Forskning inom barn- och kvinnosjukvård 2012

Transkript

1 Forskning inom barn- och kvinnosjukvård 2012 Område 1, Sahlgrenska Universitetssjukhuset Sektionen för kvinnors och barns hälsa, Sahlgrenska akademin

2 Klinisk forskning 2012 Forskning inom barn- och kvinnosjukvård 2012 Område 1, Sahlgrenska Universitetssjukhuset och Sektionen för kvinnors och barns hälsa, Sahlgrenska akademin Förord Kvinnosjukvård samt Drottning Silvias barn- och ungdomssjukhus bildar tillsammans Område 1 inom Sahlgrenska Universitetssjukhuset. Området har tre huvuduppgifter: sjukvård, undervisning och forskning. Sektionen för kvinnors och barns hälsa ingår i institutionen för kliniska vetenskaper vid Sahlgrenska akademin. Sedan några år redovisar vi årligen gemensamt forskningen i en särskild katalog som i denna årgång omfattar publikationer utgivna under Syftet är att samla information om denna viktiga verksamhet i ett dokument så att alla som arbetar vid sjukhuset och inom Västra Götalandsregionen samt vid Sahlgrenska akademin och Göteborgs universitet, men också forskare vid övriga universitetssjukhus liksom en större allmänhet, lätt kan få en bild av vår forskning. Som framgår av redovisningen från de olika forskningsgrupperna bedrivs klinisk forskning av hög klass inom Sahlgrenska Universitetssjukhusets kvinnosjukvård och barn- och ungdomssjukhus samt Sahlgrenska akademin. För sjukvårdens kvalitet och utveckling är detta viktigt. Det finns ett stimulerande växelspel mellan aktiv forskning och sjukvården, som genom denna samverkan kan integrera nya rön. Vi är också övertygade om att ett sjukhus med aktiv forskning och hög kvalitet på sin sjukvård bättre förmår fullgöra sina undervisningsuppgifter. Det är viktigt att den kliniska forskningen ständigt kan utvecklas och att olika kategorier av medarbetare i sjukvården kan känna intresse av att medverka i forskning. Vi hoppas att denna sammanställning skall stimulera sådana medarbetare att ta kontakt med någon av grupperna. Det är därför med både glädje och förhoppningar som vi överlämnar denna forskningssammanställning. Kvinnosjukvård Drottning Silvias barn- och ungdomssjukhus Sahlgrenska Universitetssjukhuset Sektionen för kvinnors och barns hälsa Institutionen för kliniska vetenskaper Sahlgrenska akademin vid Göteborgs universitet Jimmy Kero Områdeschef Paul Uvebrant Sektionschef I samarbete med redaktionskommittén: Professor Göran Wennergren samt Forskningssekreterare Ann Nordström

3 Klinisk forskning 2012 Forskning inom barn- och kvinnosjukvård 2012 Område 1, Sahlgrenska Universitetssjukhuset och Sektionen för kvinnors och barns hälsa, Sahlgrenska akademin Förord Licentiatavhandling 2012 Disputerade 2012 Nyutnämnda docenter Barnmedicin Jonas Abramhamsson Tidig upptäckt av hotande recidiv samt rejektion av transplantat efter stamcellstransplantation hos barn Utveckling av metoder för att förbättra diagnostik och cytostatikaterapi samt reducera biverkningar vid akut barnleukemi Chemotherapeutic drug treatment in childhood malignancy Kerstin Albertsson-Wikland Varför är tillväxt hos barn en markör för hälsa och sjukdom? Varför är dålig tillväxt en sjukdomssignal för pojkar men inte för flickor? Mikael Benson Nätverksbaserad analys av genomikdata för att identifiera markörer för individualiserad medicinering vid allergisk sjukdom Stefan Berg Autoinflammatoriska sjukdomar i Västra Götaland Klas Blomgren Skada och läkning i den växande hjärnan Jovanna Dahlgren Endokrina mekanismers betydelse för det växande barnet Förändring i kroppssammansättning och binjurarnas påverkan på insulinkänslighet GöStHa (Göteborgs Studenters Hälsa) Olov Ekwall Kliniska och experimentella studier av central toleransutveckling Anders Fasth Barns immunologiska sjukdomar: primära immundefekter, autoinflammatoriska tillstånd och reumatiska sjukdomar... 31

4 Klinisk forskning 2012 Gun Forsander Bättre Diabetes Diagnos (BDD) Familjeintervention vid diabetesdebut hos barn 3-15 år Hur kan vi bäst förbereda ungdomar för överföringen till vuxenmedicin? Etablera nätverk för Centres of Reference for Paediatric and Adolescent Diabetes (SWEET) Organizing Person-Centered Care in Paediatric Diabetes: Communication, Decision Making, Ethics and Health Situationsdrivna svårigheter att kontrollera diabetes hos ungdomar med TIDM- en nationell preferensstudie: TODS -Teenagers on Diabetes Sweden Sverker Hansson Pyelonefrit hos barn - skademekanismer, bilddiagnostik, behandling och långtidseffekter Bill Hesselmar Förekomsten av astma och allergi bland skolbarn i Sverige och Polen Normalvärde cellulär immunitet FLORA-studierna Astma och allergi hos ungdomar från Göteborg och Kiruna: uppföljning av tidigare undersökningar från 1991 och Ola Hjalmarson Studier av intermediärmetaboliska sjukdomar hos barn Carola Kullberg-Lindh Opportunistiska virusinfektioner hos immusupprimerade med fokus på organ- och stamcellstransplanterade barn Birgitta Lannering HIT-SIOP PNET 4 - en europeisk randomiserad multicenterstudie av hyperfraktionerad vs konventionell strålbehandling för medulloblastom hos barn Anders Lindblad N2-utsköljning vid uppföljning av cystisk fibros - genomförbarhet och nytta av förfinad lungfunktionsmätning Ildikó Márky Copingstrategier hos läkare verksammma inom barnonkologin i Sverige Staffan Mårild FARTVIND Patofysiologi och behandling av barnfetma, ett samarbetsprojekt i Västra Götaland Idefics Sólveig Óskarsdóttir 22q11-deletionssyndromet, ett multidisciplinärt forsknings- och utvecklingsprojekt: utvärdering av immunförsvar, endokrina funktioner och munhälsa hos barn och vuxna... 53

5 Klinisk forskning 2012 Robert Saalman Genetiska, immunologiska och mikrobiella faktorer vid inflammatoriska tillstånd i mag-tarmkanalen Frida Sundberg Barn 0-7 år med diabetes mellitus typ 1 (DU7) Familjens livskvalitet och hantering av kost, fysisk aktivitet och hypoglykemier Diana Swolin-Eide Studier av benvävnaden hos barn vid hälsa och sjukdom Göran Wennergren Riskfaktorer och friskfaktorer vid astma och allergi hos barn Barnkardiologi Håkan Berggren Congenital heart surgery Cerebral oxygenation Malin Berghammer Född med hjärtfel- hur upplevs framtiden som vuxen? Erfarenheter, hälsostatus och livskvalitet hos barn, ungdomar och vuxna med ett medfött hjärtfel Mats Mellander Förbättrad detektion och behandling av hjärtmissbildningar med ductusberoende systemblodflöde Jan Sunnegårdh Långtidseffekter efter kirurgi för medfött hjärtfel, särskilt studier av överlevnad och riskfaktorer för död Studier av tillväxthormonets påverkan på hjärta hos barn Multicenterstudie avseende barn med lungvenstenos och totalt anomalt mynnande lungvener Psykologisk utveckling och livskvalitet hos barn som behandlats med kirurgi eller kateterteknik på grund av medfött hjärtfel Utveckling av instrument för mätning av livskvalitet hos barn och ungdomar med medfött hjärtfel Sjukgymnastisk träning hos barn med medfött hjärtfel Utveckling av datorbaserat program för individanpassad Waraninställning hos barn Kartläggning av användningen av palivizumab som profylax för RSV infektion hos hjärtsjuka barn i Sverige Håkan Wåhlander Koagulationssystemets funktion hos barn med medfödda hjärtfel Natriuretiska peptider och hjärtminutvolymsmätning för värdering av hemodymisk påverkan efter hjärtkirurgi med hjärtlungmaskin på barn Hjärttransplantation på barn En långtidsuppföljning... 84

6 Klinisk forskning 2012 Ingegerd Östman-Smith Förbättrad detektion och behandling av hjärtsjukdom hos barn Neonatologi Marita Andersson Grönlund Neuronal funktion och morfologi hos barn med pre-perinatal påverkan Kristina Bry Bronkopulmonell dysplasi: riskfaktorer, kvalitetsförbättring i vården och patogenetiska mekanismer Anders Elfvin Tarmflorans koppling till nekrotiserande enterokolit, infektioner och annan neonatal sjuklighet hos extremt för tidigt födda barn Anders Flisberg Evaluation of EEG based methods for the detection of cerebral dysfunction in neonates Maria Hafström Longterm outcome in extreme preterm born infants - neurobehavioral aspects in a regional cohort Developmental outcome at 6.5 years after acidosis in term newborns: A population based study Non-nutritive sucking in preterm infants with cerebral pathology and/or broncopulmonary dysplasia Ola Hjalmarson Lungfunktionens utveckling hos underburna nyfödda med och utan bronkopulmonell dysplasi Aimon Niklasson Longitudinell tidig funktion av IGF-I, sköldkörtel och binjurebark samt inflammatoriskt cytokinsvar i relation till tillväxt hos extremt för tidigt födda barn Karin Sävman Inflammatorisk aktivering - en gemensam faktor bakom för tidig födsel och neurologisk funktionsstörning hos barnet? Uppföljningsstudie vid sju års ålder Ingemar Tessin Screening av cytomegalovirusinfektion hos prematurt födda barn för att upptäcka hörsel och/eller organskada Barnkirurgi och akutsjukvård Kate Abrahamsson Neurogen blås- och tarmrubbning hos barn och ungdomar med ryggmärgsbråck Blåsexstrofi Long-gap esophagusatresi; kliniska och experimentella studier

7 Klinisk forskning 2012 Helena Borg Blås- och tarmdysfunktion hos barn med anorektala missbildningar Vladimir Gatzinsky Uppföljning av vuxna opererade som barn för esofagusatresi i Göteborg med inriktning på matstrups- och luftvägsproblematik Linus Jönsson Vävnadsnybildning in vivo: En möjlig väg att förbättra behandlingen för barn födda med Long-Gap Esophagus Atresia? Ulla Sillén Kliniska och experimentella studier av urinblåsans funktion hos växande individer Barnneurologi, barnpsykiatri och habilitering Ingrid Emanuelson Dekompressiv kraniektomi hos svårt hjärnskadade vuxna - konsekvenser av den kraniella defekten under tidig rehabiliteringsfas och effekt på återhämtning efter återinsättning av benlambån Intervention through IT-supported physical activity to improve cognitive capacity in children treated for brain tumors Kognitiva svårigheter hos barn behandlade för medulloblastom Fifteen year follow-up of upper-limb function in children with moderate to severe traumatic brain injury Neurocognitive, psychosocial and medical follow-up of children treated for brain tumors and their families Stress, neurointensiv vård och tidig rehabilitering hos svårt hjärnskadade barn och vuxna Christopher Gillberg Autism, autismliknande tillstånd och andra psykiatriska handikapptillstånd med debut under första levnadsåren. Epidemiologi, genetik, neurobiologi, psykosocial anpassning, behandling och prognos... Kate Himmelmann Den västsvenska CP-panoramastudien Ole Hultmann Förekomst, bedömning och behandling inom barn- och ungdomspsykiatrin (BUP) av patienter som utsatts för våld i familjen Tord Ivarsson Bakgrundsfaktorer och sjukdomsförlopp hos barn och ungdomar med tvångssyndrom Genetiska och psykosociala faktorers inverkan på tvångssyndrom hos barn och ungdomar och på behandlingssvaret Magnetresonansspektroskopistudier av hjärnans glutamataktivitet vid tvångssyndrom och autismspektrumstörningar Anknytningsstörningar och brister i reflekterande förmåga vid depressiv störning, tvångssyndrom och bland normala ungdomar

8 Klinisk forskning 2012 Nordic Longterm OCD Treatment Study (NordLOTS) ISRC- TN (obligatorisk registrering av medicinsk behandlingsforskning) Anna-Karin Kroksmark Tioårs uppföljningsstudie av barn, ungdomar och unga vuxna med dystrofia myotonika typ 1 i Västra Götaland, Halland och Skåne Anna-Lena Lagerkvist Medfödd skada på plexus brachialis: En prospektiv långtidsuppföljning av läkning och funktionell förmåga Utvärdering av andningsgymnastikmetoder hos barn Styrketräning av andningsmuskler hos barn och ungdomar som upplever andningssvårigheter i samband med fysisk träning - en jämförelse mellan två metoder Freda Lennartsson Prevention of Non-Synostotic Plagiocephaly: Guidelines for Child Health Care Nurses Nanna Palle Från totta till soffa : En interventionsstudie av sex barn med fonologisk språkstörning Gunilla Paulson-Karlsson Anorexia Nervosa: En randomiserad behandlingsstudie Marie Peny-Dahlstrand Aktivitetsutförande och delaktighet hos barn födda med ryggmärgsbråck Eva Sandberg Logopedbedömning av barn med utfall från tidig språkscreening från barnavårdcentraler i Göteborg Már Tulinius Neuromuskulära sjukdomar hos barn och ungdomar Paul Uvebrant Encefalopatier Barn Patientnära forskning avseende epidemiologi, etiologi, diagnostik, terapi och prevention vid neurologiskt betingade funktionshinder och funktionsstörningar hos barn och ungdomar, i första hand cerebral pares, epilepsi, hydrocefalus och sjukdomar i vit hjärnvävnad Elisabet Wentz Internet-baserat stöd och coaching: Habilitering av unga vuxna med neuropsykiatrisk funktionsnedsättning. En pilotstudie Långtidsuppföljning av anorexia nervosa 18 år efter debut i tonåren Stigma erfarenheter av psykisk ohälsa Tidig identifikation av symptom vid autism en internationell samarbetsstudie Obesitas hos barn och ungdomar - psykiatrisk samsjuklighet med fokus på neuropsykiatriska impulskontrollstörningar och ätstörningar

9 Klinisk forskning 2012 Validering av instrument gällande stört ätbeteende och avvikande beteende kring måltiderna hos personer med autismspektrumtillstånd Anna Öhman Torticollis Kan specialkudde förebygga att lägesbetingad skallasymmetri uppstår hos spädbarn under de första två månaderna? DART Ulrika Ferm Samtalsmatta som stöd för kommunikation mellan personer personer som har Parkinsons sjukdom och närstående Gunilla Thunberg KomHIT Kommunikation med stöd av hjälpmedel och IT i barnsjukvård och tandvård Utvärdering av AKKTIV-AKK-Tidig InterVention till föräldrar som har barn med omfattande kommunikationssvårigheter Barnröntgen och klinisk fysiologi Per Gustafsson Perifer luftvägssjukdom hos barn Barnoperation, barnanestesi och barn-iva Krister Nilsson Barnanestesi och intensivvård: Från högspecialiserad vård till vardag - från kirurgi i hjärt-lungmaskin, respiratorvård, lungrekrytering, pulmonell hypertension till bedömning och behandling av smärta Stefan R Nilsson Kan distraktion förebygga smärta, oro och rädsla hos barn som genomgår upprepade undersökningar och behandlingar? Taktil beröring vid postoperativ rehabilitering för barn med cerebral pares: en pilotstudie Gynekologi och reproduktionsmedicin Christina Bergh Assisterad befruktning: Kvalitet och säkerhet Inger Bryman Kan hälsa och livskvalitet förbättras vid Turners syndrom? Familjebildning samt långtidsuppföljning av morbiditet och mortalitet relaterad till genotyp och behandling Mats Brännström Kvinnans reproduktiva hälsa: translationell och klinisk forskning

10 Klinisk forskning 2012 Eva Dahlgren Förbättras kvinnans livskvalitet och operationsresultat genom kollagenimplantat (Pelvicol) vid andra prolapsoperationen? En prospektiv, randomiserad multicenterstudie Långtidsuppföljning av kvinnor med polycystiskt ovariesyndrom samt referenter ur WHO-MONICA-undersökningen Marianne Johansson Livskvalitet och psykosocial hälsa hos par med infertilitetsproblematik där behandling skett och avslutats enligt vårdprogram för Västra Götaland Annika Strandell Randomiserad kontrollerad studie av de två förekommandeoperationsmetoderna vid behandling av graviditet i äggledaren, avseende den efterföljande fertiliteten Karin Sundfeldt Nya metoder för att minska dödligheten i ovarialcancer; studier på uppkomstmekanismer och biologiska markörer Obstetrik Henrik Hagberg Perinatala hjärnskador Margareta Hellgren Gynekologiska och obstetriska tillstånd med anknytning till hemostas Bo Jacobsson Spontan förtidsbörd: biomarkörer, genetik, epidemiologi och probiotika Ulla Kjellberg Prospektiv studie avseende graviditet hos kvinnor med ärftlig resistens mot aktiverat protein C, heterozygota eller homozygota för faktor V:Q506 mutation Ian Milsom Kliniska, epidemiologiska och genetiska studier över faktorer som inverkar på kvinnlig reproduktiv hälsa Medarbetarförteckning Lista över finansiärer

11 Klinisk forskning 2012 Licentiatavhandling 2012 Barnneurologi, barnpsykiatri och habilitering Ole Hultmann, licentiatseminarium 2/10 (Psykologiska institutionen, Göteborgs universitet) Våld i nära relationer bland familjer som söker barn- och ungdomspsykiatrisk öppenvård; Förekomst och behandlares erfarenheter med att identifiera våldet. Disputerade 2012 Barnmedicin Ralph Decker, disputation 30/3 Metabolic responsiveness to growth hormone in children. Peter Adolfsson, disputation 14/9 Recreational SCUBA diving and type 1 diabetes - glucose control during physical exercise. Hui Wang, disputation 21/9 Systems biology based approaches to identify biomarkers in seasonal allergic rhinitis. Malin Berghammer, disputation 26/10 (Institutionen för vårdvetenskap och hälsa, Göteborgs universitet) Living with a congenital heart disease - adolescents and young adults experiences. Barnkardiologi Anders Nygren, disputation 30/11 Growth hormone and the heart in children. Barnneurologi, barnpsykiatri och habilitering Gunilla Paulson-Karlsson, disputation 23/11 (Örebro universitet) Anorexia nervosa; treatment expectations, outcome and satisfaction. 10

