandling under barn- och ungdomsåren är viktigt för att motverka detta. En longitudinell studie av njurtranplanterade barn pågår där vi undersöker dem under tre års tid med motsvarande upplägg. 2. Nivåer av IGF-I och relation till benmassa hos prematurfödda barn och prematurfödda barn med NEC Vi har undersökt prematurfödda barn avseende benmarkörer, bentäthet och IGF-1 nivåer när de föddes och vid fyra års ålder. Bentätheten jämförs med friska kontroller i samma ålder. Detta för att studera om vi hittar samband mellan bentäthet vid fyra års ålder, tillväxt och nivåer av tillväxtfaktorer vid födseln. Som ett studentarbete har vi också påbörjat en studie med barn som är prematurfödda och med necotiserande enterokolit och studerat deras bentäthet och tillväxt. Patienter kommer att inkluderas närmaste åren. 3. Studier kring sambandet mellan fettväv och benmassa Hormoner och cytokiner i fettväv och skelett samverkar. Benmarkören osteocalcin och adipocytokiner såsom adiponektin har studerats hos friska fyraåringar. Vi har visat att adiponektin är inverst korrelerat till benmassa. 59

Ett större samarbete har startat med Dietistenheten och BUP på DSBUS där vi undersöker patienter med anorexia nervosa prospektivt under en 12 veckors viktuppgångsbehandling och studerar deras energiomsättning, bentäthet, nivå av D-vitamin och adipocytokiner. Osteocalcin är en benmarkör som visat sig ha metabola effekter och som studeras i olika former. En studie kring vibrationsbehandling hos feta barn har startat med en matchad kontrollgrupp. Skelett, osteocalcin och metabola markörer följs under 12 veckors behandling. Studie med vibrationsbehandling på barn med svår cerebral pares har avslutats och visar på en ökad benmassa efter denna terapi där vi inte fann några biverkningar och som därför kan komma att användas inom habilitering. 4. Studier om benmarkörer och vitamin D och dess relation till tillväxtsvaret hos korta barn Olika benmarkörer som ALP, osteocalcin, PINP har studerats hos korta unga barn med GH behandling för att se huruvida markörerna predikterar tillväxtsvaret. Motsvarande studier har gjorts med analyser av D-vitamin och dess nivåer under olika säsonger under året för att studera om D-vitamin nivåerna betyder någon skillnad i svaret av tillväxt. Summary The studies within the research program are on pediatric patients with a variety of disorders or healthy children and the aim is to contribute to better bone health and management of children with bone disease. All studies are of high clinical relevance since evaluation of bone mass can predict possible development of osteoporosis which could be prevented early in life. Increased knowledge of children s bone health prevents growth problems and minimizes side effects of diseases. New pediatric patient groups, for instance children who underwent organ transplantation or severely disabled children, live longer than earlier and are affected by new clinical problems such as low bone mass and osteoporosis. Therefore it is of great importance to study their bones and markers for bone diseases. Obesity is increasing worldwide and to understand the endocrine interplay between bone and fat mass could help to understand the mechanism behind low bone mass in both overweight and underweight. Healthy bone tissue, in a growing generation, will help to avoid osteoporosis later in life and decrease the cost for society. Vetenskaplig rapport Publicerade orginalartiklar Swolin-Eide D, Hansson S, Magnusson P. Skeletal effects and growth in children with chronic kidney disease: a 5-year prospective study. J Bone Miner Metab. 2013 May;31(3):322-8. Söderpalm AC, Kroksmark AK, Magnusson P, Karlsson J, Tulinius M, Swolin-Eide D. Whole body vibration therapy in patients with Duchenne muscular dystrophy - a prospective observational study. J Musculoskelet Neuronal Interact. 2013 Mar;13(1):13-8. Konferensbidrag Posters Andersson B, Swolin-Eide D. Vitamin D and growth hormone treatment. 9th Joint Meeting of Paediatric Endocrinology. Milan, Italy, September 19-22, 2013: P2-d2-836. Kilebrant S, Braathen G, Emilsson R, Glanzen U, Söderpalm A-C, Henberg U, Swolin-Eide D, Westerberg B, Zetterlund B, Magnusson P. A 6-month intervention study with vibration therapy in severely disabled children: effects on bone, biochemical markers and acceptance. 6th International Conference on Childrens Bone Health. Rotterdam, Netherlands, June 22-25 2013:49. Swolin-Eide D, Andersson B, Magnusson P, Kriström B, Albertsson-Wikland K. Boneformation markers during growth hormone treatment in short prepubertal children. 35th Annual Meeting of the American Society for Bone and Mineral Research. Baltimore, Maryland, USA October 4 7, 2013:S341. 60

Söderpalm A-C, Kullenberg R, Albertsson-Wikland K, Swolin-Eide D. DXL measurements in children 2-10 years. 6th International Conference on Childrens Bone Health. Rotterdam, Netherlands, June 22-25 2013;2:12. Pågående doktorandprojekt Huvudhandledare Bojan Tubić. Kliniska studier av osteocalcin och adipokiner i samspelet mellan skelett och fettväv hos barn och ungdomar. Biträdande handledare: Göran Wennergren och Staffan Mårild, båda vid Inst. för kliniska vetenskaper, Göteborgs universitet, samt Per Magnusson vid Inst. för klinisk och experimentell medicin, Linköpings universitet. 61

Barnmedicin Riskfaktorer och friskfaktorer vid astma och allergi hos barn Risk factors and protective factors in asthma and allergy in children Huvudman Göran Wennergren goran.wennergren@gu.se Medarbetare Bernt Alm ** Anders Bjerg Linda Ekerljung Laslo Erdes Vladimir Gatzinsky * Emma Goksör Sigurdur Kristjánsson Freda Lennartsson * Petra Loid Bo Lundbäck Jan Lötvall Per Möllborg * Rolf Pettersson Nils Åberg Mainor Åmark * Doktorand ** Huvudhandledare Finansiärer ALF FoU Västra Götaland Stiftelsen Astma- & Allergiförbundets Forskningsfond Sammanfattning Huvudlinjen i vår forskning är att belysa riskfaktorer och skyddsfaktorer vid astma och allergi hos barn. 1. Västra Götalands barn I detta delprojekt har vi följt barnen sedan spädbarnsåret. Den senaste undersökningen har gjorts vid 8 års ålder med ett frågeformulär inriktat på astma, eksem, allergisk rinokonjunktivit och födoämnesallergi. Svarsfrekvensen var 80% av utsända frågeformulär (4051/5044). Intressant nog finner vi fortfarande minskad risk för astma av introduktion av fisk före 9 månader, medan antibiotika första levnadsveckan fortfarande ökar risken. Effekten på astma var signifikant för allergisk astma tydande på immunologisk mediering. Antibiotikaeffekten kan gå via störning av den tidiga tarmfloran. Risken för allergisk rinit minskades av uppväxt på bondgård med djur. Också här ökades risken av antibiotika första levnadsveckan. Både bondgårds- och antibiotikaeffekterna är förenliga med hygienhypotesen. Fortsatt arbete Nu beskriver vi med våra longitudinella data den allergiska marschen från 1 till 8 år. De gängse diagrammen av den allergiska marschen bygger mycket på klinisk erfarenhet. Nästa uppföljning planeras vid 12 års ålder. Under det kommande året ska frågeformuläret utarbetas. Frågeställningar är bl. a. i vilken utsträckning tidigare funna risk- och skyddsfaktorer fortfarande är signifikanta. 2. Långtidsförlopp efter astmabesvär som liten För att studera förloppet för barn med tidiga astmabesvär, har vi i närmare 30 år följt 101, nu vuxna, sedan de före 2 års ålder första gången sjukhusvårdades för svår obstruktiv bronkit. I en ny uppföljning vid i medeltal 27 år deltog så många som 81%. I den nya uppföljningen ser vi en förvånande hög förekomst av astma som vuxen, 37%. Risken för astma var 10 gånger högre än i en åldersmatchad kontrollgrupp. Vid analys inom kohorten var ärftlighet för astma, aktuell allergi och kvinnligt kön signifikanta riskfaktorer för astma i vuxen ålder. Högst risk för astma hade kvinnor med allergi. Både RSV-gruppen och icke-rsv-gruppen hade klart ökad risk för astma i vuxen ålder. 62

Slutsatsen är att barn som tidigt insjuknar med kraftiga besvär av pipande, väsande andning i samband med virusinfektion har hög risk för astma som vuxen. Samtidigt är förloppet dynamiskt. En del med astma vid 18-årsuppföljningen är nu fria från astma medan en del då besvärsfria har fått astma igen, d.v.s. fenotyperna är inte stabila. Fortsatt arbete I ett finsk-svenskt samarbete pågår genanalys. En intressant gen har hittats som skulle kunna predisponera för severe bronchiolitis (KLRK1 killer cell lectin like receptor subfamily K, member 1). Genen påverkar NKcellernas funktion vilket skulle kunna förklara reaktionssättet med svår bronkiolit/svår obstruktiv bronkit vid tidig virusinfektion. Vi ska också analysera lungfunktionen. Ses lägre lungfunktion i kohorten? Vi hoppas kunna undersöka gruppen igen när deltagarna blir 35 år. 3. Ungdomarna i West Sweden Asthma Study I ungdomsdelen av den stora West Sweden Asthma Study har vi nyligen publicerat oroande hög förekomst av rökning bland unga kvinnor i åldern 16 25 år: 23,5%. Rökarna hade hög förekomst av långdragen hosta, slemproduktion och astmasymtom. Våra resultat modifierar den generella bilden av minskande röksiffror men stödjs av data från bl a Stockholm. Den höga förekomsten av rökning bland unga kvinnor är oroande både i sig själv och eftersom mammans rökning är en riskfaktor för sjukdom hos barnen, bland annat astma. Det är också oroande att de negativa effekterna av rökning ses så snart efter rökstarten. Fortsatt arbete Gruppen ska nu följas med nya frågeformulär för att se hur rökvanor och luftrörssymtom utvecklas. Vi vill också belysa om de rökande och icke-rökande unga skiljer sig åt avseende allergisk sjukdom och om rökande unga med allergisk respektive icke-allergisk astma har olika grad av luftvägssymtom. Nästa stora enkätundersökning av populationen i West Sweden Asthma Study planeras till 2016. 4. Riskfaktorer för plötslig spädbarnsdöd Parallellt med forskningen om astma hos barn studerar vi epidemiologi och riskfaktorer för plötslig spädbarnsdöd (SIDS). De råd om ryggläge under sömn och rökfrihet som introducerades 1992 för att minska risken för plötslig spädbarnsdöd har haft dramatisk effekt. Förekomsten av plötslig spädbarnsdöd har minskat från 1,1 per 1 000 födda till under 0,3/1000. Det innebär en minskning från över 140 fall per år till cirka 20 fall per år. En omdebatterad fråga är om det är en riskfaktor för plötslig spädbarnsdöd att låta spädbarn sova i föräldrarnas säng. Samsovning kommer i flera studier fram som riskfaktor, åtminstone för spädbarn under 3 månader. Mot detta står att amning underlättas när spädbarnet sover i föräldrarnas säng. För att utreda det aktuella riskmönstret för plötslig spädbarnsdöd och om vissa riskfaktorer ökat i betydelse genomför vi en retrospektiv journalbaserad studie av de barn som avlidit plötsligt och oväntat under åren 2005-2011. I en prospektiv fall-kontroll-studie studerar vi hur riskfaktorerna ser ut hos de barn som dör i plötslig spädbarnsdöd idag. Hur många av de barn som avlidit i SIDS har sovit på rygg, mage respektive sida? Det är också viktigt att svara på i vilken utsträckning samsovning ökar risken för plötslig spädbarnsdöd. 63

Summary In our research we study the risk factors for asthma and allergy in children. 1. In the prospective birth cohort Children of Western Sweden the children so far have been followed up to age 8 years. We have found that introduction of fish before nine months of age reduces the risk of asthma up to school age. In contrast, broad-spectrum antibiotics during the first week of life increased the risk. Regarding types of asthma, the effects were significant in allergic asthma but not in non-allergic asthma, suggesting that the effects are mediated via the immune system. Upbringing on a farm with animals reduced the risk of allergic rhinitis at age 8 years. In contrast, the risk was increased by broad-spectrum antibiotics during the first week of life. The latter findings are in line with the hygiene hypothesis. 2. In a unique long-term follow-up we study the course of wheezing starting before two years of age. We find negative effects of prenatal smoke exposure even in early adult age. We have now performed a 27-year follow-up of cases and controls. More than one third of cases still have asthma. Women with current allergy have the lowest chance to be free from asthma. 3. In the large West Sweden Asthma Study we find that current asthma prevalence is 9 10% in 16 20-yearolds. The previous increase in asthma prevalence has levelled off and farm childhood is protective. More young women than men aged 16 25 years are smokers (23.5% vs. 15.9%). Women start smoking earlier and smoke more. The high prevalence of smoking among young women is parallel to a high prevalence of bronchitis symptoms. In the multivariate analysis, smoking significantly increases the risk of recurrent wheeze and sputum production. Notably, the adverse respiratory effects of smoking occur within only a few years of smoking initiation. The results are worrisome both in themselves and because maternal smoking is a risk factor for illness in the child. 4. We also study epidemiology and risk factors for sudden infant death syndrome, SIDS. The back-to-sleep and non-smoking campaign has reduced SIDS from 1.1/1000 to below 0.3/1000, that is a reduction from over 140 cases per year to about 20 cases per year. In two new studies we analyse current risk factors for SIDS. Of special interest is to determine current prevalence of bed-sharing and to analyse bed-sharing as a risk factor for SIDS. Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar Ekerljung L, Rönmark E, Lötvall J, Wennergren G, Torén K, Lundbäck B. Questionnaire layout and wording influence prevalence and risk estimates of respiratory symptoms in a population cohort. Clin Respir J. 2013 Jan;7(1):53-63. Goksör E, Alm B, Pettersson R, Möllborg P, Erdes L, Åberg N, Wennergren G. Early fish introduction and neonatal antibiotics affect the risk of asthma into school age. Pediatr Allergy Immunol. 2013;24(4):339-44. Lødrup Carlsen KC, Roll S, Carlsen KH, Mowinckel P, Wijga AH, Brunekreef B, Torrent M, Roberts G, Arshad SH, Kull I, Krämer U, von Berg A, Eller E, Høst A, Kuehni C, Spycher B, Sunyer J, Chen CM, Reich A, Asarnoj A, Puig C, Herbarth O, Mahachie John JM, Van Steen K, Willich SN, Wahn U, Lau S, Keil T; GALEN WP 1.5 Birth Cohorts working group. Collaborators: Wickman M, Hallner E, Alm J, Almqvist C, Wennergren G, Alm B, Heinrich J, Smit H, Thijs C, Mommers M, Bindslev-Jensen C, Halken S, Fantini M, Bravi F, Porta D, Forastiere F, Custovic A, Dubakiene R, Mahachie J. Does pet ownership in infancy lead to asthma or allergy at school age? Pooled analysis of individual participant data from 11 European birth cohorts. PLoS One. 2013;7(8):e43214. Wennergren G, Ekerljung L, Alm B, Bjerg A, Lötvall J, Lundbäck B. Alarmingly high prevalence of smoking and symptoms of bronchitis in young women in Sweden: a population-based questionnaire study. Prim Care Respir J. 2013;22(2):214-20. 64

Översiktsartiklar Bjermer L, Wennergren G. IgE som tidig markör för framtida astma- och allergiutveckling. Allergi Praksis. 2013;(1):20-21. Bousquet J, Anto JM, Akdis M, Auffray C, Keil T, Postma DS, Valenta R, Haahtela T, Cambon-Thomsen A, Lambrecht BN, Sunyer J, Akdis CA, Annesi-Maesano I, Arno A, Bachert C, Ballester F, Basagana X, Baumgartner U, Bindslev- Jensen C, Brunekreef B, Carlsen KH, Chatzi L, Eller E, Forastiere F, Garcia-Aymerich J, Guerra S, Gehring U, Hammad H, Heinrich J, Hohmann C, Kauffmann F, Kerkhof M, Kogevinas M, Koppelman GH, Kowalski ML, Kull I, Lau S, Lodrup-Carlsen KC, Lupinek C, Maier D, Makela MJ, Martinez FD, Momas I, Nawijn MC, Neubauer A, Oddie S, Palkonen S, Reitamo S, Rial-Sebbag E, Salapatas M, Siroux V, Smagghe D, Smit HA, Torrent M, Toskala E, van Oosterhout AJ, Varaso R, von Hertzen L, Wickman M, Wijmenga C, Wright J, Vrijheid M, Chatzi L, Duijts L, Jaddoe V, Kogevinas M, Lawlor D, Lucas P, Magnus P, Merletti F, Nieuwenhuijsen M, Nybo Andersen AM, Raat H, Stoltenberg C, Sunyer J, Nieuwenhuijsen M, Vrijheid M, Casas M, Bergström A, Carmichael A, Chen C-, Cordier S, Eggesbø M, Eller E, Fantini MP, Fernández MF, Fernández-Somoano A, Gehring U, Grazuleviciene R, Heinrich J, Hohmann C, Karvonen AM, Keil T, Kogevinas M, Koppen G, Krämer U, Kuehni CE, Magnus P, Majewska R, Nybo Andersen AM, Patelarou E, Petersen M, Pierik FH, Polanska K, Porta D, Richiardi L, Santos AC, Slama R, Sram RJ, Thijs C, Tischer C, Toft G, Trnovec T, Vandentorren S, Vardavas C, Vrijkotte TG, Wilhelm M, Wright J, Zuberbier T, Bousquet J, Burney PG, Van Cauwenberge P, Akdis CA, Bindslev-Jensen C, Bonini S, Fokkens WJ, Kauffmann F, Keil T, Kowalski ML, Kramer U, Kull I, Lau S, Lodrup-Carlsen K, Mullol J, Nizankowska-Mogilnicka E, Papadopoulos N, Toskala E, Wickman M, Anto J, Alm B, Alm J, Arshad SH, Bachert C, Bousquet PJ, Bravi F, Brunekreef B, Canonica GW, Carlsen KH, Custovic A, Dubakiene R, Eller E, Fantini MP, Forastiere F, Gjomarkaj M, Halken S, Host A, Heinrich J, Howarth P, Kuehni C, Lotvall J, Momas I, Mommers M, Porta D, Radon K, Ring J, Roberts G, Salapatas M, Schünemann HJ, Simpson A, Smit HA, Sunyer J, Szczecklik A, Thijs C, Todo-Bom A, Torrent M, Valenta R, Valovirta E, van Steen K, Von Berg A, von Mutius E, Wahn U, Wennergren G, Wijga AH, Zock JP. Pooling birth cohorts in allergy and asthma: European Union-funded initiatives - a MeDALL, CHICOS, ENRIECO, and GA²LEN joint paper. Int Arch Allergy Immunol. 2013;161(1):1-10. Goksör E, Wennergren G. Fisk skyddar mot astma medan tidig antibiotikabehandling är en riskfaktor. Allergi i Praksis. 2013;(4):18-22. Övrigt Wennergren G. IgE allergisjukdomarnas hjärtpunkt. Allergi i Praksis. 2013;(1):3. Wennergren G. Göteborgs Barnsjukhus barnsjukvård i över 150 år. Barnläkaren. 2013;(3):10-12. Wennergren G, Lagercrantz H. Isak Jundell, Acta Paediatricas grundare. Barnläkaren. 2013;(3):14-15. Wennergren G. Bättre diagnos och behandling. I: Granström L, red. Allergifakta 2013-2014, Tema: Barn. Astma- och Allergiförbundet samt Stiftelsen Astma- och Allergiförbundets Forskningsfond, Stockholm 2013:5-9. Konferensbidrag Ekerljung L, Bossios A, Lötvall J, Olin A-C, Rönmark E, Wennergren G, Torén K, Lundbäck B. Multi-symptom asthma as an indication of disease severity in epidemiology. Clin Transl Allergy. 2013;3(Suppl 1):P6. Goksör E, Alm B, Åmark M, Ekerljung L, Lundbäck B, Wennergren G. High risk of adult asthma following severe wheeze in early life. Clin Transl Allergy. 2013;3(Suppl. 1). Pågående doktorandprojekt Biträdande handledare Vladimir Gatzinsky. Esofagusatresi - en uppföljning på kort och lång sikt avseende esofagus- och lungfunktion. Huvudhandledare: Ulla Sillén, Inst. för kliniska vetenskaper, Göteborgs universitet. Freda Lennartsson. Prevention av lägesbetingad skallasymmetri: Riktlinjer för BVC-sjuksköterskor. Huvudhandledare: Anna Öhman, Inst. för kliniska vetenskaper, Göteborgs universitet. Per Möllborg. Plötslig spädbarnsdöd, epidemiologi och omgivningsfaktorer. Huvudhandledare: Bernt Alm, Inst. för kliniska vetenskaper, Göteborgs universitet. 65

Barnkardiologi Congenital heart surgery I Huvudman Håkan Berggren hakan.berggren@vgregion.se Medarbetare Arvid Otterlind II Jan Sunnegårdh II Mats Synnergren II I Congenital heart surgeons/ cardiologists from: Austria, Belgium, Bulgaria, Canada, Czech Republic, Denmark, Finland, France, Germany, Greece, Ireland, Italy, Netherlands, Norway, Portugal, Spain, Sweden, Switzerland, Turkey, United Kingdom, USA Finansiärer Hjärt-Lungfonden Summary International multicentre studies of surgery for congenital heart defects. Several studies are published, such as surgery for; scimitar syndrome, transposition of the great arteries, transposition/ventricular septal defect/pulmonary stenosis, total anomalous pulmonary return, Ebstein, complications of trans-catheter closure of ASD, GUCH surgery. Ongoing studies are, surgery for; the failing Fontan, pulmonary valve replacement, pulmonary vein stenosis, anomalous origin of coronary arteries from the aorta, Marfan and Loeys-Dietz patients operated in childhood. Cerebral oxygenation II Summary Certain congenital heart defects are associated with pre-operative reduction in cerebral perfusion such as large persistent ductus arteriosus, total anomalous pulmonary venous return, critical aortic stenosis and hypoplastic left heart syndrome. In addition certain corrective operations demand temporary clamping of cervical vessels or a complete hypothermic circulatory arrest, the duration of which is known to correlate with reduction in postoperative IQ. Therefore certain cannulation-techniques, such as retrograde venous perfusion have been developed to allow at least partial brain perfusion during surgical correction. Patients on long-term treatment with Extra-corporeal membrane oxygenation (ECMO) are usually cannulated via carotid arteries and also risk impaired cerebral perfusion. Planned project We plan to use near-infrared spectroscopy to measure alterations in regional brain oxygen-saturation non-invasively, and correlate with surgical procedure and hemodynamic state. Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar Seale AN, Uemura H, Webber SA, Partridge J, Roughton M, Ho SY, McCarthy KP, Jones S, Shaughnessy L, Sunnegårdh J, Hanseus K, Berggren H, Johansson S, Rigby ML, Keeton BR, Daubeney PE; British Congenital Cardiac Association. Total anomalous pulmonary venous connection: Outcome of postoperative pulmonary venous obstruction. J Thorac Cardiovasc Surg. 2013 May;145(5):1255-62. 66

Vida VL, Torregrossa G, De Franceschi M, Padalino MA, Belli E, Berggren H, Çiçek S, Ebels T, Fragata J, Hoel TN, Horer J, Hraska V, Kostolny M, Lindberg H, Mueller C, Pretre R, Rosser B, Rubay J, Schreiber C, Speggiorin S, Tlaskal T, Stellin G; European Congenital Heart Surgeons Association (ECHSA). Pediatric coronary artery revascularization: a European multicenter study. Ann Thorac Surg. 2013 Sep;96(3):898-903. Wessel DL, Berger F, Li JS, Dähnert I, Rakhit A, Fontecave S, Newburger JW, Trentadue J, Gutierrez D, Antoni D, Toledo R, Parodi WC, Guerrero R, Klinger D, Magliola R, Mazzucchelli MT, Moreno M, Bellani P, Couceiro C, Marantz P, Rosselot S, Benmaor L, Elorriaga MS, Peña G, Somoza F, Romero S, Barrea C, Sluysmans T, Nimbona G, Senga J, Moniotte S, Dessy H, Massin M, Milani SM, Mertens L, Gewillig M, Boshoff D, Eyskens B, De Wolf D, De Grote K, Panzer J, Santana MV, Miaiara MA, Santin J, Pontes SC Jr, Guerra AL, Dona TC, Paulista PP, Souza LC, Chaccur P, Pedra CA, Daudt NS, Horowitz E, Kozak MF, Kozak AC, Croti UA, Caneo LF, Afiune J, Succi FM, Hincapie MJ, Afiune CM, Diniz JD, de Faria GA, Pilla CB, Blacher C, Botta AM, Pereira CA, Luiz RO, Mulinari LA, Navarro F, Pimentel GK, Miyague N, Binotto C, Pelissari EC, Sandrini MK, Lenzi A, Maluf MA, Diógenes S, Carvalho AC, Stocco JC, Silva CM, Piante LS, Pereira CS, Trigueiro A, Pasqualucci P, Human D, Potts J, Kakadekar A, Koravangattu S, Chetaille P, Cote JM, Houde C, Delisle G, Jia B, Zhu B, Pan Y, Li S, Lv X, Luo Y, Zhang H, Zhuang J, Zeng R, Lei L, Shi C, Xie W, Wang JK, Wu MH, Hsieh KS, Lu WH, Sondergaard L, Reimers J, Helvind M, Shoeb MA, Desoky A, El Sayed MH, Moftah HM, Tynkkynen P, Sairanen H, Rautiainen P, Turanlahti M, Mildh L, Fraisse A, Blanc J, Metras D, Ghez O, Bonello B, Fouilloux V, Paoli F, Chantepie A, Poinsot J, Neuville P, Vaillant MC, Bergoend E, Michel-Behnke I, Billinger K, Hacke P, Ewert P, Abedini M, Kanaan M, Yilmaz S, Paul T, Gravenhorst V, Dann G, Kramer HH, Hoffmann U, Reineker K, Entenmann A, Fischer G, Jung O, Wörner C, Suchowerskyj P, Uhlemann F, Leischner K, Pross L, Kececioglu D, Schaeffler R, Kleideiter U, Fischer M, Kozlik-Feldmann R, Roemer U, Lang N, Nuebel J, Hess J, Balling G, de Winkel N, Cheung YF, Cheung EW, Cheng LC, Chau AK, Szatmari A, Ladanyi A, Rao N, Mannam G, Vyas S, Karmalkar M, Manohar K, Dharan BS, Sadiq A, Koneti NR, Swain S, Murthy KS, Koshy S, Anil S, Kurup R, Ranjit M, Kamath S, Gandhi D, Vanaki R, Kural V, Grover V, Gupta V, Agarwal R, Sekar R, Roy C, Rao S, Vaidyanathan B, Krishna K, Arun N, Supriya S, Xavier J, Bhat S, Joshi S, Sharma M, Suresh PV, Shah S, Mehta A, Manohari M, Rajappa S, Birk E, Berant M, Dagan T, Folgeman R, Bruckheimer E, Razon Y, Amir G, Tirosh N, Beer GB, Zuker N, Vidne BA, Frenkel G, Rotstein A, Stein R, De Zorzi A, Rinelli G, Brancaccio G, Padrini S, Carminati M, Micheletti A, Piazza L, Fesslova W, Rimini A, Pongiglione G, Pelegrini M, Frau F, Milanesi O, Maschietto N, Reffo E, Calabrò R, Russo MG, Caianello G, Morelli C, Ricci C, Palladino MT, Carrozza M, Esposito R, Picchio FM, Ragni L, Napoleone CP, Cameli D, Lee JR, Kwak JG, Park CS, Lee YO, Kandavello G, Radzi NA, Said RH, Maldonado R, Gutierrez M, Cruz DV, Roberto E, Hernández AB, Zabal C, Cervantes JL, Patiño EJ, García JA, Calderon J, Enríquez AJ, Miranda I, Ramirez S, Quibrera-Matienzo JA, Perez G, Palacios-Macedo A, Monroy E, Castañuelas V, Perez F, Tamariz O, Alarcón AV, Segura B, Bolio A, Garcia RM, Lozano A, Balderrabano N, Rodríguez-Hernández L, Lazo CC, Gonzalez J, Patiño Fde J, Dominguez CA, Helbing WA, Seem E, Holmstrom H, Birkeland S, Lindberg H, Kawalec W, Brodzikowska-Pytel A, Zuk M, Mirecka-Rola A, Werner B, Florianczyk T, Kucinska B, Sysa A, Ostrowska K, Jarosik P, Mazurek-Kula A, Bialkowski J, Baranowska A, Zeifert B, Chodor B, Fragata JI, Nogueira G, Trigo C, Abecasis LM, Anjos R, Ferreira R, Nogueira G, Areias JC, Baptista MJ, Gorbatykh Y, Sinelnikov Y, Leykekhmann A, Latypov A, Ivanov S, Krivoshchekov E, Volkova T, Kondratieva T, Yanulevich O, Shmakova N, Kulagina I, Kim A, Ryabtsev D, Rogova T, Lubomudrov V, Tsytko A, Duplyakov D, Goryachev V, Shorohov S, Kozeva I, Wong KY, Hong TT, Sriram S, Lawrenson J, De Decker R, Brown S, Bruwer AD, Harrisberg J, Karunagaran G, Cilliers A, Adams PE, Van Der Donck KM, Hoosen E, Nzimela A, López CM, Zunzunegui JL, Maroto E, Navarro N, Mora A, Riaño B, Moreno L, Vázquez Mdel C, Burgueros M, Guereta LG, Casares J, Merino C, Gómez E, Tejero MÁ, Cano A, Carrasco JI, Sanchez A, Núñez FR, Zavanella C, Marcos S, Sunnegårdh J, Berggren H et al. Clopidogrel in infants with systemic-to-pulmonary-artery shunts. N Engl J Med. 2013 Jun 20;368(25):2377-84. Konferensbidrag Gudnason JF, Bergenfeldt H, Wåhlander H, Hanseús K, Berggren H, Johansson S, Sunnegårdh J. Long-term survival and reinterventions after surgical correction of truncus arteriosus: a population based study. 47th Annual Meeting of the Association for European Paediatric Cardiologists. London, UK, May 22-25 2013. Gudnason JF, Bergenfeldt H, Wåhlander H, Hanseús K, Berggren H, Johansson S, Sunnegårdh J. Long-term survival and reinterventions after surgical correction of truncus arteriosus: a population based study. 43rd Nordic Paediatric Cardiology Meeting. Copenhagen, Denmark, 19-21 September 2013. Polte C, Berggren H, Sunnegårdh J. Causes of late death after paediatric cardiac surgery in patients with univentricular heart defects. 47th Annual Meeting of the Association for European Paediatric Cardiologists. London, UK, May 22-25 2013. Polte C, Berggren H, Sunnegårdh J. Causes of late death in patients with congenital heart defects after paediatric cardiac surgery aiming at biventricular repair. 47th Annual Meeting of the Association for European Paediatric Cardiologists. London, UK, May 22-25 2013. Strömvall-Larsson E, Berggren H, Sunnegårdh J. Long-term survival in patients with Down syndrome operated for congenital heart defects. World Congress of Pediatric Cardiology and Pediatric Cardiac Surgery. Cape Town, South Africa, 17-22 February 2013. 67

Barnkardiologi Huvudman Malin Berghammer malin.berghammer@gu.se Medarbetare Mikael Dellborg 1 Philip Moons 2 1 Inst. för medicin, Göteborgs universitet 2 Inst. för vårdvetenskap och hälsa, Göteborgs universitet och University of Leuven, Belgien Finansiärer Centrum för personcentrerad vård/gpcc Drottning Silvias barn- & ungdomssjukhus Forskningsfond Hjärtebarnsfonden Hjärt-Lungfonden Att vara född med hjärtfel- hur är livet som vuxen? Studier som belyser ungdomar och unga vuxnas livssituation och erfarenheter inklusive upplevelse av hälsa och livskvalitet Being born with a congenital heart disease (CHD) adolescents and adults experiences of living their life in spite of the congenital heart disease Sammanfattning Varje år föds i Sverige omkring 1 000 barn med någon form av medfött hjärtfel. Det finns ett brett spektra mellan mindre komplicerade hjärtfel där vissa självläker och ingen kirurgi krävs, till mer livshotande och mycket komplicerade hjärtfel som kräver kirurgi i ett flertal steg. De tekniska framstegen och den utveckling som skett har under de senaste årtiondena bidragit till att ett medfött hjärtfel nu i många fall kan ses som en hanterbar långvarig sjukdom istället för enbart ett livshotande tillstånd. Trots att långtidsöverlevnaden har ökat hos barn med medfödda hjärtfel, så finns det dock fortfarande frågetecken om hur livet kan te sig som vuxen. Det har framkommit att många gånger försämras dessa personers hälsoläge och funktionsgrad i vuxen ålder, samt att det kan förekomma olika typer av neurologiska, utvecklingsmässiga och psykosociala konsekvenser senare i livet. Huvudparten av dessa personer är dessutom inte helt botade utan är istället korrigerade genom en eller flera operationer, vilket innebär att många har behov av livslång högspecialiserad medicinsk och kirurgisk vård. Det finns även grupper av barn med mycket komplicerade hjärtfel som tidigare bedömdes som inoperabla men som idag genom flerstegsoperationer kan nå vuxen ålder. En grupp är ungdomar och vuxna som lever med ett opererat enkammarhjärta genom TCPC procedur (Total Cavo Pulmonell Connection). Slutresultatet efter genomgången TCPC-procedur innebär en helt avvikande cirkulation jämfört med hjärtats normala cirkulation. Dessa personer är under sin uppväxt i behov av förhållandevis täta medicinska kontroller, livslång behandling och i perioder även i behov av omfattande psykosocialt stöd. Behov kan kvarstå även i vuxen ålder men det är till viss del oklart vilka behov som då föreligger. Flera center kan idag rapportera om god överlevnad efter genomgången kirurgi för denna patientgrupp, men att enbart beskriva överlevnadssiffror gör bilden ofullständig. Det påtalar behovet av att utifrån olika metoder kartlägga dessa nya grupper för att dels kunna erbjuda optimal vård, vilket även är baserat på hur deras livssituation ter sig och vilka konsekvenser dessa unga vuxna möter i vardagen. Att kunna erbjuda adekvat vård till rätt patienter är aktuellt oavsett hjärtfel och för att kunna ge en personcentrerad vård är det betydelsefullt att även belysa patienternas syn på vårdens utformning och upplägg. Internationella riktlinjer beskriver att den mest optimala uppföljningen av patienter med medfödda hjärtfel skall under barndomen ske utifrån utformad och specialiserad barnkardiologisk kompetens. När barnet blir äldre och når tonåren bör en övergång senare planeras till en vuxenenhet, med specialiserad vård för vuxna med medfödda hjärtfel. Under denna period innan övergången sker är det av stor vikt att det finns utformade överföringsprogram för ungdomar men som även involverar föräldrar. Då det för många patienter med medfödda hjärtfel innebär ett livslångt behov av vård förordas ett life-time mangement, vilket innebär att behovet av vård är inte bara viktigt under bar- 68

naåren utan även senare, vården ses istället ur ett livstidsperspektiv. Många gånger försämras dessa personers hälsoläge och funktionsgrad i vuxen ålder, vilket kan visa sig i arytmier, hjärtsvikt, endokardit eller i försämring av tidigare genomförd kirurgi. Tidigare studier har även visat att dessa personer inte oroar sig nämnvärt för överlevnad eller sjuklighet under tonåren men däremot ung vuxenålder upplevs betydligt svårare, då många dimensioner aktualiseras rörande den fysiska hälsan, relationer, arbete och framtid. Det självskattade hälsoläget kan sedan förändras över tid; den stora omställningen efter operationen bleknar med tiden, samtidigt som upplevelsen av den påverkan hjärtfelet har på livet, ökar med åldern. Det finns argument för att bedriva en personcentrerad vård, då den framhåller betydelsen av att involvera personen samt att lära känna personen bakom sjukdomen. Därigenom kan vården utformas i samråd utifrån personens medicinska, men även personliga behov och förutsättningar och förmågor. För att kunna göra det behövs det kunskap om vad dessa personer har för behov, vad de vill ha av sjukvården samt vad de önskar av sjukvården. Delar av de pågående projekten hänger ihop men bedrivs även som separerade projekt. De första två delarna innebär en kartläggning i syfte att ta reda på patienters upplevelser i relation till sin sjukdom men även att ta reda på deras förväntningar och önskemål kring personcentrerad vård. De två senare delarna innebär en avgränsning på ungdomar och vuxna med ett opererat enkammarhjärta samt deras föräldrar för att belysa just denna grupps förutsättningar. 1) APPROACH-IS En internationell multicenter studie där syftet är att kartlägga populationen vuxna med medfödda hjärtfel avseende deras livssituation och olika utfallsvariabler. Forskning och klinisk erfarenhet har visat att det förekommer skillnader mellan olika länder i hur denna grupps hälsa och livskvalitet beskrivs, i hur förekomst av psykiatrisk problematik och deras behov av vård. Flertalet studier har visat att dessa vuxna har högre grad av emotionella problem jämfört med friska, samt att ca 50% av dessa patienter kan kategoriseras enligt diagnostikkriterierna för depression och ångest under något del av deras unga vuxen liv. Andra studier har även visat att det finns en hög prevalens av ohälsosamt beteende, tex. 28% har rapporterat användning av droger under ungdomsåren, vilket sedan visat sig öka under ung vuxenålder till 54%. Dessa faktorer kan påverka livskvaliteten negativt för dessa personer. Forskningen är dock inte samstämmig, då det även framkommit att vuxna med medfödda hjärtfel skattar sin hälsa och livskvalitet jämförbart med friska jämnåriga eller t.o.m. bättre än friska. Aktuell studie genomförs i ett 20-tal länder i världen och syftet är att få kunskap om dessa vuxnas livsvillkor samt få mer kunskap om vad skillnaderna i de olika utfallsvariablerna (t.ex. hälsa, livskvalitet) består av. Studien syftar även till att bättre kunna förklara varför forskningen visar motstrida resultat. 2) Personcentrerad vård för vuxna med medfödda hjärtfel Populationen vuxna med medfödda hjärtfel består av personer med många olika typer av hjärtfel, där både anatomi och fysiologin kan skiljas åt. Det gör att konsekvenserna i det dagliga livet skiljer sig vilket innebär att uppföljningen behöver ske utifrån varje enskild persons behov. Det betyder att dessa personer många gånger har ett behov av livslång högspecialiserad medicinsk och kirurgisk vård, där vården ses utifrån ett life-time management. Vårdens utformning kan behöva formuleras utifrån den enskilde individen och de behov och önskningar som föreligger. I aktuell studie kommer ca 200 patienter med medfödda hjärtfel inom VgR att tillfrågas om deltagande. Målet med studien är att få kunskap om patienternas behov och önskemål; vad vill de ha av sjukvården i syfte att skapa och erbjuda en personcentrerad vård. Studien innefattar olika delar som kommer att ske stegvis och som innebär att: ta reda på patienters preferenser om god vård ta reda på patienters erfarenhet av god vård ta reda på patienters preferenser om önskad uppföljning 69

Datainsamling kommer att ske med hjälp av olika mätinstrument, samt strukturerade intervjuer. Utifrån resultatet från patienternas preferenser om god vård samt önskad uppföljning kommer det sedan utformas en intervention i syfte att studera effekter av personcentrerad vård. Studien är i planeringsfasen och förväntas starta under hösten 2014. 3) Ungdomar och unga vuxnas erfarenheter av att leva med ett opererat enkammarhjärta Studien består av olika delar där erfarenheter av hjärtfel samt upplevelse av livssituationen belyses. Detta sker dels genom intervjuer men även genom att skriftligen besvara en enkät (jämförelse med studie 4). Syftet är att belysa hur dessa unga personer upplever sin livssituation samt vilken påverkan hjärtfelet har på deras liv. Dessa personer tillhör de första barnen som opererades enligt TCPC-proceduren i Lund innan 1995. Datainsamling, analys och sammanställning är genomfört, publicering planeras under vår och sommar 2014. 4) Föräldrars upplevelse av sitt barns livskvalitet och familjens totala livsvillkor 1995 & 2011 Studien innefattar en historisk beskrivning mellan år 1995 & 2011, över familjen som har ett barn med ett enkammarhjärta. Studien innehåller en jämförelse över tid, där föräldrar tillfrågats om sin son/dotters livskvalitet som barn och sedan som tonåring/ ung vuxen samt hur deras barns hjärtfel har påverkat hela familjens livssituation. Enkäter distribuerades under 2011 till samma familjer som deltog i 1995 års kartläggning och barnen i familjerna (nu ungdomar och vuxna) har även besvarat likvärdig enkät (se studie 3). Datainsamlingen är genomförd och skall under 2014 sammanställas, redovisas och publiceras under 2015. Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar Berghammer M, Bratt E-L. Att skapa förutsättningar för en bra övergång från barnsjukvård till vuxensjukvård. Barnbladet. 2013;(6):8-10. Berghammer M, Karlsson J, Ekman I, Eriksson P, Dellborg M. Self-reported health status (EQ-5D) in adults with congenital heart disease. Int J Cardiol. 2013 May 25;165(3):537-43. 70

Barnkardiologi Överföring till vuxensjukvård av ungdomar med medfödda hjärtfel. En nationell multicenterstudie. I Huvudman Ewa-Lena Bratt ewa-lena.bratt@vgregion.se Medarbetare Ann Asp 1, I Malin Berghammer I Åsa Burström 2, I Sven-Åke Carlsson3, II Mikael Dellborg I Britt-Marie Ekman- JoelssonI, II Karin Enskär 4, I Björn Frenckner 2, I Katarina Hanséus 1, I Antje Johannsmeyer5, II Stina Järvholm II Lars-Åke Mattsson II Mats Mellander II Philip Moons 6, I Margret Nisell 2, I Annika Rydberg 7, I Carina Sparud-Lundin I Jan Sunnegårdh I Per Winberg 2, I Maria Öjmyr-Joelsson I 1 Skånes universitetssjukhus, Lund 2 Karolinska universitetssjukhuset, Stockholm 3 NÄL, Trollhättan 4 Jönköping 5 SÄS, Borås 6 University of Leuven, Belgien 7 Norrlands universitetssjukhus, Umeå Finansiärer Drottning Silvias barn- & ungdomssjukhus Forskningsfond FoU Västra Götaland Hjärt-Lungfonden Hjärtebarnsfonden Rikssjukvårdsanslag Sammanfattning Bakgrund Över 90% av barn som föds med hjärtfel uppnår idag vuxen ålder som ett resultat av förbättringar i diagnostik och behandling. Många behöver regelbunden och ibland livslång uppföljning eftersom det finns risk för komplikationer. Denna risk kan till viss del minskas genom en god egenvårdsförmåga. En förutsättning för bra egenvård är att ha tillräcklig kunskap om sitt hjärtfel och eventuella komplikationer. Idag sker överföringen från barnsjukvård till vuxensjukvård ofta utan stöd av särskild struktur eller plan och den förbereds inte alltid successivt under tid. Vuxensjukvården är dessutom organiserad på annat sätt, både nationellt och regionalt, jämfört med barnsjukvården. Detta innebär att överföring ofta sker utan övergripande systematik. Forskning har visat att överföringen behöver förberedas under många år och att det kan påbörjas redan från 12-årsåldern. Vuxensjukvården står många gånger oförberedd att möta och ta hand om ungdomar/unga vuxna med lång vårderfarenhet och för att vuxensjukvården skall kunna erbjuda en vård anpassad till den enskilda ungdomen behövs en strukturerad överföring. Det finns en ovana i att möta och förstå de olika behov som ungdomen/den unge vuxne har, vilka är grundade tidigt i livet. Även hela familjen är i de allra flesta fall djupt involverade i situationen och föräldrarna har oftast varit med vid besöken i sjukvården. Detta kan innebära en dramatisk förändring i vuxensjukvården, där ungdomen/den unge vuxne själv förväntas ta större ansvar för sin egen vård och behandling. Föräldrarna har inte längre en given plats och fokus flyttas från familjen till individen. I överföringsprocessen har vårdpersonalen ett stort ansvar för själva planeringen. Det är därför väsentligt att de vet vilka behov ungdomen har, är insatta i ungdomens kunskap om sitt hjärtfel och dess konsekvenser, samt vilken egenvårdskapacitet som varje enskild ungdom har. Det är även viktigt att studera sjukvårdpersonalens attityder till överföringen, vilket endast tidigare sparsamt beskrivits. Syfte A) Att inhämta underlag och kunskap inför utvecklandet av ett överföringsprogram för ungdomar med medfödda hjärtfel, genom: 1. Att studera och beskriva ungdomar och föräldrars förväntningar, önskemål och attityder till överföring. 2. Att studera och beskriva vårdpersonalens attityder till överföring. B) Att kartlägga den organisatoriska strukturen kring överföring ur ett nationellt perspektiv. C) Att skapa och testa ett evidensbaserat strukturerat överföringsprogram för ungdomar med medfödda hjärtfel baserat på delsyfte A och B. D) Att studera effekterna av ett strukturerat överföringsprogram hos ungdomar med medfött hjärtfel i åldern 14-25 år. 71

Metoder Intervjuer och enkätstudier. I det första steget ingår också att översätta och validera två frågeformulär som fokuserar på överföringsprocessen vilka ska användas i studien. Resultaten från steg 1 kommer att ligga till grund för utformningen av ett överföringsprogram som i steg 2 utvärderas i en longitudinell studie, med randomisering till olika cluster, där det erbjuds olika delar, respektive sedvanligt omhändertagande. Urval Ungdomar och deras föräldrar på barnhjärtmottagningar samt unga vuxna på GUCH-mottagningar i Göteborg, Lund, Umeå och Stockholm tillfrågas om deltagande. Även läkare och sjuksköterskor på samma sjukhus tillfrågas om deltagande. Tidsplan 2014-2020. Betydelse Barn med hjärtfel bör under sin uppväxt förberedas inför vuxenlivet genom att tillåtas ta större och slutligen eget ansvar för sin hälsa. Genom att bredda kriterierna för överföringen med en omfattande bedömning av individens behov, beredskap, mognad och färdigheter kan det leda till ökad följsamhet till behandling och anpassad livsstil men även minskad risk för komplikationer på kort och lång sikt. Prenatal screening för hjärtmissbildningar - psykosociala konsekvenser II Sammanfattning Bakgrund Hjärtmissbildningar är den vanligaste medfödda missbildningen; det föds 800-1000 barn per år i Sverige med en hjärtmissbildning. Ungefär hälften av dessa är signifikanta hjärtfel, d.v.s. sådana som kräver kirurgisk eller kateterburen behandling före ett års ålder. Åttiofem procent av barn med medfödda hjärtfel överlever idag till vuxen ålder. Resultaten av barnhjärtkirurgi i Sverige är bland de bästa i världen. Prognosen för vissa mycket komplexa hjärtfel är dock fortfarande oklar eftersom den första generationens överlevare idag precis har nått vuxen ålder. Vid den rutinmässiga ultraljudsundersökningen (RUL) som erbjuds alla gravida i landet kan man detektera hjärtmissbildningar liksom andra avvikelser hos fostret. Screening för hjärtmissbildningar har införts vid olika tidpunkter i olika delar av landet. I Västra Götalandsregionen (VGR) skedde detta i februari 2009. Att under graviditeten få besked om att det väntade barnet har en hjärtmissbildning kan orsaka stor oro och utlösa en krisreaktion med risk för psykisk ohälsa. Vid fortsatt graviditet är ett väl utvecklat samarbete mellan antenatalvård och barnkardiologisk enhet en förutsättning för ett optimalt omhändertagande av både barn och föräldrar. Att införa prenatal hjärtmissbildnings-screening, medför ett ansvar för vårdgivaren att utvärdera såväl positiva som eventuella negativa effekter av screening, inklusive psykosociala sådana och att ta reda på om den information som ges vid beskedet om diagnosen är tillräckligt omfattande samt förmedlad så att kvinnan/paret kan förstå och fatta väl underbyggda beslut. Vidare är det viktigt att kartlägga vilka behov blivande föräldrar har under tiden från diagnos fram till förlossning. Syfte 1. Beskriva blivande föräldrars behov av information och stöd i samband med prenatal diagnos av hjärtmissbildning. 2. Beskriva psykosociala konsekvenser av att få besked om att det väntade barnet har en hjärtmissbildningefter prenatal respektive postnatal diagnos av hjärtmissbildning. 72

Urval Grupp 1 Föräldrapar som valt att fortsätta graviditeten efter diagnos av fosterhjärtmissbildning. Konsekutiv rekrytering av blivande föräldrar boende inom VGR via den fosterkardiologiska mottagningen vid Drottning Silvias barnoch ungdomssjukhus i samarbete med kvinnokliniken på Östra sjukhuset i Göteborg. Grupp 2 Föräldrapar vars barn diagnostiserats postnatalt. Grupp 3 Föräldrapar med normalt RUL och okomplicerad graviditet. Metod Blivande föräldrars erfarenheter av information i samband med diagnos av fetal hjärtmissbildning Avsikten är att fokusera på föräldrarnas upplevelse av den information som ges i samband med prenatal diagnos av hjärtmissbildning samt på behov av uppföljning och stöd under den fortsatta graviditeten. Denna första del av projektet är en deskriptiv och explorativ intervjustudie. Intervjuerna kommer att genomföras ca. en månad efter den prenatala diagnosen samt sex månader efter barnets födelse. Paret intervjuas var för sig och rekryteras via den fosterkardiologiska mottagningen på KKÖ i Göteborg. Psykosociala konsekvenser av fosterkardiologisk diagnos Syftet är att undersöka förekomst av psykisk ohälsa hos blivande föräldrar som fått besked att deras foster har en hjärtmissbildning. Denna del av projektet är en prospektiv fall-kontrollstudie där variablerna vi avser studera ska undersökas med validerade enkäter. Som jämförelsegrupper studeras dels föräldrar som fått besked om barnets hjärtfel efter födseln och som rekryteras vid den barnkardiologiska enheten på Drottning Silvias barn- och ungdomssjukhus i Göteborg, dels en grupp föräldrar som fått ett friskt barn efter en okomplicerad graviditet och som rekryteras vid Kvinnokliniken på Östra sjukhuset i Göteborg, kvinnokliniken vid Södra Älvsborgs sjukhus i Borås, kvinnokliniken vid Norra Älvsborgsjukhus i Trollhättan. Mätpunkter planeras ca. en månad efter prenatal diagnos samt efter RUL med uppföljning en och sex månader efter barnets födelse. Föräldrar vars barn fått postnatal diagnos undersöks endast postnatalt, vid en och sex månader. Betydelse Studien syftar till att förbättra omhändertagandet av blivande föräldrar efter diagnos av fosterhjärtmissbildning. Resultaten kan även få betydelse för hur vi stödjer nyblivna föräldrar efter postnatal diagnos av hjärtmissbildning. Resultaten kan komma att utgöra ett viktigt underlag för fortsatt forskning i form av en interventionsstudie för att testa ett strukturerat uppföljningsprogram för ett mer utvecklat samarbete mellan antenatal- och barnhjärtenheten vid dessa psykosocialt svåra situationer. Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar Berghammer M, Bratt E-L. Att skapa förutsättningar för en bra övergång från barnsjukvård till vuxensjukvård. Barnbladet. 2013;(6):8-10. Bratt EL, Östman-Smith I, Axelsson A, Berntsson L. Quality of life in asymptomatic children and adolescents before and after diagnosis of hypertrophic cardiomyopathy through family screening. J Clin Nurs. 2013 Jan;22(1-2):211-21. Pågående doktorandprojekt Biträdande handledare Kawther Atallah Elissa. Children with chronic diseases and their families living in the West Bank and Gaza. Huvudhandledare: Åsa Axelsson, Inst. för vårdvetenskap och hälsa, Göteborgs universitet. 73

Barnkardiologi Pre- och postnatal diagnos och behandling av hjärtmissbildningar med ductusberoende systemblodflöde Huvudman Mats Mellander mats.mellander@vgregion.se Medarbetare Marie Bartos Gunnar Bergman 1 Joanna Dangel 2 Britt-Marie Ekman-Joelsson Helena Gardiner 3 Katarina Hanséus 4 Ulrike Herberg 5 Alexander Kovacevic 6 Katarina Lannering Boris Nilsson * Annika Rydberg 7 Sven-Erik Sonesson 1 Gerald Tulzer 8 Annika Öhman *9 * Doktorand 1 Stockholm 2 Warsawa, Polen 3 Houston, USA 4 Lund 5 Bonn, Tyskland 6 Düsseldorf, Tyskland 7 Umeå 8 Linz, Österrike 9 Uppsala Finansiärer Hjärt-Lungfonden Sammanfattning Allmän bakgrund Forskningsprogrammet fokuserar på hjärtmissbildningar med ductusberoende systemblodflöde. De hjärtfel som studeras är kritisk coarctatio aortae (CoA), fetal kritisk aortastenos (AS) och hypoplastiskt vänsterkammarsyndrom (HLHS). Samtliga tre är hjärtfel som engagerar hjärtats vänstra sida och där systemcirkulationen efter födseln är beroende av en öppetstående ductus arteriosus. De är därför livshotande för det nyfödda barnet. Diagnostiken och behandlingen av dessa hjärtfel utgör ett viktigt forskningsområde inom barnkardiologin/barnhjärtkirurgin idag. 1. Kritisk coarctatio aortae (CoA), en populationsbaserad studie Bakgrund Isolerad CoA förekommer i en incidens av ca 2% (20 på 100 000 födda). Ytterligare ca. 40 på 100 000 födda har CoA i kombination med andra hjärtmissbildningar, t.ex. kammarseptumdefekt. Om hjärtfelet upptäcks på BB kan ductus hållas öppen med prostaglandininfusion och barnet stabiliseras inför kirurgi. Resultaten av kirurgisk behandling av nyfödda med CoA är bra på såväl kort som lång sikt. Om CoA inte upptäcks riskerar det nyfödda barnet att avlida vid ductuskonstriktionen. Vi har tidigare visat att en stor andel (26%) av nyfödda med livshotande hjärtfel skrivs ut från BB utan att hjärtfel misstänks och att det hjärtfel som oftast missas i nyföddhetsundersökningen på BB är CoA. Det är därför en viktig forskningsuppgift att förbättra detektionen av detta hjärtfel. Målsättning Målsättningen med studien är att förbättra sensitiviteten och specificiteten i screeningen för CoA under fostertiden, samt att beskriva den perinatala epidemiologin vid CoA genom att identifiera alla fall av CoA i vårt upptagningsområde för barnhjärtkirurgi (knappt halva Sveriges befolkning) under den senaste 10-årsperioden. Preliminära resultat Utbildning av regionens samtliga barnmorskor och obstetriker som arbetar med ultraljudsscreening genomfördes under 2009-2010. Andelen coarctationer som upptäcktes prenatalt innan utbildningen (2002-2009) var två av 44. Tre av 45 upptäcktes prenatalt 2010-2012 trots att andelen prenatalt upptäckta livshotande hjärtfel totalt sett ökade från 11% till 29% under denna treårsperiod. Det totala antalet barn med CoA 2012 var dock litet varför några säkra slutsatser beträffande eventuell förbättring av den prenatala detektionsgraden av CoA inte kan dras innan vi har data från 2013 och 2014. 74