12 Klinisk forskning 2012 Gynekologi och reproduktionsmedicin Cecilia Kärrberg, disputation 6/12 Cervical dysplasia and cervical cancer in pregnancy: diagnosis and outcome. Shamima Akhi, disputation 21/12 Uterus transplantation: an experimental study in the rat model. Obstetrik Liza Johannesson, disputation 8/6 Uterine transplantation: an experimental study in primates. Nyutnämnda docenter 2012 Barnmedicin Ragnar Hanås Barnneurologi, barnpsykiatri och habilitering Kate Himmelmann Obstetrik Lars Ladfors 11

13 Barnmedicin Tidig upptäckt av hotande recidiv samt rejektion av transplantat efter stamcellstransplantation hos barn I Early detection of imminent relapse and graft rejection following stem cell transplantation in children Huvudman Jonas Abrahamsson [email protected] Medarbetare Aamer Abbas II Katarina AbrahamssonII, III Bengt Andersson I Torben EkII, III Johan Engelbrektsson III Anders Fasth I Britta Holmström I Jerker Isacson I Stefan Jacobsson II Mats JosefssonII, III Erik Matsson II Lotta Mellander III Karin Mellgren II Torbjörn Olausson I Mirka Pinkava III Eric Ronge I Niklas Sundell II Finansiärer ALF I-III BarncancerfondenI, II FoU Västra GötalandI, II Allogen stamcellstransplantation (SCT) används vid behandling av vissa särskilt terapiresistenta former av barnleukemi där konventionell behandling med kemoterapi har dålig prognos och vid immundefekter eller medfödda hematologiska sjukdomar. Efter SCT ser man ibland, med hjälp av s.k. chimerismanalys (CA), hur andelen donatorceller successivt sjunker i blodet hos patienten som istället får en ökande andel egna celler. Detta kallas för stigande chimerism och innebär att donatormärgens funktion sviktar med en mycket kraftigt ökad risk för återfall eller rejektion. Genom immunintervention, där man minskar på den immunhämmande behandling som alla transplanterade patienter får och/eller tillför nya lymfocyter från donatorn kan man i vissa fall stoppa denna stigande chimerism. Detta innebär att man vid maligna sjukdomar minskar risken för återfall och vid benigna risken för rejektion av transplantatet. Många frågor återstår innan man kan optimera denna terapiform. Man vet idag inte vilka subset av vita blodkroppar som bör analyseras för att uppnå bäst känslighet och om samma subset kan användas för uppföljning av maligna och icke-maligna sjukdomar. Likaså vet man inte, även om det är uppenbart att det är viktigt att snabbt upptäcka stigande chimerism, hur tätt man behöver utföra analysen. Vi planerar därför att på alla barn som genomgår SCT vid vår klinik genomföra täta analyser av chimerismen på fyra av de teoretiskt mest intressanta typerna av vita blodkroppar (T-lymfocyter, B-lymfocyter, NK-celler och myeloiska celler). Resultatet av analysen kommer att korreleras med kliniska parametrar som överlevnad och förekomst av avstötning. Om stigande chimerism upptäcks kommer immunologisk intervention enligt ett definierat behandlingsprotokoll att ske och effekten av interventionen följas med täta chimerismanalyser. 12

14 Utveckling av metoder för att förbättra diagnostik och cytostatikaterapi samt reducera biverkningar vid akut barnleukemi II Trots att prognosen vid barnleukemi har förbättrats kan 1/5 inte botas med dagens metoder. Vissa typer av leukemi är mer resistenta mot terapi men det finns också en stor individuell känslighet för cytostatika. Då effekten beror på hur stor mängd cytostatika som når leukemicellen (LC) tror vi att man genom att mäta droghalten i cellerna kan skapa ett medel att individualisera terapin. Med Raman-spektroskopi kan man identifiera doxorubicin i enskilda LC och vi försöker nu utveckla metoden så att vi kan kvantifiera mängden. Vid T-cellsleukemi saknas markörer som tidigt kan identifiera de patienter som behöver mer intensiv behandling. Vi har med hjälp av förfinade metoder kunnat finna genetiska förändringar i en högre andel av fallen än man tidigare gjort. Vi vill nu verifiera detta i ett större patientmaterial och se om någon av förändringarna har prognostisk betydelse. Stamcellstransplantation (SCT) används vid de leukemier som har sämst prognos. Man strävar efter att vita blodkroppar från donatorn helt skall ta över. Ibland ökar efter en tid mottagarens egna celler. Detta är förenat med en stor risk för återfall. Vi vill nu se om man genom att upprepat mäta dessa celler tidigt kan upptäcka ett hotande återfall och genom immunterapi hindra detta. Immunsuppression med risk för infektion är den allvarligaste biverkan vid behandling av leukemi. Vi tror att B-lymfocyterna har en nedsatt kapacitet att producera specifika antikroppar och vill genom att studera mekanismerna bakom detta finna vägar att förhindra eller behandla infektioner. Chemotherapeutic drug treatment in childhood malignancy III The importance of intracellular drug concentrations measured by confocal Raman spectroscopy for treatment efficacy and side effects. Study on treatment-induced B-lymphocyte dysfunction Vi har under året visat att hämningen av immunförsvaret, framförallt mätt som förmågan att svara på vaccination, efter avslutad behandling för akut lymfatisk leukemi (ALL), är mycket kraftigare för barn med högrisk ALL. Detta beror sannolikt på att dessa får en mer intensiv behandling. Genom att använda multivariata statistiska metoder kunde vi också visa att även mindre skillnader i behandlingsintensitet resulterade i påtagliga skillnader i immunsystemet. Dessutom kunde vi visa ett negativt samband mellan vaccinationssvar och nivåer av NK celler och B1 lymfocyter. Detta antyder att intensiv terapi mer påverkar det adaptiva immunsvaret resulterande i en övervikt för det ospecifika. Trots detta har barn med solida tumörer, som också får intensiv terapi, i stort sett normalt vaccinationssvar redan en månad efter avslutad terapi. Detta kan bero på att barn med leukemi redan vid insjuknandet har ett nedsatt immunförsvar eller att man vid solida tumörer tillåter längre återhämtningsperioder emellan behandlingarna. Nya studier, som syftar till att identifiera de cellulära orsakerna bakom skillnaderna i immunsuppression planeras och vi kommer också att studera vaccinationssvaret under pågående behandling genom att vaccinera barn mot influensa och mäta immunsvaret. Ytterligare en studie planeras, där vi tänker se om barn med högrisk leukemi kan få ett adekvat immunsvar efter administration av flera vaccinationer. För att få tillräckligt patientunderlag görs denna på nationell bas. 13

15 Dessa resultat har fått stor genomslagskraft internationellt och internationella barncancergrupper inkorporerar nu våra resultat vid planering av nya behandlingsprotokoll. I det projekt som syftar till att med Raman spektroskopi kvantifiera cytostatika i levande celler har vi under året lyckats identifiera såväl doxorubicin som cytarabine. Mätningar pågår för att närmare bestämma hur substanserna distribuerar sig inne i cellerna och för att se hur dessa interagerar med DNA. Två manuskript är under utarbetande. Slutligen har vi under året startat en omfattande studie där vi samlar in prover för att kartlägga hur förändring av chimärism (andelen hematopoietiska celler med donator respektive mottagar ursprung) i skedet efter stamcellstransplantation påverkar risken för rejektion eller återfall av leukemi. Chimärismen mäts separat i fyra olika cellpopulationer (T, B, NK och myeloida celler). Vid ökande andel recipient celler görs immunologisk intervention i syfte att minska risken för återfall/rejektion. Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar Sundell N, Boström H, Edenholm M, Abrahamsson J. Management of neutropenic enterocolitis in children with cancer. Acta Paediatr Mar;101(3): Wikhager C, Ögärd I, Martinsson T, Abrahamsson J, Palmqvist L, Sjögren H. High-resolution copy number array in the molecular cytogenetic diagnostics of pediatric malignant hematological disorders. Oncol Rep May;27(5): Hasle H, Abrahamsson J, Forestier E, Ha SY, Heldrup J, Jahnukainen K, Jónsson ÓG, Lausen B, Palle J, Zeller B; Nordic Society of Paediatric Haematology and Oncology (NOPHO). Gemtuzumab ozogamicin as postconsolidation therapy does not prevent relapse in children with AML: results from NOPHO-AML Blood Aug 2;120(5): Bemark M, Holmqvist J, Abrahamsson J. Translational Mini-Review Series on B cell subsets in disease. Reconstitution after haematopoietic stem cell transplantation - revelation of B cell developmental pathways and lineage phenotypes. Clin Exp Immunol. 2012;167(1): Wareham NE, Heilmann C, Abrahamsson J, Forestier E, Gustafsson B, Ha SY, Heldrup J, Jahnukainen K, Jónsson OG, Lausen B, Palle J, Zeller B, Hasle H. Outcome of poor response Paediatric AML using early SCT. Eur J Haematol Dec 7 [Epub ahead of print]. 14

16 Barnmedicin Huvudman Kerstin Albertsson-Wikland pediat.gu.se Medarbetare Peter Adolfsson I Anna-Karin Albin *I Björn Andersson I Carina Ankarberg-Lindgren I Marie-Louise Barrenäs ***I John ChaplinI, II Hans Fors I Lars GelanderI, II Gunnel Hellgren I Ze ev Hochberg I Berit Kriström **I, II Lauren Lissner **I Aimon NiklassonI, II Ensio Norjavaara **I Anders Nygren I Carola Pfeiffer-Mosesson II Agneta Sjöberg I Martin Österbrand *I *Doktorand **Huvudhandledare ***Biträdande handledare Finansiärer ALF I FoU Västra Götaland II Vetenskapsrådet I Varför är tillväxt hos barn en markör för hälsa och sjukdom? I analys av tillväxtmönster och plastiska övergångsperioder mellan olika tillväxtperioder, bakomliggande hormonella regleringsmekanismer och seneffekter Why is growth in children a marker of health & morbidity? analysis of growth patterns, plasticity in transitions between phases of growth, underlying hormonal mechanisms, and late consequence growth Vi vill förstå reglering av barns tillväxt och utröna dess prediktionsvärde för sjukdom under barndom och vuxenliv. Ett barns tillväxt, dess färdskrivare, ett integrerat mått på fysiskt och psykiskt välbefinnande, består av nutritionsberoende spädbarnstid, GH/IGF beroende barndom och en också könssteroidberoende pubertet. Vår hypotes är, att under övergång mellan tillväxtperioder är känslighet för omgivningsfaktorer ökad, och leder via epigenetisk genförändring till ändrad hormonbalans följt av ändrad tillväxt/metabolism. Undernutrition försenar övergången spädbarn/barndom, DICT, med ändrad kardiometabolism och kognition. Vi har visat att GH-beroende tillväxt är en funktion av ett barns GH-insöndring/GH-känslighet, och utvecklat prediktionsmodeller för GHkänslighet, som verktyg för beslut om och val av individuell behandlingsregim/tillväxtfas. Ett paradigmskifte blir möjligt, från nuvarande global behandlingsregim, framtagen av vår forskargrupp! Våra tillväxtkurvor infördes 2000 som kliniskt verktyg inom all hälso- och sjukvård i Sverige, uppdaterades 2006, och kompletteras nu med datoriserat beslutsstöd. Vårt långsiktiga, tvärvetenskapliga, kliniska forskningsprogram, utgår från världsunika populations- och patientmaterial, följda avseende tillväxt och hormoner under år, och grundforskningsprojekt, i vilka nya metoder som epigenetics, genomics, proteomics och metabolomics ger oss helt ny insikt om hur tillväxt regleras och ett barn reprogrammeras. Summary The growth pattern of any girl or boy worldwide is an integrated outcome of physical and psychological well-being. Our hypothesis is, that each growth transition correspond to onset of the hormonal axis of importance for the growth phase to come: (infancy, childhood, juvenility, puberty) to determine height, body composition, fertility, cognition and lifespan. Early growth disturbances will lead to cardio-metabolic and cognitive consequences. To investigate this, we use our unique gender-specific growth references of birth cohort 1974 (to be updated to 1990 cohort), and references for various hormones using methods for a pediatric setting, and continue to develop innovative mathematical models to identify, understand and utilize relevant biological information for medical decision-making; individual prediction of growth, improved diagnosis and treatment of children with growth and pubertal disorders. GH and sexsteroid treatment worldwide are based on our results mimicking physiology. 15

17 Varför är dålig tillväxt en sjukdomssignal för pojkar men inte för flickor? II Bakgrund Dålig tillväxt som leder till kortvuxenhet i relation till föräldralängd, är en signal för utredning av bakomliggande orsak; psykosocial eller till följd av kronisk sjukdom. Vi vet att till GH-behandling kommer dubbelt så många pojkar som flickor, och flickorna är då äldre och kortare och når sämre resultat (25 års samlad data från alla GH-behandlade i Sverige inom kvalitetsregister och kliniska prövningar). Syfte I detta projekt vill vi ta reda på de bakomliggande faktorer som styr detta; för att kunna förändra beteende och ge varje barn i landet, oavsett kön, samma chans till utredning av dålig tillväxt och till optimal GH-behandling. Våra resultat blir modell för de flesta områden inom pediatrik, då dålig tillväxt är en bred sjukdomssignal. Frågeställning Är en liten, kort, tystlåten, tillbakadragen flicka norm och inte en signal på ohälsa, som hos pojkar, till följd av ett könsrelaterat synsätt i familj och hos hälso/sjukvårdsteam? Förväntade resultat Inom projektet tar vi fram 1) objektiva könsspecifika beslutsstöd för remittering av dålig tillväxt hos flickor resp pojkar och 2) könsspecifika attityder inom såväl familj som inom hälso- och sjukvårdsteam. Synliggörandet av könsspecifika attityder förväntar vi oss leda till ökat medvetande och därmed till förändrade attityder. Detta är ett treårsprojekt, där första året används till 1) retrospektiv kartläggning, 2) förnyad analys av samlad data för flickor i nationella kvalitetsregister och kliniska behandlingsstudier (25 år), 3) metodutveckling (frågeformulär), och 4) implementerande av en ADA-tillväxtdatabas; andra och tredje åren används till prospektivt fältarbete, varefter under tredje året sammanställning av resultat blir grunden för att ta fram en implementeringsmodell i syfte att ge flickor samma chans till utredning av dåligt tillväxt som pojkar. Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar Juul J, Barrenäs ML, Holgers KM. Tinnitus and hearing in 7-year-old children. Arch Dis Child 2012 Jan;97(1): Sävendahl L, Maes M, Albertsson-Wikland K, Borgström B, Carel JC, Henrard S, Speybroeck N, Thomas M, Zandwijken G, Hokken-Koelega A. Long-term mortality and causes of death in isolated GHD, ISS, and SGA patients treated with recombinant growth hormone during childhood in Belgium, The Netherlands, and Sweden: preliminary report of 3 countries participating in the EU SAGhE study. J Clin Endocrinol Metab 2012 Feb;97(2):E Chaplin JE, Kriström B, Jonsson B, Halldin Stenlid M, Aronson AS, Dahlgren J, Albertsson-Wikland K. When Do Short Children Realize They Are Short? Prepubertal Short Children s Perception of Height during 24 Months of Catch- Up Growth Hormone Treatment. Horm Res Paediatr 2012;77(4): Rizell S, Barrenäs ML, Andlin-Sobocki A, Stecksén-Blicks C, Kjellberg H. Turner syndrome isochromosome karyotype correlates with decreased dental crown width. Eur J Orthod 2012 Apr;34(2): Beltrand J, Soboleva TK, Shorten PR, Derraik JG, Hofman P, Albertsson-Wikland K, Hochberg Z, Cutfield WS. Postterm birth is associated with greater risk of obesity in adolescent males. J Pediatr 2012 May;160(5): Chaplin J, Hallman M, Nilsson N, Lindblad B. The reliability of the DISABKIDS health-related quality-of-life questionnaire in Swedish children with diabetes. Acta Paediatr 2012 May;101(5):