2. Fetal kritisk aortastenos (AS), prospektiv Europeisk multicenterstudie Bakgrund Ett foster med valvulär AS i andra trimestern kan ha en normalstor eller dilaterad vänsterkammare men p.g.a. nedsatt blodflöde genom kammaren sekundärt till AS tillväxer ofta inte vänstra hjärthalvan normalt under resten av graviditeten och hjärtfelet kan då progrediera till HLHS, d.v.s. ett enkammarhjärta med uttalad hypoplasi av mitralklaff, vänster kammare och aorta ascendens, oftast med både mitralisatresi och aortaatresi. Eftersom HLHS är ett hjärtfel med hög mortalitet och morbiditet trots palliativ kirurgisk behandling har försök gjorts att ballongdilatera aortaklaffstenoser under fostertiden i syfte att förhindra utveckling till HLHS och kunna uppnå en biventrikulär cirkulation efter en neonatal valvultomi. En förutsättning för sådan prenatal behandling är att säkert kunna förutsäga hos vilka foster aortaklaffstenosen kommer att förvärras till HLHS. Målsättning Studien har som mål att utveckla prediktiva diagnostiska kriterier baserade på fetal ekokardiografi som identifierar de foster med aortastenos som löper nära 100% risk att utveckla HLHS och att beskriva naturalförloppet vid fetal aortastenos, samt att identifiera de fall som uppfyller publicerade kriterier för fetal intervention och jämföra utfallet med och utan fosterintervention vad gäller andelen barn med biventrikulär respektive univentrikulär cirkulation vid sex månader och två års ålder. Preliminära resultat I den slutliga analysen av den retrospektiva delen av studien har 34 europeiska centra bidragit med sammanlagt 227 fall av fetal AS. Femtionio av dessa foster genomgick en tekniskt framgångsrik ballongdilatation av aortaklaffen. Analys av outcome pågår. 3. Hypoplastiskt vänsterkammarsyndrom (HLHS), nationell multicenterstudie Bakgrund HLHS utgör ca 2% av alla medfödda hjärtfel (20 på 100 000 födda). Dödligheten är 100% utan behandling. Sedan 1993 har barn med HLHS i Sverige erbjudits palliativ kirurgisk behandling som utförs i tre steg; i nyföddhetsperioden, vid ca. sex månaders ålder och vid 2-4 års ålder. De kirurgiska resultaten och omhändertagandet har förbättrats men mortaliteten och morbiditeten är fortfarande höga och livskvaliteten är signifikant lägre i vissa avseenden för barn med HLHS jämfört med friska kontroller. Detta är den vanligaste av de hjärtmissbildningar som benämns enkammarhjärtan. Prenatal diagnos av HLHS ger förutsättningar för förbättrat omhändertagandet av det nyfödda barnet dels genom att det inte föreligger någon risk att barnet skrivs hem från BB, dels till följd av att förlossningen kan planeras till sjukhus med full kapacitet att behandla nyfödda med hjärtfel. Målsättning Vi avser att undersöka hur morbiditet och mortalitet hos barn med HLHS förändrats sedan 1990 i relation till den ökande prenatala diagnostiken. Preliminära resultat Datainsamling påbörjades under 2012 via medicinska födelseregistret (MFR), dödsorsaksregistret, slutenvårdsregistret, patientregistret och SWEDCON. Betydelse Hjärtfel med ductusberoende systemblodflöde är livshotande för det nyfödda barnet och tidig diagnos, helst prenatalt, har förutsättningar att förbättra resultaten dels vad gäller preoperativ mortalitet, dels vad gäller risken för neurologiska sequelae till följd av cirkulationskollaps preoperativt. Prenatal kateterintervention kan minska risken att ett foster med aortaklaffstenos utvecklar hypoplastiskt vänsterkammarsyndrom. 75

Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar Mellander M. Diagnosis and management of life-threatening cardiac malformations in the newborn. Semin Fetal Neonatal Med. 2013 Oct;18(5):302-10. Öhman A, Strömvall-Larsson E, Nilsson B, Mellander M. Pulse oximetry home monitoring in infants with single-ventricle physiology and a surgical shunt as the only source of pulmonary blood flow. Cardiol Young. 2013 Feb;23(1):75-81. Pågående doktorandprojekt Huvudhandledare Boris Nilsson. Resultat av kirurgisk behandling av hypoplastisk vänsterkammarsyndrom och vissa andra enkammarhjärtan som opereras med modifierad Norwood. Biträdande handledare: Håkan Berggren, Inst. för kliniska vetenskaper, Göteborgs universitet. Annika Öhman. Förbättrad diagnos och behandling av hjärtmissbildningar med ductusberoende systemblodflöde, särskilt hypoplastiskt vänsterkammarsyndrom (HLHS). Biträdande handledare: Lena Hellström-Westas, Inst. för kvinnors och barns hälsa, Uppsala universitet. 76

Barnkardiologi Långtidseffekter efter kirurgi för medfött hjärtfel, särskilt studier av överlevnad och riskfaktorer för död I Long-term survival after surgery for congenital heart defects in children Huvudman Jan Sunnegårdh jan.sunnegardh@vgregion.se Medarbetare Kerstin Albertsson- Wikland II Henrik Bergenfeldt 1, I Håkan BerggrenI, III Jennie Bergman VI Malin Broberg **IV Piers Daubeney2, III Britt-Marie Ekman- JoelssonI, VI Eva Fernlund3, VIII Janus Gudnason 4, I Katarina Hanséus1, I, III Daniel Holmgren5, VI Leif Inganäs6, VI Jörgen Isgaard II Peeter Jögi1, III Marizela Kljajcic V Anne Kleiberg V Berit Kriström II Anna-Lena Lagerkvist VI Bo Lundell7, VII Estelle Naumburg8, VII Anna-Klara Nohlin VI Anders NygrenI, II Christina Polte I Carmen Ryberg *IV, V Peter Sand *V Anna Seale2, III Niklas Segerdahl4, VI Mats Synnergren I Björn Söderberg I Sammanfattning Projektet omfattar samtliga barn som opererats för medfött hjärtfel vid Drottning Silvias barn- och ungdomssjukhus sedan 1994. Överlevnad studeras vid journalgenomgång med kontroll mot folkbokföringsregistret. Vid uppföljning i januari 2012 med en medianuppföljning på 12,9 år, var överlevnaden i hela materialet (2 439 patienter) 92,5%. Långtidsöverlevnaden hos barn som opererats till tvåkammarsystem (2 135 patienter) var 95%. Hos barn med endast en hjärtkammare var överlevanden 73% (320 patienter). I vissa grupper av barn med endast en hjärtkammare var överlevnaden dock så hög som 90%. Dödsorsaker och riskfaktorer för död analyseras, med ytterligare analys av specifika diagnosgrupper. Exempelvis har resultat efter kirurgi eller kateterbehandling för barn med coarctatio aortae, förmaksseptumdefekt och kammarseptumdefekt tidigare beskrivits. För närvarande studeras också i nationell studie långtidsöverlevnad hos barn opererade för truncus arteriosus communis i samverkansprojekt med barnhjärtenheten i Lund. Summary Long-term outcome after surgery and/or catheter intervention for congenital heart defects is studied. The patient population consists of patients having had surgery in our institution during 1994-2008 and currently the outcome in 2 439 patients has been analyzed. Survival was cross-checked with the National Population Registry and was 92.5% as of January 1 2012 with a median follow-up time of 12.9 years (3-34.7). In patients having had biventricular repair survival was 95% and in patients with univentricular heart defects 73%. In the most favourable groups of patients with univentricular hearts survival was 90%. Risk factors for death are analyzed as is the outcome in specific diagnostic groups of the different congenital heart defects. At present a joint study concerning all patients in Sweden with truncus arteriosus communis operated since 1994 is ongoing. * Doktorand ** Huvudhandledare 77

Barnkardiologi Studier av tillväxthormonets påverkan på hjärta hos barn II Studies of the effects of growth hormone on the growing heart 1 Lund 2 Brompton, London, UK 3 Linköping 4 Borås 5 Skövde 6 NÄL 7 Stockholm 8 Umeå Finansiärer ALF 1 Axel Linders stiftelse Drottning Silvias barn- & ungdomssjukhus Forskningsfond FoU Västra Götaland Hjärtebarnsfonden Jerringfonden Petter Silfverskiölds Minnesfond Sigurd och Elsa Goljes Minnesfond Stiftelsen Cempe- Carlgrenska Fonden Stiftelsen Drottning Silvias Jubileumsfond Stiftelsen Emelle Fond för Forskning Rörande Hjärt- och Kärlsjukdomar Stiftelsen Radiohjälpen Stiftelsen Samariten Theodor & Hanne Mannheimers Fond 1 Riktade mot mot uppföljningsstudie avseende långtidseffekter efter kirurgi för medfött hjärtfel, utveckling av tredimensionell ultraljuddiagnostik vid hjärtsjukdom hos barn- och ungdomar samt utveckling av nationellt kvalitetsregister (SWEDCON) för hjärtsjukdomar hos barn och ungdomar. Sammanfattning Multicenterprojekt (Umeå, Lund, Halmstad och Göteborg) i samverkan med tillväxtenheten vid Drottning Silvias barn- och ungdomssjukhus. Studien omfattar barn som inkluderats i en randomiserad, prospektiv, öppen och kontrollerad studie avseende långtidseffekter på hjärtat hos barn som behandlas med tillväxthormon för kortvuxenhet. I studien analyseras initialt basvärden avseende hjärtats dimensioner och funktion före behandling med tillväxthormon. Härefter studeras på kort och lång sikt, individuellt och longitudinellt samma parametrar. I tidigare studie har receptorer för tillväxthormon och IGH-I mrna påvisats hos patientgrupper med medfött hjärtfel. Arbetet har lett till en avhandling som försvarades i november 2012 av Anders Nygren. Summary The population studied consists of children with short stature receiving growth hormone treatment. The effects on the heart and heart function is studied comparing the effects both due to the etiology of short stature but also by comparing different treatment regimes, i.e standard dose treatment as opposed to treatment with an individualized dose depending on the growth response. This work was defended as a doctoral thesis in November 2012 by Anders Nygren. Multicenterstudie avseende barn med lungvenstenos och totalt anomalt mynnande lungvener III A population based, multicenter study of morphology, incidence and outcome in children with pulmonary vein stenosis and total anomalous pulmonary vein drainage Sammanfattning En multicenterstudie omfattande morfologiska studier och långtidsresultat av samtliga fall av barn med lungvenstenos och med totalt anomalt mynnande lungvener i Sverige, England och Irland födda sedan år 2000. Samarbetsprojekt med Royal Brompton Hospital i London. 78

Summary A population based, multicenter study of morphology, incidence and outcome in children with pulmonary vein stenosis and total anomalous pulmonary vein drainage. A collaborative study with the Royal Brompton Hospital, London. Psykologisk utveckling och livskvalitet hos barn som behandlats med kirurgi eller kateterteknik på grund av medfött hjärtfel IV Psychological development and quality of life in children with congenital heart disease treated with surgery or catheter interventions in West Sweden Sammanfattning Kartläggning av och kritisk granskning av de psykologiska effekterna och utvecklingen av livskvalitet hos barn som genomgått kirurgi och/eller kateterbehandling av medfött hjärtfel i Västra Götalandregionen. Fyra delstudier genomförs; 1. longitudinell studie med studie av relation mellan svårighetsgrad av sjukdomstillstånd/ingrepp och psykologiska faktorer (självbild, beteendeproblem, ångest, depression) i vissa nyckelåldrar, 2. analys av longitudinella och kors-sektionella data för att analysera hur svårighetsgrad av diagnos/ingrepp samverkar i kognitiva funktioner (inlärning, uppmärksamhet, minne) under olika utvecklingsfaser, 3. studie av livskvalitetparametrar, 4. studie av psykosociala aspekter av familjelivet hos barn med medfött hjärtfel. Summary Psychological development and quality of life in children with congenital heart disease treated with surgery or catheter interventions in West Sweden. Four substudies are performed: 1. a longitudinal study of the relation between severity of the diagnosis or surgery and psychological factors such as self-esteem, behavioural problems, anxiety or depression, 2. an analysis of longitudinal and cross-sectional data to analyse the interaction of the severity of the diagnosis or surgery with cognitive factors (learning abilities, memory, and attention), 3. a study of Quality of Life parameters, 4. a study of psychosocial aspects of the family life among children with congenital heart disease. Utveckling av instrument för mätning av livskvalitet hos barn och ungdomar med medfött hjärtfel V Development of an instrument to estimate quality of life in children with congenital heart disease Sammanfattning Översättning av instrument (Pediatric Quality of Life Inventory; pediatrik och hjärtmodul) för mätning av livskvalitet hos barn med medfött hjärtfel. Studier görs av instrumentets validitet och reliabilitet avseende mätning av livskvalitet. 79

Summary Development of an instrument to estimate quality of life in children with congenital heart disease. Translation of the Pediatric Quality of Life Inventory instrument into Swedish; pediatric and heart modules, and studying the validity and reliability of the instrument. Sjukgymnastisk träning hos barn med medfött hjärtfel VI Physical activity and training of children with congenital heart disease Sammanfattning Kartläggning av muskelstyrka, motorik och fysisk arbetsförmåga hos barn och ungdomar (<18 år) med medfödd hjärtsjukdom boende i Västra Götaland. Individuella träningsprogram för barn och ungdomar som opererats för medfött hjärtfel läggs upp med analys av motorik och kondition före och efter intervention. Summary Children with congenital heart disease are offered to participate in a training program in order to increase their physical performance capacity. Basic motor skill, muscle strength and work capacity are studied and then reinvestigated after participating in different individualized training programmes. Kartläggning av användningen av palivizumab som profylax för RSV infektion hos hjärtsjuka barn i Sverige VII The use of palivizumab in Sweden, as a prophylaxis to RSV infection in children with heart disease Sammanfattning Insamling av data angående användningen av palivizumab (Synagis ) i Sverige till hjärtsjuka barn sedan 2009. I studien undersöks också insjuknandefrekvens inklusive allvarlighetsgrad av RSV hos hjärtsjuka barn under de senaste två säsongerna. Summary Data concerning the use of palivizumab (Synagis ) in Swedish children with heart disease is gathered, looking also at the incidence of hospitalization and complications due to RSV infection. 80

Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar Hamberg AK, Friberg LE, Hanséus K, Ekman-Joelsson BM, Sunnegårdh J, Jonzon A, Lundell B, Jonsson EN, Wadelius M. Warfarin dose prediction in children using pharmacometric bridging--comparison with published pharmacogenetic dosing algorithms. Eur J Clin Pharmacol. 2013 Jun;69(6):1275-83. Sand P, Kljajic M, Sunnegårdh J. The reliability of the Pediatric Quality of Life Inventory 3.0 Cardiac Module (TM) for Swedish children with congenital heart defects. Nord Psychol. 2013;65(3):210-23. Seale AN, Uemura H, Webber SA, Partridge J, Roughton M, Ho SY, McCarthy KP, Jones S, Shaughnessy L, Sunnegårdh J, Hanséus K, Berggren H, Johansson S, Rigby ML, Keeton BR, Daubeney PE; British Congenital Cardiac Association. Total anomalous pulmonary venous connection: Outcome of postoperative pulmonary venous obstruction. J Thorac Cardiovasc Surg. 2013 May;145(5):1255-62. Wessel DL, Berger F, Li JS, Dähnert I, Rakhit A, Fontecave S, Newburger JW, Trentadue J, Gutierrez D, Antoni D, Toledo R, Parodi WC, Guerrero R, Klinger D, Magliola R, Mazzucchelli MT, Moreno M, Bellani P, Couceiro C, Marantz P, Rosselot S, Benmaor L, Elorriaga MS, Peña G, Somoza F, Romero S, Barrea C, Sluysmans T, Nimbona G, Senga J, Moniotte S, Dessy H, Massin M, Milani SM, Mertens L, Gewillig M, Boshoff D, Eyskens B, De Wolf D, De Grote K, Panzer J, Santana MV, Miaiara MA, Santin J, Pontes SC Jr, Guerra AL, Dona TC, Paulista PP, Souza LC, Chaccur P, Pedra CA, Daudt NS, Horowitz E, Kozak MF, Kozak AC, Croti UA, Caneo LF, Afiune J, Succi FM, Hincapie MJ, Afiune CM, Diniz JD, de Faria GA, Pilla CB, Blacher C, Botta AM, Pereira CA, Luiz RO, Mulinari LA, Navarro F, Pimentel GK, Miyague N, Binotto C, Pelissari EC, Sandrini MK, Lenzi A, Maluf MA, Diógenes S, Carvalho AC, Stocco JC, Silva CM, Piante LS, Pereira CS, Trigueiro A, Pasqualucci P, Human D, Potts J, Kakadekar A, Koravangattu S, Chetaille P, Cote JM, Houde C, Delisle G, Jia B, Zhu B, Pan Y, Li S, Lv X, Luo Y, Zhang H, Zhuang J, Zeng R, Lei L, Shi C, Xie W, Wang JK, Wu MH, Hsieh KS, Lu WH, Sondergaard L, Reimers J, Helvind M, Shoeb MA, Desoky A, El Sayed MH, Moftah HM, Tynkkynen P, Sairanen H, Rautiainen P, Turanlahti M, Mildh L, Fraisse A, Blanc J, Metras D, Ghez O, Bonello B, Fouilloux V, Paoli F, Chantepie A, Poinsot J, Neuville P, Vaillant MC, Bergoend E, Michel- Behnke I, Billinger K, Hacke P, Ewert P, Abedini M, Kanaan M, Yilmaz S, Paul T, Gravenhorst V, Dann G, Kramer HH, Hoffmann U, Reineker K, Entenmann A, Fischer G, Jung O, Wörner C, Suchowerskyj P, Uhlemann F, Leischner K, Pross L, Kececioglu D, Schaeffler R, Kleideiter U, Fischer M, Kozlik-Feldmann R, Roemer U, Lang N, Nuebel J, Hess J, Balling G, de Winkel N, Cheung YF, Cheung EW, Cheng LC, Chau AK, Szatmari A, Ladanyi A, Rao N, Mannam G, Vyas S, Karmalkar M, Manohar K, Dharan BS, Sadiq A, Koneti NR, Swain S, Murthy KS, Koshy S, Anil S, Kurup R, Ranjit M, Kamath S, Gandhi D, Vanaki R, Kural V, Grover V, Gupta V, Agarwal R, Sekar R, Roy C, Rao S, Vaidyanathan B, Krishna K, Arun N, Supriya S, Xavier J, Bhat S, Joshi S, Sharma M, Suresh PV, Shah S, Mehta A, Manohari M, Rajappa S, Birk E, Berant M, Dagan T, Folgeman R, Bruckheimer E, Razon Y, Amir G, Tirosh N, Beer GB, Zuker N, Vidne BA, Frenkel G, Rotstein A, Stein R, De Zorzi A, Rinelli G, Brancaccio G, Padrini S, Carminati M, Micheletti A, Piazza L, Fesslova W, Rimini A, Pongiglione G, Pelegrini M, Frau F, Milanesi O, Maschietto N, Reffo E, Calabrò R, Russo MG, Caianello G, Morelli C, Ricci C, Palladino MT, Carrozza M, Esposito R, Picchio FM, Ragni L, Napoleone CP, Cameli D, Lee JR, Kwak JG, Park CS, Lee YO, Kandavello G, Radzi NA, Said RH, Maldonado R, Gutierrez M, Cruz DV, Roberto E, Hernández AB, Zabal C, Cervantes JL, Patiño EJ, García JA, Calderon J, Enríquez AJ, Miranda I, Ramirez S, Quibrera-Matienzo JA, Perez G, Palacios-Macedo A, Monroy E, Castañuelas V, Perez F, Tamariz O, Alarcón AV, Segura B, Bolio A, Garcia RM, Lozano A, Balderrabano N, Rodríguez-Hernández L, Lazo CC, Gonzalez J, Patiño Fde J, Dominguez CA, Helbing WA, Seem E, Holmstrom H, Birkeland S, Lindberg H, Kawalec W, Brodzikowska-Pytel A, Zuk M, Mirecka-Rola A, Werner B, Florianczyk T, Kucinska B, Sysa A, Ostrowska K, Jarosik P, Mazurek-Kula A, Bialkowski J, Baranowska A, Zeifert B, Chodor B, Fragata JI, Nogueira G, Trigo C, Abecasis LM, Anjos R, Ferreira R, Nogueira G, Areias JC, Baptista MJ, Gorbatykh Y, Sinelnikov Y, Leykekhmann A, Latypov A, Ivanov S, Krivoshchekov E, Volkova T, Kondratieva T, Yanulevich O, Shmakova N, Kulagina I, Kim A, Ryabtsev D, Rogova T, Lubomudrov V, Tsytko A, Duplyakov D, Goryachev V, Shorohov S, Kozeva I, Wong KY, Hong TT, Sriram S, Lawrenson J, De Decker R, Brown S, Bruwer AD, Harrisberg J, Karunagaran G, Cilliers A, Adams PE, Van Der Donck KM, Hoosen E, Nzimela A, López CM, Zunzunegui JL, Maroto E, Navarro N, Mora A, Riaño B, Moreno L, Vázquez Mdel C, Burgueros M, Guereta LG, Casares J, Merino C, Gómez E, Tejero MÁ, Cano A, Carrasco JI, Sanchez A, Núñez FR, Zavanella C, Marcos S, Sunnegårdh J, Berggren H, Nygren A, Lundell B, Prakul C, Kritvikrom D, Kritvikrom D, Kanoknaphat C, Daubeney P et al. Clopidogrel in infants with systemic-to-pulmonary-artery shunts. N Engl J Med. 2013 Jun 20;368(25):2377-84. 81

Konferensbidrag Gudnason JF, Bergenfeldt H, Wåhlander H, Hanséus K, Berggren H, Johansson S, Sunnegårdh J. Long-term survival and reinterventions after surgical correction of truncus arteriosus: a population based study. 47th Annual Meeting of the Association for European Paediatric Cardiologists. London, UK, May 22-25, 2013. Gudnason JF, Bergenfeldt H, Wåhlander H, Hanséus K, Berggren H, Johansson S, Sunnegårdh J. Long-term survival and reinterventions after surgical correction of truncus arteriosus: a population based study. 43rd Nordic Paediatric Cardiology Meeting. Copenhagen, Denmark, September 19-21, 2013. Polte C, Berggren H, Sunnegårdh J. Causes of late death after paediatric cardiac surgery in patients with univentricular heart defects. 47th Annual Meeting of the Association for European Paediatric Cardiologists. London, UK, May 22-25, 2013. Polte C, Berggren H, Sunnegårdh J. Causes of late death in patients with congenital heart defects after paediatric cardiac surgery aiming at biventricular repair. 47th Annual Meeting of the Association for European Paediatric Cardiologists. London, UK, May 22-25, 2013. Strömvall-Larsson E, Berggren H, Sunnegårdh J. Long-term survival in patients with Down syndrome operated for congenital heart defects. World Congress of Pediatric Cardiology and Pediatric Cardiac Surgery. Cape Town, South Africa, February 17-22, 2013. Ryberg C, Olsson M, Sunnegårdh J. Cognitive functioning in children with congenital heart disease. 43rd Nordic Paediatric Cardiology Meeting. Copenhagen, Denmark, September 19-21, 2013. Sunnegårdh J (invited). The Swedish Registry for Congenital Heart Defects (URL:www.ucr.uu.se/swedcon). World Congress of Pediatric Cardiology and Pediatric Cardiac Surgery. Cape Town, South Africa, February 17-22, 2013. Sunnegårdh J. Long-term survival after surgery for univentricular heart defects. World Congress of Pediatric Cardiology and Pediatric Cardiac Surgery. Cape Town, South Africa, February 17-22, 2013. Övrigt Sunnegårdh J. Enkammarhjärta, familjevistelse. Dokumentation 426: www.agrenska.se Pågående doktorandprojekt Biträdande handledare Carmen Ryberg. Psykologisk utveckling och livskvalitet hos barn som behandlats med kirurgi eller kateterteknik på grund av medfött hjärtfel. Huvudhandledare: Malin Broberg, Psykologiska inst., Göteborgs universitet. Övrig handledning Janus Gudnason. Nationell studie av långtidsöverlevnad hos barn med truncus arteriosus communis. Samarbetsprojekt med barnhjärtcentrum i Lund. Christina Polte. Dödsorsaker hos barn opererade för medfött hjärtfel. 82

Barnkardiologi Koagulationssystemets funktion hos barn med medfödda hjärtfel I Huvudman Håkan Wåhlander hakan.wahlander@vgregion.se Medarbetare Fariba Baghaei Thomas Higgins 1 Anders Jeppson 2** Krister Nilsson Birgitta Romlin * Mats Synnergren * Doktorand ** Huvudhandledare 1 Skånes universitetssjukhus 2 Inst. för medicin, Göteborgs universitet Finansiärer Hjärt-Lungfonden Sammanfattning Det späda barnets koagulation utmärks av en bristande mognad som funktionellt innebär att koagulationskaskaden är svårare att aktivera, men även svårare att bryta jämfört med vuxna. I samband med hjärtkirurgi i hjärt-lungmaskin krävs intensiv antikoagulationsbehandling för att undvika trombosbildning i hjärt-lungmaskinkretsen. Detta leder ofta till problem med blödningar efter det att hjärt-lungmaskinen avvecklats. Detta problem har vanligen behandlats med omfattande transfusioner av röda blodkroppar och plasma i kombination med noggrann kirurgisk blodstillning. En annan konsekvens av den omogna koagulationen är risk för trombbildning i inopererade shuntar mellan aorta och lungartär, vilket trots antikoagulation med trombocythämning (acetylsalicylsyra) enligt riktlinjer från vuxna patienter, förekommer hos 12-20% av spädbarn opererade på detta sätt. Vår grupp gör studier där vi använder patientnära analyser av koagulationsfunktionen (tromboelastometri (TEG) och impedansaggregometri) för att förbättra och rikta transfusionsbehovet vid hjärtkirurgi samt för att förbättra antikoagulationsbehandlingen hos spädbarn med inopererade shuntar. Dessa patientnära analyser kan även studeras för användning för barn som får antikoagulationsbehandling för andra typer av hjärtsjukdomar. Vi har visat att användande av tromoelastometri i samband med hjärtkirurgi med hjärt-lungmaskin hos barn ledde till minskat transfusionsbehov utan att den postoperativa blödningen ökade. Genom användandet av tromboelastometri kunde riktade transfusioner med trombocyter och/eller fibrinogen ges till barn där funktionen av dessa faktorer var påverkad istället för ospecifika transfusioner av röda blodkroppar och plasma. Den sammanlagda mängden transfusioner minskade och framför allt minskade andelen barn som fick plasma från 78 till 14%. Hos barn opererade med aortopulmonella shuntar gavs rutinmässigt acetylsalicylsyra (ASA) i rekommenderade doser som profylax mot trombosbildning och shuntocklusion. Dosen ASA justerades efter barnens viktökning. Vi värderade effekten av trombocythämning av ASA med impedansaggregometri blint i förhållande till given dos ASA. Trots att 93% av barnen låg inom angivet referensområde för adekvat trombocythämning fem timmar efter första dos ASA, sjönk denna andel till 86% redan efter 24 timmar och efter tre månaders behandling låg endast 64% inom referensområdet. Dessutom drabbades 14 % av barnen av trombos i shunten. Framtida studier kommer att värdera ifall dosjustering av trombocythämmande läkemedel med ledning av impedansaggregometri till barn med aortopulmonella shuntar kan leda till minskad förekomst av shuntocklusion. 83

Natriuretiska peptider och hjärtminutvolymsmätning för värdering av hemodymisk påverkan efter hjärtkirurgi med hjärt-lungmaskin på barn II Sammanfattning Vid bedömning av hjärtfunktion och hemodynamiska konsekvenser hos barn används idag ekokardiografi och/eller kateterisering. I situationer med flera samtidiga lesioner blir den sammantagna värderingen av hemodynamik mer komplex än enbart summan av de olika lesionerna. Hos barn med medfödda hjärtfel är ofta den påverkade kammaren en högerkammare eller en ensam kammare, där pålitliga referenser för funktionsmått saknas. Natriuretiska peptider ANP och BNP ökar natriures och diures, orsakar dilatation av perifera kärlbäddar och minskar hjärtmuskelhypertrofi och belastningen på vänsterkammaren. Dessa effekter liknar de effekter man försöker uppnå med läkemedel mot hjärtsvikt. Plasmanivåer av natriuretiska peptider erbjuder ett möjligt alternativ för bedömning av graden av kammarbelastning, men är otillräckligt kartlagda vad gäller effekter vid volyms- eller tryckbelastning i förhållande till nedsatt kammarfunktion samt vad gäller effekter av operation/kateterburen behandling. Vid hjärtkirurgi och kateteriseringar ger hjärtminutvolymen fundamental information för bedömning av hemodynamik. Analys av artärtryckkurvans form erbjuder kontinuerlig hjärtminutvolymsmätning, men är otillräckligt utvärderad på barn och i närvaro av intrakardiell shunt. Natriuretiska peptider bestäms före och efter hjärtkirurgi hos barn med medfödda hjärtfel och relateras till pre-operativ och post-operativ hemodynamik. Användning av hjärt-lung-maskin leder även till aktivering av en inflammatorisk reaktion som orsakar ett syndrom med låg hjärtminutvolym och ökad kärlpermeabilitet. Vi studerar hur hemodynamik, förekomst av låg hjärtminutvolym, symtom på hjärtsvikt och natriuretiska peptider i samband med hjärtkirurgi påverkas av val av perioperativ farmakologisk behandling med olika farmakologiska principer. milrinon eller fentolamin. Detta görs genom att värdera hemodynamik med hjärtminutvolymsmätning utifrån artärtryckskurvans form, blodtryck, perifer kärlresistens, diures, shuntbestämning och behovet av inotropt verkande läkemedel hos barn som behandlats med milrinon (kärldilaterande och inotrop effekt) eller fentolamin (enbart kärldilaterande) efter avslutad hjärt-lungmaskinsanvändning. Arbetet kommer att tydliggöra möjligheter och begränsningar med både natriuretiska peptider och artärtryckkurvsanalys som hjälpmedel för att bedöma grad av hemodynamisk belastning och hemodynamisk funktion hos barn och ungdomar med hjärtsjukdom. Båda metoderna har stor potential för att bli värdefulla hjälpmedel i det vardagliga arbetet med dessa patienter. Hjärttransplantation på barn En långtidsuppföljning III Sammanfattning Hjärttransplantation på barn har utförts i Sverige sedan 1989 och utgör den enda definitiva behandlingen av svår icke-reveribel hjärtsvikt. Transplantationer utförs i Sverige enbart i Göteborg och Lund. Genom ett samarbete med barnkardiologin i Lund har vi kartlagt samtliga barn och ungdomar som listats för hjärttranplantation i Sverige under perioden 1989 till 2009. Vi har på så sätt kunnat få ett komplett populationsbaserat material med demografiska data, diagnos för föranlett listning, mortalitet under väntetid för nytt hjärta samt mortalitet och förekomst av senkomplikationer efter hjärttransplantation i Sverige, vilket också har publicerats. Detta samarbete fortsätter med fortlöpande insamling av data på de barn och ungdomar som utreds och listas för hjärttranplantation. 84

Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar Romlin BS, Wåhlander H, Strömvall-Larsson E, Synnergren M, Baghaei F, Jeppsson A. Monitoring of acetyl salicylic acid-induced platelet inhibition with impedance aggregometry in children with systemic-to-pulmonary shunts. Cardiol Young. 2013 Apr;23(2):225-32. Romlin BS, Wåhlander H, Synnergren M, Baghaei F, Jeppsson A. Earlier detection of coagulopathy with thromboelastometry during pediatric cardiac surgery: a prospective observational study. Paediatr Anaesth. 2013 Mar;23(3):222-7. Konferensbidrag Gudnason JF, Bergenfeldt H, Wåhlander H, Hanséus K, Berggren H, Johansson S, Sunnegårdh J. Long-term survival and reinterventions after surgical correction of truncus arteriosus: a population based study. 47th Annual Meeting of the Association for European Paediatric Cardiologists. London, UK, May 22-25, 2013. Gudnason JF, Bergenfeldt H, Wåhlander H, Hanséus K, Berggren H, Johansson S, Sunnegårdh J. Long-term survival and reinterventions after surgical correction of truncus arteriosus: a population based study. 43rd Nordic Paediatric Cardiology Meeting. Copenhagen, Denmark, September 19-21, 2013. Pågående doktorandprojekt Biträdande handledare Birgitta Romlin. Monitorering av koagulation och trombocytfunktion under barnhjärtkirurgi. Huvudhandledare: Anders Jeppsson, Inst. för medicin, Göteborgs universitet. 85

Barnkardiologi Förbättrad detektion och behandling av hjärtsjukdom hos barn Improved detection and treatment of heart disease in children Huvudman Ingegerd Östman-Smith ingegerd.ostman-smith@ pediat.gu.se Medarbetare Pari Allahyari Ewa-Lena Bratt Annica Dahlström Anne de-wahl Granelli Cecilia Falkenberg Peter Friberg Thomas Gilljam Stefan Hallhagen Davood Javidgonbadi Boris Nilsson * Eva Strömvall-Larsson Björn Söderberg * * Doktorand Finansiärer ALF FoU Västra Götaland The research at the unit of Paediatric Cardiology and Cardiothoracic surgery at Queen Silvia Children s hospital spans over many wide fields, but all of them relate to heart disease, congenital and acquired, which manifests itself during childhood and teenage years. It is most appropriate to look at challenges and objectives field by field, and they have therefore been divided into early diagnosis of heart disease, perioperative management and surgical technique, interventional cardiology, heart muscle disorders, arrhythmia management and late physical, developmental and psychosocial consequences of cardiac surgery. Some of these fields are separately reported by Håkan Berggren, Håkan Wåhlander, Mats Mellander och Jan Sunnegårdh. Early diagnosis of congenital heart disease Background About 1-2 per 1 000 live-born children have a duct/dependent critical congenital heart lesion or transposition of the great arteries. An appreciable proportion of these babies with critical heart disease are not detected by routine neonatal physical examination as currently performed. With the increasing trend towards early discharge of babies born after uncomplicated deliveries, this has lead to a situation where an increasing proportion of newborn babies are being discharged home with unrecognised serious congenital heart disease. In our referral region (roughly 4.1 million inhabitants), a retrospective review between 1993 to 2001 has shown a statistically significant rise in the proportion of infants discharged from the newborn nursery with undiagnosed critical congenital heart disease, from 13% in the first three year period to 29% in the last three year period. Ten to thirty percent of deaths due to congenital heart disease in the first year are due to unrecognised cases dying in the community, and a circulatory collapse at home can cause serious neurological damage even if the child is resuscitated and survives. With the still continuing shortening of time between delivery and discharge home there is a great need to develop effective screening methods to detect these children before they leave hospital. Post-natal screening (de-wahl Granelli, Östman-Smith & co-workers) Background Several small studies have explored the use of pulse oximetry for early detection of CCHD but these studies contained too few patients with ductdependent or cyanotic congenital heart disease (2-10 patients/study) to give any idea about the sensitivity of the screening test, and they all reported cases of children with critical heart disease that were missed on screening. We therefore first embarked on a critical method-evaluation where we compared different types of oxi-meters on 200 term normal newborns with echocardiographically normal hearts (median age 1.0 day) and 63 infants with critical congenital heart disease (CCHD) (median age 3.5 days). 86

Key findings This study demonstrated that systematic screening for CCHD is feasible using a new generation oximeter, and that com-bining saturation information from right hand and one foot substantially improved the detection of CCHD. Best sensitivity was obtained by adding one further criterion: saturation of <95% in both hand and foot or a difference of >+3% be-tween hand and foot. These combined criteria gave a sensitivity of 98.4%, specificity of 96.0%, positive predictive value of 88.6% and negative predictive value of 99.5%. Noting that CoA was the most difficult lesion to detect, we then proceeded to evaluate the use of the pulsatility-index, which varies in parallel with pulse volume, and assembled normal values from 10 000 healthy newborns and compared them with children with nine infants with duct-dependent systemic circulation (LHOD-group). All infants in the LHOD-group had either pre- or postductal PPI below the interquartile range and five of nine (56%) were below the 5th centile cut-off of 0.70 (p<0.0001, Fisher s exact test). A PPI value <0.70 gave an odds ratio for LHOD of 23.75 (95% CI 6.36-88.74). We proceeded to carry out a prospective screening study in all maternity units in Västra Götaland (39 821 newborns) with the screening criteria we had optimised, and compared with 198 604 newborns from regions not using pulse oximetry screening. The most important findings were that detection of duct -dependent heart disease was significantly improved from 72% to 92%, that five patients died at home from undiagnosed heart disease in the non-screening regions and none in the screening region. 44% of children with transposition of the great arteries were missed, whereas 100% of patients with transposition and duct-dependent pulmonary circulation were found by pulse-oximetry screening. Surgical mortality (excl Norwoodsurgery) was significantly higher (18%) in babies who left hospital undiagnosed as compared with those diagnosed in hospital (0,9% mortality, p = 0.0054). This study has now been published in British Medical Journal (On the cover in BMJ 2009 338:145-147), stimulated editorials (British Medical Journal) and Commentaries (Journal of Pediatrics), which both concluded that the method of screening for congenital heart disease should be introduced in all countries that perform paediatric cardiac surgery. Anne de-wahl Granelli defended her thesis on this project in 2009. Several reviews have cited this study as the most weighty argument for routine screening of all newborns with pulse oximetry before discharge from the maternity unit, and the Department of Health in the United States has after a detailed hearing adopted the exact screening protocol that we developed and is making it mandatory in American hospitals. Many regions in Sweden, and in Europe have also adopted it. An international alliance for the promotion of introduction of pulse oximetry screening to all maternity units has just been set up, both Anne dewahl Granelli and Ingegerd Östman-Smith are invited founder members and the alliance is being supported by the Clinton Foundation. Planned studies The obstetric and neonatal units in Stockholm are about to start screening, and a further study, with an adjustment of the screening protocol and including pulsatility-index in order to try to further improve detection of non-cyanotic left heart obstruction is being discussed. Adding a PPI-value cut-off might potentially increase the total detection rate to 94% at least. Long-term objective: to maximise early detection of critical congenital heart disease. Peri-operative management Background In association with the centralization of paediatric cardiac surgery in Sweden to only two operating centres, the national total surgical 30-day mortality has fallen from 9,5% (1988-1991) to 1,9% (1995-1997). This is a figure that is internationally exceptionally low, comparing with a national average 30-day mortality of 8% in United Kingdom centres, and 7,4% in a German multi-institution survey, and an in-hospital mortality of 2,9% in a US multi-institutional survey. However, particularly with infants with a univentricular palliation, there are considerable issues with late between operative stages mortality and neuro-developmental handicap. Thus we have many research projects directed at reducing morbidity and assessing late problems. These are reported by Håkan Berggren, Håkan Wåhlander and Mats Mellander. 87

Interventional cardiology Background The paediatric cardiology department at Queen Silvia Children s Hospital introduced interventional cardiology to Sweden in November 1991, and has both the largest experience and the longest follow-up of any of the national centres. The department has participated in a multi-centre study of long-term outcome after balloondilatation of coarctation of the aorta. Surgical closure of atrial septal defect has a very low mortality, but a particularly high incidence of post-pericardotomy syndrome. For the last 18 years a development towards device closure of atrial defects has occurred, but the current market-leader, the Amplatzer device, still have some significant draw-backs by being both bulky, and exposing the rim of the atrial septal defect to considerable pressure. Thus the development of a more flexible low-profile device was desirable. Development of a new septal occluder for closure of atrial septal defect (Söderberg, Solymar, Larsson, Thommen, Bernhard, Hallhagen, Östman-Smith) Breakthroughs achieved Based on an original idea of Lazlo Solymar we have cooperated with a Swiss engineering firm, Carag AB in developing a new low-profile device which can easily be retrieved after placement. This has been extensively tested in short-and long-term studies on pigs at Gothenburg University facility for large animal experiments. After several design-modifications the device (Solysafe) was compared with Amplatzer-device as regards to hemodynamic effects (short-term and up to 24 months). This comparison showed that the Solysafe was associated with lower pulmonary artery pressure than the Amplatzer at all times after implantation, satisfactory endotheliazation and absence of thrombo-embolic complications. We have performed an international multi-centre study of atrial septal defect closure with Solysafe in both children and adults. This device has had some problems with late wire fracture (as have most devices based on a nitinol skeleton), and a new improved device with a resorbable skeleton, and all wires enclosed with an outer membrane has now been developed, and is being tested. This has the advantage of reducing risk of late device fracture as well as avoiding that cardiac growth leads to compression of for instance the conduction tissue with device closure for ventricular septal defects. This project is carried out together with Carag AG and Swissimplant AG, Switzerland. Planned future studies Also in collaboration with Carag AG and Swissimplant AG, Switzerland are we involved in the development of a valved stent, intended for valve replacement in patients with congenital heart defects involving a nonexistent or dysfunctional pulmonary valve. Comparisons of results after surgical and device atrial septal-defect closure (Söderberg, Östman-Smith) Planned study Retrospective comparisons of morbidity relating to surgical versus device atrial-septal defect closure, including vascular complications, as well as prospective studies of hemodynamic results in regards to diastolic function and arrhythmia propensity. Long-term objective: To minimize morbidity after atrial septal defect closure, and participate in multi-centre reviews of device-and procedure safety. 88

Heart muscle disorders Optimal therapy and screening for hypertrophic cardiomyopathy (Östman-Smith, Bratt, de- Wahl Granelli, Allahyari, Javidgonbadi) Background Hypertrophic cardiomyopathy (HCM) is an autosomal dominant cardiomyopathy causing inappropriate cardiac hypertrophy, has a prevalence of 0.2% in young adults, and is the commonest medical cause of sudden unexpected death in older children and teenagers, and in athletes. In HCM a worsening of hypertrophy tends to occur around the pubertal growth spurt. Both symptoms and sudden death risk are correlated to degree of excess wall thickening of the heart. There is a complete absence of prospective randomized studies on the effect of any therapy on long-term disease progress, morbidity and mortality in the literature. Current criteria for preventative ICD-implantation come from tertiary referral centres and have low predictive accuracy. Breakthroughs achieved Our retrospective cohort study in childhood HCM has shown that whereas untreated children with HCM show a 24-26% increase in cardiac hypertrophy, patients on high-dose beta-blockers instead show a 20-28% reduction in the same measures of cardiac hypertrophy. The study also showed that ECG-amplitudes were an independent risk factor for sudden death, and that beta-blocker therapy reduced the risk for sudden death in high-risk patients. Thus the excessive compensatory hypertrophic response can be modified with beta-blocker therapy, reducing both symptoms and mortality. Furthermore, our group has participated in the description of several new mutations involving myocyte energy generation, AMP-kinase and glycogen synthesase mutations. The groups have also established that ECG amplitudes and ECG morphological features such as a dominant S-wave in lead V4, T-wave inversion, particularly in precordial leads, and ST-segment depression are associated with a higher risk of arrhytmia death and we have constructed a risk score where a sum of > 6 points give an odds ratio of 345, a sensitivity of 85% and a specificity of 100% in the prediction of sudden cardiac death. This is a fundamental and practically important new contribution to clinical risk stratification of patients with hypertrophic cardiomyopathy (published in European Heart Journal). This risk factor score is now being evaluated on the national cohort of children that have died suddenly with a diagnosis of hypertophic cardiomyopathy, and indications are that it is even more specific in childhood HCM, and superior to risk factor assessment based on echocardiographic assessment of hypertrophy. This is now being prepared for publication. Planned studies 1. To establish whether beta-blocker therapy modifies progression of disease in symptom-free patients with HCM via the first prospective randomised long-term treatment study (ongoing). 2. To assess the psychosocial impact of diagnosis through family screening (largely completed, one last publication being prepared). 3. To assess the effect of beta-blocker therapy on physical performance in HCM-patients (ongoing). 4. To improve risk-factor stratification, and thereby selection criteria for ICD-implantation. A national collaboration is assessing the predictive value of ECG-risk score compared with other risk factors that have been proposed for adult patients with HCM. 5. To define genotype-phenotype correlations in relation to ECG risk factors and diastolic function. This is now carried out in collaboration with Department of Cardiology, and Clinical Molecular Genetics in Oxford University (professor Hugh Watkins and Anneke Seller), where we can screen for 13 mutations associated with hypertrophic cardiomyopathy, and have commenced total exome screening in two selected pedigrees with familial HCM and negative 14 gene screening. 6. To define ECG-criteria for early diagnosis of HCM-phenotype in families with familial HCM. 7. To assess long-term results of different methods for treatment of outflow tract onbstruction in HCM: medical therapy, pacing with short AV-delay; surgical myectomy, a case-control study within the Västra Götaland cohort. 89

Methods A prospective randomised study of the effect of metoprolol on progression of hypertrophy, diastolic function, exercise capacity, quality of life and natriuretic peptides, in asymptomatic low-risk patients with HCM has been going for two years and is still recruiting, with estimated completion in about three years. For childhood- HCM risk factors we have an international six centre-collaboration which we are now extending to include also Umeå, which will give us complete national coverage in Sweden and ability to look at population-based mortality and morbidity. For further risk stratification in adults HCM we have already identified 227 HCM patients in Västra Götaland and together with other cardiologists we plan to establish a complete diagnostic Registry within Västra Götaland, which would enable us to establish population-based data, and in collaboration with molecular geneticists in Oxford University (Hugh Watkins and Anneke Seller). Within the adult HCM registry for the VGR-region we have now included patients from Uddevalla Hospital, and are working on patients fråm NÄL in Trollhättan. We have already found a sizeable group of pacing-treated HCM patients, so far 85, and we have so far found HCM-patients with a good match on multiple critera that have solely received medical therapy for 48 case-control pairs, giving good prospects for a casecontrol study. Furthermore, we also plan a non-invasive detailed late hemodynamic assessment of the whole cohort. Early Results We have identified that the ECG Risk score, which is the most powerful individual predictor for sudden death in childhood hypertrophic cardiomyopathy as yet published. We have found that quality of life is not permanently reduced by a diagnosis of hypertrophic cardiomyopathy reached by screening in an asymptomatic individual, but that the transition period is easier for younger children, than it is for individuals diagnosed for the first time as teenagers. Early preliminary results from the treatment trial suggest that beta-blocker therapy improves diastolic function, and that beta-blockers do not impair exercise-performance in comparison with individuals treated with life-style changes only. Long-term aim To improve efficacy of phenotypic cascade-screening, and selection criteria of patient for medical- and device therapy, and improve long-term morbidity and mortality by influencing disease-progression. Assessment of late results after surgery for complex congenital heart disease Arterial switch correction of transposition (Falkenberg, Hallhagen, Nilsson B, Nilsson K, Gilljam, Friberg, de-wahl Granelli, Dahlström, Östman-Smith) Background Thomas Gilljams earlier thesis project on atrial re-direction correction for transposition has supplied an historical control for current patients with arterial switch correction. The arterial switch operation (ASO) is now the accepted corrective operation for transposition of the great arteries, but there has been recent concern about silent subendocardial ischaemia on exercise, and coronary artery growth. The ASO results in division of the majority of the sympathetic nerves entering the heart. Breakthrough We have developed an animal model to study the effects of the ASO on coronary flow and sensitivity to catecholamine-stimulation with eight-week old piglets were operated on cardio-pulmonary bypass with section and re-suturing of aortic trunk, pulmonary artery and both coronary arteries, using sham-operated littermates as controls. 90

Key findings obtained Five to seven weeks after surgery ASO-survivors have higher in vivo basal heart rates, mean (SD) 112 (12) beats/min versus 100 (10) beats/min (P=0.04). In vitro dose-response curves to norepinephrine in the Langendorff-preparation were shifted to the left and upwards (P=0.0014), with an 80% increase in heart rate induced by 0.016 (0.009) micro-grams noepinephrine/ml perfusate in ASO-hearts versus 0.030 (0.006) micrograms/ml perfusate in controls (p=0.023). Both increase in coronary flow on norepinephrine-stimulation 0.3 (0.2) versus 0.8 (0.4)mL/g (P=0.045), and maximal coronary flow 2.5 (0.4) versus 3.1 (0.4) ml/g (P=0.03) were significantly reduced in ASO-hearts. We concluded that a combination of increased intrinsic heart rate, increased sensitivity to chronotropic actions of norepinephrine and a decreased maximal coronary flow creates potential for a mismatch between perfusion and energy demands. These findings have obvious short-term relevance for the management of inotropic support post-operatively, and long-term relevance for arrhythmia-potential. Planned future studies We have histological material from all operated piglets and are planning to study the effect of ASO on capillary density, in view of the reduced maximal flow documented above, time course of sympathetic denervation, and any effects on cholinergic neurons will be studied with immune-histochemistry. Sensory neurons will also be studied as ASO-operated patients typically lack angina-warning symptoms if coronary stenoses develop. This work will be carried out in cooperation with dr S. Yen Ho at the Royal Brompton Hospital. Human Studies We have an on-going study of patients 10 to 20 years after arterial switch-surgery, where we are studying which non-invasive methods that can be used to detect coronary hypoperfusion, using exercise-test, resting and post-exercise and post-adenosine contrast-perfusion echocardiography and correlating findings with angiography. We are also studying autonomic reflexes and the release of labelled norepinephrine into the coronary circulation. The preliminary results indicate a significant incidence of severe hypoplasia of branches of the left coronary artery, a significantly reduced release of norepinephrine suggesting that innervation of the heart is not normalised although there is a reflex-increase in response to adenosine indicating that some re-innervation has occurred. In contrast, vagal baro-receptor reflexes appear unimpaired. Further studies of heart rate pattern on short-term and 24 h Heart Rate Variability (HRV) analysis are in progress. Long-term aim Survivors of ASO-surgery are a rapidly expanding group of the GUCH-population, and it is important that we understand the physiology of their coronary circulation. These findings are also relevant for other operations causing early sympathetic denervation, for example Ross-surgery, and heart transplantation. Fontan-circulation (Strömvall-Larsson, & co-workers in Umeå and Lund) Background Patients with a univentricular heart can only be palliated by using the venous pressure to drive the pulmonary circulation. In this thesis-project all patients surviving more than eight years with a Fontan-operation or total cavo-pulmonary bypass were studied. Key findings Patients had a reduced exercise-capacity which was multifactorial, with reduced lung-volumes because of poor lung growth, low maximal heart rate, and low maximal stroke volume because of reduced pre-load of the systemic ventricle. This was accompanied by high oxygen-extraction during work. Bubble-contrast echocardiography diagnosed arterio-venous fistulas in the lungs with high sensitivity, and always arose in the lung receiving little or no venous return containing hepatic blood. 91

Planned studies Autonomic function is being studied with the help of HRV-analysis, now in an extended collaboration with the paediatric Cardiology units in Umeå and Lund. Long-term aim To evaluate medical strategies to preserve diastolic function in the systemic ventricle, the above results suggest that ACE-inhibition may not be the best therapy. Collaboration with international registries Gothenburg reports to the EACTS data-base for congenital heart surgery (>50 000 procedures/30 countries) and has contributed to multi-centre studies GUCH-surgery, transposition of the great arteries, Ebstein s malformation, and data are being collected for aorto-ventricular tunnel-surgery and ECMO-treatment. We also have a long-standing link with Hospital of Sick Children in Toronto where our trainees often go for international experience. Collaborations have been started with other European centres for Fetal Cardiology, see Mats Mellander s section. För referenslista, var god kontakta huvudmannen. Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar Bratt EL, Östman-Smith I, Axelsson A, Berntsson L. Quality of life in asymptomatic children and adolescents before and after diagnosis of hypertrophic cardiomyopathy through family screening. J Clin Nurs. 2013 Jan;22(1-2):211-21. Falkenberg C, Östman-Smith I, Gilljam T, Lambert G, Friberg P. Cardiac autonomic function in adolescents operated by arterial switch surgery. Int J Cardiol. 2013 Oct 3;168(3):1887-93. Östman-Smith I, Rossano JW, Shaddy RE. Hypertrophic cardiomyopathy: do sudden death prevention strategies in children differ between Europe and North America? Curr Opin Cardiol. 2013 Mar;28(2):130-8. Doktorsavhandling Cecilia Falkenberg. Consequences of arterial switch operation in children born with transposition of the great arteries. Göteborgs universitet, 15 februari 2013. Pågående doktorandprojekt Huvudhandledare Björn Söderberg. Development of a new septal occluder for closure of atrial septal defect. 92

Barnoperation Neonatologi Barnanestesi Barn-IVA Neuronal funktion och morfologi hos barn med pre-perinatal påverkan Huvudman Marita Andersson-Grönlund marita.gronlund@neuro.gu.se Medsökande Kerstin Allvin Susann Andersson Eva Aring Jovanna Dahlgren ** Niklas Darin ** Ann Hellström ** Ann-Katrine Karlsson Maria Kraemer Magnus Landgren Josefin Nilsson Sara Pålsson * Lina Raffa * Antovan K Seyedi Honarvar * Már Tulinius ** * Doktorand ** Biträdande handledare Finansiärer ALF AnnMari & Per Ahlqvist Stiftelse Cronqvists stiftelse Föreningen De Blindas Vänner Göteborgs Läkaresällskap Petter Silfverskiölds Minnesfond Sahlgrenska Universitetssjukhusets Stiftelser Stiftelsen Kronprinsessan Margarethas Arbetsnämnd för Synskadade (KMA) Svenska Läkaresällskapet Wilhelm & Martina Lundgrens Vetenskapsfond Sammanfattning Ögonstrukturer kan inspekteras direkt och avvikelser inom ögats och synbanesystemets funktioner kan mätas med icke-invasiva metoder. Ögonbotten kan fotograferas och objektiva mätningar kan utföras av synnerv och retinala kärl. Ögat kan således användas som en känslig indikator för pre- perinatal påverkan. I min avhandling Opthalmologic characteristics and neuropediatric findings - with special emphasis on children adopted from Eastern Europe framgick att cirka 80% av barnen hade ögon- och synförändringar. Dessa fynd var kopplade till låg födelsevikt, för tidig födelse och alkoholrelaterade fosterskador. Hälften hade neuropsykiatriska problem såsom ADHD. Mot bakgrund av ovanstående har den nuvarande forskningen inriktas på att med olika specifika modeller och känsliga metoder studera neuronal funktion och morfologi hos barn med pre-perinatal påverkan. Syftet är: att öka kunskap om syn- och ögonfunktionen hos barn med ADHD och få objektiva metoder att belysa och utvärdera behandling med stimulantia och omega-3 att kartlägga synfunktion och ögonmorfologi hos barn födda small for gestational age (SGA) samt studera effekt av behandling med tillväxthormon på öga och synutveckling att studera och utvärdera omega-3 som prevention vid utveckling av öga och syn hos prematura barn att kartlägga normala variationen av ögon- och synvariabler hos barn i åldrarna 4-15 år Summary Even discrete morphological changes are relatively easy to inspect in the eye and function of the visual system can be detected by non-invasive methods. The fundus of the eye can be photographed, and objective measurements can be made of the optic disc and the retinal vessels. Hence, the eye can be used as an indicator for pre- and perinatal effects. In my thesis Ophthalmologic characteristics and neuropediatric findings - with special emphasis on children adopted from Eastern Europe it was shown that almost 80% of the adoptees had significant ophthalmologic findings which were correlated to neuropediatric findings, especially those arising from pre-perinatal adverse events. Therefore, we aim to further study neural function and morphology with specific and sensitive methods in different groups of children with preperinatal adverse events since early detection of pre- and perinatal injuries to the brain and visual system is of importance for the outcome. 93

The purposes are: to investigate visual function and ocular features in children with ADHD and to establish whether treatment with stimulants and polyunsaturated fatty acids (omega-3) is reflected in the functioning of the visual system to evaluate visual function and ocular fundus morphology in SGA children and to study the effect of growth hormone therapy on the visual and ocular system to evaluate prevention of omega-3 with respect to the development of the ocular and visual system in prematurely born children to investigate normal variables in neural function and morphology in children aged 4-15 years Vetenskaplig rapport Publicerad originalartikel Roos S, Darin N, Kollberg G, Andersson Grönlund M, Tulinius M, Holme E, Moslemi AR, Oldfors A. A novel mitochondrial trna Arg mutation resulting in an anticodon swap in a patient with mitochondrial encephalomyopathy. Eur J Hum Genet. 2013 May;21(5):571-3. Konferensbidrag Föredrag Jugård Y, Odersjö M, Lindgren G, Topa A, Andersson-Grönlund M. Children and young adults with anophthalmia/ microphthalmia treated with ocular prosthesis. Nordic Pediatric Ophthalmology Group. Gothenburg, September 15-17, 2013. Odersjö M, Jugård Y, Lindgren G, Andersson-Grönlund M. Expanding the anophthalmic microhpthalmic socket with custom made conformers and ocular prosthesis. Nordic Pediatric Ophthalmology Group. Gothenburg, September 15-17, 2013. Raffa L, Dahlgren J, Karlsson A-K, Andersson-Grönlund M. Macular morphology in moderately to late preterm school aged children. Nordic Pediatric Ophthalmology Group. Gothenburg, September 15-17, 2013. Posters Andersson-Grönlund M, Seyedi Honarvar AK, Darin N, Tulinius M, Andersson S. Ophthalmological long-term follow-up in children and young adults with Kearns-Sayre Syndrome. Annual Meeting of the Association for Research in Vision and Ophthalmology. Seattle, USA, May 5-9, 2013. Aring E, Raffa L, Hellström A, Andersson S, Andersson-Grönlund M. Ocular dimensions in relationship to auxological data in a sample of Swedish children aged 4-15 years. An Intercontinental Perspective of Pediatric Ophthalmology & Strabismus: AAPOS & SNEC. Singapore, July 14-16, 2013. Aring E, Raffa L, Hellström A, Andersson S, Andersson-Grönlund M. Ocular dimensions in relationship to auxological data in a sample of Swedish children aged 4-15 years. Nordic Pediatric Ophthalmology Group. Gothenburg, September 15-17, 2013. Papadopoulou M, Zetterberg M, Óskarsdóttir S, Andersson-Grönlund M. Assessment of the outcome of ophthalmological screening of children with juvenile idiopathic arthritis (JIA). Nordic Pediatric Ophthalmology Group. Gothenburg, September 15-17, 2013. POSTER-PRIS! Pålsson S, Nyström A, Sjödell L, Jakobsson G, Byhr E, Andersson-Grönlund M, Zetterberg M. Combined phacoemulsification, primary IOL implantation and pars plana vitrectomy in children with uveitis. Nordic Pediatric Ophthalmology Group. Gothenburg, September 15-17, 2013. Raffa L, Dahlgren J, Karlsson A-K, Andersson-Grönlund M. Macular Retinal Thickness in Moderately to Late Preterm School Aged Children. Annual Meeting of the Association for Research in Vision and Ophthalmology. Seattle, USA, May 5-9, 2013. Seyedi Honarvar AK, Andersson S, Darin N, Tulinius M, Andersson-Grönlund M. Ophthalmological longterm follow-up in children and young adults with Kearns-Sayre Syndrome. Nordic Pediatric Ophthalmology Group. Gothenburg, September 15-17, 2013. 94

Zetterberg M, Pålsson S, Andersson-Grönlund M, Nyström A. Combined phacoemulsification, primary IOL implantation and pars plana vitrectomy in children with uveitis. Annual Meeting of the Association for Research in Vision and Ophthalmology. Seattle, USA, May 5-9, 2013. Pågående doktorandprojekt Huvudhandledare Antovan K Seyedi Honarvar. Mitokondriella sjukdomar och dess påverkan på ögon- och synfunktion. Biträdande handledare: Niklas Darin och Már Tulinius, båda vid Inst. för kliniska vetenskaper, Göteborgs universitet. Lina Raffa. Ögon- och synutveckling hos barn födda small for gestational age (SGA) i relation till övriga tillväxtparametrar och påverkan av tillväxthormon. Biträdande handledare: Jovanna Dahlgren, Inst. för kliniska vetenskaper, och Ann Hellström, Inst. för neurovetenskap och fysiologi, båda vid Göteborgs universitet. Biträdande handledare Sara Pålsson. Katarakt hos uveitpatienter profylaktiska och terapeutiska strategier vid primär kirurgi samt vid postoperativa komplikationer. Huvudhandledare: Madeleine Zetterberg, Inst. för neurovetenskap och fysiologi, Göteborgs universitet. 95

Barnoperation Neonatologi Barnanestesi Barn-IVA Bronkopulmonell dysplasi: riskfaktorer, kvalitetsförbättring i vården och patogenetiska mekanismer Bronchopulmonary Dysplasia: Risk Factors, Quality Improvement Interventions, and Pathogenetic Mechanisms Huvudman Kristina Bry kristina.bry@pediat.gu.se Medarbetare Kari Alitalo * Anna Gund Ola Hafström Elisabet Hentz Anna Hogmalm Bengt-Arne Sjöqvist Helena Wigert * Postdoc Finansiärer ALF Frimurare-Barnhusdirektionen Hjärt-Lungfonden Sammanfattning BPD är en viktig lungsjukdom hos barn. A. Kliniska studier Mål A1 Vi studerar sambandet mellan bakteriekolonisering av det nyfödda barnet efter födelse, uttryck av FUT2-genen och neonatal mortbiditet (infektioner, bronkopulmonell dysplasi, nekrotiserande enterokolit. Mål A2 Vi kommer att identifiera vårdrelaterade riskfaktorer som bidrar till utveckligen av BPD. Kännedom av riskfaktorer för BPD kan användas för att optimera vården av prematura barn i syftet att minska förekomsten av BPD. Mål A3 Detta är en randomiserad studie som har som syfte att utvärdera ett webbbaserat uppföljningssystem för familjer vars barn vårdas i neonatal hemsjukvård samt att använda samtal via en web-kamera för att öka kontaktmöjligheten med familjerna. Vi studerar om användning av telemedicin ökar hemsjukvårdens kvalité och säkerhet samt minskar kostnaderna. B. Translationella studier Vi använder en transgen musmodell av BPD för att studera patogenetiska mekanismer av BPD. Information om patogenetiska mekanismer som leder till BPD i djurmodeller kan användas för att utveckla nya specifika behandlingar mot denna viktiga sjukdom. Mål B1 Vi studerar på vilket sätt inflammation i lungan hos nyfödda påverkar lungans funktion och struktur senare i livet. Mål B2 Vi studerar hypotesen att den profibrotiska tillväxtfaktorn TGF-b1 befrämjar utvecklingen av BPD. Mål B3 Lungödem är prevalent hos barn med BPD. Extracellulär vätska elimineras via lymfkärl. Vi studerar hur inflammation i lungan påverkar utvecklingen av lymfkärl hos nyfödda möss. 96

Summary BPD is a major lung disease in infants. A. Clinical studies Aim A1 We study the relationship of bacterial colonization of newborn infants, expression of the FUT2 gene, and neonatal morbidity (sepsis, BPD, necrotizing enterocolitis). Aim A2 Will identify care practices that are risk factors for BPD. This information will be used to modify the care of the infants in order to reduce the incidence of BPD. Aim A3 This is a randomized trial in the use of telemedicine in neonatal home health care. Current home health care is compared with home health care supplemented with a web-based program or with web camera-based communication. The impact of telemedicine on the quality, safety and cost-effectiveness of home health care is studied. B. Translational studies We will use a transgenic mouse model of BPD to study mechanisms leading to BPD. Aim B1 We study how inflammation in the newborn lung modifies lung structure and function later in life. Aim B2 Lung fibrosis is a feature of severe BPD. Aim 2 will study the role of the profibrotic growth factor TGF-b1 in the pathogenesis of BPD. Aim B3 An important feature of BPD is pulmonary edema. Lymphatic vessels play a crucial role in the clearance of edema fluid. In Aim B3 we will study how inflammation influences the development of lymphatic vessels in the lungs of newborn mice. Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar Baluk P, Hogmalm A, Bry M, Alitalo K, Bry K, McDonald DM. Transgenic overexpression of interleukin-1β induces persistent lymphangiogenesis but not angiogenesis in mouse airways. Am J Pathol. 2013 Apr;182(4):1434-47. Gund A, Sjöqvist BA, Wigert H, Hentz E, Lindecrantz K, Bry K. A randomized controlled study about the use of ehealth in the home health care of premature infants. BMC Med Inform Decis Mak. 2013 Feb 9;13:22. Hogmalm A, Bry M, Strandvik B, Bry K. IL-1β expression in the distal lung epithelium disrupts lung morphogenesis and epithelial cell differentiation in fetal mice. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2013 Nov 1 [Epub ahead of print]. Wigert H, Dellenmark MB, Bry K. Strengths and weaknesses of parent-staff communication in the NICU: a survey assessment. BMC Pediatr. 2013 May 7;13:71. 97

Barnoperation Neonatologi Barnanestesi Barn-IVA Huvudman Anders Elfvin anders.elfvin@vgregion.se Medarbetare Ingegerd Adlerberth Kristina Bry Simon Lindquist Amanda Magnusson* Kenneth Sandberg Diana Swolin-Eide Matilda Wahlberg Agnes Wold Finansiärer ALF Drottning Silvas barn- & ungdomssjukhus forskningsfond Svenska Läkaresällskapet Tarmflorans koppling till nekrotiserande enterokolit, infektioner och annan neonatal sjuklighet hos extremt för tidigt födda barn Role of the intestinal microbial flora in the pathogenesis of necrotizing enterocolitis, infections, and other neonatal morbidity in extremely preterm infants Sammanfattning Neonatal sepsis är globalt sett den vanligaste dödsorsaken för nyfödda barn. Incidensen av neonatal sepsis i västvärlden är ca. ett till fyra fall per 1000 levande födda. NEC drabbar framför allt prematurfödda barn som vårdas på en neonatal intensivvårdsavdelning (NICU). Trots att potenta antibiotika används inom modern neonatalvård fortsätter mortaliteten och morbiditeten att vara hög vid sepsis och NEC. Betydelsen av tarmflorans sammansättning, både avseende diversitet och förekomsten av vissa bakteriestammar, och risken att insjukna i sepsis och NEC är ofullständigt klarlagd. Osteopeni (Osteopenia of prematurity, OOP) är ett välkänt problem hos prematurfödda barn. Nya djurstudier, bland annat från Sahlgrenska akademin, påvisar ett samband mellan tarmflora och bentäthet. Prematurfödda barn utsätts ofta för upprepade och långa antibiotikakurer under sina första levnadsveckor. Vår hypotes är att ostopeni hos dessa intensivvårdade prematurfödda barn delvis kan förklaras av en oförmåga att bygga upp en normal tarmflora. Detta är ett möjligt samband som enligt vår kännedom aldrig tidigare är studerat på nyfödda barn. Specifika mål med studien är: 1) Att studera betydelsen av tarmflorans sammansättning för utveckling av den inflammation som normalt sett ses i tarmen hos det nyfödda barnet. 2) Att studera hur tarmflorans sammansättning påverkar risken att insjukna i sepsis och NEC hos prematurfödda barn. 3) Att studera hur tarmkolonisationen hos det prematurfödda barnet är kopplad till annan neonatal sjuklighet såsom uppfödningsproblem och öppetstående ductus arteriosus (PDA). 4) Att undersöka tarmflorans betydelse för bentäthet och kroppssammansättning hos prematurfödda barn. Samt att jämföra om prematurfödda barn som haft NEC har en annan bentäthet och kroppssammansättning än prematurfödda barn som ej haft NEC. Pågående arbeten: 1. Prospektiv studie av tarmflorans koppling till nekrotiserande enterokolit och sepsis Insamling pågår. Hittills har drygt 40 barn födda före 28 fulla gestationsveckor inkluderats i studien. Totalt kommer 60 prematurfödda barn att inkluderas över en tidsperiod av ca. tre år. I samband med födelsen samlas magsaft in för mikrobiologisk analys. Med regelbundna täta intervall tas prov från avföring, magsaft, munhåla, hud och bröstmjölk. För barn som vårdas i respirator analyseras även trachealsekret. Proverna analyseras avseende inflammation och bakterieväxt med odling och icke odlingstekniker där bl.a. bakteriellt 16S rdna identifieras direkt i provet vilket möjliggör identifiering även av icke-odlingsbara bakterier och ger 98

information om florans diversitet. Bentäthet och kroppssammansättning studeras med Dual energy x-ray absorbtion (DXA) och BodPod (Body Composition system). 2. Tillväxt och skelettpåverkan hos för tidigt födda barn med nekrotiserande enterokolit En studie av prematurfödda barn med diagnosen NEC födda mellan åren 2008-2011 vid Drottning Silvias barn- och ungdomssjukhus. Barn med både kirurgiskt och medicinskt behandlad NEC har inkluderas. Barnen undersöks avseende vikt, längd, BMI och föräldrarnas längd. Om barnet haft en kirurgiskt behandlad NEC noteras hur stor del av tarmen som opererats bort. Bentäthet och kroppsammansättning har studeras med DXA. Frågeformulär besvaras av föräldrar. Barnen med NEC jämförs med kontrollbarn. 3. Studier av tidsmässigt samband mellan dragning av navelkatetrar och insjuknande i sepsis hos barn som vårdas på neonatal intensivvårdsavdelning En retrospektiv studie av den tidsmässiga kopplingen av dragning av navelkatetrar och insjuknande i sepsis hos barn som vårdas på neonatal intensivvårdsavdelning. Samtliga patienter som haft en navelartär och/eller navelvenkateter under åren 2011 och 2012 har studerats. Tidpunkt för kateterdragning, tidpunkt för utsättande av antibiotikautsättande, samt tidpunkt för insjuknande i infektion har noterats. Vi har funnit att hos prematurfödda barn med en födelsevikt < 1 500 gram finns en ökad risk att insjukna i sepsis inom fyra dagar efter dragning av katetrar i de fall där antibiotika utsattes i samband med kateterdragning. Vidare studier pågår för att ytterligare klarlägga sambandet. Summary A feared condition in premature neonates is necrotizing enterocolitis (NEC). Gut bacteria may have a role in NEC development. During a Post-Doc in Toronto, I have studied the relationship between gut bacteria and intestinal failure (IF) after NEC. Recently published animal studies have also shown that gut microbiota might be a regulator of bone mass. Specific aims to explore: 1) the role of gut bacteria for the transient inflammation in the neonatal gut 2) how the gut microbiota influences the risk of septicaemia and NEC 3) how the colonization of the premature gut is related to other neonatal morbidity like patent ductus arteriosus 4) the influence of the gut microbiota and NEC on bone mass in extremely low birth weight infants (ELBW) 5) whether there is a temporal association between umbilical catheter withdrawal and sepsis in infants in a neonatal intensive care unit (NICU) Vetenskaplig rapport Konfererensbidrag Poster Lindquist S, Hentz E, Elfvin A. Withdrawal of umbilical catheter is temporally associated with sepsis in very low birth weight infants. Pediatric Academic Societies annual meeting, Washington DC, USA, May 4-7 2013. 99

Barnoperation Neonatologi Barnanestesi Barn-IVA Longterm outcome in extreme preterm born infants neurobehavioral aspects in a regional cohort I Huvudman Maria Hafström maria.hafstrom@vgregion.se Medarbetare Kristine Hermansen Grunewaldt1, 2, II Björn Kadesjö I Ingemar Tessin I 1 Department of Paediatrics, St Olavs hospital, Trondheim, Norway 2 Institute of Laboratory Medicine, Children s and Women s Health, Norwegian University of Science and Technology, Trondheim, Norway Sammanfattning Gravt underburna barn har en ökad mortalitet och morbiditet jämfört med barn födda i fullgången tid. Det är i flera internationella och nationella studier visat en risk för påverkan på barnets motorik (bl.a. cerebral pares) och kognitiva utveckling. Barnens eventuella beteendemässiga svårigheter är mindre väl studerat. Neonatologin genomgår en ständig utveckling och förändring vilket innebär att resultaten från uppföljningsstudier gjorda för 10-15 år sedan skall tolkas med försiktighet. Syftet med denna studie är att kartlägga det extremt för tidigt födda barnets eventuella beteendeproblem vid 6.5 års ålder. Tyngdpunkt kommer att läggas på funktioner som uppmärksamhet, impulsivitet, social kompetens och kommunikation. En förbättrad kartläggning kan dels optimera eventuella sjukvårdsinsatser, inklusive uppföljningsrutiner samt insatser i skola och omsorg för dessa barn, dels och fram för allt för att ge det enskilda barnet grunden till optimala förutsättningar för utveckling. Finansiärer AnnMari & Per Ahlqvist Stiftelse FoU Västra Götaland Non-nutritive sucking patterns in high-risk preterm infants II Sammanfattning Bakgrund Mönstret av det icke-nutritiva sugbeteendet (NNS) hos friska förtidigt födda barn visar en gradvis förändring med ökad mognad. Syftet med denna studie är att se om denna rytm är påverkad hos förtidigt födda barn med cerebral patologi och/eller bronkopulmonär dysplasi (BPD) samt att undersöka om det finns ett samband mellan barnens nutritiva sugförmåga och deras NNS mönster. Metod En speciellt framtagen datorbaserad metod används. Denna metod spelar in, identifierar, analyserar och kvantifierar den signal som erhålls då barnet suger på en napp med en tryckgivare i. Studien omfattar femtiotvå barn och totalt 213 registreringar är gjorda. Fjorton barn hade en allvarlig cerebral patologi och 20 barn BPD. Barnens nutritiva sugförmåga är kategoriserad efter den mognad (postmenstruella ålder) de har då de äter all mat genom att suga (amning och/eller flaska). 100

Vetenskaplig rapport Publicerad originalartikel Serenius F, Källén K, Blennow M, Ewald U, Fellman V, Holmström G, Lindberg E, Lundqvist P, Maršál K, Norman M, Olhager E, Stigson L, Stjernqvist K, Vollmer B, Strömberg B, Hellström-Westas L, Sjörs G, Forsblad K, Hafström M, Lindskog U, Holmström, Austeng D, Hellström A, Jakobsson P, Tornqvist K, Lindgärde G, Wallin A, Johansson K, Stjernqvist, Månsson J, Carnemalm A, Helgason C, Marken M, Fredriksson Y, Helling I, Rehn E, Ylimäinen K, Lönegren A, Ericsson M, Nyrén A, Wiemerö CJ, Böhm B, Eklöf E, Lindqvist C, Obwexer I, Aulin-Villa C, Fossmo B, Ewald C, Fuxin C, Swartling L, Berg AC, Lundquist P, Pajic G. Neurodevelopmental outcome in extremely preterm infants at 2.5 years after active perinatal care in Sweden. JAMA. 2013 May 1;309(17):1810-20. 101

Barnoperation Neonatologi Barnanestesi Barn-IVA Lungfunktionens utveckling hos underburna nyfödda med och utan bronkopulmonell dysplasi Development of lung function in preterm infants with and without bronchopulmonary dysplasia Huvudman Ola Hjalmarson ola.hjalmarson@pediat.gu.se Medarbetare Hrolfur Brynjarsson Staffan Nilsson Kenneth Sandberg Finansiärer ALF Frimurare-Barnhusdirektionen Hjärt-Lungfonden Sammanfattning Detta projekt avslutades 2013. I ett antal publikationer 2011-2014 har vi redovisat resultaten av en prospektiv studie av en konsekutiv kohort mycket för tidigt födda barn med en gestationsålder vid födseln uppgående till 23-27 veckor och vars mödrar var skrivna inom Stor-Göteborg. I studien har vi utvecklat metodik för att studera barnens syreupptagningsförmåga i form av syretrycksdifferensen mellan alveoler och artärblod (AaDO2) och kunnat visa, att transkutan mätning av syrgas- och koldioxidtrycket i artärblod kan ersätta tryckmätningar direkt i artärblod hos mycket för tidigt födda barn. Vi har också använt de metoder för lungfunktionsmätning hos nyfödda barn, som vi utvecklat i samarbete med Chalmers Tekniska Högskola alltsedan 1970. Projektets huvudresultat är att de långvariga syrsättningsproblem, som en majoritet av dessa omogna barn utvecklar, uppkommer eller tilltar först efter första levnadsveckan. Hela 70% av barnen kunde andas luft och uppnå god syrsättning under åtminstone någon period under denna vecka och vid slutet av veckan hade hälften av dem AaDO2 under normalvärdes-gränsen för fullgångna nyfödda. Förloppet därefter gick mot svåra syrsättningsproblem (AaDO2 > 25 kpa) för 60% av barnen medan 40% hade lägre AaDO2. Den förstnämnda gruppen hade lägre gestationsålder vid födseln men också signifikant större svårigheter att etablera en effektiv andning omedelbart efter födseln med lägre Apgar score vid fem minuter och de intuberades oftare under de första 30 minuterna. De exponerades också för högre syrgashalt i andningsluften under den första levnadsveckan. Våra data talade inte för att respiratorbehandling i sig försämrade lungfunktionen. Resultaten kan tolkas som att låg gestationsålder medierar en ökad känslighet för faktorer som påverkar lungutvecklingen under en lång period efter födseln. Dessa faktorer kan vara relaterade till tidig exponering för syrgas och till återupplivningsåtgärder. Att syrgasupptagningsförmågan var bättre under första levnadsveckan än senare öppnar för möjligheten att med preventiva åtgärder och mer precisa kunskaper om skademekanismer minska lungskadorna hos patientgruppen. När dessa barns lungfunktion mättes vid fullgången tid och jämfördes med en kontrollgrupp barn, som fötts fullgångna och alltså haft hela sin lungutveckling så långt intrauterint, kunde vi visa, att sedan korrigering skett för olikheter i kroppsvikt hade de för tidigt födda betydligt lägre medelvärden än de fullgångna när det gällde funktionell residualkapacitet, gasblandningsförmåga och andningsapparatens compliance och med en spridningsbild, som gjorde det uppenbart att hela gruppen för tidigt födda, och inte bara de som diagnostiserats som bronkopulmonell dysplasi, hade en likartad påverkan av olika aspekter av lungfunktionen. Resultatet talar för att alla barn som föds mycket för tidigt bör följas under uppväxten med avseende på detta, så att avvikelser som kan förbättras med behandling, inte försummas. 102

Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar Hjalmarson O, Brynjarsson H, Nilsson S, Sandberg KL. Persisting hypoxaemia is an insufficient measure of adverse lung function in very immature infants. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2013 Dec 19 [Epub ahead of print]. Hjalmarson O, Sandberg KL. On the diagnosis of respiratory disease in very preterm infants. J Pediatr. 2013 Mar;162(3):656. 103

Barnoperation Neonatologi Barnanestesi Barn-IVA Longitudinell tidig funktion av IGF-I, sköldkörtel och binjurebark samt inflammatoriskt cytokinsvar i relation till tillväxt hos extremt för tidigt födda barn Huvudman Aimon Niklasson aimon.niklasson@vgregion.se Medarbetare Eva Engström Ann Hellström Leif Inganäs Jiri Kofrun Chatarina Löfqvist Finansiärer FoU Västra Götaland Sammanfattning Detta projekt är en samverkansstudie mellan olika neonatalcentra i Västra Götaland för att belysa ett sannolikt longitudinellt samspel mellan olika faktorer som kan påverka det extremt underburna barnets tillväxt och hälsa såväl tidigt som senare i livet. Vi har tidigare i en annan longitudinell observationsstudie delvis stödd av regionala FOU medel påvisat ett tidsmässigt samband mellan halten av IGF-I i blodet och utvecklandet av en svår ögonsjukdom hos underburna barn (ROP) samt tillväxt (främst vikt) och delvis nutrition. Detta har lett till planering av studier för att pröva om man kan påverka barnens tillväxt och risk för ROP utveckling genom tillförsel av ex IGF-I. Tillgängligt blod har då ej räckt till mer omfattande analyser. Då neonatologin är en relativt ny verksamhet där överlevnaden först de sista 10 15 året kraftigt förbättrats saknas fortfarande mycket av basala kunskaper om störningar i endokrinologi och tillväxt som betingas av upp till fyra månaders avsaknad av moderkakan. Exempelvis vet man ej huruvida låg thyroideafunktion, som ofta ses hos dessa barn och där ett flertal mindre studier talar för att det finns ett samband mellan graden av funktion och senare neurologiska störningar, betingas av en nedreglering av funktionen beroende på svårigheter med nutrition, infektioner, enbart omogenhet eller om det är ett för individen skadande moment. Då såväl inflammation/infektion, respektive behandling med Levaxin till fullgångna barn med congenital hypothyreos, sänker resp höjer nivåerna av IGF-I, krävs ytterligare kunskaper om detta för att kunna genomföra senare behandlingsstudier. Behandling med Levaxin är enkel och billig (liten motivation från läkemedelsindustrin att bidraga). Studien ämnar därför belysa det longitudinella samspelet mellan tillväxt, tillväxtfaktorer (IGF-I), inflammatoriska cytokiner (IL-6), stress/binjurebarksomogenhet (cortisol) och sköldkörtelfunktion (fritt T4) hos 30 extremt förtidigt födda barn (<28 veckor) upp till fullgången tid. Gruppen följs postnatalt. Resultatet bör kunna vara vägledande inför behandlingsstudier (inklusive powerberäkningar) som är nödvändiga för att veta hur man optimerar behandlingen av dessa barn med hög risk för sequele. Den potentiella behandlingsgruppen har hela livet framför sig, är ej ringa till antalet och global. 104

Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar Ley D, Hansen-Pupp I, Niklasson A, Domellöf M, Friberg LE, Borg J, Löfqvist C, Hellgren G, Smith LE, Hård AL, Hellström A. Longitudinal infusion of a complex of insulin-like growth factor-i and IGF-binding protein-3 in five preterm infants: pharmacokinetics and short-term safety. Pediatr Res. 2013;63(1):68-74. Lissner L, Mehlig K, Sjöberg A, Chaplin J, Niklasson A, Albertsson-Wikland K. Secular trends in weight, height and BMI in young Swedes: the Grow Up Gothenburg Studies. Acta Paed. 2013 Mar;102(3):314-7. Pågående doktorandprojekt Biträdande handledare Anna-Karin Albin. Studie rörande samband mellan könshormonnivåer och tillväxthastig-heter hos det växande barnet. Huvudhandledare: Ensio Norjavaara, Inst. för kliniska vetenskaper, Göteborgs universitet. Biträdande handledare: Ulf Westgren, Inst. för kliniska vetenskaper, Göteborgs universitet. Kerstin Allvin. Steroid hormones in children born with intrauterine growth retardation. Huvudhandledare: Jovanna Dahlgren, Inst. för kliniska vetenskaper, Göteborgs universitet. Biträdande handledare: Carina Ankarberg-Lindgren, Inst. för kliniska vetenskaper, Göteborgs universitet. Anton Holmgren. Generational Growth Pattern. Huvudhandledare: Kerstin Albertsson-Wikland, Inst. för kliniska vetenskaper, Göteborgs universitet. Biträdande handledare: Lauren Lissner, Inst. för medicin, Göteborgs universitet. 105

Barnoperation Neonatologi Barnanestesi Barn-IVA Inflammatorisk aktivering en gemensam faktor bakom för tidig födsel och neurologisk funktionsstörning hos barnet? Uppföljningsstudie vid sju års ålder Huvudman Karin Sävman karin.savman@pediat.gu.se Medarbetare Tomas Bokemark Elsa Bona Ann Hellström Anna-Lena Hård Anna Thorell Finansiärer FoU Västra Götaland Göteborgs Läkaresällskap Sammanfattning Det för tidigt födda barnet löper en betydande risk att utveckla hjärnskador med bestående funktionshinder som följd. Förutom CP-skador och utvecklingsstörning är komplicerade synstörningar och problem med koncentration/ uppmärksamhet samt inlärning vanliga. Nyligen publicerade studier visar att över 50% av de allra minsta barnen drabbas av neurologiska, synmässiga eller kognitiva störningar. Infektion i fostervatten och fosterhinnor, s.k. chorioamnionit, är sannolikt en vanlig orsak till för tidig förlossning, men tros också vara direkt kopplad till utvecklingen av hjärnskador hos barnet. I denna studie följs barnen till ca. 300 mödrar som ingått i en studie av infektion i samband med prematurt värkarbete och där prover tagits från fostervatten, moderkaka och navelsträngsblod. De barn som fötts innan 34 veckors gestationsålder (124 st.) har sedan genomgått upprepade ultraljudsundersökningar av hjärnan samt ögonbedömning under nyföddhetsperioden och flertalet (98 av 115 överlevande barn) har även genomgått en omfattande uppföljning med synbedömning, neurologbedömning samt neuropsykologbedömning vid två år ålder. Denna visar att 15% av barnen hade betydande handikapp som CP-skada, blindhet eller utvecklingsstörning. Rekryteringen av barn har skett under en dryg fyraårsperiod vilket innebär att bearbetningen av data från tvåårskontrollen fortfarande pågår. Vi vet därför ännu inte i vilken grad förekomsten av chorioamnionit har påverkat barnens neurologiska eller mentala utveckling. Det är dessutom i denna ålder för tidigt att bedöma mindre uttalade kognitiva svårigheter, beteendeproblematik och mer sammansatta synproblem. Nyare studier visar att de för tidigt födda barnens svårigheter ofta blir mer påtagliga då de blir äldre och ställs inför mer komplicerade uppgifter. Vi vill i denna studie fortsätta uppföljningen av dessa barn som vi har en unik kunskap om, med omfattande data insamlade med början redan innan barnet fötts. Vi planerar därför att åter bedöma barnen i samband med skolstart (7-8 års ålder). I undersökningen ingår läkarbedömning med neurologisk bedömning samt inhämtande av uppgifter om tillväxt och sjuklighet (barnläkare/barnneurolog), motorisk bedömning (sjukgymnast), bedömning av synfunktion (barnögonläkare) samt neuropsykologisk utvecklings- och beteendebedömning (psykolog). Samtliga barn har fötts på SU, men en stor del av barnen har remitterats dit i samband med för tidig födsel och därefter vårdats och följts upp på respektive hemortssjukhus. Resultaten är därmed av intresse för hela regionens förlossnings- och nyföddhetssjukvård och kan på sikt påverka våra rutiner för omhändertagande av mödrar med hotande förtidsbörd, identifikationen av riskbarn samt uppföljningen av för tidigt födda barn. 106

Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar Adén U1, Lin A, Carlo W, Leviton A, Murray JC, Hallman M, Lifton RP, Zhang H, Ment LR, Bryant C, Cassady C, Garcia C, Johnson YR, Karpen HE, Munden MM, Shores G, Cassese J, Hensman AM, Vieira E, Vohr B, Wallach M, Cummings JJ, MacGilvray SS, Moseley S, Trapanotto V, Poindexter B, Wilson LD, Wright-Coltart S, Bartocci M, Printz G, Hopper A, Smith L, Wood BP, Young L, Allan WC, Alfsson J, Sävman K, et al. Candidate gene analysis: severe intraventricular hemorrhage in inborn preterm neonates. J Pediatr. 2013 Nov;163(5):1503-6. Bolouri H, Sävman K, Wang W, Thomas A, Maurer N, Dullaghan E, Fjell CD, Ek CJ, Hagberg H, Hancock RE, Brown KL, Mallard C. Innate defence regulator peptide 1018 protects against perinatal brain injury. Ann Neurol. 2013 Dec 13 [Epub ahead of print]. Chhor V, Le Charpentier T, Lebon S, Oré MV, Celador IL, Josserand J, Degos V, Jacotot E, Hagberg H, Sävman K, Mallard C, Gressens P, Fleiss B. Characterization of phenotype markers and neuronotoxic potential of polarised primary microglia in vitro. Brain Behav Immun. 2013 Aug;32:70-85. Sundqvist M, Osla V, Jacobsson B, Rudin A, Sävman K, Karlsson A. Cord blood neutrophils display a galectin-3 responsive phenotype accentuated by vaginal delivery. BMC Pediatr. 2013 Aug 21;13:128. Sundqvist M, Wekell P, Osla V, Bylund J, Christenson K, Sävman K, Foell D, Cabral DA, Fasth A, Berg S, Brown KL, Karlsson A. Increased intracellular oxygen radical production in neutrophils during febrile episodes of periodic fever, aphthous stomatitis, pharyngitis, and cervical adenitis syndrome. Arthritis Rheum. 2013 Nov;65(11):2971-83. Sävman K, Heyes MP, Svedin P, Karlsson A. Microglia/Macrophage-Derived Inflammatory Mediators Galectin-3 and Quinolinic Acid are Elevated in Cerebrospinal Fluid from Newborn Infants After Birth Asphyxia. Transl Stroke Res. 2013 Apr;4(2):228-235. Tsiartas P, Kacerovský M, Musilova I, Hornychova H, Cobo T, Sävman K, Jacobsson B. The association between histological chorioamnionitis, funisitis and neonatal outcome in women with preterm prelabor rupture of membranes. J Matern Fetal Neonatal Med. 2013 Sep;26(13):1332-6. 107

Barnoperation Neonatologi Barnanestesi Barn-IVA Screening av cytomegalovirusinfektion hos prematurt födda barn för att upptäcka hörsel- och/ eller organskada Huvudman Ingemar Tessin ingemar.tessin@vgregion.se Medarbetare Elisabet Hentz Leif Inganäs Radi Jönsson Jiri Kufron Jan-Åke Liljeqvist Kerstin Rex Kenneth Sandberg Finansiärer FoU Västra Götaland Sammanfattning Prevalensen av cytomegalovirus (CMV) infektion är hög globalt och den vanligaste orsaken till intrauterin infektion av foster. CMV-infektion kongenitalt är en fruktad komplikation under graviditet där fostret kan utveckla svåra skador med missbildningar och mental retardation. Majoriteten av CMV-infekterade nyfödda barn har dock atypiska eller inga symtom men där CMV ändå kan ge olika organ och/eller hörselskador. Dessa skador diagnostiseras oftast sent eftersom vi idag inte har något screeningprogram. Ett nyligen uppmärksammat problem är att CMV reaktiverar lokalt i bröstkörteln hos nästan alla CMV-infekterade nyförlösta mödrar och kan därmed smitta barnet via bröstmjölken. Hos fullgångna barn ger denna postnatala infektion sällan skador men kan hos för tidigt födda barn ge organskada och hörselhandikapp. Dessa barn utgör därför en riskgrupp och är av speciellt intresse eftersom alltfler icke-fullgångna barn kan räddas till livet. Antalet överlevande prematurt födda barn med graviditetslängd <28 veckor ökar successivt, och i Västra Götalands upptagningsområde föds cirka 60 kraftigt underburna barn årligen. Aktuellt projekt syftar till att upptäcka kongenital och postnatal CMV-infektion hos alla prematurt födda barn (<28 veckor) i Västra Götaland genom ett samarbetsprojekt mellan neonatalavdelningarna och hörselvårdsenheterna inom SU, NU, Borås och Skövde samt virologiska laboratoriet SU. Initialt kommer serum att analyseras hos modern för att upptäcka anti-cmv IgGantikroppar som markör för tidigare genomgången infektion. Hos CMV-positiva mödrar samlas bröstmjölk och hos barnet samlas urin varannan vecka och undersöks med realtids-pcr för att kvantifiera mängd CMV. Vid tecken till infektion (positiv realtids-pcr) följs denna riskgrupp av barn varannan vecka med kvantifiering av CMV från urin och blod under den tid som dessa barn normalt vårdas på neonatalavdelningen. Från blodprovet analyseras även leverenzymer och bilirubin. Dessa barn följs upp med polikliniska kontroller efter hemskrivning vid biologisk ålder av två månader, 5-6 månader och 10-12 månader med läkarundersökning och utsöndring av CMV i urin. Hörseltest kommer att utföras vid två månader, 5-6 månader samt 18 månaders ålder. För barn som föds till CMV-positiva mödrar men inte smittas med CMV utförs hörseltest vid två månader, 5-6 månader samt 18 månaders ålder. Enstaka barn kommer sannolikt att utveckla symtomgivande CMV-infektion. Vid tecken till progressiv hörselskada och/eller svår organskada inleds behandling på kliniska grunder med antivirala läkemedel eller immunoglobulin. För de CMV-positiva barn som utvecklar progressiv hörselskada kan också behandling med bl.a. kokleaimplantat rekommenderas. Studien avser att pågå under tre år varför cirka 180 mödrar och barn kommer att inkluderas. CMV-infektion hos prematurt födda är idag en förbisedd diagnos där tidig upptäckt kan minska eller förhindra organskador och hörselhandikapp genom intervention. 108

Syfte Studien syftar till att kartlägga hur vanlig kongenital (medfödd) och postnatal (tidigt förvärvad) cytomegalovirus (CMV) infektion är hos prematurt födda barn (<30 veckor) i Västra Götaland och hur många av dessa barn som utvecklar hörselskada och/eller organskada. Vidare skall vi studera om transmission av CMV till barnet via bröstmjölk påverkas av mängd CMV (viral load) i bröstmjölk. Bakgrund Seroprevalensen av cytomegalovirusinfektion har ökat i Sverige de senaste 30 åren. I en nyligen publicerad studie påvisades anti-cmv antikroppar som markör för genomgången infektion hos 58% av barn mellan 9-12 år. CMV är den vanligaste intrauterina infektionen där incidensen varierar mellan 0,5-2%. Hörselnedsättning är ett av de vanligaste förekommande svåra funktionshinder och kongenital CMV-infektion ger årligen grav hörselskada hos cirka 8 000 barn i USA. I en nyligen genomförd studie i Sverige visades att cirka 20% av barnen med svåra hörselskador orsakas av kongenital CMV-infektion. De flesta CMV-infektioner ger inga eller vaga generella symtom som ofta förbises. Vi vet idag inte hur många barn som skadas av CMV-infektion i Sverige eftersom screeningprogram saknas. Prematurt födda barn utgör en speciell riskgrupp för infektioner. En anledning till denna känslighet är bl.a att nivåerna av IgG är signifikant lägre än hos fullgångna barn. Screening av CMV är viktig eftersom antiviral behandling eller intravenöst immunoglobulin kan förhindra symtomgivande progressiv hörsel och/eller organskada. CMV smittar postnatalt med bröstmjölk, kontaktsmitta mellan barn eller via sexuell kontakt. Transmission via bröstmjölk bland nyfödda har uppmärksammats de sista åren speciellt bland prematurt födda barn. Det är dock allmänt accepterat att risken att förvärva CMV-infektion via bröstmjölk uppvägs av att bröstmjölksuppfödning har ett stort värde för barnet. I denna situation är screening av bröstmjölk och barn viktig för att identifiera transmission och effekter på barnet. Risken att barnet smittas varierar från 9% -59% i olika studier om mamman har anti-cmv IgG-antikroppar. Varför en del smittas är oklart men i en studie fann man en klar korrelation mellan mängd CMV i bröstmjölk (viral load) och transmission. Effekter på hörselutvecklingen vid asymptomatisk CMV-infektion är sparsamt studerat och inga data från Sverige föreligger. Sammanfattningsvis är kongenital och postnatal CMV-infektion underdiagnostiserade tillstånd där tidig upptäckt kan vara avgörande för att förhindra framtida handikapp. Projektet är nu avslutat och bearbetning av data pågår. 109

Barnkirurgi och akutsjukvård Neurogen blås- och tarmrubbning hos barn och ungdomar med ryggmärgsbråck I Huvudman Kate Abrahamsson kate.abrahamsson@vgregion.se Medarbetare Magdalena Arnell- VuMinh *I John Chaplin **II Michaela Dellenmark- Blom *II Vladimir Gatzinsky *,***II Eva Jennische **II Linus Jönsson *,***II Birgitta Lindehall **I Anders Möller **I Anders Sandin *II Ulla Sillén **I, II * Doktorand ** Biträdande handledare *** Klinisk handledare Finansiärer ALF Drottning Silvias barn- & ungdomssjukhus Forskningsfond Göteborgs Läkaresällskap HKH Kronprinsessans Lovisas minnesfond Majblomman Norrbacka Eugeniastiftelsen Petter Silfverskiölds Minnesfond Riksförbundet för Rörelsehindrade Barn & Ungdomars Forskningsstiftelse (RBU) Wilhelm & Martina Lundgrens Vetenskapsfond Ågrenska Stiftelsen Sammanfattning För omhändertagande av barn med ryggmärgsbråck finns vid Drottning Silvias barn- och ungdomssjukhus i Göteborg sedan lång tid en multidisciplinär teambildning. Anledningen till ett sådant omhändertagande är att inte bara blås- och tarmfunktionen är skadad, utan att pares av nedre extremiteterna är vanligt, liksom hydrocefalus. Barnen är i stor utsträckning rullstolsburna och har oftast en shunt som tryckavlastning för hjärnan. Kognitiva problem som ofta ses hos dessa individer kan relateras till hjärnmissbildningen men även till hydrocefalusproblematiken med försämrad tidsuppfattning, svårigheter att strukturera sin dag vilket i sin tur också påverkar förmågan att sköta dagliga rutiner. 1. Livskvalitet och livssituation hos vuxna med ryggmärgsbråck jämfört med de 16-18-åriga individer med ryggmärgsbråck som fortfarande behandlas i barnsjukvården Förekomsten av ryggmärgsbråck har successivt minskat under de senaste decennierna. År 2005 fanns i Sverige 600 individer med ryggmärgsbråck i åldern under 16 år jämfört med 800 år 1998. Sedan den medicinska kunskapen ökat har mortaliteten minskat dramatiskt. Därför har det totala antalet individer med ryggmärgsbråck inte minskat proportionellt till den minskade förekomsten av antalet födda. Dessa individer behöver ett livslångt medicinskt omhändertagande av ett team innefattande flera olika professioner. Omhändertagandet inom vuxenvården ter sig fortfarande otillräckligt. Det är av stort värde att fortsätta följa och beskriva behov av medicinsk vård, uppföljning och samhälleliga insatser. Studierna jämför den sociala och urologiska situationen hos vuxna med den för andra relevanta grupper och med 16-18-åringar med ryggmärgsbråck som fortfarande sköts inom barnsjukvården. Av 69 vuxna med ryggmärgsbråck som deltagit i en intervjustudie hade väldigt få uroterapi och ingen hade något stöd i att upprätta god tarmregim. Sextio av 69 använde kontinensskydd, 2/3 var singel och endast några få hade barn. Det var svårare för män att skapa nära relationer. Att använda kontinensskydd, i dessa fall stora blöjor, påverkade statistiskt möjligheten att bli anställd men inte möjlighen att skapa en nära relation. I livskvalitetens fysiska komponent var det signifikant bättre att vara man än kvinna och att vara anställd jämfört med arbetslös. Vid jämförelse mellan livssituation och psykisk hälsa var det signifikant bättre att inte kunna gå. Det fanns ingen korrelation till ålder, shunt, barn, partnerskap, hög utbildning, dysfori eller kontinens för urin och avföring. Vi anser därför att det hälsorelaterade livskvalitetsformuläret, SF 36, inte är ett bra instrument att använda för att mäta livskvalitet på individer med ryggmärgsbråck. Vi tror snarare att djupintervjuer, där individerna själva får beskriva sin situation ur olika aspekter, är mera rättvisande. 110

2. Endokrin kartläggning på barn och ungdomar med ryggmärgsbråck Hos 2/3 av individer med ryggmärgsbråck förekommer endokrinologiska avvikelser. Ökad och maskulin behåring hos kvinnor är förenat med ökad testosteronproduktion ursprungen från binjuren eller från polycystiska ovarier. Polycystiskt ovariesyndrom förekommer hos 5-10% i en normalpopulation. Vid vår enhet har noterats ett flertal flickor med ryggmärgsbråck som i samband med pubertet får manlig utbredning av hårväxt och förstorade inre blygdläppar som i storlek påminner om en pung. Att ha ett uttalat avvikande utseende av ytliga genitalia påverkar självkänslan, kroppsuppfattningen och försvårar kateterisering. Dessutom är polycystiska ovarier förenat med nedsatt fertilitet. Incidensen av fenomenet och hur ofta tillståndet är förenat med polycystiskt ovariesyndrom är enligt vår kännedom inte tidigare presenterat. Bättre kännedom om fenomenet skulle öka möjligheterna för dessa kvinnor att få behandling. Endokrin kartläggning görs årligen mot bakgrund av vikt och längdtillväxt. Om armspan under <1.5 SDS av medelföräldralängd mätning av IGF-1 och BP3. Vid 2,5 års ålder mäts IGF1 och vid sju års ålder DEXA och östradiol på flickor. Materialet samlas in. 3. Långtidscystometri Högriskblåsor hos barn med ryggmärgsbråck betecknas av höga tryck i blåsan, som på sikt är deletärt för njurarna. Behandling med farmaka (s.k. antikolinergika) är den första åtgärden tillsammans med Ren Intermittent Kateterisering. Om detta inte löser problemet är stor kirurgi med bland annat blåsförstoring med tarm det ultimata steget. Undersökningen som fastställer sådan högriskblåsa är standardcystometri, som ingår i det årliga uppföljningsprogrammet. Problemet är dock att denna undersökning bara ger en ögonblicksbild av blåsfunktionen. Syftet är att undersöka om riskblåsor, d.v.s. de med svår blåsdysfunktion, bättre identifieras med ambulatorisk långtidscystomtri under 24 timmar än med standardcystometri. Materialet samlas in. Long-gap esophagusatresi; kliniska och experimentella studier samt livskvalitetsstudier II Sammanfattning 1. Klinisk uppföljning av barn födda med avbruten matstrupe I Sverige föds årligen ca. 30 barn med avbruten matstrupe, esophagusatresi (EA). Hos de flesta av dessa barn kan oftast en direkt skarv åstadkommas mellan matstrupsändarna i nyföddhetsperioden. Cirka 8% av barn med EA (tre barn årligen) har så kallad long-gap atresier, som ej går att primäroperera med direkt skarv p. g. a. det långa avståndet mellan övre och nedre segmentet. Dessa barn kräver lång sjukhusvård, eftersom akuta andningsproblem är en välkänd komplikation om sekret från munhålan inte kontinuerligt evakueras med sug, innan matstrupen har kontinuitet. Ofta sker operationen först efter 6-8 månader då esophagusändarna i bästa fall har vuxit till och en förbindelse är möjlig. Föräldrar och barn vistas under denna tid på en barnkirurgisk klinik. I annat fall används annan vävnad, såsom tarm eller delar av magsäcken för att överbrygga distansen mellan ändarna. Detta resulterar i dålig matstrupsfunktion och innebär dessutom en stor kirurgisk risk, förutom den långa vårdtiden i väntan på operation. Vi har sedan mitten av 1990-talet påbörjat en strukturerad uppföljning av dessa barn vid 1,7 resp. 15 års ålder. Vi går nu igenom resultaten för att beskriva patienternas samsjuklighet, samt kartlägga de besvär de har från matstrupen respektive luftvägarna vid dessa mätpunkter. Den vanligaste varianten av avbruten matstrupe har en förbindelse mellan det nedre matstrupsanlaget och luftstrupen, detta medför att det i de flesta fall finns tillräckligt mycket matstrupsvävnad för att en direkt skarv skall kunna anläggas. I en del av fallen är dock matstrupsanlagen mycket korta vilket medför att en skarv får 111

sys med stor spänning, eller att alternativa metoder får användas.vi går nu igenom uppföljnings resultaten enligt vårt vårdprogram för dessa barn, för att jämföra sjukligheten på långsikt mellan de barn där det varit brist på matstrupsvävnad, jämfört med de där en skarv har kunnat göras utan läckage, eller ersättning av en del av matstrupen med annan vävnad. Vi går nu igenom uppföljningsresultaten enligt vårt vårdprogram för dessa barn, för att jämföra sjukligheten på lång sikt mellan de barn där det varit brist på matstrupsvävnad, jämfört med de där en skarv har kunnat göras utan läckage, eller ersättning av en del av matstrupen med annan vävnad. 2. Experimentell del För ersättning och förstärkning av bindväven vid t.ex. bråck, har det under senare år utvecklats en rad nät av olika biomaterial. Ett av dessa material är Biodesign, vilket är ett bindvävsmatrix utvunnet ur gristunntarm. Biodesign har visat sig brytas ner av kroppen och ersättas av kroppsegen bindväv, rik på blodkärl, på ca. fyra veckor. Vidare har man i urinblåsa på försöksdjur kunnat få blåsmuskulatur att nybildas, när delar av urinblåsan ersatts av ett Biodesign -nät. För att utröna om ett Biodesign -nät kan vara av värde för att ersätta en del av matstrupen vid vävnadsbrist, har vi utvecklat en djurmodell där vi undersöker vilka faktorer som påverkar läkningsförloppet. Då vi i pilotstudien kunnat se ansamlingar av muskelceller, djupt om den nybildade slemhinnan, talar detta för en bevarad möjlighet till regenerativ läkning i matstrupen så högt upp i djurserien som hos gris. Fortsatta studier syftar till att se hur välorganiserad denna vävnad kan bli och vilka faktorer som ger optimal läkning efter 10 och 20 dagar. *Vi planerar nu att operera fyra försöksdjur som skall leva i upp till sju månader för att se hur väl utvecklad den nybildade vävnaden blir både histologiskt och funktionellt. 3. Livskvalitet hos barn och ungdomar födda med esophagusatresi, EA (PROM, patientreported otucome measure) samt hur familjen påverkas av barnets sjuklighet till följd av EA (Family Impact) Omkring 45-61% av barn med EA har under uppväxten svårigheter och problem att äta såsom sväljsvårigheter och gastroesofageal reflux (GERD), då magsäckens innehåll tränger upp i matstrupens nedre del, uppträder hos 35-65 % hos barnen. Cirka 40% av barn födda med EA har respiratoriska symtom som till exempel kronisk hosta, återkommande luftrörskatarr, lunginflammation, andfåddhet vid ansträngning eller väsljud, och 10-20% av barnen har en klinisk signifikant trakeomalaci, mjukhet eller otillräcklig styvhet i luftrörsbrosken. Därutöver förekommer bristande tillväxt hos 25-30% av barn och ungdomar födda med EA samt postoperativa komplikationer som vingscapula (vinglikt utstående skulderblad) hos 20-25% och skolios hos 10%. Många av de barn som föds med EA kräver fortsatt vård, läkemedels -och/eller kirurgisk behandling samt uppföljning hos specialister under uppväxttiden. För att ta reda på hur barnets och familjens dagliga liv påverkas används PROM-mått (patient reported outcome measures). Hälsorelaterad livskvalitet (HRQoL) är ett flerdimensionellt begrepp som lägger tonvikt vid just patientens subjektiva upplevelse av hälsa, sjukdom eller funktionsnedsättning och utgör ett exempel på ett PROM. Upplevelser av HRQoL berör livets fysiska, psykologiska, sociala och psykosociala aspekter, och ett instrument som mäter denna bör identifiera och ta hänsyn till de aspekter som är relevanta i barnets liv. Vi undersöker livskvaliteten hos barn och ungdomar som föddes med EA och hur familjen påverkas av barnets sjuklighet till följd av EA. Vi har sett att publicerade studier av livskvalitetsmätningar hos barn och ungdomar med EA är få och att ingen av studierna använder en tillståndsspecifik livskvalitetsmätning eller en kroniskgenerisk livskvalitetsmätning specifikt validerad på patientgruppen. Desamma gäller för studier av familjepåverkan. Samtidigt är den studerade populationen är ofta liten, åldersspridning stor och ofta saknas de allra yngsta barnen, trots att flera av de symtom som utvecklas till följd av att vara född med EA är som vanligast och mest besvärliga då. Vi vill validera en kronisk-generisk livskvalitetsmätning, utveckla en tillståndsspecifik livskvalitetsmodul för barn och ungdomar med EA och därutöver undersöka hur familjen påverkas av barnets sjuklighet till följd av EA. För att kunna besvara forskningsprojektets frågeställningar använder vi oss av DISABKIDS arbetsprocess; utveckling, psykometrisk testning och empirisk prövning av livskvalitetsinstrument. 112

DISABKIDS är en av de mest moderna livskvalitetsmätningar som validerats på över tusen barn i Europa, dock ännu ej barn och ungdomar födda med EA. Den består av en kronisk-generisk mätning specifikt utvecklad för barn med kroniska sjukdomar/tillstånd och till den kan man utveckla en tillståndsspecifik mätning för en patientgrupp. Utöver detta används PedsQL Family Impact Module ett standardiserat och validerat instrument som mäter föräldrars självrapporterade HRQoL och deras uppfattning om familjens funktion till följd av barnets kroniska sjukdom/tillstånd. Data förväntas leda till att vi bättre förstår hur livskvaliteten hos dessa barn och ungdomar ser ut och hur familjen på eventuella sätt påverkas. Vi kan värdera livskvalitet mot olika faktorer och utvärdera vård- och behandlingsresultat med ett patientrapporterat utfallsmått, som kan användas i ett svenskt barnkirurgiskt kvalitetsregister. Instrumentet kan översättas till flera språk, ökar förutsättningar för generaliserbara resultat av vård och behandling för barn födda med EA samt för jämförelser inte bara nationellt utan även internationellt. Longitudinell livskvalitetsuppföljning möjliggörs. Klinikern erhåller ett verktyg som ökar barns och föräldrars medverkan i vården. Vi kan på olika sätt förbättra vård- och behandling som stärker barnets/familjens livskvalitet. Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar Pettersson L, Tranberg J, Abrahamsson K, Pettersson S, Sillén U, Jonsson O. Half-Century Follow-up after Ureterosigmoidostomy in Early Childhood. J Urol. 2013 May;189(5):1870-5. Vu Minh Arnell M, Seljee Svedberg K, Lindehall B, Jodal U, Abrahamsson K. Adults with myelomeningocele: An interview study about life situation and bladder and bowel management. J Pediatr Urol. 2013 Jun;9(3):267-71. Vu Minh Arnell M, Seljee Svedberg K, Lindehall B, Möller A, Abrahamsson K. Health-related quality of life compared to life situation and incontinence in adults with myelomeningocele: Is SF-36 a reliable tool? J Pediatr Urol. 2013 Oct;9(5):559-66. Pågående doktorandprojekt Huvudhandledare Magdalena Arnell-VuMinh. Neurogen blås- och tarmrubbning på barn och vuxna med ryggmärgsbråck kontinens, livssituation och livskvalitet. Biträdande handledare: Birgitta Lindehall, Inst. för kliniska vetenskaper, Göteborgs universitet. Michaela Dellenmark-Blom. Livskvalitet hos barn och ungdomar födda med esophagusatresi. Biträdande handledare: John Chaplin, Inst. för kliniska vetenskaper, Göteborgs universitet. Linus Jönsson. Long-gap esophagusatresi; kliniska och experimentella studier. Biträdande handledare: Ulla Sillén och Gunnar Göthberg, båda vid Inst. för kliniska vetenskaper, Göteborgs universitet. Anders Sandin. Long-gap esophagusatresi; kliniska och experimentella studier. Biträdande handledare: Ulla Sillén, Inst. för kliniska vetenskaper, och Eva Jennische, Inst. för histologi, båda vid Göteborgs universitet. Kliniska handledare: Linus Jönsson och Vladimir Gatzinsky, båda vid Drottning Silvias barn- och ungdomssjukhus, Sahlgrenska Universitetssjukhuset. Biträdande handledare Ebba Fridh. Frakturläkning på barn. Huvudhandledare: Aina Danielsson, Inst. för kliniska vetenskaper, Göteborgs universitet. Biträdande handledare: Ann-Charlotte Söderpalm, Inst. för kliniska vetenskaper, Göteborgs universitet. 113

Barnkirurgi och akutsjukvård Blås- och tarmdysfunktion hos barn med anorektala missbildningar Huvudman Helena Borg helena.borg@vgregion.se Medarbetare Gundela Holmdahl ** Ulla Sillén * * Huvudhandledare ** Biträdande handledare Finansiärer ALF Sammanfattning Anorektala missbildningar (ARM) uppträder hos ca 1/4-5000 födda barn och är något mer vanligt förekommande hos pojkar. Årligen handläggs 10 barn med ARM i Göteborg.Den anorektala missbildningen indelas i en hög respektive låg grupp, vilket relaterar till var tarmen slutar i förhållande till bäckenbotten. Barn med s.k. låg missbildning har sällan problem med blåseller tarminkontinens, vilket förklaras av att tarmen passerat genom bäckenbottenmuskulaturen. Vid hög atresi är inkontinens relativt vanligt. Flertalet barn med hög ARM har associerade missbildningar engagerande främst spinalkanalen, genitalia, hjärta, skelett och urinvägar. De flesta barn med hög ARM har ett livslångt funktionshinder trots kirurgisk korrektion, delvis beroende på raden av associerade missbildningar. En hög incidens av neurogen blåsdysfunktion hos dessa patienter har rapporterats. Huruvida den neurogena blåsdysfunktionen (NBD) orsakas av synliga spinala missbildningar, av icke synliga missbildning av perifera nerver eller är ett resultat av kirurgisk korrektion är inte helt klarlagt. I sin svåraste form kan NBD yttra sig som okontrollerat urinläckage. Ett överskuggande problem under uppväxten hos barn med hög ARM är oförmågan till tarmkontroll. Detta i kombination med urininkontinens ger dessa barn en mycket pressad psykosocial situation. Extraordinära insatser krävs från föräldrar, barnomsorg och skola samt ställer stora krav på den växande individen avseende blås- och tarmtömnings kontroll. Vanligt förekommande regimer är lavemang i olika omfattning, blås- och tarmtömning på bestämda tider, eventuellt RIK (ren intermittent katetrisering) samt intag av laxantia eller mjukgörande läkemedel. Emellertid uppnås ett relativt gott funktionellt resultat i drygt hälften av alla fall med hög anorektal missbildning. Dessa fall karakteriseras av att man ej har någon klinisk misstanke om neurogen störning till bäcken botten och ett minimum av associerade missbildningar. Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar Borg H, Holmdahl G, Doroszkievicz M, Sillén U. Longitudinal Study of Lower Urinary Tract Function in Children with Anorectal Malformation. Eur J Pediatr Surg. 2013 Oct 10 [Epub ahead of print]. Borg HC, Holmdahl G, Gustavsson K, Doroszkiewicz M, Sillén U. Longitudinal study of bowel function in children with anorectal malformations. J Pediatr Surg. 2013 Mar;48(3):597-606. Doktorsavhandling Borg H. Bladder and bowel dysfunction in children with anorectal malformations. Göteborgs universitet, 18 oktober 2013. 114