18 Decker R, Albertsson-Wikland K, Kriström B, Halldin M, Dahlgren J. Decreased GH dose after the catch-up growth period maintains metabolic outcome in short prepubertal children with and without classic GH deficiency. Clin Endocrinol (Oxf) Mar 14 [Epub ahead of print]. Rizell S, Barrenäs ML, Andlin-Sobocki A, Stecksén-Blicks C, Kjellberg H. 45,X/46,XX karyotype mitigates the aberrant craniofacial morphology in Turner syndrome. Eur J Orthod Apr 24 [Epub ahead of print]. Sjöberg A, Barrenäs ML, Brann E, Chaplin JE, Dahlgren J, Mårild S, Lissner L, Albertsson-Wikland K. Body size and lifestyle in an urban population entering adulthood: The Grow up Gothenburg Study. Acta Paediatr 2012 May 11 [Epub ahead of print]. Översiktsartikel Altavilla A, Manfredi C, Baiardi P, Dehlinger-Kremer M, Galletti P, Pozuelo AA, Chaplin J, Ceci A. Impact of the new european paediatric regulatory framework on ethics committees: overview and perspectives. Acta Paediatr Jan;101(1):e Doktorsavhandlingar Ralph Decker [Huvudhandledare: Jovanna Dahlgren, Inst. för kliniska vetenskaper, Göteborgs universitet]. Metabolic responsiveness to growth hormone in children. Göteborgs universitet, 30 mars Sara Rizell [Huvudhandledare: Ted Lundgren, Inst. för odontologi, Bihandledare: Marie-Louise Barrenäs, Inst. för kliniska vetenskaper, båda vid Göteborgs universitet]. Dentofacial morphology in Turner Syndrome karyotypes. Göteborgs universitet, 25 maj Peter Adolfsson. Recreational SCUBA diving and type 1 diabetes - glucose control during physical exercise. Göteborgs universitet, 14 september Anders Nygren [Huvudhandledare: Jan Sunnegård, Inst. för kliniska vetenskaper, Göteborgs universitet]. Growth hormone and the heart in children. Göteborgs universitet, 30 november Pågående doktorandprojekt Huvudhandledare Anton Holmgren. Generational Growth Matters. Biträdande handledare Ebba Brann [Huvudhandledare: Lauren Lissner, Inst. för medicin, Göteborgs universitet]. EpiLife-Teens The obesity epidemic and lifestyles in teenagers. Elena Lundberg [Huvudhandledare: Berit Kriström, Inst. för kvinnors och barns hälsa, Umeå universitet]. GH responsiveness in children. Handledare övriga medarbetare Anna-Karin Albin [Huvudhandledare: Ensio Norjavaara, Inst. för kliniska vetenskaper, Göteborgs universitet]. Steroid hormones in relation to growth in the normally growing child. Anna Hagman [Huvudhandledare: Ulla-Britt Wennerholm, Biträdande handledare: Marie-Louise Barrenäs, båda vid Inst. för kliniska vetenskaper, Göteborgs universitet]. Fertility aspects on Turner syndrome complications in pregnancy, pregnancy outcome and children s health. Martin Österbrand [Huvudhandledare: Ensio Norjavaara, Inst. för kliniska vetenskaper, Göteborgs universitet]. Pubertetsstörningar inom pediatrisk öppenvård: Studier på flickor med tidig bröstutveckling samt pojkar med försenad pubertetsstart. 17

19 Barnmedicin Nätverksbaserad analys av genomikdata för att identifiera markörer för individualiserad medicinering vid allergisk sjukdom Network-based analysis of genomic high-throughput data to find markers for personalized medication in allergic disease Huvudman Mikael Benson Medarbetare Fredrik Barrenäs Sören Bruhn Sreenivas Chavali Lachlan Coin Eivind Hovig Kartiek Kanduri Michael Langston Marco Pedicini Kerstin Sandstedt Birte Sönnichsen Hui Wang Finansiärer ALF Europeiska Kommissionen: FP6 och FP7 Frimurare-Barnhusdirektionen Vetenskapsrådet Det finns stora individvariationer i terapisvar vid komplexa sjukdomar som allergi, diabetes och cancer. Detta orsakar ökat lidande och kostnader. Det ideala vore om läkare med enkla snabbtest av ett fåtal proteinmarkörer rutinmässigt kunde bestämma vilken medicin som bäst passar den enskilde patienten. Med high-throughput teknik kan mrna- och proteinuttryck för alla människans gener analyseras. Vi använder sådan teknik för att identifiera diagnostiska proteinmarkörer för individualiserad medicinering. Under 2012 har vi utvecklat bioinformatiska metoder för att identifiera sådana markörer. Vi har konstruerat en nätverksmodell av flera olika sjukdomar byggt på mrna värden från high-throughput data i publika databaser. Trots att sjukdomarna var helt olika (cancer, inflammatoriska och metabola) hade den en överlappande del i modellen. Denna del innehöll signalvägar som reglerade proliferation, inflammation och metabolism. Vi spekulerade att de överlappande generna allmänt ökade risken för sjukdom. Vi testade detta genom att undersöka om de var berikade för polymorfismer (SNP) som identifierats av genomvida associations studier. Sådana SNP finns beskrivna i en annan, oberoende databas som representerar undersökningar av ett stort antal olika sjukdomar och hundratusentals patienter. Vi fann att de överlappande generna var signifikant berikade för SNP. Resultaten och metoderna är beskrivna i en artikel som är highly accessed i en högt rankad tidskrift ( nih.gov/pmc/articles/pmc /). Vi har även använt metoderna för att identifiera markörer för individualiserad medicinering i prospektiva studier av två sjukdomar, multipel skeros och säsongsbunden allergisk rinit (SAR). Under 2013 vill vi applicera studierna på andra inflammatoriska sjukdomar. Projektet bygger på ett internationellt samarbete inom ramen för ett nyligen avslutat EU projekt som koordineras av MB ( eu/index.html). Under 2012 har ett storskaligt EU projekt startats, som syftar till att sprida systemmedicinska metoder inom europeisk forsking och klinik. MB ingår i ledningsgruppen. Projektet har möjligtgjorts med anslag från ALF och Vetenskapsrådet. Summary There are considerable individual variations in treatment response in complex diseases like allergy, diabetes and cancer. This causes increased suffering and costs. Ideally, physicians should routinely be able to measure a few proteinmarkers in order to individualize medication. High-throughput technologies allow analysis of mrna- and protein expression of all human genes. This results in enormous datasets and possibilities to identify diagnostic markers. The problem is to interpret all this information. 18

20 The question in this project is if network-based analysis of high-throughput data can be used to identify markers for personalized medication. We have found that the methods are generally applicable to complex diseases, and have shown their clinical usefulness in prospective studies of multiple sclerosis and allergy. The methods have been made freely available for such studies on the Internet. The project is supported by the European Commission, the Swedish Research Council as well as project and strategic grants from ALF. Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar Bruhn S, Barrenäs F, Mobini R, Andersson BA, Chavali S, Egan BS, Hovig E, Sandve GK, Langston MA, Rogers G, Wang H, Benson M. Increased expression of IRF4 and ETS1 in CD4+ cells from patients with intermittent allergic rhinitis. Allergy Jan;67(1): Kvarnhammar AM, Rydberg C, Järnkrants M, Eriksson M, Uddman R, Benson M, Cardell LO. Diminished levels of nasal S100A7 (psoriasin) in seasonal allergic rhinitis: an effect mediated by Th2 cytokines. Respir Res Jan 9;13:2. Zhao Y, Wang H, Gustafsson M, Muraro A, Bruhn S, Benson M. Combined multivariate and pathway analyses show that allergen-induced gene expression changes in CD4+T cells are reversed by glucocorticoids. PLoS One. 2012;7(6): e Barrenäs F, Chavali S, Alves AC, Coin L, Jarvelin MR, Jörnsten R, Langston MA, Ramasamy A, Rogers G, Wang H, Benson M. Highly interconnected genes in disease-specific networks are enriched for disease-associated polymorphisms. Genome Biol Jun 15;13(6):R46. Sjogren AK, Barrenas F, Muraro A, Gustafsson M, Saetrom P, Wang H, Benson M. Monozygotic twins discordant for intermittent allergic rhinitis differ in mrna and protein levels. Allergy Jun;67(6): Bruhn S, Katzenellenbogen M, Gustafsson M, Krönke A, Sönnichsen B, Zhang H, Benson M. Combining gene expression microarray- and cluster analysis with sequence-based predictions to identify regulators of IL-13 in allergy. Cytokine Dec;60(3): Doktorsavhandlingar Hui Wang. Experimental identification of disease related pathways in allergen-challenged PBMC and CD4 + cells. Göteborgs universitet, 21 september Fredrik Barrenäs. Bioinformatic identification of disease related pathways in allergen-challenged PBMC and CD4 + cells. Linköpings universitet, 12 oktober

21 Barnmedicin Autoinflammatoriska sjukdomar i Västra Götaland Huvudman Stefan Berg [email protected] Medarbetare Anders Fasth Vanda Friman Eric Ronge Rebecca Rupröder Per Wekell Finansiärer FoU Västra Götaland Bakgrund Autoinflammatoriska sjukdomar är ett relativt nytt samlingsnamn på en grupp av sjukdomar som alla karaktäriseras av återkommande attacker av generaliserad inflammation (autoinflammation) där ingen infektiös eller autoimmun orsak kan identifieras. Dessa tillstånd har tidigare benämnts periodiska febrar. Vanliga symtom är feber, artralgier/artriter, hudutslag under attacker, kraftig inflammatorisk inflammation och ofta start tidigt i livet. Patienterna är ofta symptomfria mellan attackerna. Autoinflamatoriska sjukdomar kan indelas efter ärftlighet. Familjär Medelhavsfeber (FMF) och Hyper-IgD syndrom (HIDS) är autosomalt recessiva sjukdomar. Till de autosomalt dominanta räknas TNF-receptor associerad periodiskt syndrom (TRAPS), Muckle- Wells syndrom (MWS), Familjär köldurticaria (FCU) och Chronic Infantile Neurological and Cutaneous Articular syndrome (CINCA). Uppskattningvis finns ingen känd mutation hos ¾ av patienter med autoinflammatorisk sjukdoma. Av dessa är Periodisk Feber Aftös stomatit, Pharyngit och Adenit (PFAPA) troligen det vanligaste tillståndet. Fortfarande kan dock en stor andel av patienter med periodisk feber ej klassificeras till någon av de kända specifika sjukdomarna. Autoinflammatorisk sjukdomar är viktiga att studera av flera skäl. Med en stor invandring från Östra Medelhavsområdet har FMF kommit att få en allt större betydelse. Sjukdomen är behandlingsbar och utan behandling utvecklar en betydande andel av patienterna amyloidos och njurinsufficiens. Ökad kunskap om mekanismer för inflammation hos de ärftliga autoinflammatoriska sjukdomarna öppnar dörren till terapi. För många barn med autoinflammatorisk sjukdom innebär sjukdomen försämrad livskvalitet med feber, sjukdomskänsla och smärta. För en lite grupp innebär sjukdomen komplikationer i form av amyloidos, njurinsufficiens och för tidig död. Sjukdomsepisoderna får också stora sociala konsekvenser såväl för barnet som dess föräldrar. Syfte Beskriva incidens och prevalens av autoinflammatoriska sjukdomar är mycket knapphändig. Vi avser att beskriva den kliniska bilden inklusive inflammatoriska parametrar, ärftlighetsgång och förlopp. Preliminära resultat Etthundrafemtiotvå patienter har undersökts avseende autoinflammatorisk sjukdom. Familjär medelhavsfeber (FMF) var den enskilt största sjukdomen med 68 patienter. Ingen av patienterna med FMF har etniskt ursprung från Sverige. Av de med klinisk diagnos FMF, så har mutationsanalys gjorts på 53. Av dessa var 23 (43%) homozygota för mutation i MEFV genen. Åtta (15%) var heterozygota. Ingen mutation påträffades i 22 fall (42%). 20

22 Den näst vanligaste sjukdomen var PFAPA med 30 fall. Detta är en rent klinisk diagnos och någon känd mutation finns ej. Av dessa har 10 tonsillektomerats på indikationen PFAPA. Alla har förbättrats och åtta (10%) har blivit helt symptomfria. Ett familj med CINCA/FCU har identifierats. Ett familj med MWS/FCU utreds. En familj (fyra personer) med misstänkt TRAPS undersöks. Totalt har mutationsanalys gjorts på 24 patienter med symtom som skulle kunna stämma med HIDS men alla mutationsanalyser har varit negativa. En stor grupp är autoinflammatorisk sjukdom som varken kliniskt eller genetiskt kan klassificerats till en känd sjukdomsgrupp. Fyrtiosju fall av detta har identifierats. Betydelse Vi förväntar oss att kunna beskriva incidens och prevalens av autoinflammatoriska sjukdomar. Uppgifter om incidens och prevalens är ytterst bristfällig förutom avseende FMF. Kliniska data och laboratorieparametrar finns beskrivna för de ärftliga formerna av autoinflammatorisk sjukdom. Vi hoppas att kunna beskriva mer noggrant de icke ärftliga formerna där mycket kunskap saknas. Detta görs för att kunna ge mer information till patienter om prognos och eventuell behandling. Ökad kunskap om de autoinflammatoriska sjukdomarna kan medföra att många onödiga undersökningar undviks, minskade antal sjukbesök och att antibiotikakurer kan förhindras. Bättre kunskap om sjukdomen både hos behandlande läkare och patienter ger även en ekonomisk besparing. Vetenskaplig rapport Publicerad originalartikel Wekell P, Friman V, Balci-Peynircioglu B, Yilmaz E, Fasth A, Berg S. Familial mediterranean fever - an increasingly important childhood disease in Sweden. Acta Paediatr Dec [Epub ahead of print]. Bokkapitel Wekell P, Fasth A, Berg S. Autoinflammatory disorders. In: Aghamohammadi A, Rezaei N, Editors. Clinical Cases in Primary Immunodeficiency Diseases. A Problem-Solving Approach, Berlin Heidelberg: Springer; p

23 Barnmedicin Skada och läkning i den växande hjärnan Injury and repair in the developing brain Huvudman Klas Blomgren [email protected] [email protected] Medarbetare Thomas Björk-Eriksson 1** Malin Blomstrand * Martina Boström * Ingrid Emanuelson Rita Grandér Wei Han * Marie Kalm Lars Karlsson * Niklas Karlsson Georg Kuhn 2** Birgitta Lannering ** Olle Lindberg * Ahmed Osman * Karolina Roughton * Magnus Sabel * Ciuciu Xie Giulia Zanni * Kai Zhou Changlian Zhu ** * Doktorand ** Huvudhandledare 1 Avd. för onkologi, Göteborgs universitet 2 Inst. för neurovetenskap och fysiologi,göteborgs universitet Finansiärer ALF Barncancerfonden Cancerfonden Frimurare- Barnhusdirektionen Jubileumsklinikens Cancerfond Vetenskapsrådet Wilhelm & Martina Lundgrens Vetenskapsfond Vi karakteriserar skade- och läkningsmekanismerna i hjärnan efter joniserande strålning (motsvarande strålbehandling för cancer), cytostatika och/eller bristande tillförsel av syre och blod (hypoxi-ischemi, HI, som vid en förlossningsskada) vid olika åldrar, med betoning på den omogna, växande hjärnan. Projektet syftar till att utveckla skyddande behandling och strategier för att stimulera läkning efter skador. Rehabilitering efter hjärnskador hos barn är ett eftersatt område där modern forskning tydligt visar att det finns mycket mer vi kan göra. Det är allmänt ansett att den omogna hjärnan är tåligare och till exempel klarar syrebrist bättre än den vuxna hjärnan. Det förmodas också att den omogna hjärnan, som fortfarande växer, skulle ha en större formbarhet (plasticitet) och läkningskapacitet. Vår forskning bekräftar detta, men visar också på det motsatta, att den omogna hjärnan i flera avseenden är känsligare och har en sämre läkningsförmåga än den vuxna hjärnan. Vi studerar detta i cellkulturer, hos gnagare (råttor och möss) samt hos våra patienter. Vår forskning är därför translationell. Vi har visat att den omogna och den vuxna hjärnan reagerar mycket olika när de skadas, aktiverar helt olika skademekanismer, så prevention och behandling måste anpassas efter hjärnans mognadsgrad. Vi har även visat att läkningsmekanismerna är olika. Förmågan att bilda nya nervceller från stamceller i hjärnan (neurogenes) är en aspekt av läkningsmekanismerna, och till vår förvåning kunde denna inte öka efter skada i omogen hjärna. Neurogenesen arbetar redan på toppen av sin förmåga och kunde inte öka ytterligare. Den basala neurogenesen minskar med stigande ålder, och i den äldre hjärnan kunde den öka efter en skada, men bara till samma nivå som den oskadade omogna hjärnan. Vi vill ta reda på vad som begränsar neurogenesen. Om vi kan förstå det, kanske vi kan lära oss hur neurogenesen kan regleras för att förbättra rehabiliteringen. I en studie visade vi att den förmodat kroniska skada som uppstår efter strålning mot den växande hjärnan kan botas genom fysisk aktivitet. Möss gillar att springa, och de som strålats som unga och sedan fick springa fick fler stamceller i hjärnan, ökad nybildning av nervceller, förbättrad uppkoppling av nybildade nervceller och normaliserat beteende. Vi vill nu ta reda på mekanismerna bakom detta så att kunskapen kan utnyttjas för att ge bättre rehabilitering på en vetenskaplig grund åt barn som överlevt sin cancersjukdom. Vi skall undersöka om patienter som fått strålbehandling också får en reduktion av stamcellsinnehållande områden, och om denna kan korreleras till de neuropsykologiska symptom de uppvisar. Vi har även funnit att transplantation av nya stamceller till en strålskadad hjärna kan skydda mot de defekter som uppträder i efterförloppet. Ett banbrytande fynd var att det är de döende, transplanterade cellerna, inte de överlevande, som producerar faktorer som förbättrar den kognitiva förmågan hos djuren. Vi transplanterar inducerade pluripotenta stamceller, vilka åtminstone teoretiskt skulle kunna komma från patienten själv. Dessutom 22