Barnkirurgi och akutsjukvård Uppföljning av vuxna opererade som barn för esofagusatresi i Göteborg 1968-1983 med inriktning på matstrups- och luftvägsproblematik Huvudman Vladimir Gatzinsky vladimir.gatzinsky@vgregion.se Medarbetare Olof L Andersson Hans Dotevall Anders Eriksson Lars-Göran Friberg *** Per Gustafsson *** Gunnar Göthberg *** Linus Jönsson * Ulla Sillén ** Göran Wennergren *** * Doktorand ** Huvudhandledare *** Biträdande handledare Finansiärer ALF Drottning Silvias barn- & ungdomssjukhus Forskningsfond Göteborgs Läkaresällskap Sammanfattning Vår forskning studerar matstrupen och luftvägarna hos vuxna individer som har opererats för esofagusatresi som nyfödda, för att se på funktion, eventuella samband, samt hur mycket besvär som finns kvar i vuxen ålder. Uppnådda resultat Vi har tidigare visat att en stor andel av dessa patienter har kvarvarande sväljningsbesvär (dysfagi) i vuxen ålder samt att det föreligger en association med uppstötningar talande för att gastroesofagal reflux kan vara en bidragande orsak. Patienternas livskvalité är dock god (Gatzinsky V, Jönsson L, Johansson C et al.). Vidare har vi påvisat en hög prevalens av olika luftvägssymptom hos denna patientgrupp jämfört med en köns- och åldersmatchad kontrollgrupp, samt en ökad förekomst av diagnosen astma utan att hereditet därför eller allergisk rinit var överrepresenterat (Gatzinsky V, Jönsson L, Ekerljung L et al.). Fortsatta studier Patienter som har opererats för esofagusatresi Gross typ C (distal fistel till trachea) i Göteborg 1968-1983, 63 stycken, kommer att bli erbjudna efterkontroll. Aktuella symptom kommer att kartläggas med samma frågeformulär som patienterna tidigare har svarat på, d.v.s. gastroesofagal reflux (GerdQ), den numeriska dysfagiscoren (Watson) samt luftvägsformuläret (reviderat från OLIN studien). Patienterna skall sedan utföra undersökningar med inriktning på matstrupen (manometri, ph- samt impedansmätning, laryngoskopi, esofagoskopi och esofagusröntgen) och luftvägarna (inertgasutsköljning, spirometri, diffusionskapacitet, lungperfusionsscintigrafi (MAA), kroppspletysmografi, utandat NO (kvävemonoxid) samt bronkiell hyperreaktivitet). 1. Matstrupsfunktionen Första delen av sammanställningen kommer att riktas in på matstrupen och dess funktion. Vi vill ta reda på hur många som har gastroesofagal reflux (GER), sur eller icke sur, genom att använda ph-impedans mätning, samt se hur dessa resultat korrelerar till symptomen, både reflux och dysfagi. Vidare så kommer vi att ta reda på hur många som har inflammation i matstrupen samt om detta korrelerar till resultaten på ph-impedans mätningarna. Syftet är dels att se hur många som har GER och om det finns data talande för att behandling av GER även kan förbättra dysfagin. Förekomst av cellförändringar skall sättas i relation till GER för att se om det finns ett samband och vi skall även se om det finns korrelation mellan dysfagin och histologin. 115

2. Luftvägarna Andra delen kommer att avhandla luftvägsfunktionen. Vi vill ta reda på hur lungfunktionen ser ut och hur den korrelerar till patienternas subjektiva besvär. Vi skall även undersöka om det finns tecken på allergisk sensibilisering samt hur vanligt förekommande astma är. Syftet är att kartlägga lungfunktionen hos vuxna opererade för esofagusatresi och se om undersökningsresultaten korrelerar till symptomen. Vi vill även ta reda på om astmadiagnosen hos denna patientgrupp är riktig. 116

Barnkirurgi och akutsjukvård Vävnadsnybildning in vivo: En möjlig väg att förbättra behandlingen för barn födda med Long- Gap Esophagus Atresia? Huvudman Linus Jönsson linus.jonsson@vgregion.se Medarbetare Kate Abrahamsson ** Lars-Göran Friberg Vladimir Gatzinsky * Gunnar Göthberg *** Eva Jennische 1 Ulf Nannmark 2 Anderes Sandin * Ulla Sillén *** * Doktorand ** Huvudhandledare *** Biträdande handledare 1 Inst. för biomedicin, Göteborgs universitet 2 Inst. för odontologi, Göteborgs universitet Finansiärer Elin & Carl Linders Fond Kristina Stenborgs Stiftelse Sammanfattning Barn som föds med avbruten matstrupe,där avståndet mellan segmenten är långt, fattas det ibland vävnad nog för att åstadkomma en förbindelse mellan svalget och magsäcken. Detta kan också gälla vid behandling av tumörer i matstrupen eller efter skador. Nuvarande behandling innebär att man skapar ett rör av tarm eller magsäck vilket medför stor kirurgisk risk och dålig funktion i matstrupen. Försök att överbrygga defekten med olika biomaterial i djurmodeller har visat att man får totalstriktur om man inte håller passagen öppen i åtminstone fyra veckor med hjälp av ett stent. Vår djurmodell med griskultingar har fördelen att djuren har en matstrupe med liknande muskelkomposition som hos människor. Resultaten från studien blir därför lättare att överföra till människa jämfört med studier gjorda på råtta eller hund. Vi kombinerar kunskapen om att området behöver stentas i fyra veckor med användadet av ett nytt, bindvävsbaserat, biomaterial utvunnet ur gristunntarm, SIS (COOK). I en pilotstudie har vi kunnat se att det varit möjligt att överbrygga tre centimeter långa defekter, att slemhinna växer över defekten och att det börjar ansamlas celler under slemhinnan som ser ut som omogna muskelceller. Ytterligare studier planeras för att utröna om denna process leder fram mot bildandet av en förbindelse som inte medför återkommande förträngningar och kartlägga dess funktion. Det histologiska förloppet följs för att utröna hur de olika vävnadslagren i matstrupen utvecklas och vilka vävnader som deltar i processen. 117

Barnkirurgi och akutsjukvård Kliniska och experimentella studier av urinblåsans funktion hos växande individer Clinical and experimental studies of urinary bladder function in growing individuals Huvudman Ulla Sillén ulla.sillen@vgregion.se Medarbetare Kate Abrahamsson ** Marc Bachelard Zsuzsa Bartik * Sigge Björnsson Helena Borg Vladimir Gatzinsky * Sverker Hansson Gundela Holmdahl ** Ulf Jodal Sofia Sjöström *** * Doktorand ** Huvudhandledare *** Biträdande handledare Finansiärer ALF FoU Västra Götaland Frimurare-Barnhusdirektionen Sammanfattning Den övergripande målsättningen är att beskriva normal och onormal blåsfunktion i barnaåren och att söka bakomliggande mekanismer till olika typer av dysfunktioner, liksom utveckling av behandlingsmetoder. Forskningsprojektet är uppdelat i en rad underprojekt: 1. I en nationell randomiserad studie utvärderas behandling av grov medfödd VUR (grad 4-5) i spädbarnsåret med så kallad injektionsbehandling med deflux. Eftersom behandlingsmöjligheter av uttalad VUR i spädbarnsåret saknas, är den primära effekt variabeln reflux försvinnande. Konstaterad blåsdysfunktion före behandlingen utvärderas ett år senare för att fastställa om tidigt reflux försvinnande påverkar blåsans funktion. 2. Parallellt undersöker vi också den sedan tidigare kända ärftligheten vid reflux. Cirka 60 familjer, där två eller flera individer har VUR, ingår i en studie där blodprov tagits för genetiska analyser. I ett första steg har kandidatgener (robo och slit) undersökts, och där nya mutationer kan ses hos vissa familjer. Studierna fortsätter med skanning av hela genomet av individer från de 15 familjer som har tre sjuka eller fler. 3. Barn födda med analatresi undersöks beträffande förekomst av blåsdysfunktion. I ett prospektivt samlat material (n=46) visade sig ca 20% ha sådana problem redan under spädbarnsåret. I samtliga fall var denna förenad med missbildningar i ryggmärgen talande för en neurogen blåsrubbning och inte beroende på skada orsakad av det operativa ingreppet för barnets anala missbildning. Barnen följs enligt en speciell plan med upprepade undersökningar av såväl tarm- som blåsfunktion under uppväxten fram till pubertet. Avsikten är att definiera prognostiska faktorer och utarbeta olika behandlingsstrategier relaterade till graden av problem. 4. Vuxna födda med blåsextrofi, en svår missbildning av urinblåsa och yttre genitalia, efterundersöks beträffande urinkontinens, njurfunktion och resultat av kirurgisk korrektion av missbildningen. Vidare görs en utvärdering av sexuell funktion, familjebildning och livskvalité med djupintervju men också validerade kvalitativa formulär. Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar Borg H, Holmdahl G, Doroszkievicz M, Sillén U. Longitudinal Study of Lower Urinary Tract Function in Children with Anorectal Malformation. Eur J Pediatr Surg. 2013 Oct 10 [Epub ahead of print]. 118

Borg HC, Holmdahl G, Gustavsson K, Doroszkiewicz M, Sillén U. Longitudinal study of bowel function in children with anorectal malformations. J Pediatr Surg. 2013 Mar;48(3):597-606. Duong TH, Jansson UB, Holmdahl G, Sillén U, Hellström AL. Urinary bladder control during the first 3 years of life in healthy children in Vietnam - A comparison study with Swedish children. J Pediatr Urol. 2013;9(6):700-6. Nevéus T, Sillén U. Lower urinary tract function in childhood; normal development and common functional disturbances. Acta Physiol. 2013 Jan;207(1):85-92. Pettersson L, Tranberg J, Abrahamsson K, Pettersson S, Sillén U, Jonsson O. Half-Century Follow-up after Ureterosigmoidostomy in Early Childhood. J Urol. 2013 May;189(5):1870-5. Doktorsavhandling Borg H. Bladder and bowel dysfunction in children with anorectal malformations. Göteborgs universitet, 18 oktober 2013. Pågående doktorandprojekt Huvudhandledare Zsuzsa Bartik. Genetic studies in children with hereditary vesicoureteral reflux. Biträdande handledare: Agneta Nordenskjöld, Inst. för kvinnors och barns hälsa, Karolinska Institutet. Vladimir Gatzinsky. Esophagusatresi uppföljning på kort och lång sikt avseende esophagus och lungfunktion. Biträdande handledare: Gunnar Göthberg, Göran Wennergren, Lars-Göran Friberg och Per Gustafsson, Inst. för kliniska vetenskaper, Göteborgs universitet. Cathrine Johansson. Avföringsvanor och funktionell förstoppning - incidens och prognos hos friska barn 0-16 år. Biträdande handledare: Sofia Sjöström, Inst. för kliniska vetenskaper, Göteborgs universitet. Biträdande handledare Marie Andersson. Hypospadi uppföljning på kort och lång sikt. Huvudhandledare: Gundela Holmdahl, Inst. för kliniska vetenskaper, Göteborgs universitet. Linus Jönsson. Vävnads nybildning in vivo En möjlig väg för behandling av long-gap esophagus atresi? Huvudhandledare: Kate Abrahamsson, Inst. för kliniska vetenskaper, Göteborgs universitet. Biträdande handledare: Gunnar Göthberg, Inst. för kliniska vetenskaper, Göteborgs universitet. 119

Barnneurologi Barnpsykiatri Habilitering Narcolepsy in children - A study of changes in incidence, presence of associated neuropsychiatric features, effects of medical treatment and analyses of background mechanisms Huvudman Niklas Darin niklas.darin@vgregion.se Medarbetare Tove Hallböök ** Attila Szakács * * Doktorand ** Biträdande handledare Finansiärer Neurologiskt Handikappades Riksförbund Sammanfattning Pediatriska fall av narkolepsi är oftast okända och underdiagnostiserade. Dess inverkan på en individs liv blir dramatisk och ofta handikappande. Narkolepsi kännetecknas av korta sömnattacker, kataplexi samt uppsplittrad nattsömn. En del barn upplever också depression och övervikt. Dåliga skolprestationer och emotionell labilitet är också ett vanligt klagomål. Den exakta orsaken av narkolepsi är okänd. Handläggning av narkolepsi hos barn kräver en helhetssyn på patienten. Detta inkluderar en korrekt diagnos, farmakologiska och icke-farmakologiska behandlingar samt anpassningar i omgivningen. Denna studie omfattar barn som insjuknat i narkolepsi i Västra Götaland och Halland under en 10-års period från januari 2000 till december 2010. Målet för studien är att få svar på vissa viktiga frågor kring narkolepsi. Dessa frågor är följande: incidensen av narkolepsi hos barn i Västra-Götaland och Halland under perioden 2000-01-01-2010-12-31 finns det signifikant ärftlighet förekommer det endokrinologiska eller immunologiska avvikelser hur stor är frekvensen av psykiatriska respektive neurologiska symtom relation till föregående infektioner, vaccinationer inklusive H1N1 vaccin vilka HLA-vävnadstyper förekommer och finns en relation mellan vävnadstyp och kliniska symtom och behandlingsresultat vilka CSF-hypokretin nivåer förekommer och finns en relation mellan dessa och kliniska symtom och behandlingsresultat förekommer det några antikroppar i serum eller liquor mot hypokretin producerande neuroner jämföra effekten av natriumoxybat med centralstimulantia i en prospektiv randomiserad behandlingsstudie och att utvärdera effekterna av tidig immunglobulin behandling Svaren på dessa frågor kommer att leda till ökat kunskap hos vårdpersonal om narkolepsi och därmed bidra till en snabbare upptäckt och diagnos samt bättre vård av barn med narkolepsi framöver. Vetenskaplig rapport Publicerad originalartikel Szakács A, Darin N, Hallböök T. Increased childhood incidence of narcolepsy in western Sweden after H1N1 influenza vaccination. Neurology. 2013 Apr 2;80(14):1315-21. 120

Pågående doktorandprojekt Huvudhandledare Antovan K Seyedi Honarvar. Mitokondriella sjukdomar och dess påverkan på ögon- och synfunktion. Huvudhandledare: Marita Andersson-Grönlund, Inst. för neurovetenskap och fysiologi, Göteborgs universitet. Biträdande handledare: Már Tulinius, Inst. för kliniska vetenskaper, Göteborgs universitet. Kalliopi Sofou. Genotype and phenotype spectrum of mitochondrial disease with focous on early-onset mitochondral encephalomoyopatheis. Biträdande handledare: Már Tulinius, Inst. för kliniska vetenskaper, Göteborgs universitet. Attila Szakács. Narkolopsi hos barn i Västra Götaland och Halland 2000-2010. Biträdande handledare: Elisabet Wentz, Inst. för neurovetenskap och fysiologi, Göteborgs universitet, samt Tove Hallböök och Paul Uvebrant, båda vid Inst. för kliniska vetenskaper, Göteborgs universitet. Brynja Thórarinsdóttir. Tidigt debuterande muskelsjukdomar hos barn. Kartläggning av kongenitala myopatier och muskeldystrofier. Biträdande handledare: Már Tulinius, Inst. för kliniska vetenskaper, Göteborgs universitet. 121

Barnneurologi Barnpsykiatri Habilitering Dekompressiv kraniektomi hos svårt hjärnskadade vuxna - konsekvenser av den kraniella defekten under tidig rehabiliteringsfas och effekt på återhämtning efter återinsättning av benlambån I Huvudman Ingrid Emanuelson ingrid.emanuelson@vgregion.se Medarbetare Klas Blomgren*** II Jurgen Broeren II Birgitta Lannering** II Annika Lindahl-Norberg V Marika Persson IV Catherine RitzénI, VI Bertil RydenhagI, VI Magnus Sabel *II Jean-Michel SauryII, III Anette Sjölund II Bo Strömberg V Ann Sörbo *I, VI Ingrid van t Hooft V Anne-Christine Åhlander IV * Doktorand ** Huvudhandledare *** Biträdande handledare Finansiärer Barncancerfonden FoU Västra Götaland Frimurare-Barnhusdirektionen Märta & Gustav Ågrens Stiftelse Network for Neuroblastoma and CNS Tumor Research in Children (NBCNS) Sparbanksstiftelsernas Barn/Ungdomsstiftelse Wilhelm & Martina Lundgrens Vetenskapsfond Sammanfattning Många faktorer har betydelse för långtidsresultaten efter dekompressiv craniectomi efter massivt cerebralt ödem som är refraktär i förhållande till annan medicinsk behandling. Dekompressiv craniectomi resulterar ej i fler fall av patienter i vegetativt status bland dem som överlever. Uppföljningsstudien visade att 20% av de överlevande patienterna hade förhållandevis bra förutsättningar efter skadan då man mäter utfallet med GOSE. Man såg också att patienterna med traumatisk hjärnskada klarat sig bättre än patienterna med subarachnoidalblödningar. Intervention through IT-supported physical activity to improve cognitive capacity in children treated for brain tumors II Sammanfattning Genom att spela dataspel med konditionskrävande övningar (Nintendo Wii) kommer barn att via Internet 30 minuter om dagen att träna och träningsintensitet, kondition och ansträngning kan avläsas på ett armband som barnet bär. Barnen har hjälp av en coach som besöker dem och som också kan koppla upp sig på nätet via en webkamera för att kommunicera med barnet. Vi önskar undersöka om barnen vid sidan om den ökade konditionen också gör framsteg när det gäller inlärning och minne genom att testa detta före och efter träningsperioden. Studien har avslutats vid vårterminens slut 2012. Databasarbete samt statistikbearbetning är i sin slutfas och manusarbete pågår. 122

Kognitiva svårigheter hos barn behandlade för medulloblastom III Sammanfattning Denna studie omfattar åtta barn som testats neuropsykologiskt vid tre tillfällen efter avslutad behandling för medulloblastom. Deras kognitiva profil ger vid handen att de har stora bekymmer efter behandlingen men att de utvecklas om än långsamt, mycket långsammare än sina jämnåriga inom följande områden: verbal förståelse, perceptuel organisation, social perception och psykomotorisk förmåga. Rehabilitaringsprogram för dessa överlevare bör därför inkludera social reintegrering tillsammans med inlärningsmässigt stöd. Delstudien kognitiva konsekvenser av behandlingen för medulloblastom föreligger i tryck och arbetet med jämförelsen mellan kognitiva och emotionella färdigheter är i slutfasen av manusbearbetning. Fifteen year follow-up of upper-limb function in children with moderate to severe traumatic brain injury IV Sammanfattning Femton års uppföljning av barn/ungdomar skadade i en svår traumatisk hjärnskada och inriktade på arm/handfunktion. Vid tio- och femtonårsuppföljningen har patienterna svarat på enkätfrågor om arm/handfunktion. Vid tioårsuppföljningen svarade 29/109 att de hade problem och vid femtonårsuppföljningen hade 26 av de ursprungliga 29 fortfarande problem. De erbjöds en undersökning bestående av neurologundersökning av läkare samt arm/handfunktionsstatus av AT och läkare. De test som användes för att skatta funktionen var GMFCS och Sollerman testet. Av dessa två test föreföll det senare mer sensitivt för att upptäcka avvikelser. Denna studie är publicerad. Neurocognitive, psychosocial and medical follow-up of children treated for brain tumors and their families V Sammanfattning Nationellt samarbetsprojekt inom arbetsgruppen rehabilitering inom NBCNS= den nationella styrgruppen inom barncancerfonden för hjärntumörer hos barn. Ett nytt uppföljningskoncept som innefattar neuropsykologisk, psykosocial och pedagogisk uppföljning integreras med det medicinska protokoll som redan görs idag med det s.k. VCTB-protokollet. Cirka 65 barn hade inkluderats t.o.m. årsskiftet 2012-2013. Studien pågår i Stockholm samt i Uppsala-Örebro sjukvårdsregion. Det kommer att avslutas 2014. Av möjliga patienterna för inklusion har 21 ej kunnat medverka (fyra avled, tre kunde inte inkluderas, tre hade språksvårigheter, 11 tackade nej). 123

Stress, neurointensiv vård och tidig rehabilitering hos svårt hjärnskadade barn och vuxna VI Sammanfattning Svår traumatisk hjärnskada (TBI), subaraknoidalblödning (SAB) och spontana intrakraniella blödningar (ICH) innebär för många patienter omfattande neurokirurgisk vård och behandling innefattande neurointensivvård. Under denna vårdtid är den största faran cerebral ischemi som kan ge sekundära skador av allvarlig grad som menligt påverkar patientens tillfrisknande. Under vårdtiden är stresspåslaget betydande, och det är oklart i vilken grad detta kan menligt påverka utgången. Vi har tidigare påvisat ett massivt sympaticuspåslag vid just SAB (Naredi et al, Stroke 2000;31:901-906). Projektet avser att med flera olika metoder (bl.a. hjärtfrekvensvariabiliteten, blodtrycksreaktioner) påverkas av stress och kan mätas. Stressreaktioner kommer också att mätas även då patienter har lämnat neurointensivvården och befinner sig i den tidiga rehabiliteringsfasen. Denna fas är ofta den svåraste, med kraftiga, i det närmaste konfusionella tillstånd under uppvaknande och reorientering. Stressnivåer monitoreras som baseline för varje patient över dygnet samt värden före och efter intervention. Dessa nivåer har analyserats i form av en avancerad signalanalys (Chalmers) i relation till en svårighetsskala byggd på radiologiska och kliniska data (neurokirurgiska kliniken). Resultaten har presenterats vid EMBCO9 möte i Minneapolis USA. Vidare har Sima Shasavari presenterat sin licentiatavhandling Intracranial pressure in traumatic brsain injury. Vidare har den s.k. Coma-remissionsskalan översatts till svenska (Giacino, New yersey, USA) och en norsk validering har utförts på Sunnås rehabiliteringssjukhus i Oslo. Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar Dahl E, Emanuelson I. Motor proficiency in children with mild traumatic brain injury compared with a control group. J Rehabil Med. 2013 Sep;45(8):729-33. Åhlander AC, Persson M, Emanuelson I. Fifteen-year follow-up of upper limb function in children with moderate to severe traumatic brain injury. J Rehabil Med. 2013 Sep;45(8):815-9. Pågående doktorandprojekt Biträdande handledare Magnus Sabel. Intervention through IT-supported physical activity to improve cognitive capacity in children treated for brain tumors. Huvudhandledare: Birgitta Lannering, Inst. för kliniska vetenskaper, Göteborgs universitet. Biträdande handledare: Klas Blomgren, Inst. för kliniska vetenskaper, Göteborgs universitet. 124

Barnneurologi Barnpsykiatri Habilitering Huvudman Christopher Gillberg christopher.gillberg@gnc.gu.se Medarbetare Martina Barnevik-Olsson 1* Eva Billstedt **,*** Kim de Verdier David Eberhard 1* Elisabeth Fernell **,*** Yuhei Hatakenaka 1* Adam Helles 1* Lotta Höglund-Carlsson 1* Mats Johnson * Eva Kočovská 1* Åsa Lundholm-Hedvall 1* Carmela Miniscalco ** Gill Nilsson 1* Ann Nordberg Charlotte Nylander Magnus Påhlman * Elisabet Wentz *** Ulrika Wester-Oxelgren * Doktorand ** Huvudhandledare *** Biträdande handledare 1 Inst. för neurovetenskap och fysiologi, Göteborgs universitet Finansiärer ALF Annmari & Per Ahlqvists Stiftelse Forskningsrådet för hälsa, arbetsliv och välfärd/forte Ragnar Söderbergs Stiftelse Torsten Söderbergs Stiftelse Vetenskapsrådet Wilhelm & Martina Lundgrens Vetenskapsfond Autism, autismliknande tillstånd och andra psykiatriska handikapptillstånd med debut under första levnadsåren Epidemiologi, genetik, neurobiologi, psykosocial anpassning, behandling och prognos Autism spectrum and related disorders with early childhood onset Epidemiology, genetics, neurobiology, psychosocial adjustment, intervention and outcome Summary This is a further continuation and extension of the cutting-edge longitudinal Gothenburg project examining the prevalence, pathogenesis and outcome of autism spectrum conditions (ASC). It consists of several substudies. There is an epidemiological part: a prevalence monitoring study testing the hypothesis that ASC is increasingly more common, and the extended analysis of data from follow-up studies into adult age of a population sample of ASC identified 25 years ago, including a study of epilepsy in this sample. A clinical part looks at early markers of ASC by following infant siblings of children with ASC and by following school-age children with ASC into adult age. There is focus on comorbidity, and on girls with ASC in this substudy. A genetic part looks at linkage and candidate genes in multiply and singly affected families with ASC. The genetic substudy includes in-depth collaboration with several international centres, in particular with the Pasteur Institute in Paris, France, and a unique total population genetic study performed by the Gothenburg group in the Faroe Islands. There is a particular focus on early neurodevelopmental genes, including the neuroligins, neurexin, SHANK-3 and glutamate genes which the Gothenburg group was first to publish (three papers in Nature) are sometimes mutated in ASC. A pathogenic part deals with aspects of ASC microanatomy, neurochemistry, physiology and radiology in representative groups with ASC and controls. A neuropsychological part examines the role of metarepresentation, interhemispheric transfer, central coherence and attention in ASC. A final part looks at intervention, including effects of new drugs on the core symptoms on ASC. This unique study is at the forefront of international ASC research. Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar Allely CS, Gillberg C, Wilson P. Neurobiological abnormalities in the first few years of life in individuals later diagnosed with Autistic Spectrum Disorder: A review of recent data. Behav Neurol. 2013 Aug 20 [Epub ahead of print]. Allely CS, Johnson PC, Marwick H, Lidstone E, Kočovská E, Puckering C, McConnachie A, Golding J, Gillberg C, Wilson P. Prediction of 7-year psychopathology from mother-infant joint attention behaviours: a nested case--control study. BMC Pediatr. 2013 Sep 24;13:147. Allely CS, Purves D, McConnachie A, Marwick H, Johnson P, Doolin O, Puckering C, Golding J, Gillberg C, Wilson P. Parent-infant vocalisations at 12 months predict psychopathology at 7 years. Res Dev Disabil. 2013 Mar;34(3):985-93. Andersson GW, Gillberg C, Miniscalco C. Pre-school children with suspected autism spectrum disorders: Do girls and boys have the same profiles? Res Dev Disabil. 2013 Jan;34(1):413-22. 125

Banaschewski T, Soutullo C, Lecendreux M, Johnson M, Zuddas A, Hodgkins P, Adeyi B, Squires LA, Coghill D. Health-related quality of life and functional outcomes from a randomized, controlled study of lisdexamfetamine dimesylate in children and adolescents with attention deficit hyperactivity disorder. CNS Drugs. 2013 Oct;27(10):829-40. Barnevik Olsson M, Carlsson LH, Westerlund J, Gillberg C, Fernell E. Autism before diagnosis: crying, feeding and sleeping problems in the first two years of life. Acta Paediatr. 2013 Jun;102(6):635-9. Campbell M, Reynolds L, Cunningham J, Minnis H, Gillberg C. Autism in Glasgow: cumulative incidence and the effects of referral age, deprivation and geographical location. Child Care Health Dev. 2013 Sep;39(5):688-94. Carlsson LH, Norrelgen F, Kjellmer L, Westerlund J, Gillberg C, Fernell E. Coexisting disorders and problems in preschool children with autism spectrum disorders. ScientificWorldJournal. 2013 Apr 23;2013:213979. Coghill D, Banaschewski T, Lecendreux M, Soutullo C, Johnson M, Zuddas A, Anderson C, Civil R, Higgins N, Lyne A, Squires L. European, randomized, phase 3 study of lisdexamfetamine dimesylate in children and adolescents with attention-deficit/hyperactivity disorder. Eur Neuropsychopharmacol. 2013 Oct;23(10):1208-18. Collin L, Bindra J, Raju M, Gillberg C, Minnis H. Facial emotion recognition in child psychiatry: a systematic review. Res Dev Disabil. 2013 May;34(5):1505-20. Delorme R, Ey E, Toro R, Leboyer M, Gillberg C, Bourgeron T. Progress toward treatments for synaptic defects in autism. Nat Med. 2013 Jun;19(6):685-94. Eriksson MA, Westerlund J, Hedvall A, Amark P, Gillberg C, Fernell E. Medical conditions affect the outcome of early intervention in preschool children with autism spectrum disorders. Eur Child Adolesc Psychiatry. Eur Child Adolesc Psychiatry. 2013 Jan;22(1):23-33. Falck-Ytter T, von Hofsten C, Gillberg C, Fernell E. Visualization and Analysis of Eye Movement Data from Children with Typical and Atypical Development. J Autism Dev Disord. 2013 Oct;43(10):2249-58. Fernell E, Eriksson MA, Gillberg C. Early diagnosis of autism and impact on prognosis: a narrative review. Clin Epidemiol. 2013;5:33-43. Fernell E, Landgren M, Lindström K, Johnson M, Gillberg C. Children and young people with neurodevelopmental problems: Support and efforts must be given even if not all diagnostic criteria are met. Läkartidningen. 2013 Sep 18-24;110(38):1674. Fernell E, Landgren M, Lindström K, Johnson M, Gillberg C. Reply: We find it difficult making our voices heard. Läkartidningen. 2013 Oct 9-15;110(41):1781. Fernell E, Wentz E, Gillberg C. The importance of screening for ADHD in children and adolescents with obesity. Acta Paediatr. 2013 Oct;102(10):e436-7. Hagberg BS, Nydén A, Cederlund M, Gillberg C. Asperger syndrome and non-verbal learning problems in a longitudinal perspective: neuropsychological and social adaptive outcome in early adult life. Psychiatry Res. 2013 Dec 15;210(2):553-8. Hedvall A, Fernell E, Holm A, Asberg Johnels J, Gillberg C, Billstedt E. Autism, processing speed, and adaptive functioning in preschool children. ScientificWorldJournal. 2013 May 20;2013:158263. Hoekstra PJ, Lundervold AJ, Lie SA, Gillberg C, Plessen KJ. Emotional development in children with tics: a longitudinal population-based study. Eur Child Adolesc Psychiatry. 2013 Mar;22(3):185-92. Kantzer AK, Fernell E, Gillberg C, Miniscalco C. Autism in community pre-schoolers: Developmental profiles. Res Dev Disabil. 2013 Sep;34(9):2900-8. Karlsson L, Råstam M, Wentz E. The SWedish Eating Assessment for Autism spectrum disorders (SWEAA)- Validation of a self-report questionnaire targeting eating disturbances within the autism spectrum. Res Dev Disabil. 2013;34(7):2224-33. Kočovská E, Billstedt E, Ellefsen A, Kampmann H, Gillberg IC, Biskupstø R, Andorsdóttir G, Stóra T, Minnis H, Gillberg C. Autism in the faroe islands: diagnostic stability from childhood to early adult life. ScientificWorldJournal. 2013;2013:592371. Kočovská E, Wilson P, Young D, Wallace AM, Gorski C, Follan M, Smillie M, Puckering C, Barnes J, Gillberg C, Minnis H. Cortisol secretion in children with symptoms of reactive attachment disorder. Psychiatry Res. 2013 Aug 30;209(1):74-7. Lindblad I, Billstedt E, Gillberg C, Fernell E. An interview study of young adults born to mothers with mild intellectual disability. J Intellect Disabil. 2013 Dec;17(4):329-38. 126

Lindblad I, Svensson L, Landgren M, Nasic S, Tideman E, Gillberg C, Fernell E. Mild intellectual disability and ADHD; a comparative study of school age children s adaptive abilities. Acta Paediatr. 2013 Oct;102(10):1027-31. Lugnegård T, Unenge Hallerbäck M, Hjärthag F, Gillberg C. Social cognition impairments in Asperger syndrome and schizophrenia. Schizophr Res. 2013 Feb;143(2-3):277-84. Lundberg B, Lundqvist P, Hansson L, Wentz E, Sivberg B. Experiences of rejection by mental health patients - A qualitative study. Health. 2013;5(10):1553-60. Lundholm-Hedvall Å, Fernell E, Holm A, Åsberg Johnels J, Gillberg C, Billstedt E. Autism, processing speed, and adaptive functioning in preschool children. ScientificWorldJournal. May 20;2013:158263. Lundholm-Hedvall Å, Westerlund J, Fernell E, Holm A, Gillberg C, Billstedt E. Autism and developmental profiles in preschoolers: stability and change over time. Acta paediatr. 2013 Oct 8 [Epub ahead of print]. Marwick H, Doolin O, Allely CS, McConnachie A, Johnson P, Puckering C, Golding J, Gillberg C, Wilson P. Predictors of diagnosis of child psychiatric disorder in adult-infant social-communicative interaction at 12 months. Res Dev Disabil. 2013 Jan;34(1):562-72. Minnis H, Macmillan S, Pritchett R, Young D, Wallace B, Butcher J, Sim F, Baynham K, Davidson C, Gillberg C. Prevalence of reactive attachment disorder in a deprived population. Br J Psychiatry. 2013 May;202(5):342-6. Nordberg A, Miniscalco C, Lohmander A, Himmelmann K. Speech problems affect more than one in two children with cerebral palsy: Swedish population-based study. Acta Paediatr. 2013;102(2):161-6. Nylander L, Holmqvist M, Gustafson L, Gillberg C. Attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD) and autism spectrum disorder (ASD) in adult psychiatry. A 20-year register study. Nord J Psychiatry. 67 (5) s. 344-50. Pettersson E, Anckarsäter H, Gillberg C, Lichtenstein P. Different neurodevelopmental symptoms have a common genetic etiology. J Child Psychol Psychiatry. 2013 Dec;54(12):1356-65. Posserud MB, Breivik K, Gillberg C, Lundervold AJ. ASSERT--the Autism Symptom SElf-ReporT for adolescents and adults: bifactor analysis and validation in a large adolescent population. Res Dev Disabil. 2013 Dec;34(12):4495-503. Posserud MB, Ullebø AK, Plessen KJ, Stormark KM, Gillberg C, Lundervold AJ. Influence of assessment instrument on ADHD diagnosis. Eur Child Adolesc Psychiatry. 2013 Jul 4 [Epub ahead of print]. Pritchett R, Gillberg C, Minnis H. What do child characteristics contribute to outcomes from care: A PRISMA review. Child Youth Serv Rev. 2013;35(9):1333-41. Råstam M, Täljemark J, Tajnia A, Lundström S, Gustafsson P, Lichtenstein P, Gillberg C, Anckarsäter H, Kerekes N. Eating problems and overlap with ADHD and autism spectrum disorders in a nationwide twin study of 9- and 12-year-old children. ScientificWorldJournal. 2013 Apr 15;2013:315429. Scheid I, Maruani A, Huguet G, Leblond CS, Nygren G, Anckarsäter H, Beggiato A, Råstam M, Amsellem F, Gillberg IC, Elmaleh M, Leboyer M, Gillberg C, Betancur C, Coleman M, Hama H, Cook EH, Bourgeron T, Delorme R. Heterozygous FA2H mutations in autism spectrum disorders. BMC Med Genet. 2013 Dec 3;14:124. Sim F, O Dowd J, Thompson L, Law J, Macmillan S, Affleck M, Gillberg C, Wilson P. Language and social/emotional problems identified at a universal developmental assessment at 30 months. BMC Pediatr. 2013 Dec 13;13:206. Soutullo C, Banaschewski T, Lecendreux M, Johnson M, Zuddas A, Anderson C, Civil R, Higgins N, Bloomfield R, Squires LA, Coghill DR. A post hoc comparison of the effects of lisdexamfetamine dimesylate and osmotic-release oral system methylphenidate on symptoms of attention-deficit hyperactivity disorder in children and adolescents. CNS Drugs. 2013 Sep;27(9):743-51. Strid K, Heimann M, Gillberg C, Smith L, Tjus T. Deferred Imitation and Social Communication in Speaking and Nonspeaking Children With Autism. Focus Autism Other Dev Disabl. 2013 Nov 1;28(4): 230-40. Wentz E, Vujic M, Kärrstedt EL, Erlandsson A, Gillberg C. A case report of two male siblings with autism and duplication of Xq13-q21, a region including three genes predisposing for autism. Eur Child Adolesc Psychiatry. 2013 Aug 23. [Epub ahead of print]. Westman Andersson G, Gillberg C, Miniscalco C. Pre-school children with suspected autism spectrum disorders: Do girls and boys have the same profiles? Res Dev Disabil. 2013;34(1):413-22. Westman Andersson G, Miniscalco C, Gillberg C. Autism in preschoolers: does individual clinician s first visit diagnosis agree with final comprehensive diagnosis? ScientificWorldJournal. 2013 Sep 4;2013:716267. 127

Westman Andersson G, Miniscalco C, Johansson U, Gillberg C. Autism in toddlers: can observation in preschool yield the same information as autism assessment in a specialised clinic? ScientificWorldJournal. 2013;2013:384745. Zürcher NR, Rogier O, Boshyan J, Hippolyte L, Russo B, Gillberg N, Helles A, Ruest T, Lemonnier E, Gillberg C, Hadjikhani N. Perception of social cues of danger in autism spectrum disorders. PLoS One. 2013 Dec 4;8(12):e81206. Åsberg-Johnels J, Hagberg B, Gillberg C, Miniscalco C. Narrative retelling in children with neurodevelopmental disorders: Is there a role for nonverbal temporal-sequencing skills? Scand J Psychol. 2013;54(5): 376 85. Översiktsartikel Johnson, M. Review: little evidence that PUFA supplementation improves symptoms in ADHD. Evidence-based mental health. 2013;16(1):12. Doktorsavhandlingar Mats Eriksson. Autism Spectrum Disorders: Genetic and Neurodevelopmental Aspects in Children with Early Diagnosis. Inst. för kvinnors och barns hälsa, Karolinska Institutet, Stockholm, 25 oktober 2013. Bibbi Hagberg. ESSENCE: Child and Adult studies of verbal and non-verbal skills in ASD and ADHD. Inst. för neurovetenskap och fysiologi, Göteborgs universitet, 5 december 2013. Tomas Larson. A-TAC - The Autism Tics, ADHD and other Comorbidities inventory: studies in reliability and validity. Inst. för kliniska vetenskaper, Lunds universtitet, 19 december 2013. Ida Lindblad. Mild intellectual disability: diagnostic and outcome aspects. Inst. för neurovetenskap och fysiologi, Göteborgs universitet, 20 december 2013. Gunilla Westman Andersson. Autism in preschoolers: Assessment, diagnostic and gender aspects. Inst. för neurovetenskap och fysiologi, Göteborgs universitet, 29 november 2013. Pågående doktorandprojekt Huvudhandledare David Eberhard. Nya kausala förklaringsmodeller för neuropsykiatriska tillstånd. Biträdande handledare: Eva Billstedt och MaiBritt Giacobini, båda vid Inst. för neurovetenskap och fysiologi, Göteborgs universitet. Yuhei Hatakenaka. The prevelance study or the children wtih autism spectrum disorder at the point of 18-24 months public health check in Kochi, Japan. Early detection and early intervention. Biträdande handledare: Eva Billstedt och Elisabeth Fernell, båda vid Inst. för neurovetenskap och fysiologi, Göteborgs universitet. Gill Nilsson. Hur går det för små barn med feberkramper eller epilepsi. Biträdande handledare: Ingrid Olsson, Inst. för kliniska vetenskaper, och Elisabeth Fernell, Inst. för neurovetenskap och fysiologi, båda vid Göteborgs universitet. Biträdande handledare Martina Barnevik-Olsson. Autism: de första åren - tidiga tecken och symtom i ett ESSENCE perspektiv. Huvudhandledare: Elisabeth Fernell, Inst. för neurovetenskap och fysiologi, Göteborgs universitet. Biträdande handledare: MaiBritt Giacobini, Inst. för Molekylär Medicin och Kirurgi, Karolinska Institutet, Stockholm. Adam Helles. Uppföljning av unga vuxna personer med diagnos Aspergers syndrom i barndomen. Huvudhandledare: Eva Billstedt, Inst. för neurovetenskap och fysiologi, Göteborgs universitet. Lotta Höglund-Carlsson. Tidiga risker för utveckling och identifiering av autismspektrumtillstånd. Huvudhandledare: Elisabeth Fernell, Inst. för neurovetenskap och fysiologi, Göteborgs universitet. Biträdande handledare: Magnus Westergren, och Britt-Marie Anderlid, båda vid Karolinska Institutet, Stockholm. Mats Johnson. Non-stimulant interventions in ADHD. Huvudhandledare: Elisabeth Fernell, Inst. för neurovetenskap och fysiologi, Göteborgs universitet. Eva Kočovská. A Population Study of Risk Factors for Autism Spectrum Disorders in the Faroe Islands. Huvudhandledare: Helen Minnis, Institute of Health and Wellbeing, College of Medical, Veterinary and Life Sciences, University of Glasgow, Child and Adolescent Psychiatry, Royal Hospital for Sick Children, Glasgow, UK. Biträdande handledare: Eva Billstedt, Inst. för neurovetenskap och fysiologi, Göteborgs universitet. 128

Åsa Lundholm-Hedvall. Utveckling från tidig till sen förskoleålder hos barn med autism i relation till intervention, kön och medicinska faktorer. Huvudhandledare: Eva Billstedt, Inst. för neurovetenskap och fysiologi, Göteborgs universitet. Biträdande handledare: Elisabeth Fernell, Inst. för neurovetenskap och fysiologi, Göteborgs universitet. Magnus Påhlman. Neuropsykiatriska funktionsnedsättningar hos barn med cerebral pares. Huvudhandledare: Kate Himmelmann, Inst. för kliniska vetenskaper, Göteborgs universitet. Biträdande handledare: Elisabet Wentz, Inst. för neurovetenskap och fysiologi, Göteborgs universitet. Medarbetares pågående doktorandprojekt Huvudhandledare Carmela Miniscalco Ann Nordberg. Språk, tal och kommunikation hos barn med cerebral pares och talstörning. Biträdande handledare: Annette Lohmander, Kate Himmelmann, Inst. för kliniska vetenskaper, Göteborgs universitet. 129

Barnneurologi Barnpsykiatri Habilitering Den västsvenska CP-panoramastudien Huvudman Kate Himmelmann kate.himmelmann@vgregion. se Medarbetare Berit Askljung Annika Blomqvist Gunnar Braathen Anders Christoffersson Christer Larsson Git Lidman * Karin Lindh Meta Nyström-Eek Kristina Olsson Magnus Påhlman * Paul Uvebrant * Doktorand Finansiärer AnnMari & Per Ahlqvists Stiftelse FoU Västra Götaland Linnéa & Josef Carlssons Stiftelse Norrbacka Eugeniastiftelsen Sammanfattning Förekomsten av cerebral pares har följts i Västsverige sedan 1954, vilket gör studien, startad av Bengt och Gudrun Hagberg, till en av de äldsta i världen. Mer än 1 900 personer ingår i materialet. Cirka 50 barn i regionen får varje år diagnosen CP, motsvarande cirka två per 1000 levande födda. Nyligen skrevs den tionde rapporten, om förekomst av CP och dess bakgrund hos barn födda 1999-2002, där man såg en fortsatt minskning av CP hos för tidigt födda barn, men en viss ökning hos de fullgångna barnen. Könsskillnaderna var mer utjämnade än tidigare. En fortsatt ökning av dyskinetisk CP sågs. Utöver förekomst av CP, totalt, hos för tidigt födda respektive fullgångna, fördelningen av olika typer av CP, olika grovmotoriska funktionsgrupper och sambandet med olika skador utifrån neuro-radiologiska fynd undersöks förekomst av utvecklingsstörning, epilepsi, syn- och hörselskada och hydrocefalus, neuropsykiatriska funktionsnedsättningar, förmåga att kommunicera, tillväxt, grov- och finmotorisk funktion i förhållande till fynd på magnetkamera- och/eller röntgenundersökning i de olika undergrupperna av CP, liksom förändringar över tid i CP-panoramat. Alla barn med CP födda i Sverige och boende i Västra Götaland, Halland och Jönköpings län ingår i studien. Årskullarna 2003-2006 har just sammanställts för publicering. För närvarande samlas data på årskullarna 2007-2010. Överlevnad, dödsorsaker och bakgrundsfaktorer associerade med överlevnad och död studeras i årskullarna 1959-2002. Långsiktiga effekter av botulinumtoxin på arm- och handfunktion vid cerebral pares samt på grovmotorisk förmåga mätt med Gross Motor Function Measure undersöks. Effekter på sittande, muskelspänning, smärta och ofrivilliga rörelse av intratekal baklofenbehandling undersöks. Kommunikationsförmåga och talförmåga undersöks. Utvärdering av klassifikation för arm- och handfunktion i samarbete med norsk forskargrupp. Epidemiologiska studier och kartläggningar sker också i samarbete med det europeiska nätverket Surveillance of Cerebral Palsy in Europe (SCPE). Longitudinell och tvärsnittsstudie av livskvalitet och delaktighet hos unga vuxna med CP i Europa, SPARCLE3. Att leva som vuxen med cerebral pares i Västsverige. Hälsa, delaktighet, livskvalitet och social integration kartläggs hos cirka 1 500 personer med CP i Västsverige, i samarbete med patientorganisationer. 130

Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar Ahlin K, Himmelmann K, Hagberg G, Kacerovský M, Cobo T, Wennerholm UB, Jacobsson B. Non-infectious risk factors for different types of cerebral palsy in term-born babies: a population-based, case-control study. BJOG. 2013 May;120(6):724-31. Ahlin K, Himmelmann K, Hagberg G, Kacerovský M, Cobo T, Wennerholm UB, Jacobsson B. Cerebral Palsy and Perinatal Infection in Children Born at Term. Obstet Gynecol. 2013 Jul;122(1):41-49. Himmelmann K. Epidemiology of cerebral palsy. Handb Clin Neurol. 2013;111:163-7. Himmelmann K, Lindh K, Hidecker MJ. Communication ability in cerebral palsy: A study from the CP register of western Sweden. Eur J Paediatr Neurol. 2013 Nov;17(6):568-74. Nordberg A, Miniscalco C, Lohmander A, Himmelmann K. Speech problems affect more than one in two children with cerebral palsy: Swedish population-based study. Acta Paediatr. 2013 Feb;102(2):161-6. Pennington L, Virella D, Mjøen T, da Graça Andrada M, Murray J, Colver A, Himmelmann K, Rackauskaite G, Greitane A, Prasauskiene A, Andersen G, de la Cruz J. Development of The Viking Speech Scale to classify the speech of children with cerebral palsy. Res Dev Disabil. 2013 Oct;34(10):3202-10. Smithers-Sheedy H, Badawi N, Blair E, Cans C, Himmelmann K, Krägeloh-Mann I, McIntyre S, Slee J, Uldall P, Watson L, Wilson M. What constitutes cerebral palsy in the twenty-first century? Dev Med Child Neurol. 2013 Sep 20 [Epub ahead of print]. Pågående doktorandprojekt Huvudhandledare Git Lidman. Utveckling av handfunktion och aktivitetsutförande hos barn med unilateral spastisk cerebral pares. Biträdande handledare: Gunilla Gosman-Hedström och Marie Peny-Dahlstrand, båda vid Inst. för neurovetenskap och fysiologi, Göteborgs universitet. Magnus Påhlman. Neuropsykiatriska funktionsnedsättningar vid cerebral pares. Biträdande handledare: Christopher Gillberg och Elisabeth Wentz, båda vid Inst. för neurovetenskap och fysiologi, Göteborgs universitet. Biträdande handledare Kristina Ahlin. Risk factors and biomarkers for Cerebral Palsy. Huvudhandledare: Bo Jacbsson, Inst. för kliniska vetenskaper, Göteborgs universitet. Lena Bergqvist. Att göra och bli delaktig. Huvudhandledare: Gunilla Gosman-Hedström, Inst. för neurovetenskap och fysiologi, Göteborgs universitet. Biträdande handledare: Marie Peny-Dahlstrand, Inst. för neurovetenskap och fysiologi, Göteborgs universitet. Ann Nordberg. Speech, language and communicative participation in verbal children with cerebral palsy. Huvudhandledare: Carmela Miniscalco, Inst. för neurovetenskap och fysiologi, Göteborgs universitet. Biträdande handledare: Anette Lohmander, Inst. för klinisk vetenskap, intervention och teknik, Karolinska Institutet. 131

Barnneurologi Barnpsykiatri Habilitering Förekomst, bedömning och behandling inom barn- och ungdomspsykiatrin (BUP) av patienter som utsatts för våld i familjen Huvudman Ole Hultmann ole.hultmann@vgregion.se Medarbetare Anders Broberg 1 1 Psykologiska Inst., Göteborgs universitet Finansiärer Allmänna Barnhuset Brottsoffermyndigheten Drottning Silvias barn- & ungdomssjukhus Forskningsfond Forskningsrådet för hälsa, arbetsliv och välfärd Majblomman Sammanfattning Preliminära siffror anger att 20-30% av patienterna inom barn- och ungdomspsykiatrin (BUP) i Sverige har utsatts för våld i sin familj. När personer med omvårdnadsansvar hotar barnets fysiska säkerhet och integritet drabbar detta anknytningssystemet på ett särskilt sätt. Barnets möjlighet att använda någon av sina föräldrar som en trygg bas/säker hamn skadas eftersom minst en av föräldrarna är förövare och den andre har varit oförmögen att skydda barnet. Strukturerade riskbedömningar görs sällan vare sig inom Socialtjänst eller BUP när det gäller barn som har umgänge med den som utsatt deras mamma för våld (oftast barnets biologiska pappa). Barns sårbarhet är olika, och deras sociala skyddsnät skiljer sig också åt, vilket sammantaget leder till stor spridning vad gäller hur barn drabbas av våld i familjen, och därmed vilken hjälp de behöver. Därför krävs en insatstrappa där ideella, primärkommunala och BUP-verksamheter ger insatser som svarar mot deras respektive samhälleliga uppdrag. Syftet med projektet är att öka kunskaperna om: (1) hur stor andel av BUPpatienter i åldern 9-17 år som har varit utsatta för våld i sin familj, och vilka typer av våld de har varit utsatta för, (2) vilka former av psykisk ohälsa som är vanligast hos patienter som varit utsatta för våld i sin familj, och om uttrycken för psykisk ohälsa skiljer sig från BUP-patienters i allmänhet, (3) hur det fungerar att implementera metoder för risk-/skyddsbedömningar i sedvanlig BUP-verksamhet och (4) hur trauma-fokuserad kognitiv beteendeterapi (TF-KBT) fungerar jämfört med ordinarie behandling för patienter som utsatts för våld i sin familj och utvecklat allvarliga traumasymtom. Studien genomförs vid barn- och ungdomspsykiatrisk öppenvård i Göteborg genom att samtliga nybesök i åldern 5-17 år kartläggs under 2012-2014 med avseende på utsatthet för våld i familjen. De utsatta patienterna bedöms med en strukturerad risk-/skyddsbedömning samt lottas till studiebehandling eller sedvanlig behandling. Vetenskaplig rapport Publicerad originalartikel Broberg AG, Hultmann O, Möller J, Mörup Ormhaug S. Asking Routinely About Intimate Partner Violence in a Child and Adolescent Psychiatric Clinic: A Qualitative Study. J Fam Violence. 2013;28:12. Bok Hultmann O. Hur upptäcker BUP våld i nära relationer? Förekomst och behandlares erfarenheter av att identifiera våldet. Stockholm: Allmänna Barnhuset; 2013. 132

Konferensbidrag Hultmann O. Våld i nära relationer inom BUP - förekomst och behandlares erfarenheter av att identifiera våldet. Nationell konferens barn som anhöriga. Nationellt kompetenscentrum anhöriga. 14-15 oktober 2013. Uppsala, Sverige. Hultmann O. Family Violence (FV) and Other Potentially Traumatic Experiences (IPE) among Nine to Seventeen-year- Old Children Attending a Child Mental Health Clinic (CAMH). Viktimologisk forskarkonferens. Brottsoffermyndigheten. 14 november 2013. Stockholm, Sverige. 133

Barnneurologi Barnpsykiatri Habilitering Tioårs uppföljningsstudie av barn, ungdomar och unga vuxna med dystrofia myotonika typ 1 i Västra Götaland, Halland och Skåne Huvudman Anna-Karin Kroksmark anna-karin.kroksmark@vgregion.se Medarbetare Anne-Berit Ekström Britt-Marie Eriksson Daniel Holmgren Gerda Lindeblad- Bergstrand Åsa Mårtensson Lotta Sjögreen Marie-Louise Stridh Már Tulinius Finansiärer FoU Västra Götaland Sammanfattning Dystrofia myotonika typ 1 (DM1) hör till de vanligare ärftliga neuromuskulära sjukdomarna bland barn och ungdomar. Sjukdomen är en multiorgansjukdom med symptom från muskulatur, mag-tarmsystem, endokrina system, hjärta och centrala nervsystemet. Kring gruppen barn och ungdomar med DM1 pågår sedan flera år ett regionalt samarbete mellan Drottning Silvias barn- och ungdomssjukhus, Avd. för odontologi vid Göteborgs universitet, Mun-H-Center, barnklinikerna och ungdomshabiliteringarna i Västra Götaland, Halland och Skåne. Under åren 1999-2001 och 2003-2005 har flera tvärprofessionella projekt genomförts i Västra Götaland, Halland och Skåne. En tioårs uppföljningsstudie genomförs nu av de tidigare undersökta barnen och ungdomarna, där flera nu hunnit bli unga vuxna. Syftet med studien är att ta reda på hur sjukdomens konsekvenser vad gäller fysisk hälsa, inlärningsförmåga, beteendeavvikelser, motorik, orofacial funktion, tandhälsa och bettutveckling förändras över tid hos barn, ungdomar och unga vuxna med DM 1. Vidare att ta reda på hur vanligt det är med kardiella och respiratoriska symptom samt slutligen hur aktivitetsförmågan påverkas. Undersökningar av fysisk hälsa, inlärningsproblem, beteendeavvikelser, lung- och hjärtfunktion, grov- och finmotorik, aktivitetsförmåga, orofaciala problem och tandhälsa genomförs nu av läkare, psykolog, sjukgymnast, tandläkare, logoped och arbetsterapeut. Denna longitudinella studie är av stor betydelse för att ge information om hur den mångfasetterade kliniska bilden, muskelfunktion, munhälsa och den orofaciala funktionen förändras över tid hos barn, ungdomar och unga vuxna med DM1. Detta kan ge underlag för att fastställa vilka som löper störst risk för försämrad utveckling och vilka funktioner som synes ha mest inverkan på försämringstakten. Denna kunskap kan ligga till grund för att bestämma när och hur insatser för dessa barn, ungdomar och unga vuxna bör användas, för att på bästa sätt stimulera till god vård och rehabilitering samt en positiv utveckling för den enskilde individen. Vetenskaplig rapport Publicerad originalartikel Söderpalm AC, Kroksmark AK, Magnusson P, Karlsson J, Tulinius M, Swolin- Eide D. Whole body vibration therapy in patients with Duchenne muscular dystrophy - a prospective observational study. J Musculoskelet Neuronal Interact. 2013 Mar;13(1):13-8. 134