24 transplanterar vi eneteriska neurala stamceller, vilket är en annan källa till fullvärdiga neurala stamceller från samma individ. Vi undersöker även farmakologiska behandlingar som skulle kunna skydda den växande hjärnan mot strålning och/eller förbättra läkningen i efterförloppet, och funnit en stark kandidat i litium. Cirka barn drabbas varje år i Sverige (räknat på ca förlossningar per år) av hjärnskador som uppstått före, under eller efter förlossningen. De skador som uppstår kan leda till bestående handikapp i form av cerebral pares, utvecklingsstörning, epilepsi, neuropsykiatriska tillstånd, syn- eller hörselskador. Mildare hjärnskador kan leda till nedsatta intellektuella funktioner och skolsvårigheter som upptäcks först i tonåren. Varje skada innebär ett stort lidande, såväl för det drabbade barnet som för dess familj. Dessutom blir dessa barn föremål för omfattande, resurskrävande vård och rehabilitering under hela sin livstid. Vi har i aktuella studier visat att litium har en starkt skyddande och regenerativ effekt efter skada i den omogna hjärnan. Maligna sjukdomar (solida tumörer och leukemi) är de vanligaste sjukdomstillstånden inom levnadsperioden 1-16 år som leder till döden. Modern behandling botar i dag ca. 75% av alla barn som insjuknar i en malign sjukdom. Samtidigt vet man att den mycket intensiva behandlingen är förenad inte enbart med akuta biverkningar utan också kan ge upphov till svåra seneffekter. Idag vet vi till exempel att även låga stråldoser mot hjärnan kan påverka intelligensen menligt, samt rubba tillväxt och pubertetsutveckling. Om seneffekterna efter den allt mer intensifierade behandlingen hos de allt fler barn som överlever sin cancersjukdom kan minskas, skulle de kunna leva ett friskare liv med högre livskvalitet. Summary We study mechanisms of DEGENERATION and REGENERATION in the developing brain. The overall purpose is to develop strategies for prevention and treatment of brain damage, adjusted for age. The immature and the adult brain respond very differently to injury. Regenerative responses are also essentially different. Our research spans from cell culture and rodents to human patients, and is hence truly translational in nature. Cell death mechanisms, inflammation, neurogenesis, plasticity and proliferative responses are characterized in rodents subjected to irradiation (IR), chemotherapy and/or hypoxia-ischemia (HI) at different ages, with emphasis on the immature, developing brain. It has been assumed that the immature brain has a greater resistance to injury and a greater capacity for regeneration. Our data partly confirm this, but also show the opposite, that the immature brain in some aspects is more susceptible to injurious stimuli and that it already is working at the top of its regenerative capacity and cannot increase this further. In one project, we found that the presumably chronic injury inflicted by IR to the young brain could largely be reversed by voluntary physical exercise, and we wish to explore the underlying mechanisms further. We also found that grafting of neural stem cells to irradiated, young brains could ameliorate the functional deficits. Importantly, we found that the dying, grafted cells produced trophic factors enhancing cognitive function. We graft inducible pluripotent stem cells, which can be generated from the same individual. In addition, we explore enteric neural stem cells, which constitute another source of cells for grating into the same individual. We also examine pharmacological agents for protective and/or regenerative effects and have found a strong candidate in lithium. If the negative effects of brain injuries in children can be ameliorated, the overall quality of life would be greatly improved for the increasing number of children who survive their cancer or perinatal incidents. Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar Terpolilli NA, Kim SW, Thal SC, Kataoka H, Zeisig V, Nitzsche B, Klaesner B, Zhu C, Schwarzmaier S, Meissner L, Mamrak U, Engel DC, Drzezga A, Patel RP, Blomgren K, Barthel H, Boltze J, Kuebler WM, Plesnila N. Inhalation of nitric oxide prevents ischemic brain damage in experimental stroke by selective dilatation of collateral arterioles. Circ Res Mar 2;110(5):

25 Fleiss B, Nilsson MK, Blomgren K, Mallard C. Neuroprotection by the histone deacetylase inhibitor trichostatin A in a model of lipopolysaccharide-sensitised neonatal hypoxic-ischaemic brain injury. J Neuroinflammation Apr 18;9:70. Sun Y, Zhang Y, Wang X, Blomgren K, Zhu C. Apoptosis-inducing factor downregulation increased neuronal progenitor, but not stem cell, survival in the neonatal hippocampus after cerebral hypoxia-ischemia. Mol Neurodegener Apr 25;7:17. Piao CS, Loane DJ, Stoica BA, Li S, Hanscom M, Cabatbat R, Blomgren K, Faden AI. Combined inhibition of cell death induced by apoptosis inducing factor and caspases provides additive neuroprotection in experimental traumatic brain injury. Neurobiol Dis Jun;46(3): Blomstrand M, Brodin NP, Munck Af Rosenschöld P, Vogelius IR, Sánchez Merino G, Kiil-Berthlesen A, Blomgren K, Lannering B, Bentzen SM, Björk-Eriksson T. Estimated clinical benefit of protecting neurogenesis in the developing brain during radiation therapy for pediatric medulloblastoma. Neuro Oncol Jul;14(7): Nodin C, Zhu C, Blomgren K, Nilsson M, Blomstrand F. Decreased oxidative stress during glycolytic inhibition enables maintenance of ATP production and astrocytic survival. Neurochem Int Aug;61(3): Huo K, Sun Y, Li H, Du X, Wang X, Karlsson N, Zhu C, Blomgren K. Lithium reduced neural progenitor apoptosis in the hippocampus and ameliorated functional deficits after irradiation to the immature mouse brain. Mol Cell Neurosci Aug;51(1-2): Roughton K, Kalm M, Blomgren K. Sex-dependent differences in behavior and hippocampal neurogenesis after irradiation to the young mouse brain. Eur J Neurosci Sep;36(6): Zhu C, Sun Y, Gao J, Wang X, Plesnila N, Blomgren K. Inhaled nitric oxide protects males but not females from neonatal mouse hypoxia-ischemia brain injury. Translational Stroke Research Blomgren K. Stamceller och hjärnskador. Barnläkaren. 2012;11(1):13-5. Pågående doktorandprojekt Huvudhandledare Martina Boström. Neurogenesis and angiogenesis in the developing brain after irradiation and physical exercise. Wei Han. Grafting of neural stem and progenitor cells after hypoxia-ischemia in the immature brain. Lars Karlsson. Transplantation of inducible pluripotent stem cells to the brain. Ahmed Osman. Eneteric neural stem cells for CNS applications. Karolina Roughton. Gender-related differences the developing brain? Giulia Zanni. Characterization of mouse neural stem and progenitor cells. Biträdande handledare Malin Blomstrand [Huvudhandledare: Thomas Björk-Eriksson, Inst. för kliniska vetenskaper, Göteborgs universitet]. Stem cell protection in radiotherapy to the developing brain. Olle Lindberg [Huvudhandledare: Georg Kuhn, Inst. för neurovetenskap och fysiologi, Göteborgs universitet]. Trophic factors in neurogenesis. Magnus Sabel [Huvudhandledare: Birgitta Lannering, Inst. för kliniska vetenskaper, Göteborgs universitet]. Mitigating the adverse effects of childhood brain tumour treatment. 24

26 Barnmedicin Endokrina mekanismers betydelse för det växande barnet I The role of endocrine mechanisms in the growing child Huvudmän Jovanna Dahlgren [email protected] Staffan Mårild III [email protected] Medarbetare Kerstin Allvin *I, II Marita Andersson- Grönlund I Katarina Boustedt * Fredrik Bäckhed I Ralph Decker I Eva GronowitzI, II Ann-Katrine Karlsson *I Staffan Mårild I Ensio Norjavaara I Torsten Olbers I Josefine Roswall *I, II Diana Swolin-Eide I Elisabet Wentz I Otto Westphal I *Doktorand Finansiärer ALF I-III Frimurare-Barnhusdirektionen I Göteborgs Läkaresällskap II Mary von Sydows Stiftelse III Svenska Läkarsällskapet II VetenskapsrådetII, III Åke Wibergs Stiftelse II Populationsstudier Fetma ökar i alla världens befolkningar och utgör ett globalt problem. Många av dessa individer har redan fetma i barnaåren med tecken på det metabola syndromet (insulinresistens, högt blodtryck, höga blodfetter). Det är angeläget att identifiera vilka barn som har en ökad risk för att utveckla metabola syndromet och tidigt sätta in åtgärder för att bromsa skadeverkningarna. Detta kommer att bli besvarat i våra studier. Tre stora populationsbaserade studier pågår där vi följer prospektivt interaktion mellan genetik, perinatala händelser med hormonell programmering och livsstilens påverkan för utvecklingen av metabola syndromet och hur detta förebyggs. Multivariata modeller kommer att utvecklas för att identifiera högriskindivider. Behandling av barnfetma Idag saknas det vedertagna effektiva behandlingsformer för att bekämpa barnfetma, men mycket talar för att en individualiserad strategi där bakomliggande patologi styr vilken behandling som bör ges. Så till exempel tyder data hos vuxna med fetma att så mycket som 30-40% av dessa har ADHD. Huruvida detta är fallet hos feta barn är inte klarlagt. Att diagnosticera och behandla ADHD med centralstimulantia leder i många fall till samtidig viktnedgång, troligen p.g.a. behandlingen leder till ökning av tidigare låga dopaminnivåer i CNS. I de mycket svåra behandlingsresistenta fallen har vi erbjudit ungdomarna kiurgisk behandling inom Adolescent-Morbide-Obese-Surgery (AMOS) studien och sedan 2011 pågår femårsuppföljning av de metabola, endokrina och psykosociala effekterna av kirurgin. Påverkansfaktorer Vi studerar genetisk och perinatal påverkan på endokrin status, utveckling av metabola syndromet och hjärt-kärlsjukdom samt neuropsykiatrisk sjukdom såsom ADHD, OCD och Aspergers syndrom hos barn och ungdomar som haft intratuterin tillväxthämning, olika genetiska mutationer (bl.a. Noonan och Silver-Russell syndrom). Vi studerar även metabola effekter av tillväxthormonbehandling hos flera olika grupper barn. Summary This application addresses major medical need and challenges in the growing child. The well-known increase in child obesity is of main concern as it has health, social and economical implications for the individual and the society. The risk of developing the metabolic syndrome and cardiovascular disease occurs already during adolescence. It is therefore of major importance to find the risk factors for obesity and the metabolic syndrome and identify children 25

27 at risk. This will be answered in our studies. In three large population studies followed prospectively we will study interactions between genetics, perinatal events and life style for the development of metabolic syndrome. Multivariate models will be developed to identify high-risk groups for the metabolic syndrome. Metabolic outcome of growth hormone treatment, being born intrauterine growth retarded or having genetic mutations are studied. Treatment of established obesity in children is an unexplored area. Until now lifestyle changes have been used, but we have ongoing studies evaluating the metabolic effect of new therapeutic tools, such as treatment with central stimulantia in obese children with newly diagnosed ADHD or follow-up of morbide obese children surgically treated within AMOS study. Förändring i kroppssammansättning och binjurarnas påverkan på insulinkänslighet II Bakgrund Kopplingen mellan kroppssammansättning, ökning i BMI vid 5-6 års ålder (s.k. Adiposity rebound) samt binjurarnas produktion av androgener är lite studerad. Barn födda tillväxthämmade, s.k. SGA, har risk för att utveckla insulinresistens och detta är korrelerat till viktutvecklingen. Detsamma gäller överviktiga barn och vi tror att den gemensamma mekanismen är ändrad binjurefunktion och för detta krävs longitudinell provtagning av binjurehormon. Förändringar i nutritionsstatus kan vara en betydelsefull signal för den hormonella homeostasen och vara involverad i insulinresistensen. Syfte Karaktärisera tillväxtperioden när binjurarnas aktivitet vaknar i 4-7 års ålder, s.k. juvenility, i relation till förändringar i kroppssammansättning och hormonell status. Undersöka om tidpunkten för binjurarnas uppvaknande är sammankopplad med tillväxten under nyföddhetsoch småbarnsperioden vad gäller kroppssammansättning och näringsintag. Studiedesign Etthundratio barn som är följda från födelsen har undersökts halvårsvis från 4,5 års ålder med blodprover och auxologiska mätningar (längd, vikt och bukomfång) upp till nio års ålder för att bestämma starten av juvenility och definiera individuell adiposity rebound. Vid helårskontrollerna görs DEXA, Dual energy X-ray Absorptiometry, skelettåldersbestämning och oral glukostoleranstest, utöver provtagning och auxologiska mätningar. Specialundersökning med MRT, magnetisk resonanstomografi, för att undersöka graden av bukfetma utförs vid fem och sju års ålder. Resultat Vid två årsåldern hade barnen som var prematurfödda ett större midjemått i förhållande till längd än jämnåriga. Detta kan tyda på en ökad risk för metabola syndromet med nedsatt insulinkänslighet. Vid fem års ålder såg vi klara könsskillnader i kroppssammansättningen, där pojkarna hade mer muskelmassa men intressant nog även mer visceralt fett än flickorna. Huruvida dessa könsskillnader är mer uttalade vid sjuårsåldern kommer snart att kunna besvaras. 26

28 Betydelse Vi har i studien funnit att barn födda för tidigt oavsett intrauterin tillväxthämning har ökad bukfetma trots lågt BMI. Detta kan vara en av mekanismen bakom nyligen publicerade fynd att dessa barn har en ökad risk för ökad insulinresistens, d.v.s. ett av de viktiga ingredienserna i metabola syndromet. Huruvida detta är kopplat till binjurarnas aktivitet kommer studien snart att kunna svara på. GöStHa (Göteborgs Studenters Hälsa) III Syfte Studera förekomst av metabola syndromet hos 18-åriga svenska studenter och identifiera riskfaktorer såsom hereditet och tillväxt från tidig barndom. Metoder Drygt /19-åriga studenter undersöktes vad gäller variabler talande för metabola syndromet. Tidig tillväxt och tillväxtmönster, hereditet, psykosociala faktorer, läkemedelsintag, p-piller, annan komorbiditet samt kön har ställts mot blodtryck, blodfetter, blodsocker, urinprotein, kroppssammansättning, midjemått och BMI. Resultat Bland de ungdomar som var överviktiga fanns en ej obetydlig andel med tecken på metabola syndromet, i form av låga HDL. Detta korrelerade oftast med högre midjemått än med högt BMI för sig. Statistisk bearbetning för att svara på huruvida detta är kopplat till tidig tillväxt och tillväxtmönster pågår. Betydelse Genom att identifiera tidiga riskfaktorer för utveckling av metabola syndromet, kan skräddarsydd intervention utformas tidigt i livet för högriskindivider. Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar Almqvist-Tangen G, Bergman S, Dahlgren J, Roswall J, Alm B. Factors associated with discontinuation of breastfeeding before 1 month of age. Acta Paediatr Jan;101(1): Järvholm K, Olbers T, Marcus C, Mårild S, Gronowitz E, Friberg P, Johnsson P, Flodmark CE. Short-term psychological outcomes in severely obese adolescents after bariatric surgery. Obesity (Silver Spring) Feb;20(2): Decker R, Albertsson-Wikland K, Kriström B, Halldin M, Dahlgren J. Decreased GH dose after the catch-up growth period maintains metabolic outcome in short prepubertal children with and without classic GH deficiency. Clin Endocrinol (Oxf) Sep;77(3): Chaplin JE, Kriström B, Jonsson B, Halldin Stenlid M, Aronson AS, Dahlgren J, Albertsson-Wikland K. When do short children realize they are short? Prepubertal short children s perception of height during 24 months of catch-up growth hormone treatment. Horm Res Paediatr. 2012;77(4):

29 Dangardt F, Chen Y, Gronowitz E, Dahlgren J, Friberg P, Strandvik B. High physiological omega-3 Fatty Acid supplementation affects muscle Fatty Acid composition and glucose and insulin homeostasis in obese adolescents. J Nutr Metab. 2012;2012: Sjöberg A, Barrenäs ML, Brann E, Chaplin JE, Dahlgren J, Mårild S, Lissner L, Albertsson-Wikland K. Body size and lifestyle in an urban population entering adulthood: the Grow up Gothenburg study. Acta Paediatr Sep;101(9): Roswall J, Karlsson A-K, Allvin K, Almqvist-Tangen G, Bergman S, Niklasson A, Alm B, Dahlgren J. Preschool children born moderately preterm have increased waist circumference at two years of age despite low body mass index. Acta Paediatr. 2012;101(11): Decker R, Nygren A, Kriström B, Nierop AF, Gustafsson J, Albertsson-Wikland K, Dahlgren J. Different thresholds of tissue-specific dose-responses to growth hormone in short prepubertal children. BMC Endocr Disord Nov 1;12(1):26. Olbers T, Gronowitz E, Werling M, Mårild S, Flodmark C-E, Peltonen M, Göthberg S, Karlsson J, Ekbom K, Sjöström L, Dahlgren J, Lönroth H, Friberg P, Marcus C. Two-year outcome of laparoscopic Roux-en-Y gastric bypass in adolescents with severe obesity: results from a Swedish Nationwide Study (AMOS). Int J Obes. 2012;36: Mårild S, Gronowitz E, Forsell C, Dahlgren J, Friberg P. A controlled study of lifestyle treatment in primary care for children with obesity. Pediatr Obes Nov 21, 2012 [Epub ahead of print]. Doktorsavhandling Ralph Decker. Metabolic effects of individualizing GH treatment based on responsiveness. Göteborgs universitet, 30 mars Pågående doktorandprojekt Huvudhandledare Kerstin Allvin. Adrenal and gonadal steroids in IUGR and SGA. Gerd Almqvist-Tangen. Parental view of health risk of under- and overnutrition in Sweden. Katarina Boustedt. Den orala biofilmens kolonisation och sammansättning hos barn födda vaginalt respektive med kejsarsnitt - en longitudinell studie. Ann-Katrine Karlsson. The impact of early adrenarche on the adiposity rebound. Josefine Roswall. Obesity and intervention a population based study. 28