Barnneurologi Barnpsykiatri Habilitering Medfödd skada på plexus brachialis: En prospektiv långtidsuppföljning av läkning och funktionell förmåga I Huvudman Anna-Lena Lagerkvist anna-lena.lagerkvist@vgregion.se Medarbetare Börje Bager I Eva Beckung II Pia Fransson III Bill Hesselmar III Ola Hjalmarson II Annika Johansson I Urban Johansson I Sofia Lindbeck III Charlotte Pilmo III Staffan Redfors III Gunilla Sten II Paul Uvebrant I Finansiärer ALF Astra Tech HealthCare Drottning Silvias barn- & ungdomssjukhus Forskningsfond Folke Bernadotte Stiftelsen FoU Västra Götaland Majblomman Sahlgrenska Universitetssjukhusets Stiftelser Sammanfattning Bakgrund Bland de 38 749 födda barnen i Västra Götalandsregionen och Halland från november 1999 till november 2001 hittades 114 barn med en medfödd skada på plexus brachialis. Nittioåtta av barnen undersöktes av sjukgymnast vid sex tillfällen fram till 18 månaders ålder avseende muskelstyrka, ledrörlighet, handpreferens och funktionell förmåga. Svårighetsgraden av skadan bestämdes. Arton barn hade vid 18 månaders ålder symptom av skadan. Fem barn hade en mild, 11 en moderat och två barn en svår skada. Syfte Syftet med aktuell studie var att undersöka om något av de barn, som friskförklarades vid 18 månaders ålder, nu har symptom från den arm, som vid födelsen hade en svaghet. Syftet var också att undersöka ledrörlighet, muskelstyrka, sensibilitet, förekomst av smärta, samt funktionell förmåga i den skadade armen, hos de barn, som hade kvarvarande symptom av plexus brachialisskadan vid 18 månaders ålder. Material och Metod De 18 barn, som vid 18 månaders ålder hade symptom av plexusskadan tillfrågades om att vid ett tillfälle undersökas av en sjukgymnast avseende ledrörlighet, muskelstyrka, sensibilitet, smärta, samt funktionell förmåga. Ledrörlighet mättes med en goniometer. Muskelstyrka graderades med två olika sorters dynamometrar. Sensibilitet undersöktes genom beröring, genom att ange ledposition, samt tvåpunktsdiskrimination och stereognosi. Smärta noterades med en visual analogue scale (VAS), samt en smärtteckning. Funktionell förmåga bestämdes genom ett frågeformulär Children s Hand-use Experience (CHEQ), samt standardiserad undersökning, där bl.a. förmågan till bimanuella övningar noteras. Prognosfaktorn; aktiv armbågsflektion mot gravitationen kontrollerades. Den friska armen användes som kontroll. En enkät skickades ut till målsman till de 78 barn, som deltog i den tidigare multicenterstudien och som friskförklarades vid 18 månaders ålder. Om föräldrarna angav att barnet hade symptom av skadan, undersöktes barnet enligt ovan. Alla barn var födda från november 1999 till november 2001. Resultat Två av de 80 barnen, som friskförklarades vid 18 månaders ålder, hade flyttat utomlands, varför enkäten inte skickades till dem. Av de 78 utskickade frågeformulären till barnen, som friskförklarades vid 18 månaders ålder, svarade 69, vilket ger en svarsfrekvens på 88%. Föräldrarna till ett av dessa barn angav att barnet har symptom från den tidigare skadade armen. Detta barn undersöktes enligt ovan. De övriga barnen har nu inga symptom av den tidigare skadan. 135

Fjorton av de 18 barn, som hade symptom av plexus brachialisskadan vid 18 månaders ålder har undersökts enligt ovan. Fyra familjer tackade nej till att barnen skulle undersökas, men genom telefonkontakt framkom att alla fyra barn fortfarande har symptom av plexus brachialisskadan och att de har kontakt med sjukvården. Av de 14 undersökta barnen har 10 barn gjort ortopediska operationer av den skadade armen och tre av dessa barn har även gjort en nervkirurgi. Fyra barn har inte genomgått någon kirurgi. Den skadade armen var signifikant svagare i åtta testade muskelgrupper, samt i handstyrka jämfört med icke skadad arm. De största skillnaderna hittades i axelflektion, axel inåtrotation, armbågsflektion och handstyrka. Ett signifikant mindre rörelseomfång fanns i axelflektion, axel inåt- och utåtrotation, samt armbågsextention i skadad arm jämfört med icke skadad arm. Den ytliga sensibiliteten var nedsatt hos ett barn och den djupa sensibiliteten var nedsatt hos tre barn. Tvåpunktsdiskriminationen var nedsatt hos tre barn, medan stereognosin var utan anmärkning hos alla testade barn. Ett barn hade ont i sin skadade arm varje dag och sju barn hade ont i armen när de ansträngde den såsom vid simning, när de skrev länge eller hade gymnastik i skolan. Fem barn angav vissa svårigheter i sina dagliga aktiviteter såsom att knäppa ett halsband, öppna en flaska med skruvkork och ett mjölkpaket. De kunde dock utföra dessa aktiviteter, men de tyckte det var svårt och det tog längre tid för dem jämfört med sina kamrater. Tio barn hade inga problem i de dagliga aktiviteterna. Alla kunde cykla och simma. Fem av de 11 högerhänta barnen använde den skadade handen för att skriva. Slutsats Ett av fem barn med en medfödd skada på plexus brachialis har fortfarande symptom av skadan vid 10 till 12 års ålder. Aktiv armbågsflektion kan användas för att förutsäga prognos av skadan. Barn med en bestående skada på plexus brachialis har en minskad muskelstyrka och ledrörlighet, men klarar de flesta dagliga aktiviteter bra. Det är viktigt att följa upp barn med en medfödd skada på plexus brachialis med standardiserade sjukgymnastiska mätmetoder för att kunna förutsäga prognos och bestämma behov och effekt av terapeutiska och kirurgiska åtgärder. Betydelse Plexus bracialis pares är den vanligaste neurologiska förlossningsskadan. Via obstetrisk forskning kan skadan förebyggas och via populationsbaserad, prospektiv, longitudinell uppföljning av drabbade barn kan prognostiska instrument utvecklas, behandling optimeras och urvalskriterier för nervrekonstruktionskirurgi skapas. Långtidsuppföljningar av personer med en medfödd skada på plexus brachialis är viktiga för att finna de, som på grund av skadan är muskelsvaga, har leddeformiteter, smärta eller funktionella svårigheter. Utvärdering av andningsgymnastikmetoder hos barn II Chest physical therapy to improve oxygenation in disabled children. A comparison of two methods Sammanfattning Bakgrund Olika andningsgymnastikmetoder används för att evakuera luftvägssekret och förbättra gasutbytet, men få av dessa är vetenskapligt värderade. Spädbarn och många barn med neurologiska skador kan inte ta instruktioner och de kan på egen hand ha svårt att avlägsna ökade mängder luftvägssekret. Så kallade bankningar över barnets bröstkorg används på många platser i världen för dessa barn, men denna metod har ifrågasatts av många forskare. På Drottning Silvias barn- och ungdomssjukhus har istället under flera år används en andningsgymnastikmetod, som innebär att barnet gungas i olika lägen på en stor boll med syfte att stimulera 136

till djupandning, åstadkomma en sekretevakuering och ett förbättrat gasutbyte. Denna metod har dock inte tidigare beskrivits eller utvärderats. Syfte Syftet med studien var att standardisera en andningsgymnastikmetod, där barnet gungas på en boll, utvärdera om den kan förbättra blodgastrycken hos barn med hypoxemi och att jämföra resultaten med s.k. bankning över barnets bröstkorg. Försökspersoner och Metoder En behandlingseffekt bestämdes vara en ökning i syrgastryck på minst 1,0 kpa från före till efter behandling. En power-analys visade att 13 barn behövde inkluderas. Barnen hade en medianålder av 5,5 månader (range 0,2 53,0 månader). De behandlades vid två separata tillfällen med minst fyra timmars mellanrum. Vid en behandling gungades barnet på en stor boll med huvudet upp och kroppen vinklad ca. 30 mot golvet i fyra olika lägen under 12 minuter. Vid den andra behandlingen bankades barnets bröstkorg i fyra olika lägen med kroppen i planläge under 12 minuter. Tio minuter efter varje behandling utfördes 10 thoraxkompressioner då barnet andades ut. Transkutana blodgastryck, syrgasmättnad, hjärtfrekvens, andningsfrekvens, vakenhet, känslomässiga reaktioner (ansiktsuttryck, kroppsrörelser och kvalitet av gråt), samt pipande andning/hosta noterades före och efter varje behandling. Resultat Ingen av metoderna förbättrade blodgastrycken. Barnen accepterade behandlingarna bra. Ytterligare studier behövs för att visa den positiva effekten av den nya metoden, som föräldrar och sjukgymnaster har noterat. Tillägg En ny studie med titeln Reliability of scales aimed to assess wakefulness and emotional reactions in infants and young children who cannot actively co-operate har genomförts. De använda ordinalskalorna i den tidigare studien avseende vakenhet, ansiktsuttryck, kroppsrörelser, samt kvalitet av gråt var inte reliabilitetstestade. Syftet med den nu avslutade studien var att genomföra detta. Material och Metod Tjugoen barn i åldrarna 0-2 år har videofilmats under ca. en minut vardera. Barnen representerar de olika graderna i ovanstående skalor (15 olika skalsteg). Filmerna har granskats av 10 barnsjukgymnaster vid två separata tillfällen med minst två veckors mellanrum. Ordningen av filmerna har lottats vid båda visningstillfällena. Intra- och interreliabilitet av de fyra skalorna har beräknats med viktad Kappa statistik. Resultat Medelvärdet av viktad Kappa för alla fyra skalorna avseende intrareliabilitet var >0,85 och avseende interreliabilitet >0,86, vilka båda bedöms som mycket bra. Slutsats De nya skalorna är användbara för att skatta vakenhet, ansiktsuttryck, kroppsrörelser, samt kvalitet av gråt hos spädbarn och unga barn, som inte aktivt kan samarbeta. Betydelse Det är viktigt att utvärdera använda behandlingsmetoder, för att ta reda på om syftet med respektive behandling kan uppnås. Det är då också viktigt att reliabilitetstesta använda utvärderingsinstrument. 137

Summary Aim The aim of the study was to describe a new chest physical therapy method, evaluate whether it improves blood gas tensions in children with hypoxemia, and compare the results with chest clapping. Subjects and Methods The new method implied that children were rocked on a ball with the head up and the body angled at 30 towards the floor. Power analysis required that 13 children participate. The patients [median age 5.5 months (range 0.2 53.0 months)] were treated with both methods on two separate occasions for 12 minutes each. Ten minutes after each treatment, 10 thorax compressions were performed. Transcutaneous blood gases, oxygen saturation, heart rate, respiratory rate and emotional reactions were noted before and after each treatment. Results Neither of the methods improved the blood gas tensions. The children accepted the treatments well. Further studies are needed to address the positive effect of the new method as experienced by parents and physical therapists. Addition A new study with the title Reliability of scales aimed to assess wakefulness and emotional reactions in infants and children who cannot actively co-operate has been performed, investigating the reliabilities of the ordinal scales used in the previous study regarding wakefulness, facial expression, body movements and quality of crying. Material and Methods Twenty-one children 0-2 years of age have been videotaped for one minute each. The children represent the 15 different scores in the scales used. The sequences of the children have been randomized and put together in different orders resulting in two films. The films have, at two separate occasions, been assessed by 10 physiotherapists working with children. Inter- and intrareliability of the scales have been determined by Kappa statistic with quadric weighting. Results The means of weighted Kappa for intra-rater reliability of the scales were all > 0.85 and the means of weighted Kappa for inter-rater reliability for the scales were all > 0.86 which are determined as very good. Conclusions The new scales are useful to assess wakefulness, facial expression, body movements and quality of crying in infants and children who cannot actively co-operate. Importance It is important to evaluate all treatment methods used, to investigate if the aim of each treatment may be obtained. It is also important to test the reliability of the outcome measurements used. 138

Styrketräning av andningsmuskler hos barn och ungdomar, som upplever andningssvårigheter i samband med fysisk träning - en jämförelse mellan två metoder III Sammanfattning Bakgrund Allt fler ungdomar som är fysiskt aktiva anger andningssvårigheter i samband med träning och tävlingar. Dessa problem har hittills mest uppmärksammats hos flickor, men problemen finns även hos pojkar. Tre ungdomar, som tränar simning på hög nivå och som upplever andningssvårigheter vid maximal ansträngning, har fått träna andningsmusklernas styrka genom att regelbundet andas i en ventil med motstånd på inandningssidan s.k. inspiratory muscle training (IMT). Ungdomarna säger, att de efter regelbunden träning under cirka en månad, har klarat simträningen bättre och haft mindre andningsproblem. Syftet med studien är att undersöka om fysiskt aktiva barn och ungdomar, som får andningssvårigheter i samband med fysisk träning, kan eliminera eller minska sina andningsbesvär om de regelbundet tränar andningsmusklerna. Frågeställningar 1. Kan andningsproblem i samband med fysisk träning minska hos barn och ungdomar genom regelbunden styrketräning av andningsmusklerna? 2. Kan styrkan i andningsmusklerna öka hos barn och ungdomar, som upplever andningsproblem i samband med fysisk träning, genom regelbunden styrketräning? Material och Metod Trettiotvå barn och ungdomar, 10-18 år, som remitteras till Drottning Silvias barn- och ungdomssjukhus för andningsproblem i samband med fysisk träning utreds av kliniska skäl med dynamisk spirometri, samt med sex minuters torrluftsprovokation för att utesluta bronkiell hyperreaktivitet. De som inte uppvisar någon bronkiell hyperreaktivitet, kommer att tillfrågas om att delta i aktuell studie. Deltagarna kommer att randomiseras till två olika grupper med 16 deltagare per grupp. Deltagarna i båda grupperna ska under två veckor innan studiestart och under studiens åtta veckor skriva dagbok och där ange eventuella andningssvårigheter och infektioner, mediciner, samt fysisk aktivitet, som pågår mer än 20 min. Andningssvårigheterna ska graderas med en visuell analog skala (VAS 1-10). Under studien ska de också i dagboken ange när de utför styrketräning av andningsmusklerna. Alla deltagare undersöks avseende vikt och längd, styrka i andningsmusklerna, samt genomför dynamisk spirometri vid studiestart och efter åtta veckor. Deltagarna i båda grupperna får vid studiestart instruktioner om att i samband med andningssvårigheter dra ner på takten eller avbryta aktuell aktivitet och samtidigt andas in genom näsan och ut mot halvslutna läppar. De ska då också försöka andas så djupa andetag som möjligt genom att använda diafragmamuskeln. De får träna detta i olika utgångsställningar och ska fortsätta denna träning i hemmet. De instrueras också att använda en lång och långsamt stegrad uppvärmning före en planerad fysisk aktivitet. Deltagarna i båda grupperna tränar styrkan i andningsmusklerna med en tvåvägsventil (Astra Tech HealthCare), ett munstycke, individuellt utprovade nipplar och en näsklämma. Olika motstånd kommer att användas i de båda grupperna. Deltagarna ska andas lugna andetag (tidalandning) i ventilen under en minut och därefter vila cirka 30 sekunder. Detta upprepas tre gånger. De ska i hemmet använda ventilen på detta sätt vid tre tillfällen per dag under åtta veckor. Deltagarna i båda grupperna kommer att instrueras att minst en gång per dag desinficera ventilen och tillbehör med kokande vatten. Båda grupperna kommer att informeras att om studien visar att styrketräning av andningsmusklerna kan minska andningsbesvär, kommer alla deltagare efter studien att erbjudas utrustning för detta ändamål. 139

Telefonuppföljning görs efter två respektive sex veckor i båda grupperna. Alla deltagare får en kontrolltid till sjukgymnastiken Drottning Silvias barn- och ungdomssjukhus efter fyra veckor. Betydelse Att försöka minska andningsproblem i samband med fysisk aktivitet hos barn och ungdomar är angeläget, för att försöka hindra dem att sluta träna. Att vara regelbundet fysiskt aktiv ger en god kondition, samt förebygger hjärt-kärlsjukdomar i vuxen ålder och det är därför viktigt att dessa barn och ungdomar fortsätter att vara fysiskt aktiva. Delrapport Datainsamling pågår. Femton barn och ungdomar (14 flickor, 1 pojke) i åldrarna 13-18 år har nu inkluderats i studien, varav 11 har genomfört och avslutat den. Datainsamling pågår. Sammanfattning av pilotstudien till ovanstående projekt Ansträngningsutlösta andningssvårigheter hos barn och ungdomar Kan andningsmuskelträning minska problemen? Material och Metod Nio barn och ungdomar (sju flickor, två pojkar) mellan 11-19 år med ansträngningsutlösta andningssvårigheter har deltagit i denna pilotstudie. En flicka fullföljde inte träningen. Studiedesign enligt ovanstående studie, men ingen randomisering genomfördes, utan alla använde samma motstånd vid andningsmuskelträningen, som en av grupperna i ovanstående studie. Resultat Studien visade en signifikant minskning av dyspnékänsla i samband med fysisk aktivitet [(VAS medianvärde fyra under två veckor före studien och VAS medianvärde ett under de två sista veckorna av studien (p<0,027)]. En negativ korrelation sågs mellan ökning av inspirationsmuskelstyrka och dyspnékänsla r= 0,812 (p<0,05). Vetenskaplig rapport Publicerad originalartikel Lagerkvist A-L. Ventilatory function in children with severe motor disorders. Dev Med Child Neurol. 2013 Aug;55(8):686-7. Bokkapitel Lagerkvist A-L. Andningsfunktion. I: Beckung E, Brogren Carlberg E, Rösblad B, red. Fysioterapi för barn och ungdom. Teori och tillämpning. 2:a uppl. Lund: Studentlitteratur, 2013. s.133-51. Konferensbidrag Föredrag Pilmo C, Lindbeck S, Redfors S, Lagerkvist A-L. Ansträngningsutlösta andningssvårigheter hos barn och ungdomar Kan andningsmuskelträning minska problemen? Sjukgymnastdagarna 2-4 oktober 2013. Göteborg, Sverige. Poster Lagerkvist A-L, Beckung E. Reliabilitet på skalor för att bedöma vakenhet, ansiktsuttryck, gråt och kroppsrörelser hos barn som inte aktivt kan samarbeta. Sjukgymnastdagarna 2-4 oktober 2013. Göteborg, Sverige. 140

Barnneurologi Barnpsykiatri Habilitering Non-synostotic plagiocephaly prevention strategies: Guidelines for child health care nurses Strategier för att förebygga lägesbetingad skallasymmetri: Riktlinjer för BVC-sjuksköterskor Huvudman Freda Lennartsson freda.lennartsson@gu.se Medarbetare Per Nordin Göran Wennergren ** Anna Öhman * * Huvudhandledare ** Biträdande handledare Finansiärer ALF * FoU Närhälsan Skaraborg Skaraborgsinstitutet för forskning och utveckling ** * Genom Göran Wennergren ** Huvudfinansiär A. Reliability of assessors of infant cranial shape when using visual scales Summary Background The issue of reliability surfaces when two or more raters rate subjects on a trait. Reliability is the consistency with which a measure assesses a trait, the agreement. Components to consider when choosing an agreement measure include data level, weights, how chance agreement is calculated, how disagreement is handled and whether the measure extends to multiple raters or not. Reliability is precision, not guessing, but items such as physical findings often rely on some degree of subjective interpretation by observers. Visual rating scales are available for classifying type and severity of cranial asymmetry. Aim To investigate the agreement and interchangeability of five assessors recruited to judge infant cranial form in the intervention. Method Five assessors and the project leader participated in a picture test. Fifty photographs of infant heads were assessed using three severity scales from Cranial Technologies visual severity assessments. The test was taken twice by each assessor with at least one week in between. Intra- and inter-rater reliability was examined using agreement matrices, Gwet s AC2 with quadratic and linear weights, and sensitivity and specificity analysis. As a complement, an infant pilot provided insight regarding raters agreement when assessing cranial form clinically, their intended task. Six infants, four assessors and the project leader participated in the pilot. Preliminary results Assessors agreement when judging infant cranial asymmetry seems to be very substantial as far as we are able to determine thus far. Mean intra-rater score for Gwet s AC2 with quadratic weights and 95% confidence interval is.837814 (.699667;.97). 141

Information parents receive from their child health care nurses on prevention of acquired cranial asymmetry Summary Background The optimal time to prevent cranial asymmetry and to correct cases that develop is as early as possible. After six months of age there is a risk of permanent asymmetry. Parents of infants need information on how they should handle their infant in order to prevent the development of acquired infant cranial asymmetry and on how to counteract an asymmetry that has already developed. In an attempt to prevent the problem, an intervention was initiated at 26 child health care centers in Skaraborg Sweden in January 2012. Aim To investigate what information parents in the intervention and control groups received from their nurses during the window of opportunity. Method Parents in both groups are asked to fill in a checklist in conjunction with the infants four-month clinic visit. Seven questions regarding what information parents have received from their nurses are included. Parents mark an x in front of all the alternatives in each question that apply for them. Expected results A comparison of the prevention information parents in the two groups have received from their nurses. C. How information on prevention of acquired cranial asymmetry and perceptions of cranial form affect parent action Summary Background An intervention attempting to prevent acquired cranial asymmetry (non-synostotic plagiocephaly, NSP) was initiated January 2012 at 26 child health care clinics in Skaraborg. Nurses in the intervention group were given an educational package and worked actively according to this information in the Skaraborg clinical intervention while nurses in the control group worked as usual. Aim To examine how well acquired cranial asymmetry prevention information and awareness is getting through to nurses and parents. Method Nurses and parents in both groups were given parallel questionnaires to fill in when the children were 12 months old. They were asked how they perceived each child s cranial form at 3-4 months and now at 12 months. External assessors, blinded to group, recorded assessments of the infants at these ages using the visual severity assessment scales. The nurses, the parents and the external assessors judgments of the individuals cranial shape in the two groups will be compared. Nurses were also asked to report what information they gave parents on prevention of cranial asymmetry, and when they discovered an asymmetry, what they did to counteract it. Parents reported in the four-month questionnaire what information they received from their nurses. Parents were now asked to report what they actually did to prevent their child from developing a cranial asymmetry, and if their child developed an asymmetry, what more they did to counteract it. The flow of information claimed to be given/received, nurse/parent perceptions of the individual infant s cranial shape, and the parents subsequent actions will be examined in a qualitative analysis. 142

Expected results Obtain information on how well the NSP prevention message is getting through to nurses and parents in each group and what the parents in each group actually did to try to prevent/counteract development of a cranial asymmetry. D. Prevention of acquired cranial asymmetry: An intervention Summary Background According to a systematic review, the prevalence of acquired cranial asymmetry (nonsynostotic plagiocephaly, NSP) seems to have increased since the 1992 American Association of Pediatricians recommendation to place infants supine while they sleep in order to prevent Sudden Infant Death. The two-year point prevalence may be as high as 29.5% when infants do not receive treatment and as low as 3.3% when treatment is available. The consequences of NSP are not fully investigated. Motor developmental delays and neural-cognitive developmental delays are suspected, but the cause-effect relationship is not determined. The Swedish Department of Health and Welfare recommends that infants sleep supine, play on their tummies, use a pillow while they sleep until they begin to turn over (at which time the pillow should be taken away) and that parents should alternate the direction in which the child s head is placed, but for some reason, these recommendations are not preventing NSP. Forty percent of control group infants in a torticollis study in Gothenburg had some degree of cranial asymmetry. It seems that both child health care nurses and parents in Sweden need more information about how the infant should be handled. A literature study was done to compile step-by-step guidelines as a convenient working tool for busy child health care nurses. A pilot study was done to evaluate these guidelines. An intervention at 26 child health care clinics in Skaraborg Sweden was then initiated in January 2012. Aim To develop effective strategies to prevent NSP while ensuring safe infant sleeping practices. Method Intervention group: Thirtynine child health care nurses are taught about the development and prevention of plagiocephaly, are given a copy of the guidelines including parent information handouts, recruit families with newborns for the study, coordinate the visits and follow the guidelines actively. They are taught which risk factors increase infants vulnerability to develop an asymmetry and are instructed to follow infants with these risk factors with extra vigilance. Control group: Eighteen child health care nurses recruit families with newborns to the study, coordinate the visits and work as usual. Parents: Parents of 274 newborns agree to infant-parent participation, fill in a form on the presence of suspected risk factors and follow their nurse s recommendations at home. External assessors: Five assessors, blinded to group, go to the 26 child health care clinics in conjunction with the children s two, four and twelve-month clinic visits and do assessments of the children s cranial form. As a complement, cranial measurements are done directly after the assessments by an independent blinded assessor at twelve-month visits. The percentage of infants with NSP in both groups will be compared at 12 months. Expected results Obtain measurements of how effective the strategies are. Clinical importance Most cases of significant NSP can probably be prevented if child health care nurses are informed and in turn inform parents of infants what they should do. 143

Barnneurologi Barnpsykiatri Habilitering Anorexia Nervosa: En randomiserad behandlingsstudie Huvudman Gunilla Paulson-Karlsson gunilla.paulson-karlsson@ vgregion.se Medarbetare Ulf Axberg 1 Lauri Nevonen 2 1 Psykologiska Inst., Göteborgs universitet 2 Praktikertjänst Psykiatri AB, Stockholm Finansiärer FoU Västra Götaland Sammanfattning Bakgrund Anorexia nervosa (AN) utgör den allvarligaste formen av ätstörning. Världens sexton ledande anorexiforskare sammanfattar behandlingsforskningen vid AN fram till idag på följande sätt: 1. Det finns mindre än ett dussin kontrollerade öppenvårdsstudier i världen (åtta har genomförts i England, en i USA, en på Nya Zeeland) 2. Av dessa studier har endast några få varit rigoröst kontrollerade (endast en har använt manualiserad behandling) 3. Undersökningsgrupperna är små 4. Studierna har för låg styrka för att kunna leda till några slutsatser om effekt 5. Flera studier har endast använt frågeformulär än den mer pålitlig diagnostiska intervjun. 6. Höga bortfallsiffror 7. Fåtal långtidsuppföljningar. Forskarna menar att det är oerhört viktigt att behandlingsforskningen vid AN uppmuntras och prioriteras. Man förslår manualbaserad kognitiv beteendeterapi som den viktigaste behandlingsformen att utvärdera för AN. Därefter förslår man familjebaserade interventioner. Särskilt viktig är att rikta sig till unga vuxna eftersom det i allt väsentligt saknas forskningsdata om behandlingsresultat. Syfte-Metod Att undersöka effekten av manualbaserad individuell kognitiv-beteendeterapi (KBT) och Separerad Familjeterapi (SFT) i en randomiserad studie för AN. Frågeställningar: 1) Är KBT lika effektiv som SFT för AN? 2) Är SFT kostnadseffektivt jämfört med KBT? 3) Hur mycket påverkar behandlingsförväntningar resultatet och patienttillfredsställelsen? Material Kvinnliga AN patienter mellan 17-25 år från väntelistan på AB-mottagningen, DSBUS randomiseras till KBT eller SFT. Metod Deltagarna kommer att mätas före och efter 1,5 åriga psykoterapibehandlingar samt 18 månader efter avslutad behandling med intervju, självskattningsformulär och BMI. Oberoende testpersonal genomför all testning med en stor variation av instrument. Fyra psykoterapeuter, alla tränade i båda behandlingsmetoderna kommer att alternera mellan behandlingarna för att kunna kontrollera för terapeutfaktorn. Samtliga terapisessioner kommer att ljudbandas för att möjliggöra bedömning av samstämmighet mellan behandlingsmanual och behandling. Rekrytering, datainsamling och behandling pågår. 144

Betydelse Det vetenskapliga värdet av studien ligger framförallt i ny kunskap om den relativa effektiviteten i individualterapi- respektive familjeterapi för unga vuxna patienter med anorexia nervosa. Det ligger ett stort vetenskapligt värde i att genomföra behandlingsstudier kring AN eftersom det är ett allvarligt problem med höga sjukvårdskostnader och hög mortalitet. Vi kommer genom studien att högst väsentligt bidra med kunskap kring effektiva behandlingsmetoder med en forskning som ligger i den vetenskapliga frontlinjen. Det är också ett stort värde i att bedriva psykosocial forskning med rimliga/höga krav på vetenskaplig kontroll på en vanlig behandlingsinstitution. Det förekommer mycket kontakter mellan olika ätstörningsverksamheter i Västra Götaland. Vi är övertygade om att resultaten kommer att spridas effektivt inom länet men också nationellt och internationellt. Projektets ställning nationellt/internationellt Professor Fairburn, Oxford, England, världens ledande auktoritet på behandling av ätstörningar har lämnat väsentliga bidrag till val av behandlingsalternativ och forskningsdesign. Det förekommer i dagsläget inga randomiserade behandlingsstudier på ätstörningsområdet i Norden. Vårt projekt är unikt i så mening att vi ämnar studera en relativt liten och mycket belastad patientgrupp kring vilka det endast finns ett fåtal studier i världen. Vetenskaplig rapport Publicerad originalartikel Karlsson GP, Clinton D, Nevonen L. Prediction of weight increase in anorexia nervosa. Nord J Psychiatry. 2013 Dec;67(6):424-32. 145

Barnneurologi Barnpsykiatri Habilitering Aktivitetsutförande och delaktighet hos barn födda med ryggmärgsbråck Performance of activities in daily living and perceived participation in children born with spina bifida Huvudman Marie Peny-Dahlstrand marie.peny-dahlstrand@vgregion.se Medarbetare Gunilla Gosman- Hedström Lena Krumlinde- Sundholm 1 Anne-Christine Åhlander 1 Karolinska Institutet, Stockholm Finansiärer FoU Göteborg & Södra Bohuslän FoU Västra Götaland/ Handikappkomittén Norrbacka Eugeniastiftelsen Petter Sifverskiölds Minnesfond Riksförbundet för Rörelsehindrade Barn & Ungdomars Forskningsstiftelse Sammanfattning Bakgrund Barn med ryggmärgsbråck har beskrivits som mindre delaktiga i de aktiviteter som är viktiga för att mogna till autonoma vuxna. De har också bedömts ha nedsatt förmåga till planering och initiativ. Rätten till delaktighet för barn och ungdomar med funktionshinder är en ideologisk bas för habilitering i dag. Får en person, som har en begränsning i att initiera, planera och driva en aktivitet, inskränkt delaktighet? Ingen studie med syfte att bedöma upplevd delaktighet i relation till förmåga att genomföra vardaglig aktiviteter har gjorts på denna grupp barn. Syfte Kartlägga förmågan till aktivitetsutförande i dagligt liv hos barn med ryggmärgsbråck och undersöka hur den påverkar den upplevda delaktigheten. Metod Urval: Alla barn födda med ryggmärgsbråck (ca. 60 barn) födda 1993-1999, boende i Västra Götaland, Värmland och Halland med eller utan hydrocephalus. Datainsamling: Bedömning av aktivitetsutförande med Assessment of Motor and Process Skills (AMPS). Skattning av barnens och föräldrarnas uppfattning av barnets delaktighet med skattningsformulär enligt Granlund och Eriksson, och lärarnas uppfattning av barnens delaktighet med School Function Assessment (SFA) och skattningsformulär enligt Granlund och Eriksson. Databearbetning: - Datan från AMPS-bedömningarna kommer att presenteras deskriptivt grafiskt, och relateras till olika normvärden, men också bearbetas så att samband belyses med olika bakgrundsvariabler som ålder, mobilitet enligt skattningsskala och förekomst av hydrocephalus. - Den skattade delaktigheten skall beskrivas deskriptivt, barnens egen skattning, lärares skattning, och förälders skattning var för sig. Samband mellan barnets förälderns och lärarens skattningar skall också studeras. - Den AMPS profil som barnen får skall jämföras dels med barnens skattning av sin delaktighet och dels lärarnas och föräldrarnas skattning av barnens delaktighet. Dessa data kommer att bearbetas och presenteras med olika former av korrelationsanalyser för att tydliggöra samband och variationer i data. 146

Relevans Kunskapen om sambandet mellan förmåga att genomföra aktiviteter och upplevd delaktighet, får stor betydelse för hur stödet till denna grupp barn skall utformas. Genom ökad insikt om vardagsfungerande och delaktighet kan bättre stöd ges för att individen som föds med ryggmärgsbråck skall kunna få ökad självständighet och delaktighet i samhällslivet som vuxen, vilket inte bara kan ses som en vinst för individen utan även för samhället. Vetenskaplig rapport Publicerad originalartikel Peny-Dahlstrand M, Krumlinde-Sundholm L, Gosman-Hedström G. Patterns of participation in school-related activities and settings in children with spina bifida. Disabil Rehabil. 2013;35(21):1821-7. 147

Barnneurologi Barnpsykiatri Habilitering Logopedbedömning av barn med utfall från tidig språkscreening från barnavårdcentraler i Göteborg Huvudman Eva Sandberg eva.sandberg@vgregion.se Medarbetare Björn Kadesjö** Carmela Miniscalco* * Huvudhandledare ** Biträdande handledare Finansiärer FoU Göteborg & Södra Bohuslän Sammanfattning I januari 2009 infördes en 2½ års språk- och autismscreening på alla barnavårdcentraler (BVC) i Göteborg. Barn med misstänkt språkstörning remitteras till enheten för barnlogopedi vid Drottning Silvias barn- och ungdomssjukhus (DSBUS), och barn med misstänkt autismspektrumstörning remitteras till enheten för barnneuropsykiatri (BNK/DSBUS). Syftet med denna studie är att undersöka om språkscreeningen identifierar den avsedda patientgruppen, nämligen barn med språkstörning. Prevalens för språkstörning hos barn i denna åldersgrupp är cirka 6%. I Göteborg remitterades cirka 1% av 2½-åringar som bedömdes under 2009 och cirka 3% 2010. Studiegrupp är samtliga barn som remitteras från BVC:s tidiga språkscreening till enheten för barnlogopedi under år 2011. Projektet har en epidemiologisk ansats. Statistiska metoder för att beräkna prevalens, andelen sant/falskt positiva och negativa utfall kommer att användas. Eventuella skillnader, likheter mellan BVC sjuksköterskan screenings resultat och logopedbedömningen kommer att beräknas och signifikansprövas. Bedömning hos logoped i tidig ålder har som målsättning att optimera vardagskommunikation och minimera eventuella beteendeproblem t. ex. dåligt självförtroende, svårigheter i lek- och samspelssituationer samt förebygga senare tal- och språksvårigheter och risk för läs- och skrivsvårigheter. Tidplan för genomförande: 1/1 2011 t. o. m. 1/6 2014. 148

Barnneurologi Barnpsykiatri Habilitering Neuromuskulära sjukdomar hos barn och ungdomar Huvudman Már Tulinius mar.tulinius@gu.se Medarbetare Lisa Berglund Kristoffer Björkman Niklas Darin ** Anne-Berit Ekström Anna-Lena Gustafsson Anna-Karin Kroksmark Lotta Sjögreen Kalliopi Sofou * Ulrica Sterky Diana Swolin-Eide Ann-Charlott Söderpalm Brynja Thorarinsdóttir * Petra Tomasson * Doktorand ** Huvudhandledare Forskningssjuksköterska Finansiärer ALF Sammanfattning Neuromuskulära sjukdomar angriper någon del av den motoriska enheten: motoriska nervceller i ryggmärgen, perifera nerver, neuromuskulära transmissionen eller muskelfibrerna. Dessa sjukdomar drabbar knappt 1/1000 barn och flera är dödliga under barnåren. De flesta är ärftliga och för flertalet är orsaken okänd. Syfte Att med kliniska, molekylärgenetiska, muskelmorfologiska, samt biokemiska metoder korrelera genotyp till fenotyp vid olika neuromuskulära sjukdomar hos barn samt att studera naturalförlopp och riktade behandlingsinsatser vid olika väldefinierade former. Metod, material, arbetsplan och preliminära resultat Barn med neuromuskulära sjukdomar från olika delar av landet utgör underlaget för studierna. Projektet delas upp i sex olika delprojekt: A. Duchennes muskeldystrofi B. Dystrofia myotonika C. Spinal muskelatrofi D. Ärftliga medfödda myopatier E. Mitokondriella sjukdomar F. Arthrogryposis multiplex congenita Samtliga projekt pågår och inom varje projekt genomförs korrelation av genotyp till fenotyp. Delprojekt A innefattar även behandlingsstudier medan övriga innefattar naturalförloppsstudier. Betydelse I regionen finns cirka 250 barn och ungdomar med olika neuromuskulära sjukdomar. Kunskap om den genetiska förändringen och förhållandet genotyp/fenotyp samt naturalförlopp är av stor betydelse för prognos, för genetisk vägledning, inklusive anlagsbärardiagnostik, för att förstå sjukdomsmekanismerna och för utveckling av kausal terapi. Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar Boczonadi V, Smith PM, Pyle A, Gomez-Duran A, Schara U, Tulinius M, Chinnery PF, Horvath R. Altered 2-thiouridylation impairs mitochondrial translation in reversible infantile respiratory chain deficiency. Hum Mol Genet. 2013 Nov 15;22(22):4602-15. 149

Cohn GM, Morin I, Whiteman DA, Plecko B, Bodamer O, De Meirleir L, Ribeiro E, Giugliani R, da Silva RT, Acosta A, Martins A, Tincheva R, Clarke J, Clarke L, Barišić I, Barić I, Zeman J, Meldgaard A, Guffon N, Valayannopoulos V, Beck M, Frenking GS, Muschol N, Klose S, Hennermann J, Zafeiriou D, Almássy Z, Treacy E, Gabrielli O, Papadia F, Cicognani A, Di Rocco M, Parini R, Scarpa M, Feliciani C, Tyliki-Szymanska A, Teles EL, Martins E, Gaspar A, Novikov P, Pintos G, Galán E, del Toro M, Pined M, Aldámiz L, Marti M, Munguira P, González L, Domingo R, Novoa G, de Azua B, Hernández A, Lluach D, Dalmau J, Muro JM, Alcalde C, Baldellou A, Pérez J, Malm G, Dahlman I, Papadopoulou D, Nilsson N, Darin N et al. Development of a mnemonic screening tool for identifying subjects with Hunter syndrome. Eur J Pediatr. 2013 Jul;172(7):965-70. Hedberg C, Oldfors A, Darin N. B3GALNT2 is a gene associated with congenital muscular dystrophy with brain malformations. Eur J Hum Genet. 2013 Oct 2 [Epub ahead of print]. Henricson EK, Abresch RT, Cnaan A, Hu F, Duong T, Arrieta A, Han J, Escolar DM, Florence JM, Clemens PR, Hoffman, Vishwanathan V, Chidambaranathan S, Biggar W, Mah JK, Tulinius M, Leshner R, Tesi-Rocha C, Kornberg A, Ryan M, Nevo Y, Dubrovsky A, Kuntz N, Driscoll S, Connolly A, Pestronk A, Teasley J, Bertorini T, North K, Kolski H, Carlo J, Gorni K, Lotze T, Cregan M, Goude E, Glick M, Johnson L, Joyce N, Lipa B, Nicorici A, Skalsky A, Witt A, Kumar S, Eliasoph L, Hosaki E, Gonzales A, Harris V, Chiu A, Goia E, Thannhauser J, Walker L, Wright C, Yousefi M, Alhander AC, Berglund L, Ekström AB, Kroksmark AK, Sterky U et al. The cooperative international neuromuscular research group Duchenne natural history study: glucocorticoid treatment preserves clinically meaningful functional milestones and reduces rate of disease progression as measured by manual muscle testing and other commonly used clinical trial outcome measures. Muscle Nerve. 2013 Jul;48(1):55-67. Jones SA, Parini R, Harmatz P, Giugliani R, Fang J, Mendelsohn NJ, Darin N. The effect of idursulfase on growth in patients with Hunter syndrome: data from the Hunter Outcome Survey (HOS). Mol Genet Metab. 2013;109(1):41-8. McDonald CM, Henricson EK, Abresch RT, Florence JM, Eagle M, Gappmaier E, Glanzman AM, Spiegel R, Barth J, Elfring G, Reha A, Peltz S, Ryan M, Jones K, Goemans N, Campbell C, Mah J, Selby K, Voit T, Chabrol B, Pereon Y, Schara U, Kirschner J, Bertini E, Mercuri E, Comi G, Nevo Y, Vilchez J, Colomer J, Children S, Tulinius M et al. The 6-minute walk test and other endpoints in Duchenne muscular dystrophy: longitudinal natural history observations over 48 weeks from a multicenter study. Muscle Nerve. 2013 Sep;48(3):343-56. McDonald CM, Henricson EK, Abresch RT, Florence J, Eagle M, Gappmaier E, Glanzman AM, Spiegel R, Barth J, Elfring G, Reha A, Peltz SW, Ryan M, Jones K, Goemans N, Campbell C, Mah J, Selby K, Voit T, Chabrol B, Pereon Y, Schara U, Kirschner J, Bertini E, Mercuri E, Comi G, Nevo Y, Vilchez J, Colomer J, Children S, Tulinius M, et al. The 6-minute walk test and other clinical endpoints in duchenne muscular dystrophy: reliability, concurrent validity, and minimal clinically important differences from a multicenter study. Muscle Nerve. 2013 Sep;48(3):357-68. McDonald CM, Henricson EK, Abresch RT, Han JJ, Escolar DM, Florence JM, Duong T, Arrieta A, Clemens PR, Hoffman EP, Cnaan A, Vishwanathan V, Chidambaranathan S, Biggar W, Mah JK, Tulinius M, Leshner R, Kornberg A, Ryan M, Nevo Y, Dubrovsky A, Kuntz N, Driscoll S, Connolly A, Pestronk A, Teasley J, Bertorini T, North K, Kolski H, Carlo J, Gorni K, Lotze T, Day J, Cregan M, Goude E, Glick M, Johnson L, Joyce N, Nicorici A, Skalsky A, Witt A, Lipa B, Kumar S, Eliasoph L, Hosaki E, Gonzales A, Harris V, Chiu A, Goia E, Thannhauser J, Walker L, Wright C, Yousefi M, Alhander AC, Berglund L, Ekstrom AB, Kroksmark AK, Sterky U et al. The cooperative international neuromuscular research group Duchenne natural history study--a longitudinal investigation in the era of glucocorticoid therapy: design of protocol and the methods used. Muscle Nerve. 2013 Jul;48(1):32-54. Roos S, Darin N, Kollberg G, Andersson-Grönlund M, Tulinius M, Holme E, Moslemi AR, Oldfors A. A novel mitochondrial trna Arg mutation resulting in an anticodon swap in a patient with mitochondrial encephalomyopathy. Eur J Hum Genet. 2013 May;21(5):571-3. Shahim P, Darin N, Andreasson U, Blennow K, Jennions E, Lundgren J, Månsson JE, Naess K, Törnhage CJ, Zetterberg H, Mattsson N. Cerebrospinal fluid brain injury biomarkers in children: a multicenter study. Pediatr Neurol. 2013 Jul;49(1):31-39.e2. Shahim P, Månsson JE, Darin N, Zetterberg H, Mattsson N. Cerebrospinal fluid biomarkers in neurological diseases in children. Eur J Paediatr Neurol. 2013 Jan;17(1):7-13. Sofou K, Steneryd K, Wiklund LM, Tulinius M, Darin N. MRI of the brain in childhood-onset mitochondrial disorders with central nervous system involvement. Mitochondrion. 2013 Jul;13(4):364-71. Sofou K. Mitochondrial disease: a challenge for the caregiver, the family, and society. J Child Neurol. 2013 May;28(5):663-7. Söderpalm AC, Kroksmark AK, Magnusson P, Karlsson J, Tulinius M, Swolin-Eide D. Whole body vibration therapy in patients with Duchenne muscular dystrophy - a prospective observational study. J Musculoskelet Neuronal Interact. 2013 Mar;13(1):13-8. 150

Pågående doktorandprojekt Biträdande handledare Antovan K Seyedi Honarvar. Mitokondriella sjukdomar och dess påverkan på ögon- och synfunktion. Huvudhandledare: Marita Andersson-Grönlund, Inst. för neurovetenskap och fysiologi, Göteborgs universitet. Biträdande handledare: Niklas Darin, Inst. för kliniska vetenskaper, Göteborgs universitet. Kalliopi Sofou. Mitokondriella encefalomyopatier hos barn. Huvudhandledare: Niklas Darin, Inst. för kliniska vetenskaper, Göteborgs universitet. Brynja Thórarinsdóttir. Tidigt debuterande muskelsjukdomar hos barn. Huvudhandledare: Niklas Darin, Inst. för kliniska vetenskaper, Göteborgs universitet. 151

Barnneurologi Barnpsykiatri Habilitering Huvudman Paul Uvebrant paul.uvebrant@gu.se Medarbetare Eva Beckung Jens Böhmer Göran Carlsson Malin Carlsson-Nystrand Marta Coelho Tove Hallböök *** Kate Himmelmann ** Ragnhildur Kristjánsdóttir Anna-Lena Lagerkvist Barbro Lindquist Malin Nystrand Meta Nyström-Eek Ingrid Olsson Eva-Karin Persson Magnus Påhlman * Attila Szakács * Gerd Viggedal * Doktorand ** Huvudhandledare *** Biträdande handledare Encefalopatier Barn Patientnära forskning avseende epidemiologi, etiologi, diagnostik, terapi och prevention vid neurologiskt betingade funktionshinder och funktionssörningar hos barn och ungdomar, i första hand cerebral pares, epilepsi, hydrocefalus och sjukdomar i vit hjärnvävnad Encephalopathies in children Clinical research concerning epidemiology, aetiology, treatment and prevention in neurological impairments and disabilities in children and adolescents, mainly cerebral palsy, epilepsy, hydrocephalus and disorders of the cerebral white matter Sammanfattning Målsättning Att skapa metoder för prevention, diagnostik och behandling av neurologiska funktionsstörningar hos barn. Metod Epidemiologi, etiologi och konsekvenser för individen studeras och nya behandlingsformer utvecklas och utvärderas. Arbetsplan: Vid cerebral pares analyseras epidemiologi, etiologi, funktion, behandlingseffekter och delaktighet i EU-samarbete (SCPE, SPARCLE, ENSACP) samt lokalt via den västsvenska CP-panorama studien, kompletterat med neurobiologisk, endokrinologisk och neuropsykiatrisk forskning. Vid epilepsi utvecklas och utvärderas epilepsikirurgi, vagusnerv stimulering och modifierad ketogen kostbehandling. Icke anfallsrelaterade effekter av epilepsi och dess behandling på kognition, beteende, tillväxt och hälsa studeras. Hydrocefalus/ryggmärgsbråck och plexus brachialispares undersöks avseende epidemiologi, etiologi, neurokirurgisk behandling och resulterande funktionsstörningar, närmast i två unika långtidsuppföljningar. Sjukdomar i vit hjärnvävnad: orsaker, kliniska entiteter och underliggande neurobiologi studeras i samarbete med neurokemi och neuroradiologi i ett omfattande nordiskt material. Sedan föregående år har narkolepsiforskning adderats till projektet. Betydelse Kartläggning av neurologiska funktionshinder kopplad till basal neurobiologisk forskning samt analys och utveckling av diagnostiska och terapeutiska metoder möjliggör prevention och lindring. Den beskrivna kliniska forskningen har möjlighet att ge omedelbar effekt på praxis. Summary Aims To develop methods for prevention, diagnosis, and treatment of neuroimpairments and disabilities in children. Methods Epidemiology, aetiology and consequences for the individual are studied and new treatments are developed and evaluated. 152

Barnneurologi Barnpsykiatri Habilitering Finansiärer ALF Drottning Silvias barn- & ungdomssjukhus Forskningsfond Elisabeth & Alfred Ahlqvist Stiftelse Folke Bernadotte Stiftelsen Föreningen Margarethahemmet Gunvor & Josef Anérs Stiftelse Linnéa & Josef Carlssons Stiftelse Norrbacka Eugeniastiftelsen RFB SCPE-Net Riksförbundet för Rörelsehindrade Barn & Ungdomars Forskningsstiftelse Torbjörn Jebners Fond Vettergrens Stiftelse Wilhelm & Martina Lundgrens Vetenskapsfond Plans In cerebral palsy the epidemiology, aetiology, function, treatment effects and participation are studied in an EU-projects (SCPE, SPARCLE, ENSACP) an in the local west Sweden CP-panorama study, including neurobiology, endocrinology and neuropsychiatric research. In epilepsy, diagnostic methods, neurosurgical treatment, vagal nerve stimulation and modified ketogenic diet are developed and evaluated. Non-seizure related effects of epilepsy and its treatment on cognition, behaviour, development, growth and health are studied. Hydrocephalus, neural tube defects and brachial plexus palsy are investigated regarding epidemiology, aetiology, surgery and resulting disability. Two unique long-term follow-up studies have been started. Disorders of the cerebral white matter: aetiology, clinical entities and underlying neurobiology are studied in collaboration with neuroradiology, neurochemistry and neuropathology. Relevance Clinical studies of neurological impairments, disabilities and participation, connected with basal neurobiological research and development of diagnostic and therapeutic methods have the potential to prevent and reduce the disabling consequences of these neuroimpairments. The results from the clinical research described can be immediately implemented in clinical praxis. Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar Ahlin K, Himmelmann K, Hagberg G, Kacerovský M, Cobo T, Wennerholm UB, Jacobsson B. Cerebral palsy and perinatal infection in children born at term. Obstet Gynecol. 2013 Jul;122(1):41-9. Edelvik A, Rydenhag B, Olsson I, Flink R, Kumlien E, Källén K, Malmgren K. Long-term outcomes of epilepsy surgery in Sweden: a national prospective and longitudinal study. Neurology. 2013 Oct 1;81(14):1244-51. Himmelmann K. Epidemiology of cerebral palsy. Handb Clin Neurol. 2013;111:163-7. Himmelmann K, Lindh K, Hidecker MJ. Communication ability in cerebral palsy: a study from the CP register of western Sweden. Eur J Paediatr Neurol. 2013 Nov;17(6):568-74. Michelsen SI, Flachs EM, Damsgaard MT, Parkes J, Parkinson K, Rapp M, Arnaud C, Nystrand M, Colver A, Fauconnier J, Dickinson HO, Marcelli M, Uldall P. European study of frequency of participation of adolescents with and without cerebral palsy. Eur J Paediatr Neurol. 2013 Dec 25 [Epub ahead of print]. Olsson I, Danielsson S, Hedström A, Nordborg C, Viggedal G, Uvebrant P, Rydenhag B. Epilepsy surgery in children with accompanying impairments. Eur J Paediatr Neurol. 2013 Nov;17(6):645-50. Parkinson KN, Dickinson HO, Arnaud C, Lyons A, Colver A, Beckung E, Parkes J, Fauconnier J, Lyons A, Michelsen S, Marcelli M, Thyen U, Rapp M. Pain in young people aged 13 to 17 years with cerebral palsy: cross-sectional, multicentre European study. Arch Dis Child. 2013 Jun;98(6):434-40. Pennington L, Virella D, Mjøen T, da Graça Andrada M, Murray J, Colver A, Himmelmann K, Rackauskaite G, Greitane A, Prasauskiene A, Andersen G, de la Cruz J. Development of The Viking Speech Scale to classify the speech of children with cerebral palsy. Res Dev Disabil. 2013 Oct;34(10):3202-10. 153

Smithers-Sheedy H, Badawi N, Blair E, Cans C, Himmelmann K, Krägeloh-Mann I, McIntyre S, Slee J, Uldall P, Watson L, Wilson M. What constitutes cerebral palsy in the twenty-first century? Dev Med Child Neurol. 2013 Sep 20 [Epub ahead of print]. Szakács A, Darin N, Hallböök T. Increased childhood incidence of narcolepsy in western Sweden after H1N1 influenza vaccination. Neurology. 2013 Apr 2;80(14):1315-21. Viggedal G, Olsson I, Carlsson G, Rydenhag B, Uvebrant P. Intelligence two years after epilepsy surgery in children. Epilepsy Behav. 2013 Dec;29(3):565-70. Medarbetares pågående doktorandprojekt Huvudhandledare Kate Himmelmann Magnus Påhlman. Cerebral pares och autismspektrumtillstånd samt ADHD hos barn I ett populationsbaserat västsvenskt material. Biträdande handledare: Christopher Gillberg, Inst. för neurovetenskap och fysiologi, Göteborgs universitet. Biträdande handledare Tove Hallböök Attila Szakács. Narkolepsi hos barn i Västra Götaland och Halland 2000-2010. Huvudhandledare: Niklas Darin, Inst. för kliniska vetenskaper, Göteborgs universitet. 154

Barnneurologi Barnpsykiatri Habilitering Huvudman Elisabet Wentz elisabet.wentz@vgregion.se Medarbetare Henrik Anckarsäter II Eva Billstedt III Jovanna Dahlgren V Carina Gillberg II Christopher Gillberg ***II, IV Nanna Gillberg I Bibbi Hagberg IV Lars Hansson III Britt Hedman-Ahlström I Björn Kadesjö I Louise Karlsson *VI Bertil Lundberg1*, III Agneta Nydén I Maria Råstam Bergström **II, VI Helena Sehlin I Eva Ullstadius IV * Doktorand ** Huvudhandledare *** Biträdande handledare 1 Inst. för vårdvetenskap, Lunds universitet Internet-baserat stöd och coaching: Habilitering av unga vuxna med neuropsykiatrisk funktionsnedsättning. En pilotstudie I Internet-based support and coaching: Habilitation of young adults with autism spectrum conditions and other neuropsychiatric disorders. A pilot study. Sammanfattning I Sverige tillbringar många unga vuxna personer mycket tid framför datorn. Med hjälp av datorn sköter man studier/arbete, söker kunskap, upprätthåller sociala kontakter, spelar spel m.m. Då individer med de neuropsykiatriska funktionsnedsättingarna ADHD och autismspektrumtillstånd (AST) många gånger har svårt att använda sig av och tolka kroppsspråk (ögonkast, mimik och gester), tycker många att datorn underlättar kommunikationen. Sociala kontakter är ofta komplicerat för denna grupp med unga vuxna. För många är det svårt att komma i tid till läkarbesök, och det är också vanligt att man har stora igångsättningssvårigheter och därför aldrig lyckas komma i väg till ett avtalat besök. Information och stöd via internet borde därför tilltala unga vuxna med ADHD och AST. Intresset och kunskapen kring unga vuxna personer med ADHD, AST och/ eller TS är relativt nytt. Få behandlingsstudier, som inte berör medicinering, har gjorts. Det primära syftet är att utveckla en modell för internet-insatser i form av stöd och coaching till unga vuxna individer med ADHD och/eller AST. Effekten av internet-insatserna ska utvärderas. Tolv unga vuxna personer med ADHD och/eller AST, i åldrarna 16-25 år har under en åttaveckorsperiod fått coaching via internet ( instant messagingsystem samt messengerfunktion). En halvtimme två gånger per vecka har de unga vuxna personerna erhållit stöd och coaching av psykolog och/eller pedagog med stor erfarenhet av personer med ADHD och/eller AST via internet. Om behovet av kontakt inte har varit så brådskande (och under helger) har kontakten också kunnat ske via messengerfunktionen. Innan behandlingen med det internet-baserade stödet har inletts, har de unga vuxna personerna fått utbildning i hur man använder det internet-baserade stödet. Avsikten med det internet-baserade stödet till unga vuxna individer med ADHD och/eller AST är att minska symptomatologin och vårdbehovet samt att individen ska öka sin förståelse för hur han/hon själv fungerar. Före och efter åttaveckorsperioden har de unga vuxna fyllt i självsvarsformulär gällande quality of life, självkänsla, känsla av sammanhang, och ångest- och depressionssymptom. Den primära outcome-variabeln har varit quality of life. Resultat från pilotprojekt har analyserats med kvantitativ och kvalitativ ansats. Ett arbete har publicerats och tre manuskript har skickats in till peer-review tidskrifter för bedömning. Vi studerar nu även modellen vid Neuropsykiatriska mottagningen, Södra Älvsborgs sjukhus i Borås och på Habiliteringen Skaraborg i Skövde, där jämförelsegrupper som erhåller treatment as usual ingår. Vi har gjort djupintervjuer med deltagarna i Borås och Skaraborg angående hur de har upplevt interventionen och hur deras vardagsliv ser ut. Organisationsteoretiska studier där pilotstudien vid Enheten för barnneuropsykiatri (BNK) jämförs med verksamheterna i Borås och Skaraborg har också gjorts. 155