30 Barnmedicin Kliniska och experimentella studier av central toleransutveckling Huvudman Olov Ekwall Medarbetare Martin Berglund Judith Gudmundsdóttir 1* Susanne Lindgren Vanja Lundberg 1 * Solveig Óskarsdóttir *** Anna-Stina Sahlqvist Gabriel Skogberg 1* Esbjörn Telemo 1**/*** * Doktorand ** Huvudhandledare *** Biträdande handledare 1 Inst. för medicin, Göteborgs universitet Finansiärer AFA Försäkring FoU ALF AnnMari & Per Ahlqvists Stiftelse Göteborgs Läkaresällskap IngaBritt & Arne Lundbergs forskningsstiftelse Marianne & Marcus Wallenbergs Stiftelse Svenska Läkaresällskapet Vetenskapsrådet Målet är att upptäcka nya mekanismer vid utvecklandet av den immunologiska toleransen som kan möjliggöra utvecklandet av nya diagnostiska metoder och behandlingsmetoder vid autoimmuna sjukdomar. En gemensam nämnare för autoimmuna sjukdomar är att immunsystemets tolerans för kroppsegna strukturer är bruten. Toleransen utvecklas till stor del i tymus under fostertid och tidig barndom. Det aktuella projektet är uppdelat i fyra delprojekt i vilka vi studerar toleransutvecklingen i människor, cellsystem och djurmodeller: a. Vid operationer av vissa medfödda hjärtfel tas tymus bort i samband med operationen. I en långtidsuppföljning av en grupp patienter där tymus opererats bort i nyföddhetsperioden undersöker vi förekomsten av sjukdomar relaterade till immunsystemet samt immunsystemets funktion experimentellt. b. AIRE-genen på kromosom 21 är mycket viktig för utvecklandet av den immunologiska toleransen. Vid Downs syndrom (DS) finns tre kopior av kromosom 21 och också av AIRE-genen. För att klargöra om detta förklarar den höga frekvensen autoimmunitet vid DS gör vi experimentella studier av tymusvävnad från patienter med och utan DS. c. Exosomer är små cellbubblor som kan fungera som budbärare mellan olika celler. I tymus är det okänt hur de olika cellerna som samverkar vid toleransutvecklingen kommunicerar med varandra. Vi har lyckats rena fram och beskriva exosomer i human tymusvävnad och vi kommer nu att gå vidare med studier av human tymusvävnad, cellodlingar och försöksdjur för att undersöka vad funktionen av dessa exosomer är. d. AIRE -/- möss har varit mycket värdefulla för att klargöra funktionen av AIRE-genen, men det är fortfarande inte helt känt hur AIRE-genen påverkar utvecklingen av immunförsvaret. Vi tror att AIRE-genen kan påverka exosomernas funktion i tymus och studerar därför tymusexosomer i Aire -/- möss. Vi skall även se om vi kan korrigera den immunologiska obalansen hos Aire -/- möss genom att behandla dem med exosomer från normala möss. Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar Johnsson M, Gustafson I, Rubin CJ, Sahlqvist AS, Jonsson KB, Kerje S, Ekwall O, Kämpe O, Andersson L, Jensen P, Wright D. A sexual ornament in chickens is affected by pleiotropic alleles at HAO1 and BMP2, selected during domestication. PLoS Genet. 2012;8(8):e

31 Ek W, Sahlqvist AS, Crooks L, Sgonc R, Dietrich H, Wick G, Ekwall O, Andersson L, Carlborg Ö, Kämpe O, Kerje S. Mapping QTL affecting a systemic sclerosis-like disorder in a cross between UCD-200 and red jungle fowl chickens. Dev Comp Immunol Oct;38(2): Doktorsavhandling Anna-Stina Sahlqvist. Genetic characterization of chicken models for autoimmune disease. Uppsala universitet, 29 november Pågående doktorandprojekt Huvudhandledare Judith Gudmundsdóttir, Inst. för medicin, Göteborgs universitet, [Biträdande handledare: Sólveig Óskarsdóttir, Inst. för kliniska vetenskaper, Göteborgs universitet]. Immunologiska följder av tidig tymektomi. Gabriel Skogberg, Inst. för medicin, Göteborgs universitet [Biträdande handledare: Esbjörn Telemo, Inst. för medicin, Göteborgs universitet]. Studier av AIRE-beroende central toleransutveckling i human tymus. Biträdande handledare Vanja Lundberg, Inst. för medicin, Göteborgs universitet, [Huvudhandledare: Esbjörn Telemo, Inst. för medicin, Göteborgs universitet]. Funktionella studier av tymusexosomer. 30

32 Barnmedicin Barns immunologiska sjukdomar: primära immundefekter, autoinflammatoriska tillstånd och reumatiska sjukdomar Pediatric immunologic diseases: primary immunodeficiencies, autoinflammatory disorders and rheumatic diseases Huvudman Anders Fasth Medarbetare Boel Andersson-Gäre ** Stefan Berg Lillemor Berntsson Lennart Bertilsson * Vanda Friman Anna Karlsson Louise Laurell Karin Mellgren Sólveig Óskarsdóttir Johan Richter Eva Sandstedt * Per Wekell * * Doktorand ** Biträdande handledare Finansiärer ALF European Calcified Tissue Society Eva & Oscar Ahréns Stiftelse FoU Västra Götaland Norrbacka Eugeniastiftelsen Vi bedriver klinisk forskning inom pediatrisk immunologi reumatiska sjukdomar, medfödda immunbrister och autoinflammatoriska sjukdomar. Alla sjukdomarna är sällsynta, kroniska, kan ge stora funktionshinder, har stora sociala konsekvenser och är i vissa fall dödliga samt har sin etiologi i ett defekt fungerande immunssystem. Barnreumatologi Syftet är att förhindra funktionsnedsättning, annan skada och ge barnen möjlighet att som vuxna delta fullt i samhället. Epidemiologisk forskning ger för barn med juvenil idiopatisk artrit (JIA) kunskap om frekvens, klinik och prognos, vårdbehov samt resultat av intervention. Två nordiska populationsbaserade kohorter följda under mer än 15 år ger möjlighet till forskning om prognos, prognosmarkörer, klassificering, komplikationer som överdödlighet i hjärtkärlsjukdom och diabetes. Bildframställning med ultraljud av barn med JIA är sparsamt studerad. Modern apparatur ger möjlighet att visualisera inflammation. Ultraljud har potential att ersätta dyr och tidskrävande MR, liksom vanlig röntgen vid punktion av leder, och kan användas bed-side. Sjukgymnastik vid JIA värderas i ett patientperspektiv. Autoinflammatoriska sjukdomar Patienter med autoinflammatoriska sjukdomar är en förhållandevis ny grupp som studeras. Förutom basala mekanismer vid inflammation studeras klinik och epidemiologi för de monogena autoinflammatoriska tillstånden som familjär medelhavsfeber och PFAPA (periodic feber, aphthous stomatitis, pharyngitis and adenitis), en viktig differentialdiagnos när förskolebarn söker med hög feber och tecken till kraftigt inflammatoriskt påslag studeras särskilt för att söka förstå patogenes och epidemiologi. Primära immundefekter För de primära immundefekterna sker fortsatt kartläggning av genetik, etiologi och patogenes. En forskning som har gett/ger oväntad insikt om immunsystemets normala funktion med tillämpningar inom de stora folksjukdomars etiologi och ny farmakologisk terapi. Genterapi vid osteopetros kombinerar avancerad basal forskning med långsiktig planering för klinisk tillämpning, inte bara för denna lilla grupp, men också för större patientgrupper. Summary The group performs research within pediatric immunology rheumatology, primary immunodeficiencies and autoinflammatory disorders. All the diseases are rare, chronic, can cause severe dysfunction, have a profound social 31

33 impact and are sometimes lethal, and have their etiology in a dysfunctional immune system. The overall aim of the present study is to prevent disability and give the children possiblity to grow into adulthood with abilities to fully participate in society. Epidemiologic research of JIA gives us knowledge about frequency, clinical presentation, outcome, health care requirements, and shows results of therapeutic intervention. Ultrasound imaging in children with JIA has the potential to visualize inflammation and to guide joint injections bedside, replacing time consuming and expensive MR technique. Patients with autoinflammatory disorders constitute a new field of research, which will provide new basic knowledge on inflammation. Research of primary immunodeficiencies will give new insight into etiology, pathogenesis and genetics. Gene therapy for malignant osteopetrosis combines advanced basic research with longstanding planning for clinical application, not only for this group of rare disorders, but also for larger patient groups. Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar Borte S, von Döbeln U, Fasth A, Wang N, Janzi M, Winiarski J, Sack U, Pan-Hammarström Q, Borte M, Hammarström L. Neonatal screening for severe primary immunodeficiency diseases using high-throughput triplex real-time PCR. Blood Mar 15;119(11): Corbacioglu S, Cesaro S, Faraci M, Valteau-Couanet D, Gruhn B, Rovelli A, Boelens JJ, Hewitt A, Schrum J, Schulz AS, Müller I, Stein J, Wynn R, Greil J, Sykora KW, Matthes-Martin S, Führer M, O Meara A, Toporski J, Sedlacek P, Schlegel PG, Ehlert K, Fasth A, Winiarski J, Arvidson J, Mauz-Körholz C, Ozsahin H, Schrauder A, Bader P, Massaro J, D Agostino R, Hoyle M, Iacobelli M, Debatin KM, Peters C, Dini G. Defibrotide for prophylaxis of hepatic veno-occlusive disease in paediatric haemopoietic stem-cell transplantation: an open-label, phase 3, randomised controlled trial. Lancet Apr 7;379(9823): Laurell L, Court-Payen M, Nielsen S, Zak M, Fasth A. Ultrasonography and color Doppler in juvenile idiopathic arthritis: diagnosis and follow-up of ultrasound-guided steroid injection in the wrist region. A descriptive interventional study. Pediatr Rheumatol Online J Apr 21;10:11. Sandstedt E, Fasth A, Fors H, Beckung E. Bone health in children and adolescents with juvenile idiopathic arthritis and the influence of short-term physical exercise. Pediatr Phys Ther Summer;24(2): Carlsson G, Fasth A, Berglöf E, Lagerstedt-Robinson K, Nordenskjöld M, Palmblad J, Henter JI, Fadeel B. Incidence of severe congenital neutropenia in Sweden and risk of evolution to myelodysplastic syndrome/leukaemia. Br J Haematol Aug;158(3): Laurell L, Court-Payen M, Nielsen S, Zak M, Boesen M, Fasth A. Comparison of ultrasonography with Doppler and MRI for assessment of disease activity in juvenile idiopathic arthritis: a pilot study. Pediatr Rheumatol Online J Aug 16;10(1):23. Eapen M, Ahn KW, Orchard PJ, Cowan MJ, Davies SM, Fasth A, Hassebroek A, Ayas M, Bonfim C, O Brien TA, Gross TG, Horwitz M, Horwitz E, Kapoor N, Kurtzberg J, Majhail N, Ringden O, Szabolcs P, Veys P, Baker KS. Long-term survival and late deaths after hematopoietic cell transplantation for primary immunodeficiency diseases and inborn errors of metabolism. Biol Blood Marrow Transplant Sep;18(9): Borte S, Janzi M, Pan-Hammarström Q, von Döbeln U, Nordvall L, Winiarski J, Fasth A, Hammarström L. Placental transfer of maternally-derived IgA precludes the use of guthrie card eluates as a screening tool for primary immunodeficiency diseases. PLoS One. 2012;7(8):e Nordal EB, Zak M, Aalto K, Berntson L, Fasth A, Herlin T, Lahdenne P, Nielsen S, Peltoniemi S, Straume B, Rygg M. Validity and predictive ability of the juvenile arthritis disease activity score based on CRP versus ESR in a Nordic population-based setting. Ann Rheum Diseases. 2012;71(7): Sundberg F, Forsander G, Fasth A. Children younger than 7 years with type 1 diabetes are less physically active than healthy controls. Acta Paediat (Oslo, Norway:1992). 2012;101(11): Bertilsson L, Andersson-Gäre B, Fasth A, Forsblad d Elia H. A 5-year prospective population-based study of juvenile chronic arthritis: onset, disease process, and outcome. Scand J Rheumatol. 2012;41(5):

34 Wekell P, Friman V, Balci-Peynircioglu B, Yilmaz E, Fasth A, Berg S. Familial mediterranean fever - an increasingly important childhood disease in Sweden. Acta Paediat Dec 7 [Epub ahead of print]. Laurell L, Court-Payen M, Boesen M, Fasth A. Imaging in juvenile idiopathic arthritis with a focus on ultrasonography. Clin Exp Rheumatol Dec 13 [Epub ahead of print]. Pangrazio A, Fasth A, Sbardellati A, Orchard PJ, Kasow KA, Raza J, Albayrak C, Albayrak D, Vanakker OM, De Moerloose B, Vellodi A, Notarangelo LD, Schlack C, Strauss G, Kühl JS, Caldana E, Iacono NL, Susani L, Kornak U, Schulz A, Vezzoni P, Villa A, Sobacchi C. SNX10 mutations define a subgroup of human Autosomal Recessive Osteopetrosis with variable clinical severity. J Bone Miner Res Dec 21 [Epub ahead of print]. Översiktsartikel Wennerholm UB, Daxberg EL, Fasth A, Holmberg Y, Jangsten E, Stigson L, Strandell A, Jivegård L. Timing of umbilical cord clamping for neonatal and maternal outcomes. Health Technology Assessment. HTA center. Region Västra Götaland, Bokkapitel Wekell P, Fasth A, Berg S. Autoinflammatory disorders. In: Aghamohammadi A, Rezaei N, Editors. Clinical Cases in Primary Immunodeficiency Diseases. A Problem-Solving Approach, Berlin Heidelberg: Springer; p Gahrton G, Brune M, Fasth A, Juliusson G, Lenhoff S, Ljungman P, Ringdén O, Simonsson B, Tidefelt U, Wahlin A. Stamcellstransplantation. I: Westin J, red. Femtio år med svensk hematologi, en krönika om människor och miljöer, sjukvård och forskning. Stockholm: Svensk förening för hematologi; s Fasth A. Reumatiska sjukdomar och autoinflammatoriska tillstånd. I: Hanseur K, Lagercrantz H, Lindberg T, red. Barnmedicin. Lund: Studentlitteratur; s Fasth A. Det infektionskänsliga barnet och primära immunbristsjukdomar. I: Hanseur K, Lagercrantz H, Lindberg T, red. Barnmedicin. Lund: Studentlitteratur; s Övrigt Wennerholm U-B, Daxberg E-L, Fasth A, Holmberg Y, Jangsten E, Stigson L, Strandell A, Jivegård L. Timing of umbilical cord clamping for neonatal and maternal outcomes. Health Technology Assessment, HTA center Region Västra Götaland. 2012;(48):1-51. Doktorsavhandling Carmen Flores. Targeting the hematopoietic stem cell to correct osteopetrosis. Lunds universitet, 6 september Pågående doktorandprojekt Huvudhandledare Peter Sand [Biträdande handledare: Gun Forsander, Inst. för kliniska vetenskaper, Göteborgs universitet]. Barn med diabetes familjebaserad intervention. Frida Sundberg [Biträdande handledare: Mette Axelsen, Inst. för medicin, Gun Forsander, Inst. för kliniska vetenskaper, båda vid Göteborgs universitet samt Ulf Ekelund]. Barn 0-7 år med diabetes mellitus typ 1 (DU7). Per Wekell [Biträdande handledare: Stefan Berg, Inst. för kliniska vetenskaper, Anna Karlsson, Inst. för medicin, båda vid Göteborgs universitet]. Periodisk feber, avtös stomatit, pharyngit och adenit (PFAPA); epidemiologi, klinik, naturalförlopp och immunologi. Biträdande handledare Lennart Bertilsson [Huvudhandledare: Helena Forsblad, Inst. för medicin, Göteborgs universitet, Biträdande handledare: Boel Andersson-Gäre, Hälsohögskolan, Jönköping]. Långtidsprognos vid juvenil idiopatisk artrit. Eva Sandstedt [Huvudhandledare: Eva Beckung, Inst. för neurovetenskap och fysiologi, Göteborgs universitet]. Fysisk träning för barn och ungdomar med juvenil idiopatisk artrit. 33

35 Barnmedicin Bättre Diabetes Diagnos (BDD) Nationellt samarbetsprojekt för prospektiv datainsamling och kartläggning av HL-A och andra riskgener, antikroppar, C-peptid vid diabetesdebut hos barn I Huvudman Gun Forsander [email protected] Medarbetare Stig Attvall III Mette Bøgelund1, VI Annelie CarlssonI, VI John ChaplinII, III Thomas Danne2, IV Mats Eklöf V Björn Eliasson3, III Anders Fasth **II Josefin Haas4, VI Marie HallmanII, III Sten Ivarsson I Per Johnson** II Staffan Larsson V Åke Lernmark I Bengt Lindblad I Katarina Lindquist III Johnny Ludvigsson I Barbro Lundblad V Claude MarcusI, VI Christian Munthe V Peter Sand *II Marianne Törner V Helena Wigert V Ewa Wikström V Eva Örtqvist I * Doktorand ** Biträdande handledare 1 Incentive Partners, Birkeroed, Denmark 2 Diabetes Centre for Children and Adolescents, Kinderkrankenhaus auf der Bult, Hannover, Tyskland 3 Sekt. för diabetes, SU/Sahlgrenska 4 Södersjukhuset, Stockholm Med denna studie avser vi att öka förståelsen kring vilka faktorer som bidrar till att barn och ungdomar insjuknar i olika typer av diabetes. Vi använder tillgänglig teknik för att identifiera och klassificera nydebuterad diabetes, såväl primär som sekundär hos barn mellan 0-18 år enligt ADA/WHOs klassificeringssystem. En hypotes som vi studerar är att de faktorer som bidrar till insjuknande i typ 2 DM också kan påverka insjuknande i typ 1 DM bland barn och ungdomar, både ålder vid insjuknande, kliniken och sjukdomens svårighetsgrad. Vi identifierar vilka markörer som bäst diskriminerar mellan olika former av diabetes och därigenom snabbast gör att patienterna får en optimal behandling. Studiedesign Studien är en pågående, öppen prospektiv incidensstudie som innefattar alla individer i Sverige som insjuknar i diabetes sedan 1/ Studiepopulation Inklusionskriterier Under fem år erbjöds alla nyinsjuknade som inte uppnått 18 års ålder vid diabetesdebut att ingå i studien. Alla former av diabetes ingår. Diabetes definierat enligt ADA-kriterier (WHO 1999). Sedan 2011 är det klinisk rutin på nationell nivå tack vare BDD-projektet att testa HLA och vissa antikroppar medan den mer avancerade provanalysen fortfarande görs inom studien. Resultat Resultat har publicerats där det framgår att barn- och ungdomar med annan etnisk bakgrund än den svenska löper ökad risk att utveckla diabetes jämfört med motsvarande risk i hemlandet. En stor mängd artiklar är nu i manuskript och artikel om C-peptidnivåer vid debut och under uppföljning är inskickad. Ett manuskript skrivs nu om genotyp och fenotyp hos de cirka 6% av patienterna som är antikroppsnegativa vid diabetesdebut. En kartläggning pågår i samarbete med Prof. A Hattersley, Exeter, UK om de monogena diabetestyper vi finner hos de antikroppsnegativa patienterna. II Samarbete i denna studie sker med kliniker i Miami, USA och Verona, Italien, där parallellprojekt startades

36 Barnmedicin Familjeintervention vid diabetesdebut hos barn 3-15 år II Finansiärer BarndiabetesfondenI, II Executive Agency for Health and Consumers/ EU IV Inger Hultmans fond II Statsanslag inom Strategiska Forskningsmiljöer V Svenska Diabetesstiftelsen IV Vårdalinstitutet II V Deltagande länder: Grekland Frankrike Luxenburg Polen Rumänien Storbritannien Sverige Tyskland Bakgrund Diabetes mellitus Typ1 är en av de vanligaste kroniska sjukdomarna hos barn och ungdomar och innebär risk för allvarliga kroniska komplikationer från blodkärl och nerver. Dessa långtidskomplikationer medför förutom individuellt lidande och risk för tidig död stora sjukvårdskostnader. Akuta komplikationer i form av svåra hypoglykemier, dvs lågt blodsocker, och syraförgiftning på grund av insulinbrist och därvid högt blodsocker, kan ge upphov till livshotande situationer som kräver omedelbart omhändertagande. Under senaste året nyinsjuknade drygt 800 personer under 18 års ålder varav 86% var under 15 år. De senaste tjugo åren har det skett en fördubbling av nyinsjuknande barn och trenden pekar mot att allt yngre barn får diagnosen (Swediabkids/NDRBarn, årsrapport 2011). I Göteborg har vi sett 50% ökning av nya fall sedan Graden av metabol kontroll har avgörande inflytande på risken för komplikationsutveckling. Möjligheten till god egenvård begränsas framför allt av familjepsykologiska och sociala faktorer. Forskning som inriktas på att skapa goda förutsättningar för enskilda familjer att stödja barnet i familjen för att uppnå bra blodsockerbalans har därför stor betydelse såväl för organisationen av vården som för enskilda individers möjligheter att leva med sin diabetes. Syfte Syftet med studien är att jämföra traditionell sjukhusbaserad vård för barn som diagnostiserats med diabetes mellitus typ 1 med ett familjebaserat interventionsprogram. Ett ytterligare syfte är att vid diabetesdiagnos identifiera familjer med ökad risk för komplikationsutveckling hos barnet och att utvärdera effekten av kraftfullt psykologiskt stöd till dessa familjer. Vi har sedan 2010 parallellprogram i Miami, USA, Hannover, Tyskland och Löwen, Belgien med GF som principal investigator (PI). Hur kan vi bäst förbereda ungdomar för överföringen till vuxenmedicin? Ett samarbetsprojekt med Diabetescentrum, SU/Sahlgrenska III I utvecklingsskedet från barn till vuxen individ passeras normalt stadier, där ökat ansvarstagande och moget beteende varvas med risktagande och ifrågasättande av gällande normer och värderingar. Då individen har en livslång sjukdom såsom diabetes kan denna nödvändiga frigörelseperiod utgöra ett allvarligt hot mot såväl långsiktigt välbefinnande som överlevnad även på kort sikt. Den unga individen, som tidigare oftast haft en eller två ansvars- 35

37 tagande förälder vid sin sida, ska nu klara av att lösa sitt inträde i vuxenvärlden. Detta ställer krav på behov av planering för fortsatta studier och yrkesval. Inför partnerval/familjebildning finns också många frågeställningar för en ung person med diabetes. Här behövs hjälp och professionellt stöd. Syfte Att utarbeta en unik behandlingsmodell med individen med diabetes i centrum. Denna har behov av medicinsk information och rådgivning samt socialt och psykologiskt stöd. Detta skall ges under den känsliga fasen mellan adolescens- och vuxentillvaro Att också ta hänsyn till att 30% av Göteborgs befolkning har invandrarbakgrund och då ofta behov avspeciellt stöd och fördjupad rådgivning i samband med övergång till vuxenindivid Att anpassa vården efter den enskilda individens mognadsnivå Att stödja föräldern/föräldrarna att våga överlämna ansvaret för diabeteskontrollen till en snart vuxen person Diabetesteam från både barn- och vuxensidan samarbetar kring denna patientgrupp och bidrar med sina specifika kompetensområden. Diabetessköterskor och läkare utgör basen i organisationen. Teamet kompletteras med dietist, kurator och psykolog. Efter individuellt behov utökas de paramedicinska insatserna. Resultat: Patienter i studien har nu följts på vuxenmedicinsk diabetesmottagning under några år. Metabola, sociala och psykologiska variabler har kontrollerats vid 0, 18 och 72 mån efter överföringen och resultaten bearbetas. Genom ett magisterprojekt har dessutom intervjuer genomförts under vintern och resultat av denna kvalitativa delstudie kommer presenteras Etablera nätverk för Centres of Reference for Paediatric and Adolescent Diabetes (SWEET) IV Resultat SWEET-projektet hade sin slutredovisning för EU våren , på hemsidan SWEET.eu och i tidskriften Pediatric Diabetes, ett gemensamt dataprogram som medger benchmarking över Europa är igång och Centers of Reference börjar upprättas där vår enhet var en av de först ackrediterade. Fortsatt aktivitet inom ramen för detta projekt är ett nystartat nätverk för implementering av pedagogisk utbildning av de olika professionerna i barndiabetesteamen i Europa. Organizing Person-Centered Care in Paediatric Diabetes: Communication, Decision Making, Ethics and Health V Denna studie ingår i GPCC (Gothenburg Person Center Care). Med stöd av regeringens strategiska satsning på vårdforskning bildades den 1 januari 2010 Centrum för personcentrerad vård vid Göteborgs universitet som är ett tvärvetenskapligt centrum till vilket forskare från nästan alla Göteborgs universitets fakulteter är knutna. 36

38 Vi har i vår del av GPCC-Diabetes utarbetat en handlingsplan för personcentrerat stöd i diabetes egenvård för tonåriga immigrantpatienter och deras familjer. Vi har byggt upp en satellitmottagning på Angereds närsjukhus och efter teamutbildning börjat överföra en del patienter dit. Syftet med studien är att erbjuda en vård som optimalt tar hänsyn till personliga förutsättningar hos patienten, också avseende kulturella, språkliga och etniska förutsättningar. Studien innebär ett multidisciplinärt arbete, både forskningsmässigt och kliniskt baserat på följande undergrupper: WP1. Ungdomars perspektiv baserat på risk, risktagandeoch behov vid T1DM WP2. Vårdtagares upplevelse av vården vid T1DM, med särskild inriktning på hur ungdomar med annan etnisk, kulturell och språklig bakgrund än den svenska uppfattar sin situation. WP3. Vårdgivares uppfattning om den vård som erbjuds ungdomar med T1DM med särskild inriktning på ungdomar med annan etnisk, kulturell och språklig bakgrund än den svenska. WP4. Delat beslutsfattande i pediatrisk diabetes; etik, ansvar och hälsa. WP5. Intervention, satellitmottagning på Angereds närsjukhus. Situationsdrivna svårigheter att kontrollera diabetes hos ungdomar med TIDM - en nationell preferensstudie: TODS Teenagers on Diabetes Sweden VI It is widely known that when children with diabetes become adolescents, their diabetes becomes more difficult to control. Objective The objective of the TODS research is to conduct a national study for better understanding the main drivers and barriers in the way of seeking and providing optimal treatment among adolescents with type 1 diabetes. Organisation The project conforms to the framework of Better Diabetes Diagnosis (BDD). Results Focus Groups (Ispad 2012-presentation) The strongest reasons for not controlling blood sugar levels were mainly situation driven and caused by lack of routines and plans, friends needs and other priorities. Other areas of difficulties and preferences were also identified. The negative feeling of being bound was very strong among the respondents but was less noticed among those who used the insulin-pump. The people they mostly discussed diabetes with were their parents. However, they really wanted to talk about diabetes with their doctor, who was the only person perceived having more knowledge than themselves. To gain more insight into the teenagers preferences regarding current and future treatment features, the study will include a preference module carried out using discrete choice experiments (DCE). 37

39 DCEs are based on two premises: 1) treatments can be described by their characteristics or attributes and, 2) the extent to which an individual values the treatment depends upon the nature and levels of these characteristics. Hence, the most important attributes of diabetes treatment have been identified, and then ways of measuring these attributes have been found. Next, relevant levels have been identified for all attributes, and choices of scenarios (choice sets) have been described in terms of characteristics. The target group for the survey is all teenagers in Sweden with type 1 diabetes born in 1996, 1997 and 1998 (15-17 years old 2013). Approaching the full population with type 1 diabetes allows us to do in-depth analysis of both the whole population and subgroups, i.e. girls and boys separately. Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar Carlsson A, Kockum I, Lindblad B, Engleson L, Nilsson A, Forsander G, Karlsson AK, Kernell A, Ludvigsson J, Marcus C, Zachrisson I, Ivarsson SA, Lernmark A. Low risk HLA-DQ and increased body mass index in newly diagnosed type 1 diabetes children in the Better Diabetes Diagnosis study in Sweden. Int J Obes (Lond) 2012;36: Ludvigsson J, Carlsson A, Forsander G, Ivarsson S, Kockum I, Lernmark A, Lindblad B, Marcus C, Samuelsson U. C-peptide in the classification of diabetes in children and adolescents. Pediatr Diabetes. 2012;13(1): Ludvigsson J, Krisky D, Casas R, Battelino T, Castaño L, Greening J, Kordonouri O, Otonkoski T, Pozzilli P, Robert JJ, Veeze HJ, Palmer J, Samuelsson U, Elding Larsson H, Åman J, Kärdell G, Neiderud Helsingborg J, Lundström G, Albinsson E, Carlsson A, Nordvall M, Fors H, Arvidsson CG, Edvardson S, Hanås R, Larsson K, Rathsman B, Forsgren H, Desaix H, Forsander G, Nilsson NÖ, Åkesson CG, Keskinen P, Veijola R, Talvitie T, Raile K, Kapellen T, Burger W, Neu A, Engelsberger I, Heidtmann B, Bechtold S, Leslie D, Chiarelli F, Cicognani A, Chiumello G, Cerutti F, Zuccotti GV, Gomez Gila A, Rica I, Barrio R, Clemente M, López Garcia MJ, Rodriguez M, Gonzalez I, Lopez JP, Oyarzabal M, Reeser HM, Nuboer R, Stouthart P, Bratina N, Bratanic N, de Kerdanet M, Weill J, Ser N, Barat P, Bertrand AM, Carel JC, Reynaud R, Coutant R, Baron S. GAD65 antigen therapy in recently diagnosed type 1 diabetes mellitus. N Engl J Med Feb 2;366(5): Sand P, Kljajić M, Schaller J, Forsander G. The reliability of the Health Related Quality Of Life questionnaire PedsQL 3.0 Diabetes Module for Swedish children with type 1 diabetes. Acta Paediatr Aug;101(8):e Asad S, Nikamo P, Gyllenberg A, Bennet H, Hansson O, Wierup N; Diabetes Incidence in Sweden Study Group, Carlsson A, Forsander G, Ivarsson SA, Larsson H, Lernmark Å, Lindblad B, Ludvigsson J, Marcus C, Rønningen KS, Nerup J, Pociot F, Luthman H, Fex M, Kockum I. HTR1A a novel type 1 diabetes susceptibility gene on chromosome 5p13-q13. PLoS One. 2012;7(5):e Danne T, Aschemeier B, Perfetti R, Sumník Z, Cinek O, Robert JJ, Martin D, Kordonouri O, Dalton J, Klotmann S, Lange K, Saßmann H, Vazeou A, Pinelli L, de Beaufort C, Witsch M, Veeze HJ, Szypowska A, Pańkowska E, Raposo JF, Valadas C, Serban V, Moisuc A, Rosu M, Forsander G, Hallmann MC, Allgrove J, Waldron S, Felton A, Madacsy L, Rurik I, Duval-Pierini F, Handke U. SWEET--where are we heading with international type 1 diabetes registries? Pediatr Diabetes Sep;13 Suppl 16:1-4. de Beaufort C, Vazeou A, Šumnik Z, Cinek O, Hanas R, Danne T, Aschemeier B, Forsander G, Robert JJ, Martin D, Kordonouri O, Aschemeier B, Dalton J, Klotmann S, Lange K, Saßmann H, Pinelli L, de Beaufort C, Witsch M, Veeze HJ, Szypowska A, Pańkowska E, Raposo JF, Valadas C, Serban V, Moisuc A, Rosu M, Hallmann MC, Allgrove J, Waldron S, Felton A, Madacsy L, Rurik I, Duval-Pierini F, Handke U. Harmonize care to optimize outcome in children and adolescents with diabetes mellitus: treatment recommendations in Europe. Pediatr Diabetes Sep;13 Suppl 16:15-9. Martin D, Lange K, Sima A, Kownatka D, Skovlund S, Danne T, Robert JJ, Šumník Z, Cinek O, Robert JJ, Kordonouri O, Aschemeier B, Dalton J, Klotmann S, Saßmann H, Vazeou A, Pinelli L, de Beaufort C, Witsch M, Forsander G, Szypowska A, Pańkowska E, Raposo JF, Valadas C, Serban V, Moisuc A, Rosu M, Hallmann MC, Allgrove J, Waldron S, Felton A, Madacsy L, Rurik I, Duval-Pierini F, Handke U, Veeze HJ. Recommendations for age-appropriate education of children and adolescents with diabetes and their parents in the European Union. Pediatr Diabetes Sep;13 Suppl 16:

40 Waldron S, Rurik I, Madacsy L, Donnasson-Eudes S, Rosu M, Skovlund SE, Pankowska E, Allgrove J, Šumník Z, Cinek O, Robert JJ, Martin D, Danne T, Kordonouri O, Aschemeier B, Dalton J, Klotmann S, Lange K, Saßmann H, Vazeou A, Pinelli L, de Beaufort C, Witsch M, Veeze HJ, Szypowska A, Raposo JF, Valadas C, Serban V, Moisuc A, Forsander G, Hallmann MC, Felton A, Duval-Pierini F, Handke U. Good practice recommendations on paediatric training programmes for health care professionals in the EU. Pediatr Diabetes Sep;13 Suppl 16: Forsander G, Pellinat M, Volk M, Muller M, Pinelli L, Magnen A, Danne T, Aschemeier B, de Beaufort C, Šumník Z, Cinek O, Robert JJ, Martin D, Kordonouri O, Dalton J, Klotmann S, Lange K, Saßmann H, Vazeou A, Witsch M, Veeze HJ, Szypowska A, Pańkowska E, Raposo JF, Valadas C, Serban V, Moisuc A, Rosu M, Hallmann MC, Allgrove J, Waldron S, Felton A, Madacsy L, Rurik I, Duval-Pierini F, Handke U. Technical solution for data collection, data safety and data privacy legislation: experiences from the SWEET study. Pediatr Diabetes Sep;13 Suppl 16: Lange K, Klotmann S, Saßmann H, Aschemeier B, Wintergerst E, Gerhardsson P, Kordonouri O, Szypowska A, Danne T, Šumník Z, Cinek O, Robert JJ, Martin D, Dalton J, Vazeou A, Pinelli L, de Beaufort C, Witsch M, Pańkowska E, Raposo JF, Valadas C, Serban V, Moisuc A, Rosu M, Forsander G, Hallmann MC, Allgrove J, Waldron S, Felton A, Madacsy L, Rurik I, Veeze HJ. A pediatric diabetes toolbox for creating centres of reference. Pediatr Diabetes Sep;13 Suppl 16: Danne T, Lion S, Madaczy L, Veeze H, Raposo F, Rurik I, Aschemeier B, Kordonouri O, Šumník Z, Cinek O, Robert JJ, Martin D, Dalton J, Klotmann S, Lange K, Saßmann H, Vazeou A, Pinelli L, de Beaufort C, Witsch M, Szypowska A, Pańkowska E, Valadas C, Serban V, Moisuc A, Rosu M, Forsander G, Hallmann MC, Allgrove J, Waldron S, Felton A, Madacsy L, Duval-Pierini F, Handke U. Criteria for Centers of Reference for pediatric diabetes--a European perspective. Pediatr Diabetes Sep;13 Suppl 16: Cinek O, Sumník Z, de Beaufort C, Rurik I, Vazeou A, Madácsy L, Papo NL, Danne T, Forsander G. Heterogeneity in the systems of pediatric diabetes care across the European Union. Pediatr Diabetes Sep;13 Suppl 16:5-14. Delli AJ, Vaziri-Sani F, Lindblad B, Elding-Larsson H, Carlsson A, Forsander G, Ivarsson SA, Ludvigsson J, Kockum I, Marcus C, Samuelsson U, Örtqvist E, Groop L, Bondinas GP, Papadopoulos GK, Lernmark Å; Better Diabetes Diagnosis Study Group. Zinc transporter 8 autoantibodies and their association with SLC30A8 and HLA-DQ genes differ between immigrant and Swedish patients with newly diagnosed type 1 diabetes in the Better Diabetes Diagnosis study. Diabetes Oct;61(10): Sundberg F, Forsander G, Fasth A. Children younger than 7 years with type 1 diabetes are less physically active than healthy controls. Acta Paediat. 2012;101(11): Pågående doktorandprojekt Huvudhandledare Peter Sand [Biträdande handledare: Anders Fasth, Inst. för kliniska vetenskaper, Göteborgs universitet, Per Johnson, Inst. för psykologi, Lunds universitet]. Barn med diabetes familjebaserad intervention. Biträdande handledare Frida Sundberg [Huvudhandledare: Anders Fasth, Inst. för kliniska vetenskaper, Göteborgs universitet]. Barn 0-7 år med diabetes mellitus typ 1 (DU7). 39