Barnneurologi Barnpsykiatri Habilitering Finansiärer ALF FoU Västra Götalandsregionen Frimurare-Barnhusdirektionen Stiftelsen Drottning Silvias Jubileumsfond Stiftelsen Söderström- Königska Sjukhemmet Svenska Läkaresällskapet Unga Vuxna-projektet vid BNK Vetenskapsrådet Vinnvård Vårdalinstitutet Wilhelm & Martina Lundgrens Vetenskapsfond 1 Huvudsökande: Maria Råstam Bergström 2 Huvudsökande: Annika Dahlgren-Sandberg Summary Autism spectrum conditions (ASC) and attention-deficit hyperactivity disorder (ADHD) are perhaps the most pertinent examples of childhood onset neuropsychiatric disorders. The prevalence ranges from 1.2% in ASC to 3-5% in ADHD in school age children. ASC are pervasive disorders, which persist throughout life. The symptoms of ADHD can decline during adolescence and early adulthood. Nevertheless, a recent population based study from the United States reported an adult ADHD prevalence of 4.4%. The aim of the study is to evaluate the effect of communication technologybased support for adolescents and young adults with ADHD and ASC. Adolescents and young adults with ADHD and ASC have been recruited from Child Neuropsychiatry Clinic, Queen Silvia children s hospital in Gothenburg, and from social services and schools collaborating with the clinic. The young adults will have been offered web-based coaching. The coaching has been executed by therapists specialised in adolescents and young adults with ADHD and ASC. Twice a week during eight weeks the young adults will have been able to contact the coaches over the internet. Questions to the coaches, where reply has not been expected immediately but within 48 hours, have been addressed by using a messenger system. The participants have been offered two visits to their coach during the eight-week period. Before and after the eight-week period of coaching, the young adults will have completed self-report questionnaires regarding quality of life, self-esteem, sense of coherence, and symptoms of anxiety and depression. The main outcome measure has been quality of life. Results from the pilot study have been analysed both quantitatively and qualitatively. One paper has been published and three manuscripts have been submitted. The intervention has been implemented at a neuropsychiatric unit in Borås and a habiltation unit in Skaraborg, and a comparison group receiving treatment as usual has also been included. In depth interviews have been conducted with the individuals regarding their opinion on the intervention and about their daily living. A study on organisation theory regarding the three different units (the pilot study in Gothenburg, Borås and Skaraborg) has also been conducted. Långtidsuppföljning av anorexia nervosa 18 år efter debut i tonåren II Very long-term follow-up study of anorexia nervosa Sammanfattning Sedan 1985 har vår forskargrupp följt en grupp individer som insjuknat i anorexia nervosa (AN) i tonåren. Samtidigt har vi följt en frisk matchad jämförelsegrupp. Femtioen individer ingår i vardera AN- och jämförelsegruppen. Hälften av AN-gruppen utgörs av en ålders-cohort, d.v.s. samtliga fall av AN födda ett visst år i Göteborg. AN- och jämförelsegruppen har undersökts vid en medelålder av 16, 21 och 24 års ålder. Vid det senaste tillfället hade det gått 10 år efter AN debut. Vi har inte haft något bortfall. 156

Vi har nu följt upp alla AN- och jämförelsepersoner 18 år efter AN-debut (medelålder 32 år). Vår avsikt har varit att utröna hur det går på mycket lång sikt för personer som insjuknat i AN i tonåren jämfört med friska jämförelseindivider. Vi har undersökt individerna såväl psykiatriskt som somatiskt, psykologiskt och psykosocialt. AN uppföljningsstudien är unik i sitt slag, då resultaten är representativa för hur det naturliga förloppet är vid AN. Detta har aldrig tidigare kartlagts i en sådan omfattning under så lång tid och tillsammans med en frisk jämförelsegrupp. Vi har nu lyckats följa upp samtliga 102 individer 18 år efter AN-insjuknandet vid en genomsnittlig ålder av 32 år. Alla har undersökts av forskargruppen med avseende på psykiatrisk (bl a ätstörningar, personlighet och neuropsykiatrisk problematik) och somatisk sjuklighet (bl a neurologiska avvikelser, mag-tarmbesvär och hormonrubbningar) och psykosocial funktion inklusive utbildning, studier/arbete, familjebildning och egna barns funktion. Studien är unik i ett internationellt perspektiv, då detta är den enda undersökning i världen, som avspeglar det naturliga förloppet av AN i befolkningen. Vi har inte haft någon mortalitet. Sex procent har fortfarande AN och 12 % hade någon form av ätstörningsdiagnos efter 18 år. Var fjärde individ är sjukpensionär eller har varit sjukskriven mer än sex månader p.g.a. en ätstörning eller annan psykiatrisk problematik. Trettionio procent har minst en psykiatrisk diagnos (förutom ätstörning) vid 18-årsuppföljningen. Tvångssyndrom är den enskilt vanligaste psykiatriska diagnosen vid uppföljningen. Individerna i AN-gruppen har i genomsnitt haft sin AN-sjukdom i 3.4 år. AN övergår sedan ofta i bulimia nervosa eller ätstörning utan närmare specifikation (UNS), och sammantaget är individerna sjuka i någon form av ätstörning i genomsnitt 7.5 år. Låg ålder vid anorexiinsjuknandet, autistiska eller tvångsmässiga drag innan anorexiinsjuknandet är faktorer som predicerar för ett dåligt utfall vid 18-årsuppföljningen. I vår 18-årsuppföljning ser vi ingen ökad infertilitet jämfört med vår jämförelsegrupp. Femtiosex procent av kvinnor i AN-gruppen jämfört med 65% i jämförelsegruppen har fått ett eller flera barn. Kvinnorna i AN-gruppen är yngre när de får sitt första barn, 25.8 år jämfört med 29.1 år bland jämförelsegruppens kvinnor (åldern i jämförelsegruppen överensstämmer väl med medelåldern för förstföderskor i den generella befolkningen). Födelsevikten bland barnen i AN-gruppen är lägre jämfört med barnen i jämförelsegruppen. Komplikationer under graviditet och förlossning är inte vanligare hos kvinnorna i AN-gruppen. Det är inte heller fler komplikationer bland AN-gruppens barn i nyföddhetsperioden. Barnen i AN-gruppen har en signifikant lägre fördelsevikt jämfört med jämförelsegruppen. Depression efter graviditeten förekommer endast bland AN-gruppens kvinnor. De kvinnor i AN-gruppen, som har fött barn, har ett bättre psykosocialt utfall jämfört med de kvinnor, som inte har skaffat barn. Ingen av kvinnorna, som har blivit mödrar, har kvarstående ätstörning. Vi har inte funnit någon överrepresentation av uppfödningssvårigheter bland AN-gruppens barn. Det är däremot vanligare att kvinnorna i AN-gruppen oroar sig för barnens viktuppgång. Problem med somatisk hälsa är vanligt vid 18-årsuppföljningen i både AN- och jämförelsegruppen. I AN-gruppen har vi funnit flera personer med kortvuxenhet samt tandemaljskador, medan jämförelsegruppen inte rapporterar dessa problem. AN-gruppen väger mindre än jämförelsegruppen trots att den stora majoriteten i AN-gruppen inte längre har någon ätstörning. Extremt självskadande beteende har bara funnits i AN-gruppen (16%) och detta har främst förekommit under tonåren. Sammanfattningsvis visar vår undersökning att 18-årsutfallet för AN med tonårsdebut är positivt i de flesta avseenden. Mortaliteten är 0, få har en kvarstående AN och risken för infertilitet och komplikationer kring graviditet och förlossning är liten. Psykiatrisk problematik är emellertid vanligt och var fjärde individ kan därför ej arbeta. Vi planerar nu att göra en 30-årsuppföljning. Summary Since 1985 our research group has followed a group of individuals with teenage-onset anorexia nervosa (AN) together with a healthy matched comparison group, 51 individuals in each group (48 females, three males). The AN- and comparison group have been examined at mean age 16, 21, and 24 years. All 102 individuals have been examined at all the three previous occasions. The aim of the present study has been to follow up all AN and comparison individuals 18 years after AN-onset, at age 32 years, to explore the very long-term outcome in individuals with teenage-onset AN in comparison with healthy comparison cases. All individuals have been traced, and all but one have undergone interviews and examinations. The results of the present study are 157

representative for the naturalistic course of AN. The study is unique since it is the only community-based group of AN that has been followed prospectively for a very long time together with matched comparison cases. Methods - Interviews (psychiatric disorders, neuropsychiatric disorders, eating disorder outcome, personality disorders, physical health, self injurious behaviour, pregnancies/children) - Self-report questionnaires (temperament) - Neuropsychological tests (attention, memory, executive functions, theory of mind) - Weight, height, neurological examination The 18-year outcome has been good in most aspects. The mortality rate is 0, and very few have a persisting eating disorder. The risk for severe somatic complications, infertility, and complications during pregnancy and delivery is low. Psychiatric problems are, however, prevalent and one in four is unable to work. Five papers have been published regarding the 18-year follow-up so far. A thirty-year follow-up is now under preparation. Stigma erfarenheter av psykisk ohälsa III Stigma experiences regarding mental health Sammanfattning Ett flertal studier under det senaste decenniet visar att individer med psykisk ohälsa uppfattas som farliga, aggressiva och irrationella. Dessa negativa attityder kan bidra till en ökad risk för social isolering. Fördomar bland personer som arbetar med personer, som lider av psykisk ohälsa, gör att individens möjligheter att integreras i samhället försämras. Dessutom har massmedia ansvar för hur psykisk ohälsa uppfattas av folk i allmänhet. Ett huvudsakligt mål inom psykiatrisk forskning är att identifiera och minska stigma bland personer med psykisk ohälsa. I denna studie (ett avhandlingsarbete av Bertil Lundberg) har målsättningen varit att öka vår kunskap om stigma bland personer med psykisk ohälsa och att undersöka vilka faktorer, både individuella och omgivningsrelaterade, som är associerade med en känsla av att vara avvisad och nedvärderad/diskriminerad. Dessutom har vi undersökt vilka strategier individer använder för att tackla avvisande och nedvärdering/diskriminering. Sammanlagt 200 individer med aktuell eller tidigare kontakt med psykiatrisk vård har intervjuats med avseende på erfarenheter av avvisande och nedvärdering/diskriminering. Sociodemografiska data och information om global funktion, antal vårdtillfällen på psykiatrisk klinik, empowerment, socialt nätverk, och quality of life inhämtades också. Personer med högre global funktion upplevde mindre nedvärdering/diskriminering. Med avseende på erfarenhet av avvisande fann man ett samband med global funktion, antal vårdtillfällen på psykiatrisk klinik och aktuell kontakt med socialtjänsten. Subjektiv quality of life var associerad med empowerment och socialt nätverk. Personer med psykossjukdom rapporterade oftare erfarenheter av att ha blivit avvisade. Att ha erfarenhet av att bli avvisad var även relaterat till låga nivåer av känsla av sammanhang. Bertil Lundbergs avhandling Erfarenheter av stigmatisering och diskriminering bland personer med psykisk sjukdom försvarades november 2010 vid Lunds universitet. Ett manus baserat på en kvalitativ studie har publicerats under 2013. 158

Summary Several studies during the last decades show that individuals with mental illness are perceived as dangerous, aggressive and irrational. These negative attitudes can contribute to an increased risk for social isolation. Prejudice among people working with individuals with mental illnesses deteriorates the individual s possibilities to be integrated in society. In addition, the mass media have responsibility for how individuals with mental illness are perceived. A major goal in mental health research and policy is to identify ways to reduce stigma among persons with mental illness. The aims of the doctoral thesis were to increase our knowledge on stigma among individuals with mental illness and to investigate what factors, both individual and environmental, are associated with a feeling of being rejected and devaluated/discriminated. Further to investigate what strategies individuals use to cope with rejection and devaluation/discrimination. A total of 200 subjects in current contact with mental health services or with earlier experiences of this were interviewed regarding beliefs about devaluation/discrimination and rejection experiences. Sociodemographic data and information on global functioning, empowerment, social network, and quality of life were also collected. Subjects with a higher degree of global functioning perceived less devaluation/discrimination. With regard to rejection experiences associations were found between rejection experiences and global functioning, number of admissions to inpatient psychiatric care and current contact with social services. Factors most predominantly related to subjective quality of life were overall empowerment and overall social network. Subjects suffering from psychotic disorders also reported more frequent rejection experiences. More rejection experiences were associated with lower level of sense of coherence. Bertil Lundberg s thesis Erfarenheter av stigmatisering och diskriminering bland personer med psykisk sjukdom was published November 2010 at Lunds University. One manuscript based on qualitative analysis has been published in 2013. Tidig identifikation av symptom vid autism en internationell samarbetsstudie IV Can autism be detected at four months? A prospective study of ten Swedish children as part of an international collaboration project Sammanfattning Denna internationella samarbetsstudie (Sverige, Storbritannien, USA och Israel) har syftat till att tidigt kunna identifiera symptom vid autism. I Sverige har vi därför följt en grupp av 10 barn, alla småsyskon till barn med autism, från spädbarnsåldern fram till skolåldern (6 8 års ålder). Då syskon till barn med autism själva löper en risk på 5 10% att drabbas av autism, bedömdes denna högriskgrupp lämplig att studera med avseende på tidiga symptom vid autism. Barnen har rekryterats sedan 1994 via Enheten för barnneuropsykiatri (BNK). Samtliga 10 barn har undersökts vid fyra, 14 och 24 månaders ålder. De har då filmats tillsammans med en förälder och med en försöksledare. I filmsituationen har förälder eller försöksledare testat barnets förmåga till socialt samspel, imitation, empati, blickkontakt, pekförmåga, lekförmåga och låtsaslek. Barnen har vid samtliga tillfällen även genomgått en utvecklingsbedömning (Bayley Mental scale) samt en läkarundersökning. Fyra barn har filmats även vid 6 8 veckors ålder. Föräldrarna har dessutom fått fylla i ett självsvarsformulär om tidiga symptom vid autism (CHAT) vid 14 och 18 månaders ålder. Vid 24 månader har 8 av 10 barn genomgått en språklig test (Reynell) med logoped. Vid 36 månader har föräldrarna fått genomgå en omfattande strukturerad intervju (ADI-R) angående symptom 159

på autism. Mellan fem och sju års ålder har barnen sedan följts upp med självsvarsformulär till föräldrarna angående symptom på autism (ASQ, baserat på frågor från ADI-R). Föräldrarna har även fyllt i ett screeningformulär ( 5-15 ) gällande symptom på olika barnneuropsykiatriska störningar såsom ADHD/DAMP, Tourette syndrom/andra ticssjukdomar, inlärningssvårigheter och autismspektrumstörningar. Barnen har då varit mellan sex och åtta år gamla. Manus håller på att skrivas. Summary The aim of this international collaboration project (Sweden, Great Britain (under the guidance of professor Simon Baron-Cohen, Cambridge) USA (under the guidance of professor Marian Sigman, UCLA) and Israel) has been to study early signs of autism, from age 4 months, in a group of children at risk for developing autistic disorder. In the Swedish study ten children, all younger siblings of individuals with autistic disorder, were video recorded at age four, 14, and 24 months. The Bayley scale of infant development was administered at the same occasions. At the video recording the child had to perform tasks concerning imitation, spontaneous play and social referencing. From 14 months of age the sessions included tasks of empathy and joint visual attention. At 24 months the children were assessed regarding speech and language (Reynell). The caregiver completed the Checklist for Autism in Toddlers (CHAT) at age 14 and 18 months, and at 36 months of age an interview pertaining to autistic traits (ADI-R) was performed with the caregiver. The ASQ, a short questionnaire version of the ADI-R, was completed by the parents when the children were between 4.8 to 7.1 years of age. Five to fifteen, a parental screening questionnaire regarding ADHD and related neurodevelopmental disorders, was administered when the children had a mean age of seven years. A manuscript is under preparation. Obesitas hos barn och ungdomar - psykiatrisk samsjuklighet med fokus på neuropsykiatriska impulskontrollstörningar och ätstörningar V Obesity in children and adolescents psychiatric co-morbidity focusing on neuropsychiatric impulse dyscontrol and eating disorders Sammanfattning Syfte 1) Att undersöka förekomsten av neuropsykiatriska tillstånd med impulskontrollstörning, främst ADHD och Tourettes syndrom/andra kroniska ticstillstånd, bland barn och ungdomar med obesitas. 2) Att undersöka om ätstörningar, framför allt med impulskontrollstörning, d.v.s. hetsätning och kräkningar, är vanligare i gruppen med obesitas och ADHD/ticstillstånd än i gruppen med obesitas utan dessa neuropsykiatriska tillstånd. Hundra barn vid Obesitascentrum, DSBUS, ska genomgå psykiatriska skattningar (neuropsykiatrisk problematik, ätstörningar, depression). Föräldrarna skattas avseende ADHD. Vi har hitintills undersökt ett 60-tal barn i studien. 160

Summary The aim is to investigate the occurrence of neuropsychiatric disorders, mainly ADHD and Tourette s disorder/other chronic tic disorders among children and adolescents with obesity. In addition, we want to investigate if eating disorders, in particular those with impulsivity such as purging and binge-eating, are overrepresented in the subgroup with ADHD/tic disorders compared with obese children and adolescents without these neuropsychiatric disorders. One hundred children and adolescents at Obesity centre, Queen Silvia Children s Hospital in Gothenburg, will undergo a psychiatric evaluation (neuropsychiatric disorders, eating disorders and depression). The parents will be examined regarding the occurrence of adult ADHD. So far approximately 60 individuals have been examined. Validering av instrument gällande stört ätbeteende och avvikande beteende kring måltiderna hos personer med autismspektrumtillstånd VI Autism and eating behaviour: validating a new Swedish self-report questionnaire (SWEAA) Sammanfattning Ett stört ätbeteende och avvikande beteende kring måltiderna är vanliga problem bland individer inom autismspektrum, men är dåligt undersökt, och i princip finns enbart studier på personer med autismspektrumtillstånd (AST) och samtidig utvecklingsstörning. En av de vanligaste ätstörningarna vid AST är selektivt ätande, som kännetecknas av en mycket begränsad matrepertoar. Individen har aldrig haft en normal matrepertoar och uppvisar matneofobi, d.v.s. vägrar att prova nya maträtter. En studie rapporterade att mer än 50% av barnen med AST lider av selektivt ätande. Pica är ett stört ätbeteende där individen äter sådant som anses oätligt under minst en månads tid. Beteendet kan förekomma bland upp till hälften av alla med autism. Frågeställning Hur är test-retest reliabiliteten hos ett nyutvecklat formulär gällande stört ätbeteende och avvikande beteende kring måltiderna hos normalbegåvade personer med AST? Syfte Att undersöka test-retest reliabiliteten hos ett nyutvecklat formulär gällande stört ätbeteende och avvikande beteende kring måltiderna hos normalbegåvade personer med AST. Metod Ett webbaserat självskattningsformulär, Swedish Eating Assessment for Autism Spectrum Disorders (SWEAA), gällande stört ätbeteende och avvikande beteende kring måltiderna har utarbetats av två forskare, Professor/överläkare Maria Råstam, och Docent/överläkare Elisabet Wentz. Idag finns inget specifikt formulär för skattning av stört ätbeteende och avvikande beteende kring måltiderna vid AST med normalbegåvning. I ett psykologexamensarbete har Louise Karlsson medverkat gällande validering av instrumentet. Formuläret har prövats på 57 unga vuxna (15-25 år) med AST och normal begåvning och 31 friska kontroller matchade för ålder, kön och utbildning. Valideringen har lett fram till att flera frågor har exkluderats och viss omgruppering av frågorna har gjorts. Instrumentet har visat sig ha god validitet och reliabilitet. Formuläret har testats med avseende på test-retestreliabilitet. Ett 25-tal personer med AST i åldrarna 15-25 år har fyllt i formuläret. 161

Resultat Louise Karlsson har i ett psykologexamensarbete medverkat gällande validering av vårt självskattningsformulär. Instrumentet har visat sig ha god reliabilitet och god konvergent och diskriminerande validitet. Logistisk regressionsanalys visade att subskalorna Simultankapacitet, Sociala situationer kring måltiden och Ätbeteende (inklusive selektivt ätande) var de bästa prediktorerna för att kunna skilja AST-gruppen från jämförelsegruppen. BMI skilde sig inte åt mellan grupperna, men det förelåg en negativ korrelation mellan BMI och subskalorna Sociala situationer kring måltiden och ätbeteende i AST-gruppen. Test-retest-reliabiliteten har också visat sig vara god. Ett manus har publicerats. I ett nästa steg provar vi formuläret i en anorexia nervosa (AN) population på Anorexibulimimottagningen vid Drottning Silvias barn- och ungdomssjukhus. Vi undersöker hur vanligt autistiskt ätbeteende är bland personer med AN, både i akutskedet och när man återgått till normalvikt. Summary A web-based self-report questionnaire, Swedish Eating Assessment for Autism Spectrum Disorders (SWEAA), regarding eating behaviours in adolescents and young adults with autism spectrum conditions (ASC) have been developed and validated. The validation has shown good reliability and good convergent and discriminant validity. Test-retest reliability has also shown good results. One manuscript has been published. In a second phase we will examine a population with anorexia nervosa (AN) using the SWEAA. Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar Fernell E, Wentz E, Gillberg C. The importance of screening for ADHD in children and adolescents with obesity. Acta Paediatr. 2013 Oct;102(10):e436-7. Karlsson L, Råstam M, Wentz E. The SWedish Eating Assessment for Autism spectrum disorders (SWEAA)- Validation of a self-report questionnaire targeting eating disturbances within the autism spectrum. Res Dev Disabil. 2013 Jul;34(7):2224-33. Lundberg B, Lundqvist P, Hansson L, Wentz E, Sivberg B. Experiences of rejection by mental health patients - A qualitative study. Health. 2013;5(10):1553-60. Wentz E, Vujic M, Kärrstedt EL, Erlandsson A, Gillberg C. A case report of two male siblings with autism and duplication of Xq13-q21, a region including three genes predisposing for autism. Eur Child Adolesc Psychiatry. 2013 Aug 23 [Epub ahead of print]. Pågående doktorandprojekt Huvudhandledare Louise Karlsson. Autism spectrum and eating behaviour: validating a new Swedish self-report questionnaire. Biträdande handledare Magnus Påhlman. Cerebral pares och autismspektrumtillstånd samt ADHD hos barn I ett populationsbaserat västsvenskt material. Huvudhandledare: Kate Himmelmann, Inst. för kliniska vetenskaper, Göteborgs universitet. Biträdande handledare: Christopher Gillberg, Inst. för neurovetenskap och fysiologi, Göteborgs universitet. Attila Szakács. Narkolepsi hos barn i Västra Götaland och Halland 2000-2010. Huvudhandledare: Niklas Darin, Inst. för kliniska vetenskaper, Göteborgs unviersitet. Biträdande handledare: Tove Hallböök, Inst. för kliniska vetenskaper, Göteborgs unviersitet. Karin Wallin. Pojkar och män med anorexia nervosa, bulimia nervosa och ätstörning utan närmare specifikation. Huvudhandledare: Maria Råstam Bergström, Inst. för kliniska vetenskaper, Lunds universitet. 162

Barnneurologi Barnpsykiatri Habilitering Muskulär imbalans i nackens muskulatur hos spädbarn med congenital muscular torticollis (CMT), kan Kinesiotape vara ett behandlingskomplement? I Huvudman Anna Öhman anna.ohman@vgregion.se Finansiärer FoU Göteborg och Södra Bohuslän Petter Silfverskiölds Minnesfond Wilhelm & Martina Lundgrens Vetenskapsfond Sammanfattning Hos barn med congenital muscular torticollis (CMT) finns ofta en påtaglig muskelimbalans mellan den icke- afficierade sidan och den afficierade sidans muskel, som ofta förefaller överdrivet stark. En studie visar att friska spädbarn inte har någon muskelimbalans i nackens lateralflexorer. Kinesio tape är en specialtejp som används både i sportsammanhang (ca. 20%) och inom sjukvården (ca. 80%). Dess egenskaper gör att den kan facilitera svag muskulatur, normalisera/ge jämvikt och avslappning till spänd muskulatur. Det finns inga kända studier på barn med CMT och Kinesio tape. Syftet med studien är att undersöka om och i vilken grad muskelfunktionen/styrkan i nacken påverkas av Kinesio Tape hos barn med CMT/muskelimbalans (del 1) och hos barn utan känd nackåkomma (del 2), samt att undersöka om behandlingstiden kan förkortas med hjälp av Kinesio tape som komplement till den vanliga behandlingen (del 3). Del 1: Barnen randomiseras till två olika grupper, Kinesio tape eller ingen tejp. Innan applicering av kinesio tape kommer en oberoende blindad bedömare att testa muskelfunktion i nacken med MFS, både höger och vänster sida testas. Bedömaren lämnar sedan rummet utan att veta vilken grupp barnet tillhör. De barn som randomiserats till grupp 1 tejpas med faciliterande teknik på den svaga sidan och avslappnande teknik på den starka sidan. Samtliga barn i både grupp 1 och 2 får sedan ha en väpnarluva på sig, vilken döljer ev. tejp för bedömaren. Bedömaren återkommer efter ca. fem-tio minuter och testar återigen muskelfunktion enligt MFS. Del 2: Samma procedur är tänkt att genomföras på barn utan känd nackåkomma på BVC, en person som tejpar och en oberoende blindad bedömare. Del 3: För att se på behandlingseffekt randomiseras barnen som ovan. Alla barnen kommer till sjukgymnastiken en gång per vecka, Test med MFS sker som ovan. Behandlande sjukgymnast kommer att träna med samtliga barn under 15 minuter. Samma upplägg av träningen för alla barn. Övrig bedömning, undersökning och behandling sker på samma sätt som är praxis på sjukgymnastiken. 163

Kan specialkudde förebygga att lägesbetingad skallasymmetri uppstår hos spädbarn under de första två månaderna? II Sammanfattning För att minska risken för plötslig spädbarnsdöd (sudden infant death SIDS) rekommenderas spädbarn sedan början av 90-talet att sova på rygg. Detta har medfört att SIDS har mer än halverats. Samtidigt har antalet spädbarn med lägesbetingad skallasymmetri kraftigt ökat. En lägesbetingad skallasymmetri innebär att en del av barnets skalle har blivit tillplattad. Remisser p.g.a. lägesbetingad skallasymmetri har ökat under 2000-talet med 407%. Prevalensen som rapporteras varierar från 20-40%. Riskfaktorer för att ett barn skall utveckla lägesbetingad skallasymmetri är; preferens för att ligga med huvudet åt en favoritsida, torticollis, muskulär dysfunktion, lite tid på mage som vaken, pojke, prematur, tvillingar, sen motorisk utveckling. I Sverige rekommenderas att spädbarn använder kudde under de första månaderna, i de flesta andra länder rekommenderas att inte använda kudde. Enbart kudde förhindrar inte att skallasymmetri uppstår, även om det troligen är betydligt bättre än att låta barnets huvud vila direkt mot hårt underlag. Numera finns en specialkudde som är tryckavlastande, trycket fördelas över en större yta och enligt mätning skall trycket minska med 400% jämfört med att ligga direkt mot madrassen. Teoretiskt kan man se att det är möjligt att användande av specialkudden skulle kunna minska/förhindra risk för lägesbetingad skallasymmetri även då barnet har en klar favoritsida. Om specialkudden fungerar bra innebär detta att barnet kan ligga på rygg när det sover även om det har en eller flera riskfaktorer för att utveckla lägesbetingad skallasymmetri. Syftet med studien är att se om det går att minska risken för lägesbetingad skallasymmetri med specialkudde, samt att se om kön, längd, vikt, sovställning, motorik, ledrörlighet har någon påverkan. Metod Föräldrarna till nyfödda barn i Göteborg kommer att tillfrågas om de vill delta i en studie där kuddens ev. effekt utvärderas. Barnen randomiseras till två grupper, där grupp I får låna en specialkudde och där grupp II själva väljer om och i fall de köper någon kudde, och även vilken kudde. Alla föräldrar kommer att få informationsmaterial om varför det är viktigt att variera läget av barnets huvud och fördelarna med att ha sitt barn på mage när det är vaket (broschyr lek på mage ). Samtliga barns huvudform bedöms på samma sätt som i dag görs kliniskt (på barn som remitteras p.g.a. skallasymmetri/torticollis till sjukgymnastiken), deskriptiv data såsom ålder, kön, födelsevikt och längd noteras. Barnen återkommer sedan för bedömning vid tre månaders ålder, då skallform samt nackens rörlighet och muskelfunktion i nackens lateralflexorer undersöks. Bedömning av ledrörlighet med Beigthonskalan och motorik med SOMP-I. Föräldrarna får svara på frågor om; tid på mage då barnet är vaket, sovposition, kudde eller annat hjälpmedel. Bedömaren är blindad för vilken grupp barnen tillhör. Summary The parents of newborn infants in Gothenburg will be asked if they want to participate in a study were the effect of a special pillow will be evaluated. The infants will be randomized into two groups, group I (intervention group) will get the special pillow and group II (control group) make there own choice about pillow or not, and also what kind of pillow. All parents will get information about why it is important with variation of the infants head position and the benefits with tummy time (same as should be given by nurses today at health cares centres in Gothenburg, all infants visit this centres). All get a brochure Tummy time/lek på mage. The head shape of all infants will be assessed in the same way as done clinical at the department for physiotherapy for infants referred for palgiocepahly/torticollis. Descriptive data; age, gender, birth weight and birth length will be noted. 164

The infants will after that be randomized to one of the two groups. The assessor will not be aware of group belonging. Another person will administrate the delivery of the pillow in the intervention group. At three months of age the infants return for a new assessment, including: head shape, range of motion of the neck, muscle function in the neck, hyper mobility test (Beigthon) and motor development (SOMP-I). Afterwards the parents will be asked about: tummy time when the infant is awake, sleep position, pillow or other wedge/support. The assessor will be blinded (until the last question). Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar Öhman A. The status of the cervical spine in preschool children with a history of congenital muscular torticollis. OJTR. 2013;1(2):31-5. Öhman A. Kinesiology Taping a Therapeutic Tool in the Paediatric Population? J Nov Physiother. 2013;3(5):173. Öhman A. A pilot study, a specially designed pillow may prevent developmental plagiocephaly by reducing pressure from the infant head. Health. 2013;5(6A2):32-7. Öhman A. A specially designed pillow may be used as treatment for young infants with developmental plagiocephaly. Health. 2013;5(12):2064-7. Öhman AM, Beckung ER. A pilot study on changes in passive range of motion in the cervical spine, for children aged 0-5 years. Physiother Theory Pract. 2013 Aug;29(6):457-60. Öhman A, Beckung E. Children Who Had Congenital Torticollis as Infants Are Not at Higher Risk for a Delay in Motor Development at Preschool Age. PM R. 2013 Oct;5(10):850-5. Öhman A, Mårdbrink E-L, Orefelt C, Seager A, Tell L, Arrenhius Klackenberg E. The Physical Therapy Assessment and Management of Infants with Congenital Muscular Torticollis. A Survey and a Suggested Assessment Protocol for CMT. J Nov Physiother. 2013;3(4):165. Öhman A, Westblom C, Henriksson M. Hypermobility among school children aged five to eight years: the Hospital del Mar Criteria gives higher prevalence for hypermobility than the Beighton score. Clin Exp Rheumatol. 2013 Oct 17 [Epub ahead of print]. Bokkapitel Arrenhius Klackenberg E, Öhman A. Kongenital Muskulär torticollis. I: Beckung E, Brogren Carlberg E, Rösblad B, red. Fysioterapi för barn och ungdom. Stockholm: Studentlitteratur. 2013. s. 235-42. Pågående doktorandprojekt Huvudhandledare Freda Lennartsson. Prevention av lägesbetingad skallasymmetri: Riktlinjer för BVC-sjuksköterskor. Biträdande handledare: Göran Wennergren, Inst. för kliniska vetenskaper, Göteborgs universitet. 165

Barnneurologi Barnpsykiatri Habilitering Samtalsmatta som stöd för kommunikation mellan personer som har Parkinsons sjukdom och närstående DART Huvudman Ulrika Ferm ulrika.ferm@vgregion.se Finansiärer NHR-fonden Parkinsonfonden Sammanfattning Parkinsons sjukdom leder till svårigheter med tal, röst, språk och kommunikation. Det kan också vara svårt för den som har Parkinsons sjukdom att hitta ord, ta initiativ till och hålla tråden i samtal. Minnesproblem och nedstämdhet kan påverka kommunikation liksom förmågan att upprätthålla ett socialt liv och genomföra olika vardagliga aktiviteter. Parkinson är påfrestande för den som har sjukdomen och för närstående och det är viktigt för drabbade familjer att kunna kommunicera om vardagens utmaningar på ett meningsfullt sätt. Syftet med detta projekt är att undersöka om den bildbaserade metoden samtalsmatta kan förbättra möjligheterna för personer som har Parkinsons sjukdom och närstående att kommunicera om utförandet av vardagliga aktiviteter i hemmet. Nio par av personer som har Parkinsons sjukdom och närstående deltar i projektet och filmas i samtal med och utan samtalsmatta. Hypotesen är att samtalsmatta leder till effektivare kommunikation och en känsla av ökat engagemang och delaktighet i samtal för personer som har Parkinsons sjukdom och närstående. Summary Parkinson s disease leads to difficulties with speech, voice, language and communication. Finding words, initiating conversation and staying on topic can also be difficult for an individual with Parkinson s disease. Further, problems with memory and emotions can affect communication as well as the ability to maintain a social life and carry out different daily activities. Parkinson s disease is demanding for the individual who has the disease and for carers and it is important for the affected family to be able to communicate about daily challenges in a meaningful way. The purpose of this project is to examine if the picture based resource Talking Mats can improve the possibilities for people with Parkinson s disease and their carers to communicate about the management of daily activities at home. Nine couples of individuals with Parkinson s disease and close carers participate in the project and are video recorded in conversations with and without Talking Mats. The hypothesis is that Talking Mats leads to more effective communication and a feeling of greater involvement in conversation for people with Parkinson s disease and carers. 166

Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar Buchholz M, Mattsson Müller I, Ferm U. Text messaging with pictures and speech synthesis for adolescents and adults with cognitive and communicative disabilities - professionals views about user satisfaction and participation. Technol Disabil. 2013;25(2):87-98. Hallberg L, Mellgren E, Hartelius L, Ferm U. Talking Mats in a discussion group for people with Huntington s disease. Disabil Rehabil Assist Technol. 2013 Jan;8(1):67-76. Bokkapitel Ferm U, Ahlsén E, Björck-Åkesson E. Spontaneous communication with Blissymbolics between a mother and her daughter at home: What do they talk about and how? In: Norén N, Samuelsson C and Plejert C, Editors. Aided Communication in Everyday Interaction. Guildford, UK: J & R Press; 2013. p. 281-313. Ferm U, Saldert C. Disagreements in dental hygienist consultations using Talking Mats: Interaction involving people with Huntington s disease and their support persons. In: Norén N, Samuelsson C and Plejert C, Editors. Aided Communication in Everyday Interaction. Guildford, UK: J & R Press; 2013. p. 189-238. Pågående doktorandprojekt Biträdande handledare Margret Buchholz. Remote communication for people with communicative and cognitive disabilities. Huvudhandledare: Synneve Dahlin-Ivanoff, Inst. för neurovetenskap och fysiologi, Göteborgs universitet. 167

Barnneurologi Barnpsykiatri Habilitering KomHIT Kommunikation med stöd av hjälpmedel och IT i barnsjukvård och tandvård I DART Huvudman Gunilla Thunberg gunilla.thunberg@vgregion.se Medarbetare Malin Broberg1, II Margret Buchholz I Ulrika Ferm II Carmela Miniscalco 2, I Åsa Mogren 3, I Stefan R Nilsson I Carl-Johan Törnhage 4, I 1 Psykologiska inst., Göteborgs universitet 2 Inst. för neurovetenskap och fysiologi, Göteborgs universitet 3 Mun-H-Center 4 Kärnsjukhuset, Skövde Finansiärer FoU Västra Götalandsregionen/Handikappkommittén Majblomman Märta & Gustaf Ågrens Stiftelse Ragnhild & Gustav Andreassons Donationsfond Sunnerdahls Handikappfond Wilhelm & Martina Lundgrens Vetenskapsfond Sammanfattning KomHit består av två delprojekt: ett med inriktning på forskning (som beskrivs här) och ett arvsfondsprojekt med inriktning på utveckling och nationell kunskapsspridning. Forskning när det gäller omhändertagande av barn med kommunikationssvårigheter inom barnsjukvård och tandvård är i princip obefintlig. Detta trots att många barn med omfattande kommunikationssvårigheter är högkonsumenter av sjukvård och tandvård och att vikten av kommunikation med och information till barnet är något som generellt betonas i modern barnsjukvård. Forskningsprojekt KomHIT startade 2010 och arbetet har hittills skett på en dagkirurgisk avdelning (avdelning 320, operation 2). Projektet syftar att öka kommunikativa rättigheter och ökad delaktighet för barn med kommunikationssvårigheter genom att: Kartlägga föräldrars och barns upplevelser och önskemål om förändringar med avseende på kommunikation och kommunikationsstödjande åtgärder. Ta fram, implementera och utvärdera insatser för förbättrad kommuni kation inom barnsjukvård och tandvård. För att kartlägga föräldrars synpunkter och önskemål har data samlats genom enkätundersökning och gruppintervjuer. Stress och oro undersöks genom instrumentet STAI. För att underlätta för barnen att svara på dessa frågor används en visuell struktur genom metoden samtalsmatta som utvecklats och validerats. Vidare samlas salivprover med syfte att mäta stresshormonet cortisol på föräldrar och de barn som kan medverka. Prover tagna före och efter intervention jämförs. Föräldraenkäterna visade på hög grad av nöjdhet. Lägre värde erhölls på frågor om information till barnet, både innan och under vårdvistelsen. Fokusgruppsstudien visade att föräldrarna ansåg att personalens kunskap om funktionsnedsättning och AKK är låg och att man i alltför hög omfattning förlitar sig på dem som tolkar. Undersökningen av oro hos barnen med samtalsmatta visade att det främst var barn på en kognitiv nivå över sex år som tillförlitligt kunde svara på frågorna. De uttryckte då ofta oro, men i lägre grad än föräldrarnas proxy-skattning. Utvärderingen vid avd. 320 pågår för närvarande och beräknas vara avslutad våren 2013. 168

Utvärdering av AKKTIV-AKK-Tidig InterVention till föräldrar som har barn med omfattande kommunikationssvårigheter II Evaluation of AKKTIV-AAC Early intervention in the form parental education to parents of children with communication impairment Sammanfattning Inom föreliggande projekt utvärderas AKKtiv tidig föräldrainriktad intervention i grupp, med inriktning mot kommunikation och AKK (Alternativ och Kompletterande Kommunikation). AKKtiv-kurserna har utvecklats inom ramen för ett fyrårigt Arvsfondsprojekt. Under hösten 2007 påbörjades datainsamling från föräldrar i Västragötalandsregionen. Hittills är det grundkursen KomIgång som varit föremål för forskningsutvärdering, förutom pilotutvärdering av andra kurser inom ramen magisterarbeten i logopedi och psykologi. Totalt har elva magisterarbeten författats. Fyra artiklar har också publicerats i vetenskapliga tidskrifter (Broberg, Ferm & Thunberg, 2012; Brouwer m. fl., 2011; Ferm, Andersson, Broberg, Liljegren & Thunberg, 2011; Jonsson, Kristoffersson, ferm & Thunberg, 2011). En studie av 84 kursutvärderingsenkäter och intervjuer med föräldrar och kursledare visade att både föräldrar och kurledare var mycket nöjda med kursen. Nästan alla återkommer till värdet av att träffa andra föräldrar och att kunna lära av varandra. De anser att de lärt sig mer om kommunikation och AKK och att samspelet med barnet påverkats positivt. Föräldrarnas helhetsskattning av kursen på en tiogradig skala där tio var bäst visade medelvärdet 8,5. (Ferm m fl.). KomIgång-kartorna (bildmaterial att använda i hemmet) har visat sig vara ett uppskattat inslag som de flesta framgångsrikt provat att använda med sina barn (Jonsson et al). I samarbete med kommunikationsforskare vid Syddansk Universitet i Odense analyserades samspel (Brouwer m. fl., 2011). Tre positiva föräldrastrategier kunde identifieras och som nu beskrivs i kursbok och undervisningsfilm (Thunberg, Claesson, Carlstrand och Rensfeldt Flink, 2010). Behovet av att kunna skatta föräldrars kommunikationsstil, i synnerhet användning av responsiva stragegier och AKK, ledde till utveckling av den nu publicerade RAACS-skalan (Responsive Augmentative and Alternative Communication Style Scale, Broberg m. fl.). Analys av 33 föräldrar med RAACS visade en signifikt ökning på gruppnivå efter kurs. I en jämförelsegrupp med sex föräldrar som inte gått kurs framkom inte motsvarande förändring (Broberg m fl.). Enkäter där föräldrar svarat på uppgifter om samspel, språkutveckling samt upplevelse av föräldraskap har sammanställts men ännu inte publicerats i avvaktan på att få in mer kontrolldata. De preliminära analyserna av 25 enkäter före och efter kurs visar på stor variation men totalt på gruppnivå en positiv utveckling. Dessa skillnader uppvisar i några fall signifikant nivå t. ex. med avseende på språk- och kommunikationsutveckling. Preliminära analyser av bakgrundsdata visar på intressanta trender som är viktiga att studera närmre, t ex att barnen med autism och Downs syndrom utvecklades mest vg samspel och språk samt att föräldrar till barn med utvecklingsstörning upplevde en minskad negativ påverkan i sitt föräldraskap efter kurs. Ytterligare en tendens var att de barn som befann sig på en högre utvecklingsnivå från början utvecklades mest. För närvarande söks medel till fortsatta studier med insamling av data på en nationell basis. Vetenskaplig rapport Bokkapitel Thunberg G. Early Communication Intervention for Children with Autism Spectrum Disorders. In: Fitzgerald M, Editor. InTech; March 6 2013. (URL:www.intechopen.com/books/recent-advances-in-autism-spectrum-disorders-volume-i/early-communication-intervention-for-children-with-autism-spectrum-disorders). 169

Barnröntgen Klinisk fysiologi Perifer luftvägssjukdom hos barn Peripheral airway disease in children Huvudman Per Gustafsson per.gustafsson@vgregion.se Medarbetare Andrew Bush ** Stuart Elborn ** Urs Frey ** Kent Green * Sam Irving * Anders Lindblad Eric Mellén ** Karin Mellgren Kim G Nielsen ** Stephen Rowan * Nele Sigurs Florian Singer * Per Thunqvist * Göran Wennergren * Doktorand ** Huvudhandledare Finansiärer ALF FoU Västra Götaland Hjärt-Lungfonden FoU Skaraborg Sammanfattning Flera allvarliga lungsjukdomar hos barn samt hos vuxna drabbar tidigt och i hög grad de perifera (små) luftvägarna och är svåra att upptäcka med konventionella metoder. Sökanden har etablerat en enkel metod (inertgasutsköljning; MBW) som hos barn i alla åldrar med hög känslighet påvisar störd funktion i små luftvägar samt hos vuxna med cystisk fibros, KOL respektive astma. 1. a) För att hindra tidiga lungskador vid cystisk fibros (CF) och åtföljande snabb sjukdomsprogress måste bakterieväxt i lungorna upptäckas före skolåldern. I studien undersöks om MBW kan användas som återkommande screeningmetod för att bedöma vilka patienter som vid lungsköljning kan ha bakterier och inflammation i lungan. b) Retrospektivt undersöks om MBW lika säkert som HRCT påvisar lungskador och progress hos barn med CF. 2. Bronkopulmonell dysplasi (BPD) är en kronisk lungsjukdom i de mest perifera luftvägarna hos extremt prematura barn. Alla barn med BPD och kontroller som tidigare undersökts neonatalt följs upp vid 5-8 års ålder med MBW och spirometri för att fastställa graden av lungskada när lungorna är färdigutvecklade. 3. Stamcellstransplantation (SCT) är en etablerad behandling för barn med svåra maligna sjukdomar och immundefekter. En livshotande komplikation är graft-versus-host (GvH)-sjukdom i lungorna som drabbar de små luftvägarna. Lung-GvH är svår att påvisa med vanliga metoder. Alla barn (ca 10-15/år) som genomgår SCT i Göteborg under tre års tid följs prospektivt med MBW utöver konventionell lunguppföljning i syfte att utröna frekvens och tidpunkt för lung-gvh. 4. Vuxna som genomgått SCT samt vuxna med KOL (kroniskt obstruktiv lungsjukdom), CF respektive astma undersökas vid ett eller flera tillfällen fötr att utröna betydelsen av de perifera luftvägarna för lungfunktionsnedsättningen Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar Gonem S, Natarajan S, Desai D, Corkill S, Singapuri A, Bradding P, Gustafsson P, Costanza R, Kajekar R, Parmar H, Brightling CE, Siddiqui S. Clinical significance of small airway obstruction markers in patients with asthma. Clin Exp Allergy. 2013 Dec 16 [Epub ahead of print]. Jensen R, Stanojevic S, Gibney K, Salazar JG, Gustafsson P, Subbarao P, Ratjen F. Multiple breath nitrogen washout: a feasible alternative to mass spectrometry. PLoS One. 2013;8(2):e56868. 170

Lum S, Stocks J, Stanojevic S, Wade A, Robinson P, Gustafsson P, Brown M, Aurora P, Subbarao P, Hoo AF, Sonnappa S. Age and height dependence of lung clearance index and functional residual capacity. Eur Respir J. 2013 Jun;41(6):1371-7. Robinson PD, Latzin P, Verbanck S, Hall GL, Horsley A, Gappa M, Thamrin C, Arets HG, Aurora P, Fuchs SI, King GG, Lum S, Macleod K, Paiva M, Pillow JJ, Ranganathan S, Ratjen F, Singer F, Sonnappa S, Stocks J, Subbarao P, Thompson BR, Gustafsson PM. Consensus statement for inert gas washout measurement using multiple- and singlebreath tests. Eur Respir J. 2013 Mar;41(3):507-22. Singer F, Yammine S, Schmidt A, Proietti E, Kieninger E, Barben J, Casaulta C, Regamey N, Gustafsson P, Frey U, Latzin P. Ventilatory response to nitrogen multiple-breath washout in infants. Pediatr Pulmonol. 2013 Jul 12 [Epub ahead of print]. Stick S, Tiddens H, Aurora P, Gustafsson P, Ranganathan S, Robinson P, Rosenfeld M, Sly P, Ratjen F. Early intervention studies in infants and preschool children with cystic fibrosis: are we ready? Eur Respir J. 2013 Aug;42(2):527-38. Subbarao P, Stanojevic S, Brown M, Jensen R, Rosenfeld M, Davis S, Brumback L, Gustafsson P, Ratjen F. Lung Clearance Index as an Outcome Measure for Clinical Trials in Young Children with Cystic Fibrosis: A Pilot Study using Inhaled Hypertonic Saline. Am J Respir Crit Care Med. 2013 Jun 6 [Epub ahead of print]. Yammine S, Singer F, Gustafsson P, Latzin P. Impact of different breathing protocols on multiple-breath washout outcomes in children. J Cyst Fibros. 2013 Sep 25. pii: S1569-1993(13)00147-1. Bok Gustafsson PM, Zetterström O. Spirometri:teori och klinik. Stockholm: GlaxoSmithKline; 2013. Pågående doktorandprojekt Biträdande handledare Kent Green. Multiple Breath Gas Wash Out in children with chronic lung diseases and in healthy children. Huvudhandledare: Kim G Nielsen, Rigshospitalet Köpenham. Sam Irving. Huvudhandledare: Andrew Bush, Royal Brompton Hospital, London. Stephen Rowan. Huvudhandledare: Stuart Elborn, Belfast, Northern Ireland. Florian Singer. Huvudhandledare: Urs Frey, Unversitätskinderspital, Bern, Schweiz. Per Thunqvist. Huvudhandledare: Eric Mellén, Sachsska barnsjukhuset, Stockholm. Diverse samverkansprojekt Ventilationsojämnhet och luftvägsavstängningar hos barn med CF monitorerad med N2 washout månatligen. Samverkan med Anders Lindblad CF-mott. Diverse internationella lungfunktionsprojekt i Edinburgh, London (Royal Brompton samt Great Ormond Street), Köpenhamn Rikshospitalet, Toronto Sick Kids, El Paso samt därutöver Karolinska Huddinge och Sachsska barnsjukhuset. Dessa handlar om studier av perifer luftvägssjukdom hos barn med kroniska lungsjukdomar t. ex. astma, CF och PCD. 171

Barnoperation Barnanestesi Barn-IVA Kan distraktion förebygga smärta, oro och rädsla hos barn som genomgår upprepade undersökningar och behandlingar? I The effects and experiences of distraction techniques in children undergoing wound care Huvudman Stefan R Nilsson stefan.r.nilsson@vgregion.se Medarbetare Karin EnskärI, II Carina Hallqvist I Kate Himmelman II Gunilla Johansson II Eva Kokinsky I Ann-Christine Renning I Birgitta Sidenvall I Sammanfattning Projektet utvärderar effekter och upplevelser av att använda distraktionstekniker i samband med att barn genomgår en såromläggning. Barn, 5-12 år, randomiseras till godisklubba, dataspel eller kontrollgrupp när de genomgår en omläggning av ett traumasår. Alla barn intervjuas efteråt och samtliga deltagare och deras föräldrar värderar barnens smärta med CAS (Coloured Analogue Scale), oro med FAS (Facial Affective Scale) och rädsla med short STAI (State-Trait Anxiety Inventory). I tillägg används observationsskalan FLACC (Face, Legs, Activity, Cry and Consolability) för att utvärdera smärtbeteendet. Finansiärer Cancer- & Trafikskadades Riksförbund Drottning Silvias barn- & ungdomssjukhus Forskningsfond Ebba Danelius Stiftelse FoU Västra Götaland Majblomman Mölnlycke Healthcare Petter Silfverskiölds Minnesfond Sahlgrenska Universitetssjukhusets stiftelser Sigurd & Elsa Goljes Minnesfond Västsvenska Barncancerföreningen Wilhelm & Martina Lundgrens Vetenskapsfond Taktil beröring vid postoperativ rehabilitering för barn med cerebral pares: en pilotstudie II Massage therapy in postoperative rehabilitation of children and adolescents with cerebral palsy a pilot study Sammanfattning Syftet med det här projektet är att undersöka vilka effekter som taktil beröring har i samband med postoperativ rehabilitering för barn med cerebral pares. Barn (4-18 år) randomiseras till taktil beröring eller vila när de genomgår sjukgymnastikbehandling på Regionala barn- och ungdomshabiliteringen. Interventionen upprepas under flera dagar och utvärderas med hjälp av skattningsinstrument, puls och dagböcker. Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar Nilsson S, Björkman B, Almqvist AL, Almqvist L, Björk-Willén P, Donohue D, Enskär K, Granlund M, Huus K, Hvit S. Children s voices - Differentiating a child perspective from a child s perspective. Dev Neurorehabil. 2013 Aug 7 [Epub ahead of print]. Nilsson S, Enskär K, Hallqvist C, Kokinsky E. Active and passive distraction in children undergoing wound dressings. J Pediatr Nurs. 2013 Apr;28(2):158-66. 172

Gynekologi Reproduktionsmedicin Assisterad befruktning: Kvalitet och säkerhet Assisted reproduction: Quality and safety Huvudman Christina Bergh christina.bergh@vgregion.se Medarbetare Snorri Einarsson * Ann-Louise Gejervall Anna Hagman Herborg Holter * Karin Jerhamre-Sundh * Karin Källén Lena Lindborg * Kersti Lundin ** Åsa Magnusson * Hannah Park * Antonina Sazonova Annika Strandell ** Ann Thurin-Kjellberg ** Ulla-Britt Wennerholm ** * Doktorand ** Huvudhandledare Finansiärer ALF Göteborgs Läkaresällskap Handlanden Hjalmar Svenssons Forskningsfond Merck Serono Stena Line Sammanfattning Detta projekt handlar om in-vitro fertilisering och fokuserar på kvalitets- och säkerhetsaspekter gällande denna teknik. Projektet är uppdelat i sex delar: 1. Ett-embryo återförande (SET) 2. Barnuppföljning 3. Övervikt och IVF 4. Patienttillfredsställelse 5. Anti Müllerian Hormone (AMH) som predictor vid IVF 6. Odling av humana embryon i ett slutet system De nationella SET-studierna avser att besvara frågan om barn födda i enkelbörd efter SET har ett bättre obstetriskt utfall jämfört med barn födda efter återförande av två embryon (DET) och om SET-barnens utfall är jämförbart med barn födda efter spontan konception. Projektet CoNARTaS innebär tillskapande av en av världens största databaser för IVF-barn och är ett nordiskt samarbetsprojekt. Avsikten är att jämföra IVF-barn med barn födda efter spontan konception genom samkörning med populationsregister och på så sätt klargöra om IVF-barnen löper ökade obstetriska och neonatala risker. Speciellt viktigt i ett sådant omfattande projekt är att undersöka risker för lågfrekventa åkommor såsom cancer och imprinting sjukdomar. Projektet avseende fetma och infertilitet skall undersöka om viktnedgång under kontrollerade former för kvinnor med BMI >30 ger en förhöjd förlossningsfrekvens jämfört med obehandlade kontroller. Studien är en randomiserad multicenterstudie i Sverige och Danmark i samarbete mellan IVF- och obesitasenheter. Studien avseende patienttillfredsställelse har utvecklat ett webbaserat, kortfattat frågeformulär för att mäta patienttillfredsställelse vid IVF-behandling. Resultaten ska ingå i det Nationella kvalitetsregistret för IVF. Hormonet AMH, som produceras av ovariets granulosaceller, har visat sig vara ett mått på ovarialreserv. Vi har startat en randomiserad kontrollerad studie där vi utvärderar AMH som prediktor för ovarialrespons. En randomiserad studie pågår där embryon som odlas i ett slutet system jämförs med konventionell odling avseende embryoutveckling och graviditets/ födelsefrekvens. 173

Summary The present project deals with in-vitro fertilization and focus on quality and safety aspects of this technique. The project is divided in six parts: 1. Single embryo transfer (SET) 2. Children follow-up 3. Obesity and infertility 4. Patient satisfaction 5. Anti Müllerian Hormone (AMH) as predictor in IVF 6. Culture of human embryos in a closed system The national studies on SET are aiming to answer the question if singletons born after SET have a better obstetric outcome compared to singletons after two-embryo transfer (DET) and if the outcome for SET children is comparable to children born after spontaneous conception. The CoNARTaS project includes creating of one of the largest databases in the world for IVF children and is a collaborative Nordic project. The aim is to compare IVF children with children born after spontaneous conception by cross-linking with population-based registries and thereby investigate if the IVF children have higher obstetric and neonatal risks, particularly for low frequent disorders such as imprinting diseases and cancer. The project concerning obesity and infertility will investigate if weight reduction of obese women will increase their possibility of a live birth compared to untreated controls. The study is a multicenter randomized controlled trial in Sweden and Denmark in collaboration between IVF and obesity units. The study concerning patient satisfaction will develop a web-based, short questionnaire for measuring patient satisfaction in IVF. The results will be included in the National Quality registry for IVF. AMH, which is produced in the graunlosa cells of the ovary, has been shown to be good indicator of ovarian reserve. We have started a randomised controlled trial where we investigate AMH as a predictor of ovarian response. A randomized controlled trial is ongoing where embryo development and pregnancy/live birth rates are compared between embryos cultured in a closed system with embryos cultured conventionally. Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar Akcan D, Axelsson S, Bergh C, Davidson T, Rosen M. Methodological quality in clinical trials and bibliometric indicators: no evidence of correlations. Scientometrics. 2013;96(1):297-303. Hagman A, Loft A, Wennerholm UB, Pinborg A, Bergh C, Aittomäki K, Nygren KG, Bente Romundstad L, Hazekamp J, Söderström-Anttila V. Obstetric and neonatal outcome after oocyte donation in 106 women with Turner syndrome: a Nordic cohort study. Hum Reprod. 2013 Jun;28(6):1598-609. Holter H, Sandin-Bojö AK, Gejervall AL, Wikland M, Wilde-Larsson B, Bergh C. Quality of care in an IVF programme from a patient s perspective: development of a validated instrument. Hum Reprod. 2013 Nov 28 [Epub ahead of print]. Pinborg V, Wennerholm UB, Romundstad LB, Loft A, Aittomaki K, Söderström-Anttila V, Nygren KG, Hazekamp J, Bergh C. Why do singletons conceived after assisted reproduction technology have adverse perinatal outcome? Systematic review and meta-analysis. Hum. Reprod. Update. 2013 Mar-Apr;19(2):87-104. Sazonova A, Källen K, Thurin-Kjellberg A, Wennerholm UB, Bergh C. Neonatal and maternal outcomes comparing women undergoing two in vitro fertilization (IVF) singleton pregnancies and women undergoing one IVF twin pregnancy. Fertil Steril. 2013 Mar 1;99(3):731-7. Wennerholm UB, Henningsen AK, Romundstad LB, Bergh C, Pinborg A, Skjaerven R, Forman J, Gissler M, Nygren KG, Tiitinen A. Perinatal outcomes of children born after frozen-thawed embryo transfer: a Nordic cohort study from the CoNARTaS group. Hum Reprod. 2013 Sep;28(9):2545-53. 174

Supplement Bergh C. Single embryo transfer in IVF: Live birth rates and Obstetrical outcomes. In: S Sanders, Editor. Ten critical topics in reproductive medicine. Washington DC: Science/AAAS; 2013. p. 23-5. Övrigt Göthberg G, Bergh C, Dahlgren J, Daxberg EL, Gronowitz E, Nordenström J, Wikberg Adania U, Strandell A. Bariatric surgery in adolescents with severe obesity. [Bariatrisk kirurgi för ungdomar med svår fetma]. Göteborg: Västra Götalandsregionen, Sahlgrenska Universitetssjukhuset, HTA-centrum; 2014. Regional activity-based HTA 2014:64. (URL:www.sahlgrenska.se/upload/SU/HTA-centrum/HTA-rapporter/HTA-report%20Bariatric%20surgery%20%20 incl%20app%202014-01-07%20till%20publicering.pdf) Nilsson A, Bergh C,Hjalmarsson Y, Ibsen-Sörensen A, Sollerman C, Wikberg U, Samuelsson O. HTA- analysis of hand MCP and PIP-joint treatment in arthritis and osteoarthritis patients. [Fingerledproteser hos patienter med artrit och artros] Göteborg: Västra Götalandsregionen, Sahlgrenska Universitetssjukhuset, HTA-centrum; 2013. Regional activity-based HTA 2013:63. (URL:www.sahlgrenska.se/upload/SU/HTA-centrum/HTA-rapporter/HTA-report%20 Metacarpophalangeal%20and%20proximal%20interphalangealtill%20publicering%202013-06-27.pdf) Riise GC, Bergh C, Dellborg C, Liljegren A, Svanberg T, Thylén A, Samuelsson O. Endobronchial lung volume reduction in patients with severe chronic obstructive pulmonary disease. [Endobronkiell lungvolymsreduktion för patienter med svår kroniskt obstruktiv lungsjukdom] Göteborg: Västra Götalandsregionen, Sahlgrenska Universitetssjukhuset, HTA-centrum; 2013. Regional activity-based HTA 2013:59. (URL:www.sahlgrenska.se/upload/SU/HTA-centrum/HTArapporter/HTA-report%20Endobronchial%20lung%20volume%20reduction%20in%20patients%20with%20severe%20 chronic%20obstructive%20pulmonary%20disease%202013-04-18.pdf). Doktorsavhandlingar Anna Hagman. Turner karyotype and childbirth. Göteborgs universitet, 3 maj 2013 Antonina Sazonova. Children born after single embryo transfer. Göteborgs universitet, 12 april 2013. Pågående doktorandprojekt Huvudhandledare Herborg Holter. Patient satisfaction in IVF. Biträdande handledare: Ann-Kristin Sandin-Bojö, Institutionen för hälsovetenskaper, Karlstads universitet, och Matts Wikland, Inst. för kliniska vetenskaper, Göteborg universitet. Åsa Magnusson. Anti Müllerian Hormone (AMH) as predictor in IVF. Biträdande handledare Snorri Einarsson. Weight management interventions for obese women and the outcome of IVF a randomized controlled trial. Huvudhandledare: Ann Thurin-Kjellberg, Inst. för kliniska vetenskaper, Göteborgs universitet. Karin Jerhamre-Sundh. Children follow up. Huvudhandledare: Ulla-Britt Wennerholm, Inst. för kliniska vetenskaper, Göteborgs universitet. Lena Lindborg. Tubal factor in infertility. Huvudhandledare: Annika Strandell, Inst. för kliniska vetenskaper, Göteborg universitet. Biträdande handledare: Jane Thorburn, Inst. för kliniska vetenskaper, Göteborg. Hannah Park. Embryo culture. Huvudhandledare: Kersti Lundin, Inst. för kliniska vetenskaper, Göteborgs universitet. Biträdande handledare: Charles Hanson, Inst. för kliniska vetenskaper, Göteborgs universitet. 175

Gynekologi Reproduktionsmedicin Kan hälsa och livskvalitet förbättras vid Turners syndrom? Familjebildning samt långtidsuppföljning av morbiditet och mortalitet relaterad till genotyp och behandling Huvudman Inger Bryman inger.bryman@vgregion.se Medarbetare Erik Almqvist 1 Elisabeth Almström 2 Emily Amundson 3 Marie-Louise Barrenäs 4 Anna- Maria Denes 5 Anne Ekeryd-Andalen 2 Mostafa El-Mansoury 6 Anna Hagman 7 Charles Hanson 8 Lars Hogström 1 Kerstin Landin- Wilhelmsen 9 Mårten Torle 3 Ulla-Britt Wennerholm 6** Ulla Wide-Boman 10 * Doktorand ** Huvudhandledare 1 Skaraborgs sjukhus 2 NU-sjukvården 3 Södra Älvsborgs sjukhus 4 Drottning Silvias Barn och ungdomssjukhus, SU/ Östra 5 Avd för Kemi och Bioteknik, Chalmers Tekniska Högskola 6 Medicinkliniken, SU/Östra 7 Kvinnosjukvården, SU/Östra 8 Kvinnosjukvården, SU/Sahlgrenska 9 Endokrinologsektionen, SU/ Sahlgrenska 10 Inst. för odontologi, Göteborgs universitet Sammanfattning Turners syndrom (TS) drabbar 1/2 500 födda flickor och beror på en X-kromosomavvikelse. Kortvuxenhet, hypogonadism och infertilitet är vanligt. Ökad risk för anläggningsdefekter av hjärta, lymforgan, hörselorgan, skelett och njurar samt diabetes, hypertoni och hypotyreos föreligger. Varierande genotyp (monosomi, mosaik) förekommer, men samband genotyp/fenotyp har varit svårt att fastställa. Långtidsuppföljningar saknas avseende hälsa och livskvalitet. Effekter av behandling med tillväxthormon (GH) och könshormonsubstitution på morbiditet, mortalitet, riskfaktorer och livskvalitet är inte kända. Specifika kognitiva svårigheter har beskrivits, men studier har saknats avseende kommunikativ förmåga (tal/hörsel), psykosocial problematik samt livssituation för vuxna kvinnor. Tidig död i hjärt-kärlkomplikationer har beskrivits och i vårt patientmaterial har 7/10 kvinnor avlidit i kardiovaskulär sjukdom (hjärtinfarkt, aortadissektion). Kunskapen om familjebildning, graviditets- och förlossningskomplikationer liksom risker avseende födda barns hälsa är ofullständig. Sannolikheten för spontan graviditet är 5-7% vid TS. Äggdonation är tillåtet i Sverige sedan 2003, och ger nya möjligheter till familjebildning. Vid graviditet har ökad risk för missfall, intrauterin fosterdöd samt missbildningar hos barn rapporterats och vid äggdonation har hög frekvens av hypertension samt preeklampsi beskrivits. I en studie har mortalitet i aortadissektion under graviditet rapporterats vara mycket hög, 2%, men konsekvent utredning av tidigare hjärtanomalier har då ej utförts. Målsättningen med vår longitudinella uppföljning är att öka kunskap om TS för att förbättra hälsa och omhändertagande för kvinnor med TS. Med stöd av FoU medel från Västra Götalandsregionen har ett regionalt nätverk med gynekologer, invärtesmedicinare/endokrinologer etablerats och vissa patienter följs nu årligen på hemorten. Genom att fånga upp, kartlägga samt behandla riskfaktorer är målet att minska risken för mortalitet i hjärt/kärl sjukdom och aortadissektion. Syftet är också att studera familjebildning, maternella riskfaktorer och graviditetskomplikationer, förlossningsutfall samt barnhälsa vid spontan graviditet och äggdonation hos kvinnor med TS. Vid Turnercentrum/SU (TC) följs 180 kvinnor i en longitudinell studie där data avseende genetiska, endokrinologiska, kardiovaskulära, gynekologiska, kommunikativa och psykosociala faktorer kartlagts och mortalitet, somatisk/ psykosocial hälsa, kommunikativ förmåga, familjebildning och livskvalitet studeras. Patientgruppens storlek är unik även i ett internationellt perspektiv och tillgång till kontrollgrupper från WHO:s MONICA-projekt i Göteborg och populationsbaserade kontrollmaterial för psykologiska studier ger studien hög vetenskaplig kvalitet. Svenskt Genetiskt Turnerregister innefattar alla kvinnor i Sverige med genetisk diagnos TS och genom att samköra registerdata med data från Svenska Medicinska Födelseregistret (MFR), det svenska missbildningsregistret, sjukvårdskonsumtionsregistret och dödsor- 176

Gynekologi Reproduktionsmedicin Finansiärer ALF Forskningsrådet för hälsa, arbetsliv och välfärd/forte FoU Västra Götaland Göteborgs Läkaresällskap Hjärt-Lungfonden saksregistret, kan graviditetsförekomst, graviditetskomplikationer och neonatalt utfall vid TS studeras och jämföras med ett matchat kontrollmaterial. I en tidigare studie omfattande 482 svenska kvinnor med TS fann vi att efter att äggdonation blivit tillgängligt som behandlingsmetod genomgick 12% av kvinnor med TS graviditet och förlossning, varav 40% var spontana graviditeter. Missfall var mindre vanligt vid äggdonation än vid spontan graviditet. I en tidigare registerstudie fann vi att ålder över 40 år och kortvuxenhet hos modern innebar ökad risk för att föda en flicka med TS. Flickor med TS föddes oftare prematurt i vecka 32-36 och var kortare och lättare vid födelsen jämfört med normalpopulationen. Vår studie avseende kvinnor med TS och graviditet, visar att TS kvinnor inte skiljer sig i paritet, men är äldre vid förlossningen. De är oftare förlösta med kejsarsnitt, och i större utsträckning förlösta prematurt än kvinnor i normalpopulationen. Majoriteten är vid graviditeten ovetande om sin TS karyotyp. Neonatal storlek vid födseln (vikt och längd) och frekvens av missbildningar var jämförbara med barn till kvinnor i befolkningen. I en nordisk studie av graviditetskomplikationer och graviditetsutfall hos kvinnor med TS som genomgått äggdonation utvecklade 35% av kvinnorna hypertensiva komplikationer med preeclampsi i 20,5%. Potentiellt livshotande komplikationer drabbade fyra kvinnor (3,3%), varav tre kvinnor hade tidigare kända hjärt- kärlavvikelser. I en nationell registerstudie avseende morbiditet och mortalitet relaterad till graviditet vid TS påvisades en högre frekvens av hjärt-kärlsjukdom hos kvinnor med TS under 40 år än i populationen. Sjuklighet i hjärtkärlsjukdom ökade före, under och inom ett år efter graviditet. Aortaaneurysm drabbade 2,2% av TS kvinnor utan graviditet och 2,4% under graviditet. Aortadissektion var en vanlig dödsorsak hos unga kvinnor med TS utan barnafödande. En noggrann bedömning av hjärtstatus är nödvändig före graviditet. I övrigt har ett tidigare vårdprogram reviderats och publicerats på Internetmedicin. Vetenskaplig rapport Publicerad originalartikel Hagman A, Källén K, Bryman I, Landin-Wilhelmsen K, Barrenäs ML, Wennerholm UB. Morbidity and mortality after childbirth in women with Turner karyotype. Hum Reprod. 2013 Jul;28(7):1961-73. Doktorsavhandling Anna Hagman. Turner karyotype and childbirth. Göteborgs universitet, 3 maj 2013. 177

Gynekologi Reproduktionsmedicin Kvinnans reproduktiva hälsa: translationell och klinisk forskning Female reproductive health; translational and clinical research Huvudman Mats Brännström mats.brannstrom@obgyn.gu.se Medarbetare Ahmed Alshaikh * Cornelia Bergdahl * Pernilla Dahm-Kähler Saskia Eklind Anders Enskog Klaus Groth Mats Hellström Liza Johannesson Cecilia Kärrberg Milan Milenkovic Johan Mölne Michael Olausson Randa Racho Asgeir Thorodssen * Ann Wallin Farnosh Zakerish * * Doktorand Finansiärer ALF Göteborgs Läkaresällskap Handlanden Hjalmar Svenssons Forskningsfond Jane & Dan Olssons Stiftelse för Vetenskapliga Ändamål National Institutes of Health (NIH), USA Vetenskapsrådet Sammanfattning Huvudsyftet med projektet är att genom experimentella, kliniska och epidemiologiska studier som berör ett antal vanliga kvinnosjukdomar öka vår kunskap för att förbättra diagnostik, behandling och omhändertagande efter behandling. Frågeställningar 1. Ovulationsmekanismer 2. Effekter av profylaktisk oophorektomi 3. Uterustransplantation 4. Bioengineered uterus och ovarium 5. Ovariekryopreservation Summary The main goal is to improve diagnostics, treatment and postoperative care for a number of common female health issues by performing experimental, clinical and epidemiological studies. Main topics 1. Ovulation mechanisms 2. Effects of prophylactic oophorectomy 3. Uterus transplantation 4. Bioengineered uterus and ovary 5. Ovarian cryopreservation Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar Akhi SN, Diaz-Garcia C, El-Akouri RR, Wranning CA, Mölne J, Brännström M. Uterine rejection after allogeneic uterus transplantation in the rat is effectively suppressed by tacrolimus. Fertil Steril. 2013 Mar 1;99(3):862-70. Brännström M. Uterus transplantation. Fertil Steril. 2013 Feb;99(2):348-9. Brännström M, Kristofferzon ML, Ivarsson B, Nilsson UG, Svedberg P, Thylén I. Sexual Knowledge in Patients With a Myocardial Infarction and Their Partners. J Cardiovasc Nurs. 2013 Apr 22 [Epub ahead of print]. 178

Díaz-García C, Akhi SN, Martínez-Varea A, Brännström M. The effect of warm ischemia at uterus transplantation in a rat model. Acta Obstet Gynecol Scand. 2013 Feb;92(2):152-9. Johannesson L, Enskog A, Mölne J, Diaz-Garcia C, Hanafy A, Dahm-Kähler P, Tekin A, Tryphonopoulos P, Morales P, Rivas K, Ruiz P, Tzakis A, Olausson M, Brännström M. Preclinical report on allogeneic uterus transplantation in non-human primates. Hum Reprod. 2013;28(1):189-98. Kärrberg C, Brännström M, Strander B, Ladfors L, Rådberg T. Colposcopically directed cervical biopsy during pregnancy; minor surgical and obstetrical complications and high rates of persistence and regression. Acta Obstet Gynecol Scand. 2013 Jun;92(6):692-9. Mitsube K, Brännström M, Haraldsson B. Modulation of microvascular permeability in the preovulatory rat ovary by an ovulatory gonadotropin stimulus. Fertil Steril. 2013 Mar 1;99(3):903-9. Rosewell KL, Li F, Puttabyatappa M, Akin JW, Brännström M, Curry TE Jr. Ovarian expression, localization, and function of tissue inhibitor of metalloproteinase 3 (TIMP3) during the periovulatory period of the human menstrual cycle. Biol Reprod. 2013 Nov 21;89(5):121. Schmidt J, Weijdegård B, Mikkelsen AL, Lindenberg S, Nilsson L, Brännström M. Differential expression of inflammation-related genes in the ovarian stroma and granulosa cells of PCOS women. Mol Hum Reprod. 2013 Jul [Epub ahead of print]. Wang L, Feng Y, Zou S, Brännström M, He L, Billig H, Shao R. Linking DNA methylation to the onset of human tubal ectopic pregnancy. Am J Transl Res. 2013;5(2):116-25. Översiktsartiklar Dancet EA, Brännström M, Brasky K, Chai D, Chan AW, Conn PM, Else J, Falconer H, Fazleabas AT, Farah IO, Goddeeris BM, Golos TG, Hau J, Hearn JP, Kairiuki TM, Kyama CM, Lebovic DI, Mwenda JM, Ndung u J, Nyachieo A, Parker J, Slayden OD, Stouffer RL, Strauss JF, Taylor HS, Vanderpoel S, Westergaard JG, Zelinski M, D Hooghe TM. The Role of Scientists and Clinicians in Raising Public Support for Animal Research in Reproductive Biology and Medicine. Biol Reprod. 2013 Feb 1;88(2):33,1-3. Del Priore G, Saso S, Meslin EM, Tzakis A, Brännström M, Clarke A, Vianna R, Sawyer R, Smith JR. Uterine transplantation -- a real possibility? The Indianapolis consensus. Hum Reprod. 2013 Feb;28(2):288-91. Pågående doktorandprojekt Huvudhandledare Ahmed Alshaikh. Bioengineered uterus och ovarium. Cornelia Bergdahl. Långtidseffekter av profylaktisk oophorektomi. Asgeir Thorodssen. Ovulationsmekanismer. Farnosh Zakerish. Ovulationsmekanismer. 179

Gynekologi Reproduktionsmedicin Långtidsuppföljning av kvinnor med polycystiskt ovariesyndrom samt referenter ur WHO-MONICAundersökningen 85 Huvudmän Eva Dahlgren eva.dahlgren@vgregion.se Mats Brännström Kerstin Landin-Wilhelmsen Medarbetare Johanna Schmidt Finansiärer FoU Västra Götaland Göteborgs Läkaresällskap Handlanden Hjalmar Svenssons Forskningsfond Sammanfattning Förekomsten av det Polycystiska Ovariesyndromet (PCOS) är uppskattat till knappt 10% i den kvinnliga polulationen. PCOS utmärks av en störning i äggstockarnas funktion vilket visar sig i form av oregelbunden eller utebliven ägglossning, menstruationsstörningar, svårighet att bli gravid, övervikt samt generande hårväxt. Syndromet har många drag gemensamt med det Metabola Syndromet och många kvinnor med PCOS uppvisar en okänslighet för insulin, med förhöjda serumnivåer av kroppseget insulin, en ogynnsam profil av blodfetter samt förhöjda nivåer manligt könshormon: testosteron och androstendion. År 1992 presenterades en retrospektiv-kohort-uppföljning av 38 kvinnor med PCOS som var 40-59 år gamla. Referenterna kom från ett randomiserat populationsurval, WHO MONICA (MONItoring of trends and determinants in Cardiovascular disease) undersökningen 1985. De var åldersmatchade och viktmatchade till kvinnorna med PCOS. Kvinnorna med PCOS hade högre midje höft kvot, faste-insulinnivåer i blodet, nivåer manligt könshormon i blodet, samt en högre förekomst av diabetes mellitus och högt blodtryck, jämfört med referenterna. Det visade sig även att kvinnorna med PCOS, trots åldersmatchningen hade nått klimakteriet i lägre utsträckning än referenterna (Dahlgren E et al Fertil Steril 1992;57:505). Med användning av en risk-faktormodell, som utvecklats i en prospektiv populationsstudie av 1 462 kvinnor i Göteborg (Lapidus L Acta Med Scand 1986;Suppl 705:1) uppvisade kvinnorna med PCOS en 7.4 gånger högre risk att utveckla hjärtinfarkt (Acta Obstet Gynecol Scand 1992;71:599-604). I en retrospektiv kohort-uppföljnings studie i Storbritannien kunde dock Pierpoint et al (J Clin Epidemiol 98;51:581) inte påvisa någon ökad dödlighet i hjärtinfarkt och i samma studie kunde Wild et al (Clin Endocrinol(Oxf) 2000;52:595) inte finna någon ökad sjuklighet i hjärtinfarkt, trots att man fann riskfaktorer för hjärt-kärlsjuklighet samt fann metabola riskfaktorer och en ökad morbiditet i diabetes mellitus. Det spekulerades om kvinnor med PCOS har en skyddsmekanism mot hjärtkärlsjukdom trots riskfaktorer eller om man gjort uppföljningarna för tidigt i livet (seniet). Frågan är också vilken betydelse en eventuellt senare menopausålder hos kvinnor med PCOS har. Vi önskar nu göra en uppföljning av de 38 kvinnorna med PCOS 20 år efter undersökningen 1987 samt på de åldersmatchade referenterna ur WHO MONICA-studien. Syfte Syftet är att följa den endokrina, metabola och kliniska (morbiditeten) utvecklingen hos kvinnor med PCOS och deras åldersmatchade referenter. Vi får härigenom en unik möjlighet att kartlägga det endokrina, metabola och kliniska skeendet i seniet både hos kvinnor med PCOS och i normalpopulationen. 180

Vi hoppas också kunna påvisa eventuella skyddsmekanismer mot utveckling av hjärtinfarkt hos kvinnor med PCOS. Det är en liten kohort, men den har givit mycket intressant information tidigare. Resultat Studien har resulterat i tre vetenskapliga arbeten som utgör 3/4 av avhandlingen Polycystic ovary syndrome. ovarian pathophysiology and consequences after the menopause, som försvarades av Johanna Schmidt i december 2011. Johanna fick ett fint internationellt pris från JCEM för artikeln Cardiovascular disease and riskfactors in PCOS... som en av 14 bästa kliniska artiklar 2011, vilket hon hämtade vid The Endocrine Society i Houston 23/6 2012. Hon fick även Göteborgs akademins pris för bästa avhandling 2011. 181

Gynekologi Reproduktionsmedicin Huvudman Annika Strandell annika.strandell@vgregion.se Medarbetare Karin Franzén Berit Gull Lars Hogström Carina Iloson Ingemar Klinte Magnus Lindahl Kerstin Nilsson Lena Otterlind Finansiärer FoU Västra Götaland Randomiserad kontrollerad studie av de två förekommande operationsmetoderna vid behandling av graviditet i äggledaren, avseende den efterföljande fertiliteten The ESEP study: salpingostomy versus salpingectomy for tubal ectopic pregnancy; the impact on future fertility: a randomised controlled trial Sammanfattning Ektopisk graviditet med lokalisation i äggledaren är vanligt förekommande och beräknas till 1-2% av samtliga graviditeter. Behandlingen är vanligen kirurgisk via laparoskopi, men för en liten grupp kan medicinsk behandling med methotrexate vara ett alternativ. Den kirurgiska behandlingen kan vara konservativ med bevarande av äggledaren (tubotomi) eller radikal med avlägsnande av hela äggledaren med graviditet (salpingektomi). Den konservativa metoden innebär en risk för kvarvarande trofoblast och därmed risk för en andra intervention och det finns också en risk för upprepning av en ny graviditet i samma äggledare. Den radikala metoden undviker dessa risker, men lämnar bara en äggledare kvar för möjlig befruktning. Hypotesen är att konservativ kirurgi innebär en bättre fertilitetsprognos mätt som kumulativ viabel intrauterin graviditetsfrekvens, samt tid till intrauterin graviditet. Studiens huvudsyfte är att svara på frågan om den potentiellt bättre effekten avseende framtida fertilitet efter tubotomi uppväger den negativa effekterna med risk för kvarvarande trofoblast samt risk för upprepad tubargraviditet. Studien är en randomiserad kontrollerad multicenter studie med åtta kliniker i Sverige samt 10 kliniker i Holland och en i London. Studien startade vid SU/ Sahlgrenska, som är en av huvudklinikerna varifrån övriga svenska kliniker koordineras. Patienterna följs upp halvårsvis under tre års tid avseende graviditeter. Patientrekryteringen är nu avslutad. Preliminära resultat kommer att finnas inom kort. Slutgiltiga resultat är klara 2014 efter att treårsuppföljningen är klar för samtliga patienter. Summary For most tubal ectopic pregnancies (EP) surgery is the treatment of first choice. Whether surgical treatment should be performed conservatively (salpingostomy) or radically (salpingectomy) in women wishing to preserve their reproductive capacity, is subject to debate. Salpingostomy preserves the tube, but bears the risks of both persistent trophoblast and repeat ipsilateral tubal EP. Salpingectomy, avoids these risks, but leaves only one tube for reproductive capacity. The study is an international multi-centre randomised controlled trial comparing salpingostomy versus salpingectomy in women with a tubal EP without contra lateral tubal pathology. International multi centre randomised controlled trial comparing salpingostomy versus salpingectomy in women with a tubal EP without contra lateral tubal pathology. Hemodynamically stable women with a presumptive diagnosis of tubal EP, scheduled for surgery, are eligible for inclusion. 182

Salpingostomy and salpingectomy are performed according to standard procedures of participating hospitals. Up to 36 months after surgery, women will be contacted to assess their fertility status at six months intervals starting form the day of the operation.the primary outcome measure is the occurrence of spontaneous viable intra uterine pregnancy. Secondary outcome measures are persistent trophoblast, repeat EP, all pregnancies including those resulting from IVF and financial costs. Recruitment of patients is completed. Final results will be available 2014 when the three-year follow is completed. 183

Gynekologi Reproduktionsmedicin Huvudman Karin Sundfeldt karin.sundfeldt@gu.se Medarbetare Björg Kristjánsdóttir **** Kristina Levan **** Maria Lycke * Janusz Marcickiewicz *** Matin Merhyar* Mathias Pålsson ** Eva Smith-Knutsson ** Jan-Henrik Stjerndahl *** Birgitta Weijdegård Yihong Zhu **** * Student ** Doktorand ***Biträdande handledare ****Postdoc Finansiärer ALF BioCare Cancerfonden FoU Västra Götaland Göteborgs Läkaresällskap Jubileumsklinikens Cancerfond Stiftelsen Assar Gabrielssons Fond WeCanCureCancer Nya metoder för att minska dödligheten i ovarialcancer; studier på uppkomstmekanismer och biologiska markörer New methods to lower mortality in epithelial ovarian cancer; studies on ovarian tumorbiology and new biological markers for early stage ovarian cancer Sammanfattning Vi vill minska dödligheten i äggstockscancer. Projektet studerar olika hypoteser som relaterar till uppkomsten av epiteliala ovarialtumörer (EOT). Vi söker även nya biologiska markörer för EOT samt nya möjligheter att värdera prognosen för EOT efter primär kirurgisk behandling. Men det är sökandet efter nya diagnosmetoder för tidig EOT som är vårt viktigaste mål. Vi samlar systematiskt cystvätskor, serum och biopsier från kvinnor med EOT. Det har legat till grund för ett flertal studier med fynd av potentiella markörer. Med modern proteomik och immunoassays har vi isolerat ett 50-tal biomarkörer som enskilt eller i grupp kan utvecklas till ett önskat screeningtest. Det normala ytepitelet på ovariet (OSE), ger upphov till EOT. Vi har utvecklat en modell att studera humana OSE i odling för att analysera effekten av tillförda hormoner, tillväxtfaktorer och cytokiner. En ökad förståelse för EOT uppkomst, reglering, proliferation och invasion kan leda till tidigare diagnostik, individ inriktad behandling och nya cancerterapiformer. För att förstå varför cytostatika fungerar på en patient och inte en annan med samma diagnos undersöker vi tumörernas gen expressions profil före insatt behandling. En grupp gener sticker ut mellan grupperna. Dessa geners transkriptionella produkter, mrna och protein, värderas vidare i projektet. Målet är att läkaren ska få bättre kunskap för att ge individ/tumör anpassad behandling och att prognosen av insatt behandling kan värderas bättre. Summary We want to lower epithelial ovarian cancer (OC) mortality. Our hypothesis studies basic ovarian tumorbiology. We are also looking for new biological markers for OC and new knowledge to estimate prognosis for OC after primary surgery debulking procedures. But our primary goal is to look for new screening tests to diagnose OC in early stages. We have for several years systematically collected biopsies, serum and cystfluid from women with OC. We have published findings of potential new biological markers. But with modern proteomics we have now been able to isolate about 50 biological markers which as a group have potential to become a new screening test. Normal ovarian surface epithelium (OSE) are the precursor cell for OC. We have developed a model to study OSE in culture. Basic knowledge in ovarian tumorbiology, growth control, proliferation and invasion will also help us to find new diagnostic tools and treatment. 184

Patients with OC of same grade and stage respond totally differently to chemotherapy. With genetic expression profiling we have pinpointed a group of genes that differ between responders and nonresponders in patients with either stage I or stage III disease. We are now looking into the mrna and protein product of these genes. Our goal is to give the clinician a truer picture of the tumor so he can not only create a more individual/tumor adjusted treatment but also refrain from treatment when inadequate and harmful. Vetenskaplig rapport Publicerad originalartiklar Kristjánsdóttir B, Levan K, Partheen K, Carlsohn E, Sundfeldt K. Potential tumor biomarkers identified in ovarian cyst fluid by quantitative proteomic analysis, itraq. Clin Proteomics. 2013 Apr 4;10(1):4. Kristjánsdóttir B, Levan K, Partheen K, Sundfeldt K. Diagnostic performance of the biomarkers HE4 and CA125 in type I and type II epithelial ovarian cancer. Gynecol Oncol. 2013 Oct;131(1):52-8. Konferensbidrag Levan K, Zhu Y, Gao J, Meyhar M, Sundfeldt K. Characterization of the response in EMT key molecules after TGF-β1 stimulation in epithelial ovarian cancer cells. 6th International EMT Meeting, November 13-16 2013, Alicante, Spain. Övrigt Sundfeldt K. Populärvetenskapligt bidrag: Hur ska vi minska dödligheten i äggstockscancer. Nyhetsbrev No 3, 2013. Nätverket mot gynekologisk cancer. Doktorsavhandling Björg Kristjánsdóttir. Early diagnosis of epihtelial ovarian cancer analysis of novel biomarker. Göteborgs universitet, 15 november 2013. Pågående doktorandprojekt Huvudhandledare Mathias Pålsson. Incontinence before and after hysterectomy; cure or risk? Studies on the national register for gynaecologic operations. Biträdande handledare: Jan-Henrik Stjerndahl, Inst. för kliniska vetenskaper, Göteborgs universitet. Theresia Svanvik. Long-term Survival and Prognostic Factors in Endometrial Cancer; A population-based cohort study in Västra Götaland and northern Halland. Biträdande handledare: Janusz Marcickiewicz, Inst. för kliniska vetenskaper, Göteborgs universitet, och Ulf Strömberg, Inst. för laboratoriemedicin, Lunds universitet. Biträdande handledare Eva Smith-Knutsson. Prevalence, pathogenesis, symptoms and sexual consequences from genital Graft-versus-Host Disease in women who experienced allogen bone marrow transplantation 1996-2009. Huvudhandledare: Mats Brune, Inst. för medicin, Göteborgs universitet. 185

Obstetrik Ryggsmärta i relation till graviditet: En longitudinell uppföljning av 540 kvinnor med väl diagnostiserad bäckensmärta, ett, fem och tio år efter förlossningen A longitudinal follow-up of 540 women classified with Pelvic Girdle Pain during pregnancy in 2000-2002, 2006-2007 or 2009-2011 Huvudman Helen Elden helen.elden@vgregion.se Medarbetare Monika Fagevik-Olsén 1 Annelie Gutke 2 Gunilla Kjellby-Wendt 3 Hans-Christian Östgaard 4* * Biträdande handledare 1 Sjukgymnastik och arbetsterapiverksamheten, SU/S 2 Inst. för neurovetenskap och fysiologi, Göteborgs universitet 3 Sjukgymnastikenheten, SU/M 4 Närhälsan Södra Älvsborg Finansiärer FoU Västra Götaland Sammanfattning Bäckensmärta (BS) drabbar 30% av gravida kvinnor. Risken för återkommande besvär i samband med ny graviditet är stor och besvären blir då ofta värre. Två till tre år efter förlossningen har 9% kvarstående smärta. I nuläget kostar personer med smärtrelaterade diagnoser Västra Götalandsregionen 50 miljarder SEK/år. Det saknas långtidsuppföljningar av kvinnor med diagnosticerad BS under graviditeten, 10-års uppföljningar där undersökningar genomförts saknas helt. Det kan vara viktigt att differentiera i subgrupper av BS efter graviditet och jämföra med friska kvinnor för att få kunskap om vilka faktorer som spelar roll för utveckling av kvarstående BS efter förlossningen. Syftet med studien är att undersöka prevalens av BS, ett, fem och tio år efter förlossningen och framför allt att jämföra kvinnor med kvarstående BS, med kvinnor utan BS, för att kunna identifiera prognostiska markörer under graviditeten som kan ha betydelse för kvarstående BS. Dessutom kommer konsekvenser på hälsa och funktion att undersökas. Sådan kunskap kan leda till en förbättrad vård av kvinnorna och minskning av direkta och indirekta kostnader för samhället I föreliggande longitudinella uppföljningsstudie har 540 kvinnor med väl diagnosticerad BS under graviditet följts upp ett, fem och tio år efter förlossningen. Mätinstrument för funktion (Oswestery Disability Index och Disability Rating Scale), livskvalitet (EuroQol-5D och EuroQol-VAS) smärtintensitet (Visuell analog skala), och depression (HAD) har använts. Kvinnor som vid uppföljningen haft besvär de senaste fyra veckorna som begränsat deras dagliga aktiviteter mer än en dag har undersökts av specialistsjukgymnast som genomfört smärtprovokationstest, funktionstest och muskeltest. Dessutom har kvinnorna själva utfört ett antal anpassade test för smärta och funktion, vilka forskargruppen beskrivit i en tidigare publikation. Resultat från självtest och undersökning av specialist sjukgymnast har jämförts. Besvären har klassificerats i tre huvudgrupper. 1. Bäckensmärta 2. Ländryggssmärta 3. Kombinerad bäcken- och ländryggssmärta. Därtill har de indelats i subgrupperna: 1. Enbart främre BS. 2. Bakre plus främre BS. 3. Unilateral bakre BS och 4. Bilateral BS. Analys av insamlad data pågår. Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar Elden H, Lundgren I, Robertson E. Life s pregnant pause of pain: pregnant women s experiences of pelvic girdle pain related to daily life: a Swedish interview study. Sex Reprod Healthc. 2013 Mar;4(1):29-34. 186

Elden H, Östgaard HC, Glantz A, Marciniak P, Linnér AC, Fagevik-Olsén MF. Effects of craniosacral therapy as adjunct to standard treatment for pelvic girdle pain in pregnant women: a multicenter, single blind, randomized controlled trial. Acta Obstet Gynecol Scand. 2013 Jul;92(7):775-82. Konferensbidrag Elden H, Gutke A, Kjellby-Wendt G, Fagevik-Olsén M, Stankovic N, Östgaard H-C. Back pain in relation to pregnancy: A longitudinal 10-year follow-up of 369 women diagnosed with pelvic girdle pain during pregnancy. 7th Interdiciplinary World Congress on Low Back Pain & Pelvic Pain. Dubai, Oct 27-31, 2013. Elden H, Lundgren I, Robertson E. The pregnant pause of pain: Pregnant women s experiences of pelvic girdle pain as related to daily life: A Swedish interview study. Barnafödande i Norden. Gothenburg, March 20, 2013. Elden H, Lundgren I, Robertson E. The pelvic ring of pain: Pregnant women s experiences of pelvic girdle pain as related to embodied experiences and experiences of the healthcare care system: A Swedish interview study. Nordisk jordmor kongress, Oslo. June 13-15, 2013. Elden H, Östgaard H-C, Ladfors L, Fagevik-Olsén M, Stener-Victorin E, Hagberg H. Treatmentmodalities for pelvic girdle pain during pregnancy. The International Scientific Acupuncture and Meridian Symposium. Research in Acupuncture and Herbal Medicine: Integration of Eastern and Western Medicine Karolinska Institute, Solna Oct 4-5, 2013. 187

Obstetrik Perinatala hjärnskador Perinatal Brain Injury Huvudman Henrik Hagberg henrik.hagberg@obgyn.gu.se Medarbetare Anna-Maj Albertsson * Mårten Alkmark * Ana Baburarmani Ylva Carlsson Rose-Marie Holst Katarina Järlestedt Gabriella Koning * Pihla Kuusela * Håkan Norén Mats Sandberg Pete Smith * Pernilla Svedin Karin Sävman Xiaoyang Wang ** Ulla-Britt Wennerholm Changlian Zhu * Doktorand ** Biträdande handledare Finansiärer Action Medical Research, UK ALF Europeiska Kommissionen Frimurare-Barnhusdirektionen Hjärnfonden Leducq Foundation, USA Sparks Foundation, USA Stiftelsen Olle Engkvist Byggmästare Vetenskapsrådet Wellcome Trust, UK Wilhelm & Martina Lundgrens Vetenskapsfond Åhlén-stiftelsen Sammanfattning Bakgrund I Sverige drabbas årligen 300 barn av någon form av neurologiskt handikapp relaterat till hjärnskada under perinatalperioden. Målsättning Målsättningen med projektet är att experimentellt och kliniskt undersöka immuno-inflammatoriska och mitokondriella mekanismer vid perinatal hjärnskada samt att utvärdera nya strategier för fosterövervakning. Projektbeskrivning De övergripande hypoteserna är att: 1. Mitokondriell dykfunktion och inflammatoriska processer inducerar apoptotisk och nekrotisk celldöd som är kritisk för hjärnskadan efter hypoxi-ischemi. Dessutom är nedbrytning av skadade mitokondrier (mitofagi) och tillverkning av nya mitokondrier (biogenes) kritiskt inte bara för cellskadan, utan även för hjärnans utveckling och förmåga till reparation. Experimentella in vivo och in vitro modeller kombineras med molekylärbiologiska tekniker. 2. Bakterier inducerar inflammation i fostret som involverar hjärnan och där orsakar skada eller ökar hjärnans känslighet för skada ( sensitisering ) på kort och lång sikt. Mekanismerna för sensitisering undersöks experimentellt. I parallella kliniska studier undersöks det inflammatoriska transkriptomet och proteomet i blodet hos prematurfödda barn och i fostervattnet vid hotande förtidsbörd. Nivåerna relateras till hjärnskadan och det neurologiska utfallet. Betydelse Ökad kunskap om hjärnskademekanismer, och en ökad molekylär klinisk förståelse om sambandet mellan mitokondriella och immuno-inflammatoriska processer och hjärnskadesyndrom kan leda fram till förbättrad diagnostik, terapi och prevention och en minskad perinatal neurologisk morbiditet. Summary Background Each year, 300 children suffer from neurological handicaps as a result of perinatal brain injury. 188

Aim The aim of the project is to clinically and experimentally investigate the importance of immuno-inflammatory and mitochondria-related brain injury mechanisms. Project plan The overarching hypotheses are: 1. Mitochondrial impairment and immune-inflammatory processes induce necrotic and apoptotic cell death that is critical for development of brain injury after hypoxia-ischemia. Furthermore, inability to degrade dysfunctional mitochondria (mitophagy) and insufficient production of new mitochondria (biogenesis) appear critical not only for cell injury but also for brain development and the reparative capacity in the long term. Experimental in vivo och in vitro models are combined with molecular techniques. 2. Bacteria induce an inflammatory response systemically which propagates to the CNS and inflict injury or augments the vulnerability to secondary insults ( sensitization ) in both the short- and long-term perspective. Mechanisms behind sensitization are explored experimentally. In parallel clinical studies, changes in the transcriptome and proteome in the blood of preterm infants and amniotic fluid from women in preterm labour are related to brain injury and neurological outcome. Significance An increased clinical and experimental understanding of molecular brain injury and reparative mechanisms result in improvements in diagnostics, prevention and therapy and a lower neurological morbidity in the neonate. Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar Blomgren K, Hagberg H. Injury and repair in the immature brain. Transl Stroke Res. 2013 Apr;4(2):135-6. Bolouri H, Sävman K, Wang W, Thomas A, Maurer N, Dullaghan E, Fjell CD, Ek CJ, Hagberg H, Hancock RE, Brown KL, Mallard C. Innate defence regulator peptide 1018 protects against perinatal brain injury. Ann Neurol. 2013 Dec 13 [Epub ahead of print]. Chhor V, Le Charpentier T, Lebon S, Oré MV, Celador IL, Josserand J, Degos V, Jacotot E, Hagberg H, Sävman K, Mallard C, Gressens P, Fleiss B. Characterization of phenotype markers and neuronotoxic potential of polarised primary microglia in vitro. Brain Behav Immun. 2013 Aug;32:70-85. Cobo T, Tsiartas P, Kacerovský M, Holst RM, Hougaard DM, Skogstrand K, Wennerholm UB, Hagberg H, Jacobsson B. Maternal inflammatory response to microbial invasion of the amniotic cavity: analyses of multiple proteins in the maternal serum. Acta Obstet Gynecol Scand. 2013 Jan;92(1):61-8. Correa F, Ljunggren E, Patil J, Wang X, Hagberg H, Mallard C, Sandberg M. Time-Dependent Effects of Systemic Lipopolysaccharide Injection on Regulators of Antioxidant Defence Nrf2 and PGC-1α in the Neonatal Rat Brain. Neuroimmunomodulation. 2013;20(4):185-93. Järlestedt K, Naylor AS, Dean J, Hagberg H, Mallard C. Decreased survival of newborn neurons in the dorsal hippocampus after neonatal LPS exposure in mice. Neuroscience. 2013 Dec 3;253:21-8. Järlestedt K, Rousset CI, Ståhlberg A, Sourkova H, Atkins AL, Thornton C, Barnum SR, Wetsel RA, Dragunow M, Pekny M, Mallard C, Hagberg H, Pekna M. Receptor for complement peptide C3a: a therapeutic target for neonatal hypoxic-ischemic brain injury. FASEB J. 2013 Sep;27(9):3797-804. Nair S, Hagberg H, Krishnamurthy R, Thornton C, Mallard C. Death associated protein kinases: molecular structure and brain injury. Int J Mol Sci. 2013 Jul 4;14(7):13858-72. Schang AL, Van Steenwinckel J, Chevenne D, Alkmark M, Hagberg H, Gressens P, Fleiss B. Failure of thyroid hormone treatment to prevent inflammation-induced white matter injury in the immature brain. Brain Behav Immun. 2013 Nov 12 [Epub ahead of print]. 189

Supramaniam V, Vontell R, Srinivasan L, Wyatt-Ashmead J, Hagberg H, Rutherford M.Microglia activation in the extremely preterm human brain. Pediatr Res. 2013 Mar;73(3):301-9. Vontell R, Supramaniam V, Thornton C, Wyatt-Ashmead J, Mallard C, Gressens P, Rutherford M, Hagberg H. Tolllike receptor 3 expression in glia and neurons alters in response to white matter injury in preterm infants. Dev Neurosci. 2013;35(2-3):130-9. Pågående doktorandprojekt Huvudhandledare Mårten Alkmark. Inflammatory gene expression signature after perinatal insults and its relationship to brain injury. Biträdande handledare: Carina Mallard och Xiaoyang Wang, båda vid Inst. för neurovetenskap och fysiologi, Göteborgs universitet. Gabriella Koning. Reglering av mitokondriell permeabilisering vid hypoxi-ischemi hos nyfödda. Biträdande handledare: Carina Mallard och Xiaoyang Wang, båda vid Inst. för neurovetenskap och fysiologi, Göteborgs universitet. Biträdande handledare Anna-Maj Albertsson. The role of neonatal adaptive immunity in the encephalopathy of prematurity. Pihla Kuusela. Prediction and prevention of preterm delivery in asymptomatic women with a short cervix. Pete Smith. Peripheral and central immunity in perinatal brain injury. 190

Obstetrik Gynekologiska och obstetriska tillstånd med anknytning till hemostas Huvudman Margareta Hellgren margareta.hellgren@vgregion.se Medarbetare Fariba Baghaei VI Erik Berntorp VI Lennart Blomqvist 1* Katarina Bremme 2 Anna-Clara Collén Gunvor Ekman-Ordeberg 2 Anna Hagman Anders Jeppsson 3 Ove Karlsson * Ulla Kjellberg Peter Kälebo Pelle Lindqvist 4**VII Karin Manhem 3** Anna Olsson *VI Karin Rova 4* Tommy Sporrong Annika Strandell ** Michael Torkzad 2 * Doktorand ** Huvudhandledare 1 Södra Älvsborgs sjukhus 2 Karolinska Universitetssjukhuset, Solna 3 Inst. för medicin, Göteborgs universitet 4 Karolinska Universitetssjukhuset, Huddinge Sammanfattning Förändringar i hemostasen förekommer vid många obstetriska komplikationer, framförallt vid blödningar och tromboemboliska komplikationer. Vi studerar förekomst av och diagnostik av hemostasrubbning vid blödning, diagnostik och behandling av tromboemboliska komplikationer, hemostasrubbningar vid habituell abort och vid preeklampsi. Dessutom studerar vi lågmolekylärt heparins påverkan på förlossningsförloppet. Blödningsbenägenheten är troligen ökad hos bärare av hemofili A och B och detta studeras också. I. Lågmolekylärt heparins påverkan på förlossningsförloppet Studie avseende påverkan av lågmolekylärt heparins (LMH) påverkan på förlossningsförloppet - en randomiserad dubbelblindstudie avseende ett nytt lågmolekylärt heparin med kraftigt minskad antikoagulantiaeffekt. Kunskap om att dalteparin förkortar förlossningsförloppet ligger till grund för denna utveckling av ett nytt läkemedel som nu har testats i fas I studier och pågår i fas II. II. Tromboelastografi under graviditet Bedömning av hemostas med tromboelastografi (TEG) har studerats och gett kunskap om förändringar under graviditet och pueperium. Hemostas mätt med TEG har undersökts vid normal förlossning och vid stora postpartumblödningar. Betydelsen av fibrinogen och faktor XIII på TEG profilen under graviditet studeras. Jämförelse pågår om antikoagulantiaeffekt av LMH kan bedömas med TEG lika bra som med anti-f Xa aktivitet. Denna studie avser att finna en snabb metod för bedömning av risk för blödning vid förlossning och vid behov av EDA/spinal. III. Tromboemboliska komplikationer under graviditet Studier pågår av kvinnor med bäckentromboser under graviditet. Diagnostiken är svår och det finns lite kunskap om effekter av behandlingen. Studie jämförande magnetkamera och ultraljud för diagnostik har visat att MR visar mer utbredd trombotisering av bäckenvener jämfört med ultraljud och att den övre begränsningen kan ses även under tredje trimestern. Studier avseende biokemiska markörer vid bäckentromboser har visat att D-dimer inte går att använda som varken positiv eller negativ prediktor under graviditet. Fortsatta studier pågår avseende andra markörer och långtidsuppföljning. IV. Faktor V Leiden mutation och graviditet Biomarkörer för ökad aktivering av koagulationen har studerats under graviditet hos kvinnor med F V Leiden mutation. D-dimer är högre hos kvinnor med FV Leiden mutation jämfört med kvinnor utan F V Leiden-mutation. Protrombinfragment 1+2, lösligt fibrin eller D-dimer har inte visat sig kunna prediktera obstetriska komplikationer i denna patientgrupp. 191

Obstetrik Finansiärer Bayer AB CSL Behring Elsa & Gustav Lindhs Fond FoU Västra Götaland Göteborgs Läkaresällskap Octapharma Nordica Sigurd & Elsa Goljes Minnesfond Triolab AB Wilhelm & Martina Lundgrens Vetenskapsfond V. Trombocytfunktion vid habituell abort behandlad med acetylsalicylsyra Studier pågår av trombocytaggregation under graviditet, dels hos friska kvinnor med normal graviditet, och dessutom vid behandling av kvinnor med tidigare habituell abort och nu behandlade med acetylsalisylsyra under graviditet, en prospektiv randomiserad studie. VI. Betydelse av bärarskap av hemofilianlaget Studier avseende betydelsen av bärarskap av hemofili för blödningsbenägenhet vid graviditet och andra kliniska situationer, livskvalitet och diagnostisk förmåga av olika biokemiska test pågår. VII. Tromboemboliska komplikationer vid konstgjord befruktning Studier avseende risker och förekomst av tromboemboliska komplikationer vid artificiell befruktning med speciell studie av betydelsen av överstimulering (OHSS). (I samarbete med Karolinska Universitetssjukhuset) VIII. Förekomst av och diagnostiska metoder vid lungemboli under graviditet Studier av förekomst av lungemboli, olika diagnostiska metoder vid misstanke på lungemboli och uppföljning efter lungemboli. IX. Stora obstetriska blödningar a) Studie av förekomst av och riskfaktorer för stor obstetrisk blödning under 10 år vid Sahlgrenska universitets sjukhus. b) Studie av fibrinogen som prediktor för stora obstetriska blödningar, regionalt samarbetsprojekt. Vetenskaplig rapport Publicerad originalartikel Collén AC, Hellgren M, Gustafsson H, Johansson MC, Manhem K. Cardiovascular and metabolic characteristics 40 years after hypertensive pregnancies: a long-term follow-up study of mothers. J Hypertens. 2013 Apr;31(4):758-65. Pågående doktorandprojekt Huvudhandledare Lennart Blomqvist. Delprojekt: Trombocytaggregation under graviditet.* Ove Karlsson. Tromboelastografi för bedömning av hemostas under graviditet och puerperium. Anna Olsson. Betydelsen av bärarskap av hemofilianlaget. Biträdande handledare Lennart Blomqvist. Behandling med acetylsalicylsyra vid upprepade missfall i tidig graviditet- en randomiserad studie. Huvudhandledare: Annika Strandell, Inst. för kliniska vetenskaper, Göteborgs universitet* Karin Rova. Thromboembolism in IVF treatments with special attention to the impact of ovarian hyperstimulation syndrome, OHSS. Huvudhandledare Pelle Lindqvist, Karolinska Universitetssjukhuset/Huddinge och Karolinska institutet, Stockholm. 192

Obstetrik Spontan förtidsbörd: biomarkörer, genetik, epidemiologi och probiotika Spontaneous preterm birth: biomarkers, genetics, epidemiology and probiotics Huvudman Bo Jacobsson bo.jacobsson@obgyn.gu.se Medarbetare Kristina Ahlin * Jonas Bacelis * Maria Bullarbo Teresa Cobo ** Aase Devold Pay* Linda Englund-Ögge * Tomas Fritz Maria Hallingström Madelene Johanzon* Marian Kacerovský ** Jean Kalibushi Bizimana* Ali Khatibi Esfangani ** Ronny Myhre Mahsa Nordqvist Verena Sengpiel ** Panagiotis Tsiartas * * Doktorand ** Postdoc Finansiärer ALF FoU Västra Götaland Jane & Dan Olssons Stiftelse för Vetenskapliga Ändamål Linnéa & Josef Carlssons Stiftelse Norska Forskningsrådet Sammanfattning Bakgrund Förtidsbörd är ett internationellt samhällsproblem som orsakar drygt 70% av all perinatal död och nästan hälften av alla postnatala neurologiska komplikationer. Det är därmed den vanligaste orsaken till perinatal dödlighet och sjuklighet i världen. Förtidsbördsfrekvensen i Sverige är 5,6%. Förtidsbörd har en komplex etiologi med många potentiellt bakomliggande faktorer. Infektiösa tillstånd tros vara orsaken till omkring 25-40% av all förtidsbörd. För gravida kvinnor med symtom på hotande förtidsbörd (såsom för tidig vattenavgång eller för tidigt värkarbete med cervixpåverkan) saknas idag effektiv behandling för att förebygga att en förlossning startar i förtid. Många interventioner, bland andra tocolytika och antibiotika, har prövats för att förlänga graviditetslängden och förbättra utfallet för de barn som föds för tidigt men inga stora framsteg har gjorts. Vissa antibiotikastudier har till och med antytt att det kan vara skadligt för barnet att ge kvinnan antibiotika under graviditeten. Vi behöver finna en intervention som kan sättas in tidigt i graviditeten, långt innan symtom uppkommer. Vår forskargrupp har tidigare i en stor fallkontrollstudie kunnat påvisa en koppling mellan lågt intag av probiotiska produkter och spontan förtidsbörd och preeklampsi. Probiotiska produkter har visat sig normalisera infektioner i nedre genitalia och ha en förändrande effekt på det inflammatoriska svaret. I Norge finns en stor kohort (MoBa-studien) med närmare 110 000 graviditeter där blodprover insamlats från modern, fadern och barnet och där modern vid flera tillfällen under graviditeten besvarat validerade frågeformulär. Via data från denna studie kan vi studera samband mellan olika nutritions- och miljöfaktorer och spontan förtidsbörd, såväl som andra graviditetskomplikationer. Under åren 2006-2012 har huvudmannen för dessa projekt även utvecklat en stark forskargrupp med genetiskt fokus och ett produktivt samarbete mellan Sahlgrenska Universitetssjukhuset och Sahlgrenska akademin i Göteborg, och Folkhelseinstitutet i Oslo. De mycket utmanande statistiska delarna av projekten övervakas av erfarna statistiker. Forskningen utförs huvudsakligen i en skandinavisk miljö men vår grupp är även medlem i stora internationella konsortier såsom EGG, EAGLE och CHARGE. Vi kan genom dessa samarbeten studera genetiska interaktioner och miljöinteraktioner i relation till maternella vanor respektive medfödda mönster, genotyp och så kallade präglade gener. Genom våra svenska register från Socialstyrelsen och Statistiska Centralbyrån har vi kunnat studera hur förtidsbördsfrekvensen sett ut och utvecklats mellan år 1973-2012, hur fördelningen sett ut i olika subgrupper samt genomfört en skandinavisk jämförelse. Genom de data som lämnats ut till oss kommer vi även att kunna studera ärftligheten av graviditetslängden samt barnets mognad för att fördjupa vår kunskap kring hur stor påverkan maternella och paternella gener har på graviditetsutfallen förtidsbörd och överburenhet. 193

Målsättning Projektens övergripande syfte är att fördjupa kunskapen om de bakomliggande faktorerna till förtidsbörd (i synnerhet gener och inflammation/infektion) samt studera olika nutritions- och miljöfaktorer som kan påverka tillståndet. Syftet med biomarkörprojekten är att identifiera och undersöka om särskilda proteiner, peptider, gener och/ eller metaboliter redan tidigt i graviditeten, eller när symtom på hotande förtidsbörd uppkommit, kan förutsäga vilka kvinnor som kommer att föda för tidigt. Målsättning med de genetiska projekten är att med hjälp av den genetiska analysen av polymorfismer i maternella, paternella och fetala gener bättre förstå mekanismerna bakom spontan förtidsbörd. Via analys av gen-gen- och gen-miljö-interaktioner hoppas vi kunna fördjupa vår kunskap kring hur stor påverkan materrnella och paternella gener har på förtidsbörd och andra graviditetsutfall. Vi vill vidare undersöka potentiella verknings-mekanismer i avseende probiotika och förtidsbörd. Slutligen tyder data på att kvinnor som drabbas av förtidsbörd eller överburenhet även verkar ha en ökad risk för vissa sjukdomar samt en ökad risk för dödlighet i dessa sjukdomar och vi planerar därför också en kartläggning av dessa risker på populationsnivå. Metod Studierna i detta projekt kommer att utföras som ett multinationellt samarbete med patienter från både Sverige och Norge. Data från den norska MoBa-studien samt de svenska registren ligger till grund för studier kring nutritions-, gen-miljö- och genetiska faktorer i relation till spontan förtidsbörd. De biologiska prover som samlas in kommer att analyseras med hjälp av Luminexteknologi, vilket är en multiplex partikelbaserade flödescytometrisk teknik som möjliggör en samtidig analys av många utvalda analyter (27 kandidatproteiner) från en mycket liten mängd provmaterial (50 µl alikvot). Denna teknik har vi använt i flera andra studier. Proteomicanalyser (namngivna på engelska nedan) och genomikanalyser kommer också att utföras. Proteomicanalyser ger en profil av proteinets uttryck och ett unikt fingeravtryck eller signatur för varje undersökt prov. Dessa profiler används för att identifiera de kvinnor som löper en ökad risk att drabbas av spontan PTD och för att välja ut lämpliga markörer för kommande studier i vilka resultaten replikeras. Gener kommer att analyseras i olika modeller med så kallad GWA-teknik (beskrivet på engelska nedan). Genom att både kvinnor utan symtom på hotande förtidsbörd i tidig graviditet och kvinnor med symtom på hotande förtidsbörd senare i graviditeten ingår, kan vi kartlägga vilka proteiner och gener som är av betydelse samt studera probiotikas effekt. Genom att studera olika biomarkörer, såsom proteiner och/eller peptider, och andra inflammatoriska ämnen genom både breda analyser och riktade analyser av maternellt blod, fostervatten, vaginal-, cervikal och rektalsekret, urin, saliv, navelsträngsblod och placenta, kan vi lära oss mer om orsakerna till spontan för tidig födsel samt lära oss att prediktera vilka kvinnor som kommer att föda för tidigt. Kvinnor med symtom på hotande förtidsbörd som inkluderas i våra forskningsprojekt kommer även att undersökas med en ultraljudsundersökning där vi använder oss av olika ultraljudsmarkörer och dopplerundersökningar för att studera fostrets cirkulation. Vi vill utröna huruvida vi kan prediktera närvaron eller frånvaron av så kallad intra-amniotisk inflammation i fostervattnet och lära oss att diagnostisera inflammation i fostervattnet genom att använda icke-invasiva undersökningsmetoder. Baserat på tidigare studier har vi även startat en klinisk pilotstudie i form av en dubbelblindad randomiserad kontrollerad studie där kvinnor som deltager randomiseras till att få behandling med probiotiska kosttillskottskapslar eller placebo. Syftet är att studera intag av probiotika i relation till det inflammatoriska svaret i immunsystemet hos de gravida kvinnorna samt i relation till graviditets-, förlossnings- och barnutfall. Betydelse Betydelsen av denna forskning är uppenbar då konsekvenserna av förtidsbörd kan innebära såväl död som ett livslångt handikapp. En reduktion i förekomsten av spontan förtidsbörd kommer att ha betydande effekt för såväl perinatal hälsa som socio-ekonomiska folkhälsoaspekter. Biomarkörer och en ökad molekylär förståelse för förtidsbörd är av central betydelse för att finna strategier för att tidigt identifiera och påverka processen genom olika åtgärder samt förebygga tillståndet. Vidare kommer projekten att förbättra kunskapsläget gällande kopplingen mellan intag av probiotika och olika inflammatoriska tillstånd under graviditeten, vilket också kan påverka förekomsten av förtidsbörd. I ett senare skede kan studien också bidra med kostrekommendationer under graviditeten. 194