41 Barnmedicin Pyelonefrit hos barn - skademekanismer, bilddiagnostik, behandling och långtidseffekter Pyelonephritis in children - mechanisms of damage, imaging, treatment and longterm effects Huvudman Sverker Hansson [email protected] Medarbetare Per Brandström Ulf Jodal Kerstin Lagerstrand Karin Lindén Gebäck * Iulian Preda Yvonne Simrén * Rune Sixt Eira Stokland Pär-Arne Svensson Svante Swerkersson * Sindri Valdimarsson * * Doktorand Finansiärer ALF FoU Skaraborg Frimurare-Barnhusdirektionen I vår forskning kring pyelonefrit/urinvägsinfektioner (UVI) och njurskada hos barn kombineras kliniska och epidemiologiska studier avseende mekanismer, bilddiagnostik, behandling och långtidskomplikationer. Utredning och uppföljning av barn med UVI är i dag omfattande och tidskrävande. Enkla, non-invasiva undersökningar och vetenskapligt underbyggda riktlinjer behövs med tydliga principer för varför, på vilka barn, när och hur utredning skall genomföras och hur uppföljning bör ske. Svenska Refluxstudien, en nationell multicenterstudie ledd från Göteborg, är den största randomiserade studien i världen av höggradig reflux där en kontrollgrupp ingår. Resultaten som publicerades 2010 har fått stort internationellt genomslag. Fortsatt uppföljning kommer att ske. Risken vid låggradig (I-II) jämfört med höggradig (III-V) reflux kommer att analyseras i ett populationsbaserat 10-års material av barn under två år vid första UVI, vilket också kan ge information om utveckling av bakterieresistens över tid samt om hur antibiotika påverkar recidiv. Andra nya projekt innefattar ultraljudsanalys av njursvullnad samt värdet av biomarkörer för att påvisa pyelonefrit/njurskada. Vårt MR-projekt kan leda till att MR blir enda undersökning för njurskadediagnostik där fördelarna är frånvaro av joniserande strålning och att anatomi och funktion kan bedömas samtidigt. Långtidskomplikationer av njurskada i vuxen ålder såsom sänkt njurfunktion och hypertoni undersöks i ett material av UVI-benägna kvinnor följda i medeltal 35 år efter sin första infektion i barnaåren. Summary Our research on pyelonephritis/urinary tract infection (UTI) and renal damage in infants and children combines clinical and epidemiological studies of mechanisms, imaging, treatment and long-term consequences. Workup and imaging of children with UTI are often extensive and time-consuming. Simple, non-invasive and scientifically based guidelines with clear principles on why imaging should be performed, in which children, when and how are needed, as well as recommendations for follow-up. The Swedish Reflux Trial, a national multicenter study monitored from Gothenburg, is the largest randomized study in the world of high-grade reflux involving an observation group. The results published 2010 have already been internationally acclaimed. Further follow-up is planned. The risk of low-grade (I-II) compared to high-grade (III-V) reflux will be analyzed in a 10-year material of children below two years of age at the first UTI. This material can also give information on the development of bacterial resistance over time and how antibiotics may influence recur- 40

42 rences. Other projects include ultrasonographic renal swelling and test of biomarkers to reveal pyelonephritis and renal damage. Our MRI project may lead to the use of MRI as single investigation for diagnosis of renal damage with the advantage of lack of ionizing radiation, and ability to reveal morphology and function in a single examination. Long-term complications of pyelonephritic damage such as impaired renal function and hypertension will be analyzed in UTI-prone women followed 35 years from the first UTI in childhood. Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar Nevéus T, Brandström P, Linnér T, Jodal U, Hansson S. Parental experiences and preferences regarding the treatment of vesicoureteral reflux. Scand J Urol Nephrol Feb;46(1): Hansson S, Jodal U, Swerkersson S. Constant renewal of the investigation and management of small children with pyelitis. Läkartidningen Jul 18-Aug 8;109(29-31): Swolin-Eide D, Hansson S, Magnusson P. Skeletal effects and growth in children with chronic kidney disease: a 5-year prospective study. J Bone Miner Metab Dec 10 [Epub ahead of print]. Pågående doktorandprojekt Huvudhandledare Carin Lindén Gebäck. Långtidsuppföljning av njurfunktion, blodtryck och graviditetskomplikationer hos kvinnor med urinvägsinfektioner i barndomen. Yvonne Simrén. Bilddiagnostik hos spädbarn med akut pyelonefrit. Svante Swerkersson. Relation mellan urinvägsinfektion, vesikoureteral reflux och njurskada. Sindri Valdimarsson. Biomarkörer och njurskada vid urinvägsinfektion hos spädbarn. 41

43 Barnmedicin Förekomsten av astma och allergi bland skolbarn i Sverige och Polen I Huvudman Bill Hesselmar [email protected] Medarbetare Ingegerd Adlerberth III Bengt Andersson1, II Bo Eriksson2, IV Lars-Åke Hanson3, IV Anna Hicke-Roberts 4, I Erika Lindberg5, III Leonid Padyukov6, IV Anna Rudin7, III Robert Saalman III Anna-Carin Wetterstrand- Enelund8, IV Agnes Wold III Nils ÅbergI, III, IV 1 Avd. för klinisk immunologi, SU/Sahlgrenska 2 Nordiska Hälsovårdshögskolan, Göteborg 3 Avd. för mikrobiologi och immunologi, SU/Sahlgrenska 4 Barnmottagningen Topasgatan, Göteborg 5 Avd. för klinisk bakteriologi, SU/Sahlgrenska 6 Enh. för reumatologi, Karolinska Institutet, Stockholm 7 Avd. för reumatologi och inflammationsforskning, Göteborgs universitet 8 Barn- och ungdomsmottagningen, SU/Mölndal Finansiärer Astma-Allergiförbundet III FoU Västra Götaland IV Vi har i tidigare Svenska studier från Göteborg och Kiruna sett att förekomsten av de allergiska sjukdomarna dubblerats under åren 1979 till Om ökningen fortsätter, eller om den stannat av är ännu oklart. Genom en ny tvärsnittsstudie av astma och allergi ibland 7-8 år gamla skolbarn i Göteborg och Kiruna vill vi studera inte bara hur förekomsten av de allergiska sjukdomarna förändrats sedan 1991, utan också i vad mån förekomsten av olika bakgrundsfaktorer förändrats. Urvalet, och frågorna, är därför utformade så att direkta jämförelser kan göras med tidigare studier. För att ytterligare studera betydelsen av kosten och olika bakgrundsfaktorers inverkan på allergisjukdomarna så har vi också inkluderat Zabrse, en medelstor stad i södra Polen. Databearbetning pågår. Normalvärde cellulär immunitet II Nedsatt cellulär immunfunktion förekommer vid olika sjukdomar, och effekt på immunförsvaret ses också vid cytostatika- och immunhämmande behandling. Nya metoder finns för att mäta funktionen hos T-lymfocyter, naturliga mördarceller och fagocyter, som alla är viktiga komponenter i det cellulära immunförsvaret. Normalmaterial finns för vuxna, men inte för barn. Syftet med studien är att ta fram ett normalmaterial för barn i olika åldrar, från sex månader till 18 år. Datainsamling pågår. Studien är ett samarbete mellan avdelningen för klinisk immunologi och Drottning Silvias barn- och ungdomssjukhus. FLORA-studierna III ALLERGIFLORA-studien är en födelsekohort med 184 deltagande barn. Den startade 1998, och rekryteringen avslutades Syftet med studien är att studera om och hur den bakteriella koloniseringen av det nyfödda barnets tarm påverkar immunsvar och allergiutveckling under spädbarnstiden och upp i tidig skolålder. År 2011 avslutades åttaårsuppföljningen, där vi diagnostiserat och karaktäriserar de allergiska sjukdomarna med hjälp av klinisk undersökning, mätning av lungfunktion och bronkreaktivitet, luftvägsinflammation, allergologisk och immunologisk kartläggning samt genetiska markörer. Allergiflorastudien 42

44 har hittills genererat 12 vetenskapliga originalartiklar där undertecknad varit delaktig. Till den ursprungliga ALLERGIFLORA-studien har ytterligare två kohorter startats: BONDGÅRDSFLORA-studien, där vi ser om barn uppväxta på bondgård har annan tarmflora och bakterieflora än barn som inte vuxit upp i lantbruksmiljö, och STAF- FLORA-studien, där vi studerar effekterna av tidig tarmkolonisering med toxinbildande stafylokocker. Studien är ett samarbetsprojekt mellan avdelningen för klinisk bakteriologi, avdelningen för reumatologi och inflammationsforskning, samt Drottning Silvias barn- och ungdomssjukhus. Astma och allergi hos ungdomar från Göteborg och Kiruna: uppföljning av tidigare undersökningar från 1991 och 1996 IV Tvärsnittsstudie om astma och allergi som startade 1991, inkluderande skolbarn i åldrarna 7-9 år bosatta i Göteborg och Kiruna. Enkäten innehöll frågor om barnets hälsotillstånd med särskild inriktning på astma och allergi, ärftlig benägenhet för allergi samt frågor om barnets uppväxtmiljö. Ur gruppen valdes ett stratifierat och viktat urval om 412 barn (7-8 år) för kompletterande intervju och allergitestning. År 1996 gjordes en uppföljande undersökning med enkät, intervju, allergitest, blodprov för immunologiska analyser och bostadsbesiktning av hälsoskyddsinspektörer Vid bostadsbesiktningarna bedömdes bostaden avseende hustyp, ventilation, fukt, konstruktion etc. Mätningar gjordes av temperatur och relativ fuktighet. Damm insamlades för mätning av kvalser, katt och hundallergen. Vi har nu genomfört en ny uppföljning, när barnen nått ung vuxen ålder (20-21 år). Syftet var att studera astma- och allergiutveckling över tid och relatera sjukdomsförekomst till tidigare insamlade bakgrundsdata och genetiska markörer. Studien har hittills genererat tio vetenskapliga artiklar där den andra artikeln om astmafenotyper publicerades Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar Hesselmar B, Enelund AC, Eriksson B, Padyukov L, Hanson LÅ, Aberg N. The heterogeneity of asthma phenotypes in children and young adults. J Allergy (Cairo). 2012;2012: Strippoli M-P F, Frischer T, Barbato A, Snijders D, Maurer E, S A Lucas J, Eber E, Karadag B, Pohunek P, Zivkovic Z, Escribano A, O Callaghan C, Bush A, E Kuehni C, Hesselmar B. Management of primary ciliary dyskinesia in European children: recommendations and clinical practice. Eur Respir J. 2012;39(6):

45 Barnmedicin Studier av intermediärmetaboliska sjukdomar hos barn Studies of metabolic disorders in childhood Huvudman Ola Hjalmarson Medarbetare Olov Ekwall Annika Reims Medfödda ämnesomsättningssjukdomar (inborn errors of metabolism) kännetecknas av att vara mycket sällsynta samtidigt som deras antal är mycket stort. Det är därför viktigt att nya sjukdomsfall dokumenteras och erfarenheter från olika centra ställs samman för att öka den samlade kunskapen. Vid Sahlgrenska Universitetssjukhuset samverkar olika verksamheter inom Centrum för medfödda ämnesomsättningssjukdomar för att diagnostisera och behandla metaboliska sjukdomar, för att klarlägga genetisk bakgrund, patogenes, kliniskt förlopp och prognos samt för att utveckla kunskapen om sjukdomsgruppen genom regelbundna seminarier och genom kursgivning. I centrum deltar, förutom enheten för metaboliska sjukdomar inom barnmedicin, motsvarande enheter inom barnneurologi och habilitering inom Drottning Silvias barn- och ungdomssjukhus, klinisk kemi, klinisk neurokemi och klinisk genetik vid Sahlgrenska Universitetssjukhuset. Det aktuella projektet utgör en del av Centrums verksamhet under året. 44

46 Barnmedicin Opportunistiska virusinfektioner hos immunsupprimerade med fokus på organ- och stamcellstransplanterade barn Opportunistic viral infections in immunosuppressed, focussing solid organ and stem cell transplanted children Huvudman Carola Kullberg-Lindh gu.se Medarbetare Vanda Friman Sverker Hansson Gustaf Herlenius Magnus Lindh Karin Mellgren Michael Olausson Robert Saalman Finansiärer ALF * Barncancerfonden FoU Västra Götaland Frimurare-Barnhusdirektionen Göteborgs Läkaresällskap Stiftelsen Professor Lars- Erik Gelins Minnesfond * Strategiska ALF-medel: Pediatrisk transplantation Organ- och stamcellstransplanterade barn är en växande patientgrupp med i huvudsak god livskvalitet, vilka dock till följd av den immunsuppressiva behandling de får, löper risk att drabbas av opportunistiska virusinfektioner. Dessa virus, av vilka de flesta tillhör herpesgruppen, bidrar till morbiditet och mortalitet inte bara för transplanterade utan också för andra immunsupprimerade patienter. Hos transplanterade patienter kan det dock vara extra svårt att skilja virusinfektion från andra tillstånd, såsom rejektion, då de kan ge likartad klinisk och histologisk bild. Detta gäller särskilt efter tarmtransplantation, där bra markörer för rejektion fortfarande saknas. Behandlingen av dessa tillstånd skiljer sig dock helt åt varför god diagnostik är viktig. I projektet har vi hittills studerat cytomegalovirus- (CMV) och Epstein-Barrvirus- (EBV) infektioner hos barn under första året efter levertransplantation. Vi fann hög frekvens av primär eller reaktiverad infektion som hos drygt 20% av patienterna var symptomgivande. Vi har också studerat nyttan av kvantifiering av CMV- och EBV-DNA för att identifiera symptomgivande infektion och jämfört serum och helblod som material för dessa analyser. I ett arbete har vi undersökt förekomst av och morbiditet förknippad med opportunistiska virus hos stamcellstransplanterade barn och funnit särskilt stor risk för dem som förbehandlats med ATG och strålning. För både stamcells- och organtransplanterade patienter är betydelsen av övervakning av CMV och EBV etablerad och sker enligt särskilt protokoll som utformats med ledning av erfarenheter från våra studier. Genom monitorering av virus-dna-nivåer kan preemptiv behandling initieras och effekten av denna följas. En svårighet är dock att fastställa cut-off-nivåer för intervention för olika virus i olika situationer varför ytterligare data behövs. EBV har särskild betydelse eftersom detta virus hos organ- och stamcellstransplanterade kan orsaka post transplantation lymphoproliferative disease (PTLD), ett lymfomtillstånd med hög dödlighet, och då det ännu saknas specifik behandling och vaccin mot EBV. Efter primärinfektion finns EBV kvar latent i kroppen och reaktiveringar förhindras genom övervakning av värdens immunsvar. Vid behandling med immunsuppressiva medel försvagas övervakningen, vilket kan leda till aktiv virusreplikation och/eller klonal expansion av latent infekterade celler. Den klonala expansionen är sannolikt avgörande för utveckling av PTLD, men svår att upptäcka med enbart EBV-DNA-kvantifiering. Analys av uttrycket av virala gener kan vara en möjlighet att tidigare upptäcka av övergång till PTLD. Analys av EBV-mRNA utvärderas därför i en pågående studie. 45

47 I en prospektiv studie av 74 stamcells- och organtransplanterade barn insamlades under prover från blod, urin och saliv under första året efter transplantation. Analys av dessa avseende CMV, EBV, adenovirus (AdV), HHV6 och BK-virus pågår. Preliminära resultat visar att för stamcells-, lever- och tarmtransplanterade barn infektioner med CMV, EBV och AdV drabbar mer än 50% och orsakar betydande morbiditet och bidrar till mortalitet. Vi planerar också en studie av virusdiagnostik på multivisceral- och tarmtransplanterade patienter då det för dessa patienter också andra virus, såsom adenovirus, har stor betydelse för morbiditet, mortalitet och i differentialdiagnostiskt avseende. Summary Opportunistic viral infections remain important complications after organ- and haematopoietic stem cell transplantation, as the patients are iatrogenically immunocompromised. However, since these infections can be difficult to differentiate from other serious conditions, requiring totally different treatment, correct diagnostic methods are critical. The use of surveillance of viral loads by real time PCR of viral DNA especially for cytomegalo-, Epstein Barr- and adenovirus in different materials is studied. In a planned study we will focus on viral diagnostics on recipients of multivisceral and small bowel grafts. We are also performing studies of gene expression in PTLD by analysis of EBV-mRNA. Vetenskaplig rapport Publicerad originalartikel Olausson M, Patil PB, Kuna VK, Chougule P, Hernandez N, Methe K, Kullberg-Lindh C, Borg H, Ejnell H, Sumitran- Holgersson S. Transplantation of an allogeneic vein bioengineered with autologous stem cells: a proof-of-concept study. Lancet Jul 21;380(9838):

48 Barnmedicin HIT-SIOP PNET 4 en europeisk randomiserad multicenterstudie av hyperfraktionerad vs konventionell strålbehandling för medulloblastom hos barn Huvudman Birgitta Lannering [email protected] Medarbetare Francois Doz 1 Anderas Faldum 2 Göran Gustafsson 3 Rolf-Dieter Kortmann 4 Maura Massiminio 5 Veronique Mosseri 1 Aurora Navajas 6 Torsten Pietsch 7 Barry Pizer 8 Stefan Rutkowski 9 1 Paris, Frankrike 2 Mainz, Tyskland 3 Stockholm 4 Leipzig, Tyskland 5 Milano, Italien 6 Bilbao, Spanien 7 Bonn, Tyskland 8 Liverpool, Storbritannien 9 Würtzburg, Tyskland Finansiärer Barncancerfonden Studien som rekryterat 340 patienter i Tyskland, Frankrike, Spanien, Italien, England Holland och de nordiska länderna har under året publicerat resultat avseende överlevnad. Tumörmaterial har analyserats för prognostiska markörer. Dessa skall användas i riskstratifieringen i framtida studier. Resultaten publiceras våren 2013 liksom en studie av sena biverkningar på långtidsöverlevare. Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar Aydin D, Feychting M, Schüz J, Röösli M, Tynes T, Andersen TV, Schmidt LS, Poulsen AH, Johansen C, Prochazka M, Lannering B, Klæboe L, Eggen T, Jenni D, Grotzer M, Von der Weid N, Kuehni CE. Childhood brain tumours and use of mobile phones: comparison of a case-control study with incidence data. Environ Health May 20;11:35. Blomstrand M, Brodin NP, Munck Af Rosenschöld P, Vogelius IR, Sánchez Merino G, Kiil-Berthlesen A, Blomgren K, Lannering B, Bentzen SM, Björk-Eriksson T. Estimated clinical benefit of protecting neurogenesis in the developing brain during radiation therapy for pediatric medulloblastoma. Neuro Oncol Jul;14(7): Christensen JS, Mortensen LH, Röösli M, Feychting M, Tynes T, Andersen TV, Schmidt LS, Poulsen AH, Aydin D, Kuehni CE, Prochazka M, Lannering B, Klaeboe L, Eggen T, Schüz J. Brain tumors in children and adolescents and exposure to animals and farm life: a multicenter case-control study (CEFALO). Cancer Causes Control Sep;23(9): Lannering B, Rutkowski S, Doz F, Pizer B, Gustafsson G, Navajas A, Massimino M, Reddingius R, Benesch M, Carrie C, Taylor R, Gandola L, Björk-Eriksson T, Giralt J, Oldenburger F, Pietsch T, Figarella-Branger D, Robson K, Forni M, Clifford SC, Warmuth-Metz M, von Hoff K, Faldum A, Mosseri V, Kortmann R. Hyperfractionated versus conventional radiotherapy followed by chemotherapy in standard-risk medulloblastoma: results from the randomized multicenter HIT-SIOP PNET 4 trial. J Clin Oncol Sep 10;30(26): Pågående doktorandprojekt Huvudhandledare Magnus Sabel. Mitigating the adverse effects of childhood brain tumour treatment. 47