I Luminexprojektet har vi tidigare publicerat modeller för att förutsäga PTD och mikrobiell invasion av uterus med hjälp av information från fostervatten och livmoderhalssekret. Vi har nyligen också funnit en multivariat modell som grundar sig på analyser av maternellt serum och som kan prediktera spontan PTD. Modellen bygger på interleukin-10, metalloproteinas-9, BDNF och MIF i serum samt moderns ålder och paritet (sensitivitet 83%, specificitet 75%, positivt prediktivt värde 74%, negativt prediktivt värde 83%, likelihood ratio 3,3 och AUC 0,80). Vi har även resultat från proteomicsanalyser av fostervatten i förhållande till intraamniotisk inflammation och identifierat ett antal proteiner som väl kan spegla det inflammatoriska svaret. Slutligen har vi studerat maternella medfödda mönster för spontan för tidig födsel. Vi vet idag att mödrar som är födda för tidigt har en högre risk att själva föda för tidigt, dock ses inte samma mönster hos gravida kvinnor vars män är födda för tidigt. Vi har studerat mitokondriella DNA-polymorfismer för att se om de kan förklara detta fenomen men vi kunde inte påvisa några samband vilket utesluter vår hypotes om att den mitokondriella genen kan vara en av de bakomliggande orsakerna till spontan för tidig förlossning. En annan hypotes, som skulle kunna förklara det maternella arvsmönstret för spontan förtidsbörd, är de gener som ligger i X-kromosomen. Vi undersökte därför de polymorfismer som är belägna i X-kromosomen. Inte heller denna gång kunde resultaten stödja vår hypotes. Vår tredje möjliga hypotes om en präglad gen testas redan i en ny pågående studie. Summary Background Preterm delivery (PTD) is a global health problem that causes more than 70% of all perinatal death and half of all postnatal neurological complications. It is therefore the main cause of perinatal mortality and long-term morbidity worldwide. The PTD rate in Sweden is 5,6 %. PTD has a complex etiology with many potential underlying causes. Infectious conditions are believed to cause about 25-40% of all PTD. For pregnant women with symptoms of threatening PTD (such as PPROM Preterm Prelabor Rupture of Membranes or PTL PreTerm Labor), there is no effective treatment to prevent delivery. Many interventions, among others the use of tocolytes and antibiotics, have been used with the intention to prolong the pregnancy and improve the outcome for the children born preterm. However, these have had few advances. Some studies on antibiotics for threatening PTD have even suggested that it could be harmful for the fetus if the pregnant woman receives antibiotics. We need to find an intervention to use before symptoms of PTD occur. Our research group has been able to detect an association between low intake of probiotics and spontaneous PTD and preeclampsia in a large case control study. Probiotics have shown to normalize infections in the lower genital tract and to change the inflammatory response. There is a large cohort in Norway called the MoBa study with approximately 110 000 pregnancies, in which blood samples have been taken from the pregnant women, fathers and children and where the pregnant women have answered validated questionnaires at specific gestational weeks throughout the pregnancy. With this massive data base, we are able to study associations between different nutritional and environmental factors and spontaneous PTD, as well as other pregnancy complications. During the years 2006-2012 the Principal Investigator of these projects also developed a strong research group with a genetic focus and a productive cooperation between Sahlgrenska University Hospital, Sahlgrenska Academy in Gothenburg, and the Institute of Public Health in Oslo. The very challenging statistical aspects of the projects are supervised by experienced statisticians. The research is mainly performed in a Scandinavian setting but our group is also member of major international consortia such as EGG, EAGLE and CHARGE. Through these collaborations, we are able to study genetic and environmental interactions in relation to maternal habits and innate pattern, genotypes and imprinted genes. Through our Swedish registries from the National Board of Health and Welfare and Statistics Sweden, we have been able to study the rate of PTD and its development between the years 1973-2012 and the distribution seen in different subgroups. We have also been able to perform a Scandinavian comparison. Through the data from the Swedish registries, we will further be able to study the inheritance of gestational age at delivery and the maturity of the child at birth. This will deepen our knowledge of how much impact the maternal and paternal genes have on the pregnancy outcomes spontaneous PTD and delayed parturition. 195

Aim The project s overall purpose is to extend the knowledge of underlying factors for spontaneous PTD (in particular genes and inflammation/infection) and to study various nutritional and environmental factors that may affect the condition. The aims of the biomarker projects are to identify and explore if certain proteins, peptides, genes and/or metabolites early in the pregnancy, or when symptoms of threatening PTD have occurred, can help us to predict which women will give birth preterm. The genetic projects aim to better understand the underlying mechanisms of spontaneous PTD by analyzing polymorphisms in maternal, paternal and fetal genes. Via analysis of gene-gene and gene-environment interactions, we want to investigate how much impact maternal and paternal genes have on spontaneous PTD and other pregnancy outcomes. We also want to explore the potential mode of action regarding probiotics and spontaneous PTD. Finally, data suggests that women who suffer from PTD or delayed parturition also seem to have an increased risk for certain diseases and an increased risk of mortality from these diseases and we therefore plan a mapping of these risks at population level. Method The studies in this project will be conducted as a multinational collaboration with women from both Sweden and Norway. Data from the Norwegian Mother and Child Cohort Study and the Swedish registries form the basis for studies on nutrition, gene-environmental and genetic factors in relation to spontaneous PTD. The biological samples collected will be analyzed by Luminex technology, which is a multiplexed particle-based flow cytometric technology that permits a simultaneous assay of numerous analytes (27 human candidate proteins) with a single 50µL aliquot of a sample. This is a technology that we have used in several other studies. Proteomics (Two-dimensional gel electrophoresis, tandem massprectrophotometry, MALDI-TOF/TOF MS/MS mass finger-printing, Orbitrap MS/MS and FT ICR LC-MS/MS, two dimensional chromatofocusing, reversephase high-performance liquid chromatography, MudPIT analysis, MALDI spectra) and genomics analyzes will also be performed. Proteomic analyzes provides a protein expression profile and a unique sample fingerprint or signature for each sample tested. These profiles are used to differentiate whether the woman will have a spontaneous PTD later in pregnancy and to select appropriate markers for confirmatory studies. Genes will be analyzed in different models with genome wide association (GWA) technique in both single and multiloci models. Since women without symptoms of threatening PTD in early pregnancy as well as women with symptoms later in pregnancy will be studied, we will be able to chart which proteins and genes are of importance and study the probiotic effects. By studying various biomarkers, such as proteins and/or peptides, and other inflammatory markers through broad analyses as well as targeted analysis of maternal blood, amniotic fluid, vaginal, cervical and rectal samples, urine, saliva, umbilical cord blood and placenta, we can learn more about the underlying mechanisms and prediction of spontaneous PTD. Women with symptoms of threatening PTD that are included in our research projects will also undergo an ultrasound examination, in which we use various ultrasound markers and doppler examinations to study the fetal circulation. We want to examine whether we can predict the presence or absence of intraamniotic inflammation in the amniotic fluid, and learn to diagnose inflammation in the amniotic fluid using non-invasive methods. Based on previous studies, we have also started a clinical pilot study. In this double blinded randomized controlled trial, pregnant women are randomized to receive treatment with probiotics or placebo. The aim is to study the intake of probiotics in relation to the inflammatory response in the immune system of the pregnant women and in relation to pregnancy, labor and child outcomes. Significance The significance of this research is obvious since the most common consequences of PTD are mortality and lifelong handicaps. A reduction of the prevalence of spontaneous PTD will have a consequential effect on perinatal health as well as on public socioeconomic health aspects. Biomarkers for, and an increased molecular understanding of spontaneous PTD, will make it possible to find strategies for early detection, early intervention, treatment and prevention. The studies will also improve the knowledge of the association between intake 196

of probiotics and different inflammatory conditions during pregnancy, which can affect the prevalence of PTD. In a later stage, the study can also contribute with dietary recommendations during pregnancy. In the Luminex project, we previously published models to predict PTD and microbial invasion of the amniotic cavity using information from amniotic and cervical fluid. We also recently found one multivariate model from maternal serum that predicts spontaneous PTD. This model was based on serum interleukin-10, metalloproteinase-9, brain-derived neurotrophic factor, macrophage migration inhibitory factor, maternal age and parity (sensitivity 83%, specificity 75%, positive predictive value 74%, negative predictive value 83%, likelihood ratio 3.3 and area under the curve 0.80). We have results from the proteomics analysis of amniotic fluid proteins in relation to intraamniotic inflammation. Four of the peaks were detected in the mass range 3400-4100 Da, the fifth peak was detected at 24 600 Da. These proteins might reflect the host inflammatory response. These peaks have been identified as defensin 1-3 and calgranulin A and B. We have also studied maternal innate patterns of spontaneous PTD. We know today that mothers who were born preterm have a higher risk of PTD. However, the same pattern is not seen in pregnant women whose partners were born preterm. We have studied mitochondrial DNA polymorphisms to see if they can explain this phenomenon, but we had to reject our hypothesis that the mitochondrial gene may be one of the underlying causes of spontaneous PTD. Another hypothesis that could explain the maternal inheritance pattern of spontaneous PTD is the genes located in the X chromosome. We therefore examined the polymorphisms which are located in the X-chromosome but the results did not support this hypothesis either. Our third hypothesis of imprinted genes are being tested in an ongoing study. Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar Ahlin K, Himmelmann K, Hagberg G, Kacerovský M, Cobo T, Wennerholm UB, Jacobsson B. Cerebral Palsy and Perinatal Infection in Children Born at Term. Obstet Gynecol. 2013 Jul;122(1):41-9. Ahlin K, Himmelmann K, Hagberg G, Kacerovský M, Cobo T, Wennerholm UB, Jacobsson B. Non-infectious risk factors for different types of cerebral palsy in term-born babies: a population-based, case-control study. BJOG. 2013 May;120(6):724-31. Andrys C, Kacerovský M, Drahosova M, Musilova I, Pliskova L, Hornychova H, Prochazka M, Jacobsson B. Amniotic fluid soluble Toll-like receptor 2 in pregnancies complicated by preterm prelabor rupture of membranes. J Matern Fetal Neonatal Med. 2013 Mar;26(5):520-7. Bertelsen RJ, Brantsæter AL, Magnus MC, Haugen M, Myhre R, Jacobsson B, Longnecker MP, Meltzer HM, London SJ. Probiotic milk consumption in pregnancy and infancy and subsequent childhood allergic diseases. J Allergy Clin Immunol. 2013 Sep 10 [Epub ahead of print]. Cobo T, Kacerovský M, Andrys C, Drahosova M, Musilova I, Hornychova H, Jacobsson B. Umbilical cord blood IL-6 as predictor of early-onset neonatal sepsis in women with preterm prelabour rupture of membranes. PLoS One. 2013 Jul 24;8(7):e69341. Cobo T, Tsiartas P, Kacerovský M, Holst RM, Hougaard DM, Skogstrand K, Wennerholm UB, Hagberg H, Jacobsson B. Maternal inflammatory response to microbial invasion of the amniotic cavity: analyses of multiple proteins in the maternal serum. Acta Obstet Gynecol Scand. 2013 Jan;92(1):61-8. Englund-Ögge L, Brantsæter AL, Haugen M, Sengpiel V, Khatibi A, Kacerovský M, Nilsen RM, Jacobsson B. Reply to HC Stevens. Am J Clin Nutr. 2013 Jan;97(1):224-5. Håkansson S, Källén K, Bullarbo M, Holmgren PA, Bremme K, Larsson A, Norman M, Norén H, Ortmark-Wrede C, Pettersson K, Saltvedt S, Sondell B, Tokarska M, von Vultee A, Jacobsson B. Real-time PCR-assay in the delivery suite for determination of group B streptococcal colonization in a setting with risk-based antibiotic prophylaxis. J Matern Fetal Neonatal Med. 2013 Jul 18 [Epub ahead of print]. Kacerovský M, Celec P, Vlkova B, Skogstrand K, Hougaard DM, Cobo T, Jacobsson B. Amniotic fluid protein profiles of intraamniotic inflammatory response to Ureaplasma spp. and other bacteria. PLoS One. 2013;8(3):e60399. 197

Kacerovský M, Cobo T, Andrys C, Musilova I, Drahosova M, Hornychova H, Janku P, Jacobsson B. The fetal inflammatory response in subgroups of women with preterm prelabor rupture of the membranes. J Matern Fetal Neonatal Med. 2013 May;26(8):795-801. Kacerovský M, Drahosova M, Krejsek J, Musilova I, Hornychova H, Matula V, Simetka O, Jacobsson B, Andrys C. Amniotic fluid CD200 levels in pregnancies complicated by preterm prelabor rupture of the membranes. J Matern Fetal Neonatal Med. 2013 Sep;26(14):1416-24. Kacerovský M, Musilova I, Andrys C, Hornychova H, Pliskova L, Kostal M, Jacobsson B. Prelabor rupture of membranes between 34 and 37 weeks: the intraamniotic inflammatory response and neonatal outcomes. Am J Obstet Gynecol. 2013 Nov 1 [Epub ahead of print]. Lode MS, Jacobsson B. Delayed delivery in twins: an infectious abortion and a subsequent preterm delivery without histological signs of chorioamnionitis. Acta Obstet Gynecol Scand. 2013 Mar;92(3):362-4. Morken NH, Källén K, Jacobsson B. Predicting risk of spontaneous preterm delivery in women with a singleton pregnancy. Paediatr Perinat Epidemiol. 2013 Oct 10 [Epub ahead of print]. Musilova I, Hornychova H, Kostal M, Jacobsson B, Kacerovský M. Ultrasound measurement of the transverse diameter of the fetal thymus in pregnancies complicated by the preterm prelabor rupture of membranes. J Clin Ultrasound. 2013 Jun;41(5):283-9. Musilova I, Kacerovský M, Andrys C, Kostal M, Slaba K, Jacobsson B. The fetal splenic vein flow pattern and fetal inflammatory response in the preterm prelabor rupture of membranes. J Matern Fetal Neonatal Med. 2013 Oct 17 [Epub ahead of print]. Myhre R, Brantsæter AL, Myking S, Eggesbø M, Meltzer HM, Haugen M, Jacobsson B. Intakes of garlic and dried fruits are associated with lower risk of spontaneous preterm delivery. J Nutr. 2013 Jul;143(7):1100-8. Myking S *, Boyd HA *, Myhre R, Feenstra B, Jugessur A, Devold Pay AS, Ostensen IH, Morken NH, Busch T, Ryckman KK, Geller F, Magnus P, Gjessing HK, Melbye M *, Jacobsson B *, Murray JC. X-chromosomal maternal and fetal SNPs and the risk of spontaneous preterm delivery in a Danish/Norwegian genome-wide association study. PLoS One. 2013 Apr 16;8(4):e61781. * Equal contribution Pay AS, Frøen JF, Staff AC, Jacobsson B, Gjessing HK. A new population-based reference curve for symphysis-fundus height. Acta Obstet Gynecol Scand. 2013 Aug;92(8):925-33. Rietveld CA, Medland SE, Derringer J, Yang J, Esko T, Martin NW, Westra HJ, Shakhbazov K, Abdellaoui A, Agrawal A, Albrecht E, Alizadeh BZ, Amin N, Barnard J, Baumeister SE, Benke KS, Bielak LF, Boatman JA, Boyle PA, Davies G, de Leeuw C, Eklund N, Evans DS, Ferhmann R, Fischer K, Gieger C, Gjessing HK, Hägg S, Harris JR, Hayward C, Holzapfel C, Ibrahim-Verbaas CA, Ingelsson E, Jacobsson B, Joshi PK, Jugessur A, Kaakinen M, Kanoni S, Karjalainen J, Kolcic I, Kristiansson K, Kutalik Z, Lahti J, Lee SH, Lin P, Lind PA, Liu Y, Lohman K, Loitfelder M, McMahon G, Vidal PM, Meirelles O, Milani L, Myhre R et al. GWAS of 126,559 individuals identifies genetic variants associated with educational attainment. Science. 2013 Jun 21;340(6139):1467-71. Sengpiel V, Bacelis J, Myhre R, Myking S, Pay AD, Haugen M, Brantsæter AL, Meltzer HM, Nilsen RM, Magnus P, Vollset SE, Nilsson S, Jacobsson B. Folic acid supplementation, dietary folate intake during pregnancy and risk for spontaneous preterm delivery: a prospective observational cohort study. BMC Pregnancy Childbirth. 2013 Aug 12;13:160. Sengpiel V, Elind E, Bacelis J, Nilsson S, Grove J, Myhre R, Haugen M, Meltzer HM, Alexander J, Jacobsson B, Brantsaeter AL. Maternal caffeine intake during pregnancy is associated with birth weight but not with gestational length: results from a large prospective observational cohort study. BMC Med. 2013 Feb 19;11:42. Slavica L, Nordström I, Karlsson MN, Valadi H, Kacerovský M, Jacobsson B, Eriksson K. TLR3 impairment in human newborns. J Leukoc Biol. 2013 Nov;94(5):1003-11. Stokholm J, Schjørring S, Eskildsen CE, Pedersen L, Bischoff AL, Følsgaard N, Carson CG, Chawes BLK, Bønnelykke K, Mølgaard A, Jacobsson B, Krogfelt KA, Bisgaard H. Antibiotic use during pregnancy alters the commensal vaginal microbiota. Clin Microbiol Infect. 2013 Nov 18 [Epub ahead of print]. Sundqvist M, Osla V, Jacobsson B, Rudin A, Sävman K, Karlsson A. Cord blood neutrophils display a galectin-3 responsive phenotype accentuated by vaginal delivery. BMC Pediatr. 2013 Aug 21;13:128. Tsiartas P, Kacerovský M, Musilova I, Hornychova H, Cobo T, Sävman K, Jacobsson B. The association between histological chorioamnionitis, funisitis and neonatal outcome in women with preterm prelabor rupture of membranes. J Matern Fetal Neonatal Med. 2013;26(13):1332-6. 198

Verweij EJ, Jacobsson B, van Scheltema PA, de Boer MA, Hoffer MJ, Hollemon D, Westgren M, Song K, Oepkes D. European Non-Invasive Trisomy Evaluation (EU-NITE) study: a multicenter prospective cohort study for non-invasive fetal trisomy 21 testing. Prenat Diagn. 2013 Oct;33(10):996-1001. Pågående doktorandprojekt Huvudhandledare Kristina Ahlin. Risk factors and biomarkers for Cerebral Palsy. Jonas Bacelis. Genetics of gestational age, gestational length and spontaneous preterm delivery. Aase Devold Pay. Customized fundal height growth curves in antenatal care. Linda Englund-Ögge. Nutrition, suger-sweetened beverages and spontaneous preterm delivery. Madelene Johanzon. Amino acids and spontaneous preterm delivery. Jean Kalibushi Bizimana. Developing fetal growth standards in Rwanda: a study to identify growth restriction during pregnancy. Panagiotis Tsiartas. Luminex analysis of amniotic fluid, vaginal fluid and maternal serum. Pågående postdoc-projekt Teresa Cobo. Prediction model of histological chorioamnionitis and funisitis in preterm prelabor rupture of membranes. Marian Kacerovský. Biomarkers for intra-amniotic inflammation and infection in pregnant women with pprom. Ali Khatibi Esfangani. Risk factors for bad perinatal outcome. Population based studies. Verena Sengpiel. Gene - environment interaction and spontaneous preterm delivery. 199

Obstetrik Kliniska, epidemiologiska och genetiska studier över faktorer som inverkar på kvinnlig reproduktiv hälsa Clinical, epidemiological and genetic studies of factors influencing female reproductive health Huvudman Ian Milsom ian.milsom@gu.se Medarbetare Maud Ankardal Gudrun Broberg * Agneta Ellström Maria Gyhagen Helena Hognerth * Britta Lindblom * Ingela Lindh Ulf GH Malmsten * Ulla Molander Katja Stenström-Bohlin * Jan-Henrik Stjerndahl Björn Strander Anna-Lena Wennberg * Doktorand Finansiärer ALF Cancerfonden FoU Västra Götaland Göteborgs Läkaresällskap Handlanden Hjalmar Svenssons Forskningsfond National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (NIDDK), USA 1 National Institutes of Health (NIH), USA 2 Svenska Läkaresällskapet Sammanfattning Urininkontinens (UI) och andra urinvägssymptom, oönskade graviditeter och sexuellt överförda infektioner (STI), t.ex. humant papillomavirus (HPV), som kan ge upphov till cervixcancer, är exempel på vanliga tillstånd som utgör ett allvarligt medicinskt och socialt handikapp för den drabbade och förorsakar samhället stora kostnader. I prospektiva longitudinella studier, studeras preventivmedelsanvändning som direkt berör risken för oönskade graviditeter, förekomsten av och de etiologiska mekanismer bakom UI och andra urinvägssymptom, STI inklusive HPV, och cytologatypier samt cervixcancer. Betydelsen av riskfaktorer för uppkomsten av UI och prolaps senare i livet studeras och i en nationell tvillingkohortstudie studeras den relativa betydelsen av genetiska och förvärvade faktorer för uppkomsten av UI och andra urinvägssymptom. Våra studier har visat att förekomsten av bäckenbottendysfunktion 20 år efter förlossningen i form av urininkontinens, symptomatisk genital prolaps och fekal inkontinens förekom oftare efter en vaginal förlossning jämfört med efter ett kejsarsnitt. Samma studier har också visat att övervikt också är en betydelsefull men modifierbar riskfaktor. Studierna har tillfört värdefull information beträffande förändringar i preventivmedelsval och dess följder för individen och samhället samt lett till nya uppgifter om etiologin, förekomsten och behandling av UI, överaktiv blåsa och andra urinvägssymptom. Studierna över förekomsten av HPV i cervix och cervixatypier har haft betydelse för en bättre förståelse av utvecklingen av cervixcancer och har ändrat rutiner avseende cytologprovskontroll. Summary Urinary incontinence (UI) and other urinary tract symptoms, unplanned pregnancies and miscarriage, sexually transmitted infections (STI), e.g. human papilloma virus (HPV), which can cause cervix cancer, are all examples of common conditions which negatively influence the health of the individual and reduce quality of life and working capacity and incur an enormous economic burden on society. We have utilised epidemiological techniques to study factors influencing female reproductive health. In subgroups of women we have performed relevant clinical studies on: (a) the etiological mechanisms and treatment of UI, clinical miscarriage, cervix atypies and cervix cancer and (b) new methods of contraception and their effects on female reproductive health such as reduced menstrual bleeding and dysmenorrhea. In particular our studies on the epi- 200

demiology and management of female UI and other urinary tract symptoms such as overactive bladder have provided valuable information for the planning of future health care resources in the management of these common and economically important health problems. Our longitudinal population studies of young women started in the 1980 s have provided unique information on contraceptive use and its consequences. New methods of treatment and management of cervical dysplasia and cervix cancer, dysmenorrhea and menorraghia have been developed and evaluated. Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar Broberg G, Gyrd-Hansen D, Miao Jonasson J, Ryd ML, Holtenman M, Milsom I, Strander B. Increasing participation in cervical cancer screening: Offering a HPV self-test to long-term non-attendees as part of RACOMIP, a Swedish randomized controlled trial. Int J Cancer. 2013 Oct 11 [Epub ahead of print]. Broberg G, Jonasson JM, Ellis J, Gyrd-Hansen D, Anjemark B, Glantz A, Söderberg L, Ryd ML, Holtenman M, Milsom I, Strander B. Increasing participation in cervical cancer screening: Telephone contact with long-term non-attendees in Sweden. Results from RACOMIP, a randomized controlled trial. Int J Cancer. 2013 Jul;133(1):164-71. Castro-Diaz D, Cardozo L, Chapple CR, Espuña M, Kelleher C, Kirby M, Milsom I, Sievert KD, Tubaro A. Urgency and pain in patients with overactive bladder and bladder pain syndrome. What are the differences? Int J Clin Pract. 2013 Dec 22 [Epub ahead of print]. Coyne KS, Wein A, Nicholson S, Kvasz M, Chen CI, Milsom I. Comorbidities and personal burden of urgency urinary incontinence: a systematic review. Int J Clin Pract. 2013;67(10):1015-33. Gyhagen M, Bullarbo M, Nielsen TF, Milsom I. The prevalence of urinary incontinence 20 years after childbirth: a national cohort study in singleton primiparae after vaginal or caesarean delivery. BJOG. 2013 Jan;120(2):144-51. Gyhagen M, Bullarbo M, Nielsen TF, Milsom I. Prevalence and risk factors for pelvic organ prolapse 20 years after childbirth: a national cohort study in singleton primiparae after vaginal or caesarean delivery. BJOG. 2013 Jan;120(2):152-60. Gyhagen M, Bullarbo M, Nielsen T, Milsom I. A comparison of the long-term consequences of vaginal delivery versus caesarean section on the prevalence, severity and bothersomeness of urinary incontinence subtypes: a national cohort study in primiparous women. BJOG. 2013;120(12):1548 55. Gyhagen M, Milsom I. Prevalence of urinary incontinence 20 years after childbirth in a national cohort study in singleton primiparae after vaginal or caesarean delivery. BJOG. 2013 Aug;120(9):1150-1. Gyhagen M, Milsom I. Prevalence of urinary incontinence (UI) 20 years after childbirth in a national cohort study in singleton primiparae after vaginal or caesarean delivery--authors reply. BJOG 2013;120(9):1152-3. Gyhagen M, Milsom I. Authors response to: Does the SWEPOP (Swedish Pregnancy, Obesity and Pelvic Floor) study suffer from a selection bias? BJOG. 2013;120(12):1579-80. Khullar V, Amarenco G, Angulo JC, Cambronero J, Høye K, Milsom I, Radziszewski P, Rechberger T, Boerrigter P, Drogendijk T, Wooning M, Chapple C. Efficacy and Tolerability of Mirabegron, a β(3)-adrenoceptor Agonist, in Patients with Overactive Bladder: Results from a Randomised European-Australian Phase 3 Trial. Eur Urol. 2013 Feb;63(2):283-95. Khullar V, Sexton CC, Thompson CL, Milsom I, Bitoun CE, Coyne KS. The relationship between BMI and urinary incontinence subgroups: Results from EpiLUTS. Neurourol Urodyn. 2013 Jun 18 [Epub ahead of print]. Lindh I, Milsom I. The influence of intrauterine contraception on the prevalence and severity of dysmenorrhea: a longitudinal population study. Hum Reprod. 2013 Jul;28(7):1953-60. Milsom I, Coyne KS, Nicholson S, Kvasz M, Chen CI, Wein AJ. Global Prevalence and Economic Burden of Urgency Urinary Incontinence: A Systematic Review. Eur Urol. 2013 Aug 27 [Epub anead of print]. Robinson D, Cardozo L, Milsom I, Pons ME, Kirby M, Koelbl H, Vierhout M. Oestrogens and overactive bladder. Neurourol Urodyn. 2013 Jul 19 [Epub ahead of print]. Stranne J, Malmsten UG, Areskoug B, Milsom I, Molander U, Peeker R. Influence of age and changes over time on erectile dysfunction: Results from two large cross-sectional surveys 11 years apart. Scand J Urol. 2013 Jun;47(3):198-205. 201

Bokkapitel Homma Y, Kellogg Parsons J, Coyne KS, Irwin DE, Masumori N, Milsom I. Epidemiology and natural history of male lower urinary tract symptoms. In: Chapple CR, Abrams P, Editors. Male Lower Urinary Tract Symptoms (LUTS). Montreal: Societé Internationale d Urologie; 2013. p. 1-35. Milsom I, Altman D, Cartwright R, Lapitan MC, Nelson R, Sillén U, Tikkinen K. Epidemiology of Urinary Incontinence (UI) and other Lower Urinary Tract Symptoms (LUTS), Pelvic Organ Prolapse (POP) and Anal Incontinence (AI). In: Abrams P, Cardozo L, Koury S, Wein A, Editors. Incontinence. Paris: Health Care Publications Ltd; 2013. p. 15-107. Doktorsavhandling Maria Gyhagen. Long-term consequences of vaginal delivery on the pelvic floor A comparison with caesarean section in one parae women. Göteborgs universitet, 25 januari 2013. Pågående doktorandprojekt Huvudhandledare Helena Hognert. Preventivmedelsanvändning och oönskad graviditet. Britta Lindblom. Kartläggning av underlivsproblem efter förlossningen. Katja Stenström-Bohlin. The importance of life-style factors for the outcome of gynecological surgery. Biträdande handledare Gudrun Broberg. Metoder för att öka deltagandet i den gynekologiska cellprovskontrollen och förebygga cervixcancer. Ulf GH Malmsten. Epidemiologisk och klinisk studie over urininkontinens och urogenitala problem hos män. 202

Medarbetare Abbas, Aamer (12) Bergman, Patrick (48) Abrahamsson, Jonas (12) Berntorp, Erik (191) Abrahamsson, Katarina (12) Berntsson, Lillemor (32) Abrahamsson, Kate (110, 117, 118) Bertilsson, Lennart (32) Adlerberth, Ingegerd (42, 98) Billstedt, Eva (11, 125, 155) Adolfsson, Peter (15) Bjerg, Anders (62) Ahlin, Kristina (193) Björk, Anna (26) Ahlström, Aisling (10) Björk, Aron (52) Albertsson, Anna-Maj (188) Björk-Eriksson, Thomas (23) Albertsson-Wikland, Kerstin (15, 59, 77) Björkman, Kristoffer (149) Albin, Anna-Karin (15) Björnsson, Sigge (118) Alitalo, Kari (96) Blomgren, Klas (23, 122) Alkmark, Mårten (188) Blomqvist, Annika (130) Allahyari, Pari (86) Blomqvist, Lennart (191) Allvin, Kerstin (26, 93) Blomstrand, Malin (23) Alm, Bernt (62) Bokemark, Tomas (106) Almqvist, Erik (176) Bona, Elsa (106) Almström, Elisabeth (176) Borg, Helena (10, 114, 118) Alshaikh, Ahmed (178) Boström, Martina (23) Amundson, Emily (176) Boustedt, Katarina (26) Anckarsäter, Henrik (155) Braathen, Gunnar (59, 130) Andersson, Bengt (12, 42) Brandström, Per (40) Andersson, Björn (15, 59) Brann, Ebba (15) Andersson, Olof L (115) Bratt, Ewa-Lena (71, 86) Andersson, Susann (93) Bremme, Katarina (191) Andersson-Grönlund, Marita (26, 93) Broberg, Anders (132) Andersson-Gäre, Boel (32) Broberg, Gudrun (200) Ankarberg-Lindgren, Carina (15) Broberg, Malin (77, 168) Ankardal, Maud (200) Broeren, Jurgen (122) Aring, Eva (93) Bry, Kristina (96, 98) Arnell-VuMinh, Magdalena (110) Bryman, Inger (176) Askljung, Berit (130) Brynjarsson, Hrolfur (102) Asp, Ann (71) Brännström, Mats (178, 180) Axberg, Ulf (144) Buchholz, Margret (168) Axelsen, Mette (58) Bullarbo, Maria (193) Baburarmani, Ana (188) Burström, Åsa (71) Bacelis, Jonas (193) Bush, Andrew (170) Bachelard, Marc (118) Bäckhed, Fredrik (26) Bager, Börje (135) Bøgelund, Mette (35) Baghaei, Fariba (83, 191) Böhmer, Jens (152) Barnevik-Olsson, Martina (125) Carlsson, Annelie (35) Barrenäs, Marie-Louise (15, 176) Carlsson, Göran (152) Bartik, Zsuzsa (118) Carlsson, Sven-Åke (71) Bartos, Marie (74) Carlsson, Ylva (188) Beckung, Eva (135, 152) Carlsson-Nystrand, Malin (152) Berg, Stefan (21, 32) Chaplin, John (15, 35, 110) Bergdahl, Cornelia (178) Christoffersson, Anders (130) Bergenfeldt, Henrik (77) Cobo, Teresa (193) Berggren, Håkan (66, 77) Coelho, Marta (152) Bergh, Christina (173) Collén, Anna-Clara (191) Berghammer, Malin (68, 71) Dahlgren, Eva (180) Berglund, Lisa (149) Dahlgren, Jovanna (26, 48, 52, 59, 93, Berglund, Martin (30) 155) Bergman, Jennie (77) Dahlström, Annica (86) Bergman, Gunnar (74) Dahm-Kähler, Pernilla (178) 203

Medarbetare Dangel, Joanna (74) Friberg, Peter (48, 86) Danne, Thomas (35) Friman, Vanda (21, 32, 52) Darin, Niklas (93, 120, 149) Fritz, Tomas (193) Daubeney, Piers (77) Gale, Gita (54) De Verdier, Kim (125) Gardiner, Helena (74) Decker, Ralph (15, 26) Gatzinsky, Vladimir (62, 110, 115, 117, Dellborg, Mikael (68, 71) 118) Dellenmark-Blom, Michaela (110) Gejervall, Ann-Louise (173) Denes, Anna- Maria (176) Gelander, Lars (15) Devold Pay, Aase (193) Gillberg, Carina (155) de Wahl-Granelli, Anne (86) Gillberg, Christopher (125, 155) Dotevall, Hans (115) Gillberg, Nanna (155) Doz, Francois (44) Gilljam, Thomas (86) Eberhard, David (125) Goksör, Emma (62) Eiben, Gabriele (48) Gosman-Hedström, Gunilla (146) Einarsson, Snorri (173) Grandér, Rita (23) Ek, Torben (12) Green, Kent (170) Ekelund, Ulf (58) Gronowitz, Eva (26, 48) Ekerljung, Linda (62) Groth, Klaus (178) Ekeryd-Andalen, Anne (176) Gudmundsdóttir, Judith (30) Eklind, Saskia (178) Gudnason, Janus (77) Eklöf, Mats (35) Gull, Berit (182) Ekman-Joelsson, Britt-Marie (71, 74, 77) Gund, Anna (96) Ekman-Ordeberg, Gunvor (191) Gunnarsson, Jonas (180) Ekström, Anne-Berit (134, 149) Gustafsson, Anna-Lena (149) Ekwall, Olov (30) Gustafsson, Göran (44) Elborn, Stuart (170) Gustafsson, Per (45, 115, 170) Elden, Helen (186) Gutke, Annelie (186) Elfvin, Anders (59, 98) Gyhagen, Maria (11, 200) Ellström, Agneta (200) Göthberg, Gunnar (115, 117) El-Mansoury, Mostafa (176) Haas, Josefin (35) Emanuelson, Ingrid (23, 122) Hafström, Maria (100) Engelbrektsson, Johan (12) Hafström, Ola (96) Englund-Ögge, Linda (193) Hagberg, Bibbi (10, 155) Engström, Eva (104) Hagberg, Henrik (188) Enskog, Anders (178) Hagman, Anna (11, 173, 176, 191) Enskär, Karin (71, 172) Hatakenaka, Yuhei (125) Erdes, Laslo (62) Hallberg, Ulrika (46) Eriksson, Anders (115) Hallböök, Tove (120, 152) Eriksson, Britt-Marie (134) Hallhagen, Stefan (86) Fagevik-Olsén, Monika (186) Hallingström, Maria (193) Faldum, Andreas (44) Hallman, Marie (35) Falkenberg, Cecilia (10, 86) Hallqvist, Carina (172) Fasth, Anders (12, 21, 32, 35, 58) Han, Wei (23) Ferm, Ulrika (166, 168) Hanséus, Katarina (71, 74, 77) Fernell, Elisabeth (125) Hanson, Charles (176) Fernlund, Eva (77) Hansson, Lars (155) Fors, Hans (15) Hansson, Sverker (40, 59, 118) Forsander, Gun (35, 58) Hedman-Ahlström, Britt (155) Forsell, Christer (48) Helles, Adam (125) Fransson, Pia (135) Hellgren, Gunnel (15) Franzén, Karin (182) Hellgren, Margareta (191) Frenckner, Björn (71) Hellström, Ann (59, 93, 104, 106) Frey, Urs (170) Hellström, Mats (178) Friberg, Lars-Göran (115, 117) Hentz, Elisabet (96, 108) 204

Medarbetare Herberg, Ulrike (74) Hermansen Grunewaldt, Kristine (100) Hesselmar, Bill (42, 135) Hicke-Roberts, Anna (42) Higgins, Thomas (83) Himmelmann, Kate (130, 152, 172) Hjalmarson, Ola (102, 135) Hochberg, Ze ev (15) Hogmalm, Anna (96) Hognerth, Helena (200) Hogström, Lars (176, 182) Holmdahl, Gundela (114, 118) Holmgren, Anton (15) Holmgren, Daniel (77, 134) Holmström, Britta (12) Holst, Rose-Marie (188) Holter, Herborg (173) Hultmann, Ole (132) Hård, Anna-Lena (106) Höglund-Carlsson, Lotta (125) Iloson, Carina (182) Inganäs, Leif (77, 104, 108) Irving, Sam (170) Isacson, Jerker (12) Isgaard, Jörgen (77) Ivarsson, Sten (35) Jacobsson, Bo (193) Jacobsson, Stefan (12) Javidgonbadi, Davood (86) Jennische, Eva (110, 117) Jeppsson, Anders (83, 191) Jerhamre-Sundh, Karin (173) Jodal, Ulf (40, 118) Johannesson, Liza (178) Johannsmeyer, Antje (71) Johansson, Annika (135) Johansson, Gunilla (172) Johansson, Urban (135) Johanzon, Madelene (193) Johnson, Mats (125) Johnson, Per (35) Josefsson, Mats (12) Järlestedt, Katarina (188) Järvholm, Stina (71) Jögi, Peeter (77) Jönsson, Linus (110, 115, 117) Jönsson, Radi (108) Kacerovský, Marian (193) Kadesjö, Björn (100, 148, 155) Kalibushi Bizimana, Jean (193) Kalm, Marie (23) Karlsson, Anna (32) Karlsson, Ann-Katrine (26, 93) Karlsson, Lars (23) Karlsson, Lene (12) 205 Karlsson, Louise (155) Karlsson, Ove (191) Khatibi Esfangani, Ali (193) Kilebrant, Sophie (59) Kjellberg, Britt-Marie (48) Kjellberg, Ulla (191) Kjellby-Wendt, Gunilla (186) Kjölhede, Preben (180) Kljajcic, Marizela (77) Kleiberg, Anne (77) Klingberg, Gunilla (52) Klinte, Ingemar (182) Kočovská, Eva (125) Kofrun, Jiri (104) Kokinsky, Eva (172) Koning, Gabriella (188) Kortmann, Rolf-Dieter (44) Kovacevic, Alexander (74) Kraemer, Maria (93) Kristjánsdóttir, Björg (10, 184) Kristjánsdóttir, Ragnhildur (152) Kristjánsson, Sigurdur (62) Kriström, Berit (15, 77) Kroksmark, Anna-Karin (134, 149) Krumlinde-Sundholm, Lena (146) Kuhn, Georg (23) Kullberg-Lindh, Carola (54) Kuusela, Pihla (188) Kälebo, Peter (191) Källén, Karin (173) Käppi, Timo (54) Kärrberg, Cecilia (178) Lagerkvist, Anna-Lena (77, 135, 152) Lagerstrand, Kerstin (40) Landgren, Magnus (93) Landin-Wilhelmsen, Kerstin (176, 180) Langenskiöld, Cecilia (12) Lannering, Birgitta (23, 44, 122) Lannering, Katarina (74) Larsson, Christer (130) Larsson, Staffan (35) Larsson, Yvonne (48) Laurell, Louise (32) Lennartsson, Freda (62, 141) Lernmark, Åke (35) Levan, Kristina ( 184) Lidman, Git (130) Liljeqvist, Jan-Åke (108) Lindberg, Erika (42) Lindgren, Susanne (30) Lindahl, Magnus (182) Lindahl-Norberg, Annika (122) Lindbeck, Sofia (135) Lindberg, Olle (23) Lindblad, Anders (45, 170)

Medarbetare Lindblad, Bengt (35) Lindblom, Britta (200) Lindborg, Lena (173) Lindeblad-Bergstrand, Gerda (134) Lindehall, Birgitta (110) Lindén-Gebäck, Carin (40) Lindh, Ingela (200) Lindh, Karin (130) Lindquist, Barbro (152) Lindquist, Simon (98) Lindqvist, Pelle (191) Lingblom, Kicki (54) Lingman-Framme, Jenny (32, 52) Lissner, Lauren (15, 48) Loid, Petra (62) Ludvigsson, Johnny (35) Lundberg, Bertil (155) Lundberg, Vanja (30) Lundblad, Barbro (35) Lundbäck, Bo (62) Lundell, Bo (77) Lundholm-Hedvall, Åsa (125) Lundin, Kersti (173) Ly, Helena (52) Lycke, Maria ( 184) Löfqvist, Chatarina (104) Lötvall, Jan (62) Magnusson, Amanda (59, 98) Magnusson, Per (59) Magnusson, Åsa (173) Malmquist, Marianne (54) Malmsten, Ulf GH (200) Manhem, Karin (191) Marcickiewicz, Janusz (184) Marcus, Claude (35) Márky, Ildikó (46) Massiminio, Maura (44) Matsson, Erik (12) Mattsson, Lars-Åke (71) Mellander, Lotta (12) Mellander, Mats (71, 74) Mellén, Eric (170) Mellgren, Karin (12, 170) Merhyar, Matin ( 184) Milenkovic, Milan (178) Milsom, Ian (200) Miniscalco, Carmela (11, 125, 148, 168) Mogren, Åsa (168) Molander, Ulla (200) Moons, Philip (68, 71) Mosseri, Veronique (44) Munthe, Christian (35) Myhre, Ronny (193) Mårdbrink, Eva-Lott (52) Mårild, Staffan (26, 48, 59) Mårtensson, Åsa (134) Möllborg, Per (62) Möller, Anders (110) Mölne, Johan (178) Naidoo, Vinogran (23) Nannmark, Ulf (117) Naumburg, Estelle (77) Navajas Gutiérrez, Aurora (44) Neth, Ewa (46) Nevonen, Lauri (144) Nicolajsen, Tom (54) Nielsen, Kim G (170) Niklasson, Aimon (15, 104) Nilsson, Boris (74, 86) Nilsson, Gill (125) Nilsson, Jenny (48) Nilsson, Josefin (93) Nilsson, Kerstin (182) Nilsson, Krister (83) Nilsson, Staffan (102) Nilsson, Stefan R (168, 172) Nisell, Margret (71) Nohlin, Anna-Klara (77) Nordberg, Ann (125) Nordin, Per (141) Nordqvist, Mahsa (193) Norén, Håkan (188) Norjavaara, Ensio (15) Nydén, Agneta (121, 155) Nygren, Anders (15, 77) Nylander, Charlotte (125) Nystrand, Malin (152) Nyström-Eek, Meta (130, 152) Olausson, Michael (178) Olausson, Torbjörn (12) Olbers, Torsten (26) Olsson, Anna (191) Olsson, Ingrid (152) Olsson, Kristina (130) Óskarsdóttir, Sólveig (30, 32, 52) Osman, Ahmed (23) Otterlind, Arvid (66) Otterlind, Lena (182) Palmérus, Kerstin (46) Park, Hannah (173) Paulson-Karlsson, Gunilla (144) Peny-Dahlstrand, Marie (146) Persson, Eva-Karin (152) Persson, Marika (122) Pettersson, Cecilia (59) Pettersson, Rolf (62) Pfeiffer-Mosesson, Carola (15) Pietsch, Torsten (44) Pilmo, Charlotte (135) Pinkava, Mirka (12) 206

Medarbetare Pizer, Barry (44) Polte, Christina (77) Preda, Iulian (40) Påhlman, Magnus (125, 130, 152) Pålsson, Mathias (184) Pålsson, Sara (93) Racho, Randa (178) Raffa, Lina (93) Redfors, Staffan (135) Regber, Susann (48) Renning, Ann-Christine (172) Rex, Kerstin (108) Richter, Johan (32) Ritzén, Catherine (122) Robinson, Paul D (45) Romlin, Birgitta (83) Ronge, Eric (12, 21) Roswall, Josefine (26) Roughton, Karolina (23) Rova, Karin (191) Rowan, Stephen (170) Rudin, Anna (42) Rupröder, Rebecca (21) Rutkowski, Stefan (44) Ryberg, Carmen (77) Rydberg, Annika (71, 74) Rydenhag, Bertil (122) Råstam Bergström, Maria (155) Saalman, Robert (42, 54) Sabel, Magnus (23, 122) Sand, Peter (32, 35, 77) Sandberg, Eva (148) Sandberg, Kenneth (98, 102, 108) Sandberg, Mats (188) Sandin, Anders (110, 117) Sandstedt, Eva (10, 32) Saury, Jean-Michel (122) Sazonova, Antonina (10, 173) Schmidt, Johanna (180) Seale, Anna (77) Segerdahl, Niklas (77) Sehlin, Helena (155) Sengpiel, Verena (193) Seyedi Honarvar, Antovan K (93) Sidenvall, Birgitta (172) Sigurs, Nele (170) Sillén, Ulla (110, 114, 115, 117, 118) Simrén, Yvonne (40) Singer, Florian (170) Sixt, Rune (40) Sjöberg, Agneta (15) Sjögreen, Lotta (134, 149) Sjölund, Anette (122) Sjöqvist, Bengt-Arne (96) Sjöström, Sofia (118) 207 Skogberg, Gabriel (30) Smith, Pete (188) Smith-Knutsson, Eva (184) Sofou, Kalliopi (149) Sonesson, Sven Erik (74) Sparud-Lundin, Carina (11, 71) Sporrong, Tommy (191) Sten, Gunilla (135) Stenmarker, Margaretha (46) Stenström-Bohlin, Katja (200) Sterky, Ulrica (149) Stigson, Lennart (59) Stjerndahl, Jan-Henrik (184, 200) Stokland, Eira (40) Strandell, Annika (173, 182, 191) Strander, Björn (200) Stridh, Marie-Louise (134) Strömberg, Bo (122) Strömvall-Larsson, Eva (86) Sundberg, Frida (32, 35, 58) Sundell, Niklas (12) Sundfeldt, Karin (184) Sunnegårdh, Jan (66, 71, 77) Svedin, Pernilla (188) Svedlund, Anna (59) Svensson, Pär-Arne (40) Swerkersson, Svante (40) Swolin-Eide, Diana (26, 59, 98, 149) Synnergren, Mats (66, 77, 83) Szakács, Attila (120, 152) Sävman, Karin (106, 188) Söderberg, Björn (77, 86) Söderpalm, Ann-Charlott (149) Sörbo, Ann (122) Telemo, Esbjörn (30) Tessin, Ingemar (100, 108) Thorarinsdóttir, Brynja (149) Thorell, Anna (106) Thorodssen, Asgeir (178) Thunberg, Gunilla (168) Thunqvist, Per (170) Thurin-Kjellberg, Ann (173) Tomasson, Petra (149) Torkzad, Michael (191) Torle, Mårten (176) Tsiartas, Panagiotis (193) Tubić, Bojan (59) Tulinius, Már (60, 93, 134, 149) Tulzer, Gerald (74) Törner, Marianne (35) Törnhage, Carl-Johan (11, 168) Ullstadius, Eva (155) Umekawa, Takashi (23) Uustal-Fornell, Eva (180) Uvebrant, Paul (130, 135, 152)

Medarbetare Valdimarsson, Sindri (40) van t Hooft, Ingrid (122) Viggedal, Gerd (152) Wahlberg, Amanda (98) Wallin, Ann (178) Wallin, Gunnar (11) Wang, Xiaoyang (188) Weijdegård, Birgitta (184) Wekell, Per (21, 32) Wennberg, Anna-Lena (200) Wennergren, Göran (42, 59, 62, 115, 141, 170) Wennerholm, Ulla-Britt (173, 176, 188) Wentz, Elisabet (26, 125, 155) Wester-Oxelgren, Ulrika (125) Westerberg, Barbro (59) Westman-Andersson, Gunilla (10) Westphal, Susanne (40) Westphal, Otto (26) Wide-Boman, Ulla (176) Wigert, Helena (96) Wikström, Ewa (35) Winberg, Per (71) Wold, Agnes (42, 98) Wåhlander, Håkan (83) Xie, Ciuciu (23) Zakerish, Farnosh (178) Zanni, Giulia (23) Zeijlon, Richard (59) Zhou, Kai (23) Zhu, Changlian (23, 188) Zhu, Yihong (184) Åberg, Nils (42, 62) Åhlander, Ann-Christine (122, 146) Åmark, Mainor (62) Öhman, Anna (141, 163) Öhman, Annika (74) Öjmyr-Joelsson, Maria (71) Örtqvist, Eva (35) Österbrand, Martin (15) Östgaard, Hans-Christian (186) Östman-Smith, Ingegerd (86) NoPReR(Nordic Study Group of Pediatric Rheumatology) (32) 208

Obstetrik Finansiärer Action Medical Research, UK (188) Gunvor & Josef Anérs Stiftelse (153) AFA Försäkring FoU (30) Göteborgs Läkaresällskap (26, 30, 54, 59, ALF (12, 15, 23, 26, 30, 32, 40, 48, 54, 62, 78, 93, 106, 110, 115, 172, 173, 177, 178, 180, 86, 93, 96, 98, 102, 110, 114, 115, 118, 125, 184, 192, 200) 135, 141, 149, 153, 156, 170, 173, 177, 178, Handlanden Hjalmar Svenssons 184, 188, 193, 200) Forskningsfond (173, 178, 180, 200) Allmänna Barnhuset (132) Hjärnfonden (188) AnnMari & Per Ahlqvist Stiftelse (30, 93, Hjärt-Lungfonden (66, 68, 71, 74, 83, 96, 102, 100, 125, 130) 170, 177) Astra Tech HealthCare (135) Hjärtebarnsfonden (68, 71, 78) Axel Linders stiftelse (78) HKH Kronprinsessans Lovisas minnesfond Barncancerfonden (12, 23, 44, 46, 54, 122) (59, 110) Barndiabetesfonden (36, 58) IngaBritt & Arne Lundbergs Forskningsstiftelse (30) Bayer AB (192) BioCare (184) Inger Hultmans Fond (36, 58) Brottsoffermyndigheten (132) Jane & Dan Olssons Stiftelse för Vetenskapliga Ändamål (178, 193) Cancerfonden (23, 184, 200) Cancer- & Trafikskadades Riksförbund (172) Jerringfonden (59, 78) Capios Forskningsstiftelse (59) Jubileumsklinikens Cancerfond (23, 184) Centrum för personcentrerad vård/gpcc Kristina Stenborgs Stiftelse (117) (68) Leducq Foundation, USA (188) Cronqvists stiftelse (93) Linnéa & Josef Carlssons Stiftelse (130, CSL Behring (192) 153, 193) Diabetesfonden (58) Majblomman (48, 132, 135, 110, 168, 172) Drottning Silvias barn- & ungdomssjukhus Marianne & Marcus Wallenbergs Stiftelse Forskningsfond (54, 58, 59, 68, 71, 78, 98, (30) 110, 115, 132, 135, 153, 172) Mary von Sydows Stiftelse (26, 48) Ebba Danelius Stiftelse (172) Merck Serono (173) Elin & Carl Linders Fond (117) Märta & Gustav Ågrens Stiftelse (122, 168) Elisabeth & Alfred Ahlqvist Stiftelse (153) Mölnlycke Healthcare (172) Elsa & Gustav Lindhs Fond (192) National Institute of Diabetes and Digestive Executive Agency for Health and and Kidney Diseases (NIDDK), USA (200) Consumers/EU (36) National Institutes of Health (NIH), USA EU, Ramverk 7 (48) (178, 200) European Calcified Tissue Society (32) Network for Neuroblastoma and CNS (122) Europeiska Kommissionen (188) Neurologiskt Handikappades Riksförbund Eva & Oscar Ahréns Stiftelse (32) (120) Folke Bernadotte Stiftelsen (135, 153) Tumor Research in Children (NBCNS) (122) Forskningsrådet för hälsa, arbetsliv och NHR-fonden (166) välfärd (FORTE) (48, 125, 132, 177) Norrbacka Eugeniastiftelsen (32, 110, 130, FoU Göteborg & Södra Bohuslän (146, 148, 146, 153) 163) Norska Forskningsrådet (193) FoU Halland (52) Octapharma Nordica (192) FoU Närhälsan Skaraborg (141) Parkinsonfonden (166) FoU Skaraborg (40, 140, 170) Petter Silfverskiölds Minnesfond (60, 78, 93, FoU Västra Götaland (12, 15, 21, 32, 45, 48, 110, 146, 163, 172) 54, 62, 71, 78, 86, 100, 104, 106, 108, 118, Ragnar Söderbergs Stifelse (125) 122, 130, 134, 135, 144, 170, 172, 177, 180, Ragnhild & Gustav Andreassons Donationsfond (168) 182, 184, 186, 192, 193, 200) FoU Västra Götaland/Handikappkommittén RFB SCPE-Net (153) (146, 168) Riksförbundet för Rörelsehindrade Barn & Frimurare-Barnhusdirektionen (23, 26, Ungdomars Forskningsstiftelse (110, 146, 40, 54, 96, 102, 118, 122, 156, 188) 153) Föreningen De Blindas Vänner (93) Rikssjukvårdsanslag (71) Föreningen Margarethahemmet (153) 209

Obstetrik Finansiärer Sahlgrenska Universitetssjukhusets Stiftelser (93, 135, 172) Sigurd & Elsa Goljes Minnesfond (78, 172, 192) Skaraborgsinstitutet för forskning och utveckling (141) Socialstyrelsen (15) Sparbanksstiftelsernars Barn/ Ungdomsstiftelse (122) Sparks Foundation, USA (188) Statsanslag inom Strategiska Forskningsmiljöer (36) Stiftelsen Assar Gabrielssons Fond (184) Stiftelsen Astma- & Allergiförbundets Forskningsfond (42, 62) Stiftelsen Cempe-Carlgrenska Fonden (78) Stiftelsen Drottning Silvias Jubileumsfond (78, 156) Stiftelsen Emelle Fond för Forskning Rörande Hjärt- och Kärlsjukdomar (78) Stiftelsen Kronprinsessan Margarethas Arbetsnämnd för Synskadade (93) Stiftelsen Olle Engkvist Byggmästare (188) Stiftelsen Professor Lars-Erik Gelins Minnesfond (54) Stiftelsen Radiohjälpen (78) Stiftelsen Samariten (58, 59, 78) Stiftelsen Söderström-Königska Sjukhemmet (156) Stena Line (173) Sunnerdahls Handikappfond (168) Svenska Diabetesstiftelsen (36) Svenska Läkarsällskapet (26, 30, 93, 98, 156, 200) Theodor & Hanne Mannheimers Fond (78) Torbjörn Jebners Fond (153) Torsten Söderbergs Stifelse (125) Triolab AB (192) TUA Göteborg (54) Unga Vuxna-projektet vid BNK (156) Vetenskapsrådet (15, 23, 26, 30, 125, 156, 178, 188) Vettergrens Stiftelse (153) Vinnvård (156) Vårdalinstitutet (36, 156) Västsvenska Barncancerföreningen (172) WeCanCureCancer (184) Wellcome Trust, UK (188) Wilhelm & Martina Lundgrens Vetenskapsfond (23, 93, 110, 122, 125, 153, 156, 163, 168, 172, 188, 192) Ågrenska Stiftelsen (110) Åhlén-stiftelsen (188) Åke Wibergs Stiftelse (26) 210