49 Barnmedicin N2-utsköljning vid uppföljning av cystisk fibros - genomförbarhet och nytta av förfinad lungfunktionsmätning Huvudman Anders Lindblad [email protected] Medarbetare Per M Gustafsson 1 Paul D Robinson 2 1 Barn- och ungdomsmedicin, Kärnsjukhuset i Skövde 2 Children s Hospital at Westmead, Sydney, Australia Finansiärer FoU Västra Götaland Cystisk fibros (CF) leder hos 95% till förtida död i lunginsufficiens genom kronisk infektion/inflammation i luftvägarna. Trots ny teknik är det med förbättrade konventionella sjukvårdsinsatser som prognosen har förbättras dramatiskt de senaste decennierna. CF-lungsjukdomen börjar ofta i de små luftrören redan i spädbarnsåldern. Ytterligare förbättrade behandlingsresultat kräver tidigt insatt behandling under barndomen riktad mot infektion i de små luftrören. Huvudsökanden har vidareutvecklat en patientvänlig, riskfri och extremt känsligt metod (inertgasutköljning)att redan från spädbarnsåldern (MBW-metoden) mäta funktionen i de små luftrören genom normal andning av en gasblandning under några minuter. En metod som kräver ett enda stort andetag (SBW) har också tagits fram. MBW och SBW har sedan 1996 använts på KSS och 2001 vid Barnfysiologen DSBUS för årskontroller av CF. I flera publikationer har vi visat att MBW är känsligare än spirometri och minst lika känslig som datortomografi vid CF. För att MBW ska bli en värdefull klinisk rutinmetod på CF-mottagningar måste MBW bli billigare och enkel att utföra och sambandet mellan MBW och förloppet av sjukdomen fastställas. Vi har utvecklat en förenklad MBW och SBW, baserad på N2-utsköljning genom andning av ren O2, till ett pris motsvarande tre spirometrar och med förenklad användarvänlig hårdvara och mjukvara. Studie Trettio barn med CF 6-18 år gör spirometri (rutin idag), MBW och SBW vid månadskontrollerna på CF-mottagningen DSBUS under 1 års tid. Resultaten relateras till klinik, behandling och symtomformulär och var tredje månads livskvalitetsformulär. Tidsåtgång och praktiska aspekter på MBW och SBW och i vilken mån SBW (snabbare)kan ersätta MBW hos äldre barn utvärderas. Om MBW ger möjlighet att tidigt intervenera i sjukdomsförloppet skapas goda förutsättningar för bättre prognos vid CF. Vår grupp har bra möjligheter att genomföra denna studie genom vår mångåriga kunskap om mätmetoderna samt rutiner för uppföljning av CF. Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar Eber E, Aurora P, Lødrup Carlsen KC, Lindblad A, Dankert-Roelse JE, Ross-Russell RI, Turner SW, Midulla F, Hedlin G. Paediatrics in Amsterdam. Eur Respir J Jul;40(1): Loeve M, C J Hop W, de Bruijne M, T W van Hal P, Robinson P, L Aitken M, D Dodd J, A W M Tiddens H, Lindblad A. Chest computed tomography scores are predictive of survival in patients with cystic fibrosis awaiting lung transplantation. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2012;185(10):

50 Barnmedicin Copingstrategier hos läkare verksammma inom barnonkologin i Sverige Huvudman Ildikó Márky [email protected] Medarbetare Ulrika Hallberg 1 Ewa Neth 2* Kerstin Palmérus 3 Margaretha Stenmarker 2 * Projektsekreterare 1 Nordiska Högskolan för Folkhälsovetenskap, Göteborg 2 Barn- och ungdomsmedicinska kliniken, Jönköping 3 Psykologiska Inst., Göteborgs universitet Finansiärer Barncancerfonden Fokus i rubricerad studie ligger på läkarens möte med barn- och ungdomar med potentiellt dödliga sjukdomar. Om detta möte och denna relation skall kunna utvecklas optimalt måste läkaren fungera i sin mångfacetterade roll. Vad innebär det då att fungera just i denna patient läkarrelation? Med utgångspunkt från kartläggning av faktorer väsentliga för läkarnas stresstålighet och livstillfredsställelse har hittills två vetenskapliga kvantitativa arbeten publicerats inom ramen för aktuellt projekt. Nedan följer mer detaljerad information angående dessa artiklar. Arbete pågår med två kvalitativt inriktade artiklar inom samma projekt. Förberedelser för projektet startade under år 2003/2004. Under år 2004/2005 genomförde doktoranden i projektet nio intervjuer med läkare som har varit pionjärer inom svensk barnonkologisk vård. På basen av innehållet i intervjuerna och aktuell forskning inom området utarbetades en enkät år 2005/2006. Denna studiespecifika enkät kompletterades med fem självsvarsformulär, s.k. psykometriska instrument, vilka inkluderade aspekter gällande studiegruppens coping resurser (CRI = Coping Resources Inventory), känsla av sammanhang i livet (SOC = Sense of Coherence), personlighetsdrag (5HPi = 5-Health Personality Inventory), ångest-/depressions-/somatiseringssymptom (SCL-90) och livstillfredsställelse (L-o-L = Ladder-of-Life). En nationell och populationsbaserad studie genomfördes under år 2006/2007, baserad på ovanstående enkät- och psykometriska instrument, med läkare verksamma inom barnonkologi på universitets- och länssjukhus. I studien deltog 89% av medlemmarna i Svenska Barnläkarföreningens Sektion för Hematologi och Onkologi. Det finns inte någon tidigare liknande studie på aktuell yrkesgrupp i Norden. Utifrån resultatet i enkätundersökningen gjordes år 2007 en fördjupningsstudie med semistrukturerade intervjuer med tio läkare vilka då hade minst tio års erfarenhet inom området. De sistnämnda intervjuerna genomfördes av studenter på psykologprogrammet, Göteborgs universitet, som examensarbete under termin tio. Aktuellt projekt består också av en prospektiv del där läkare som år 2006/2007 deltog i enkätstudien och då hade mindre än fem års erfarenhet inom barnonkologi följs upp med djupintervju under år 2009/2010. Databearbetning pågår. 49

51 Barnmedicin FARTVIND Patofysiologi och behandling av barnfetma, ett samarbetsprojekt i Västra Götaland I Huvudman Staffan Mårild [email protected] Medsökande Patrick Bergman II Jovanna Dahlgren I Gabriele Eiben II Christer Forsell I Peter Friberg I Eva Gronowitz I Britt-Marie Kjellberg 1, I Yvonne Larsson 2, I Lauren Lissner II Jenny Nilsson 2, I Susann Regber 3*II * Doktorand 1 Barn- och ungdomsmottagningen, Skövde 2 Primärvården, Alingsås 3 Inst. för vårdvetenskap och hälsa, Göteborgs universitet Finansiärer ALF II EU, Ramavtal 6 II Forskningsrådet för Arbetsliv & Socialvetenskap (FAS) II FoU Västra GötalandI, II Majblomman II Mary von Sydows Stiftelse II Ettårsresultat av två enkla tvärprofessionella behandlingsmodeller för barn med fetma Behandlingsmodeller för barn med fetma innehåller ofta insatser för att stimulera till ökad fysisk aktivitet. Vår frågeställning var om extra stimulans till ökad fysisk aktivitet är en betydelsefull komponent i behandlingen av barn med fetma. Behandlingsmodeller och patienter: Barn med fetma (IOTF) randomiserades till behandlingsmodell B1 eller B2. I B1 ingick ett besök per månad under ett års tid till sjuksköterska eller dietist omväxlande. I B2 ersatte en sjukgymnast sjuksköterskan vid fyra besök för att så mycket som möjligt stimulera till ökad fysisk aktivitet. Personalen bedrev enkel rådgivning och arbetade med enkla pedagogiska modeller. Totalt rekryterades och randomiserades 66 barn med fetma, 8,5 till 12,8 år gamla. Utvärdering efter ett år kunde ske på 55 barn, 27 i B1 och 28 i B2. En matchad kontrollgrupp av barn med obehandlad fetma (n=138) skapades från uppgifter på remisser i väntelistan. Längd, vikt och bukomfång mättes vid baseline och efter att behandling pågått i 12 månader. Beräkning av body mass index standardavvikelse, BMISDS, baserades på ett referensmaterial från Göteborg. Behandlingseffekt skattades som förändring under behandlingsåret i detta mått, ΔBMISDS, av bukomfång/längd, ΔB/L, eller i antal barn med övervikt och fetma, Δob. ΔBMISDS användes för jämförelse mellan interventionsgrupperna och kontrollgruppen. För jämförelse av utfallet mellan interventionsgrupperna inbördes användes ΔB/L och Δob. Resultat Inga skillnader förelåg vid baseline i ålder, kön, BMISDS eller bukomfång/ längd mellan kontrollgrupp, B1, B2 eller drop-outs. Av de 55 evaluerbara barnen (B1+B2) sågs för Δob att antalet med uttalad fetma sjönk från fyra stycken till noll, med fetma från 48 till 39 medan övervikt hos tre kvarstod (p=0.002 för förändringen totalt). ΔBMISDS var -0,32, samt -0,14 för B1, B2 och kontrollgruppen. Skillnaden var signifikant mellan B1mot kontroll och B2 mot kontroll ( p< 0,001) men inte mellan B1 och B2 sinsemellan. Ingen skillnad fanns ΔB/L eller i Δob mellan B1 och B2. Slutsatser Modellen med stimulans till extra fysisk aktivitet gav en större sänkning av BMISDS än konventionell behandling, dock ej signifikant. Båda modellerna sammantaget visade en signifikant sänkning av BMISDS jämfört med obehandlade kontroller och en signifikant minskning av barn med uttalad fetma och fetma. Det är uppmuntrande att intresserad personal, dock utan speciell utbildning i beteendeterapi, får positivt behandlingsutfall. 50

52 Idefics II Idefics är ett EU-projekt som pågår sedan 2006 i åtta länder i Europa (Italien, Spanien, Tyskland, Belgien, Cypern, Ungern, Estland och Sverige). Den svenska delen leds från Drottning Silvias barn- och ungdomssjukhus av Staffan Mårild. Projektets tema är barns hälsa i förhållande till levnadsförhållanden och livsstil. Idefics har två övergripande syften, dels att kartlägga hälsoläget hos 2-10 år gamla barn i de åtta länderna samt att genomföra en hälsofrämjande intervention i de inblandade länderna samt utvärdera effekten på barns hälsa. Hälsoläget studeras på många olika sätt: barnens längd, vikt, tillväxt, kost, blodtryck, fysiska aktivitet, deras familj och sociala situation kartläggs. Förekomst och utveckling av övervikt och fetma, lab-prover, genetiska markörer och tecken på begynnande osteoporos studeras. Totalt har barn medverkat i hälsoundersökningar i Europa under I Sverige medverkade barn från Partille, Alingsås och Mölndal. Den hälsofrämjande interventionen startade 2008 och har riktats till 50% av de hälsoundersökta barnen i de medverkande länderna, medan resterande 50% av de hälsoundersökta barn i dessa länder har fungerat som kontroller och inte deltagit i Idefics intervention. Interventionen har skett standardiserat på likartat sätt i alla länder. Den baseras på evidensbaserade metoder och utformades med hjälp av intervention mapping, d.v.s. ett sätt att organisera och föra ut hälsobudskap. Sex nyckelbudskap har genomsyrat interventionen: ät mer grönt, vatten som törstsläckare, mer fysisk aktivitet, god sömn, mindre TV-tid och mer tid barn-föräldrar tillsammans. Interventionen har skett som en samhällsintervention där kommunledning och skola varit de pådrivande i ett arbete att engagera kommunen på alla nivåer. En ingående manual beskriver hur interventionen genomförs. Partille har varit interventionskommun i Sverige. Där kommer interventionen att fortgå även efter själva Idefics projekttid är slut. Under 2009 till 2010 har en andra hälsoundersökning genomförts av alla barn i studien. Denna uppföljning kan belysa eventuell effekt av interventionen samt ge information om hur de olika mätningarna av barns hälsa varierar över tid. Vid denna andra kartläggning har drygt av de barnen som var med initialt medverkat. Sedan 2010 pågår sammanställningar av forskningsresultat. Idefics-studien kommer under 2012 fortsätta i ett nytt EU-finansierat projekt. Denna fortsättningsstudie heter Idefics-family och där kommer de barn som medverkat i Idefics samt deras familjer följas i ytterligare fem år beträffande hälsoläget. Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar Järvholm K, Olbers T, Marcus C, Mårild S, Gronowitz E, Friberg P, Johnsson P, Flodmark CE. Short-term psychological outcomes in severely obese adolescents after bariatric surgery. Obesity (Silver Spring) Feb;20(2): Sánchez J, Priego T, Picó C, Ahrens W, De Henauw S, Fraterman A, Mårild S, Molnár D, Moreno LA, Peplies J, Russo P, Siani A, Tornaritis M, Veidebaum T, Palou A; IDEFICS Consortium. Blood cells as a source of transcriptional biomarkers of childhood obesity and its related metabolic alterations: results of the IDEFICS study. J Clin Endocrinol Metab Apr;97(4):E Sjöberg A, Barrenäs ML, Brann E, Chaplin JE, Dahlgren J, Mårild S, Lissner L, Albertsson-Wikland K. Body size and lifestyle in an urban population entering adulthood: the Grow up Gothenburg study. Acta Paediatr Sep;101(9): Sioen I, Mouratidou T, Herrmann D, De Henauw S, Kaufman JM, Molnár D, Moreno LA, Marild S, Barba G, Siani A, Gianfagna F, Tornaritis M, Veidebaum T, Ahrens W. Relationship between markers of body fat and calcaneal bone stiffness differs between preschool and primary school children: results from the IDEFICS baseline survey. Calcif Tissue Int Oct;91(4):

53 Ojiambo R, Konstabel K, Veidebaum T, Reilly J, Verbestel V, Huybrechts I, Sioen I, Casajús JA, Moreno LA, Vicente- Rodriguez G, Bammann K, Tubic BM, Marild S, Westerterp K, Pitsiladis YP; IDEFICS Consortium. Validity of hipmounted uniaxial accelerometry with heart-rate monitoring vs. triaxial accelerometry in the assessment of free-living energy expenditure in young children: the IDEFICS Validation Study. J Appl Physiol Nov;113(10): Olbers T, Gronowitz E, Werling M, Mårild S, Flodmark C-E, Peltonen M, Göthberg S, Karlsson J, Ekbom K, Sjöström L, Dahlgren J, Lönroth H, Friberg P, Marcus C. Two-year outcome of laparoscopic Roux-en-Y gastric bypass in adolescents with severe obesity: results from a Swedish Nationwide Study (AMOS). Int J Obes. 2012;36: Lauria F, Siani A, Bammann K, Foraita R, Huybrechts I, Iacoviello L, Koni AC, Kourides Y, Marild S, Molnar D, Moreno LA, Pigeot I, Pitsiladis YP, Veidebaum T, Russo P; IDEFICS Consortium. Prospective analysis of the association of a common variant of FTO (rs ) with adiposity in children: results of the IDEFICS study. PLoS One. 2012;7(11):e Sparano S, Ahrens W, De Henauw S, Marild S, Molnar D, Moreno LA, Suling M, Tornaritis M, Veidebaum T, Siani A, Russo P. Being Macrosomic at Birth is an Independent Predictor of Overweight in Children: Results from the IDEFICS Study. Matern Child Health J Sep 14 [Epub ahead of print]. Regber S, Novak M, Eiben G, Bammann K, De Henauw S, Fernández-Alvira JM, Gwozdz W, Kourides Y, Moreno LA, Molnár D, Pigeot I, Reisch L, Russo P, Veidebaum T, Borup I, Mårild S. Parental perceptions of and concerns about child s body weight in eight European countries - the IDEFICS study. Pediatr Obes Sep 21 [Epub ahead of print]. Mårild S, Gronowitz E, Forsell C, Dahlgren J, Friberg P. A controlled study of lifestyle treatment in primary care for children with obesity. Pediatr Obes Nov [Epub ahead of print]. Michels N, Clays E, De Buyzere M, Huybrechts I, Marild S, Vanaelst B, De Henauw S, Sioen I. Determinants and reference values of short-term heart rate variability in children. Eur J Appl Physiol Dec 27 [Epub ahead of print]. 52

54 Barnmedicin 22q11-deletionssyndromet, ett multidisciplinärt forsknings- och utvecklingsprojekt: utvärdering av immunförsvar, endokrina funktioner och munhälsa hos barn och vuxna Huvudman Sólveig Óskarsdóttir se Medarbetare Aron Björk Jovanna Dahlgren Jenny Framme Vanda Friman Gunilla Klingberg Helena Ly Eva-Lott Mårdbrink Finansiärer FoU Halland 22q11-deletionssyndromet (22q11DS) är ett vanligt medfött syndrom, som drabbar cirka en av nyfödda. Många missbildningar ingår t.ex. hjärtfel, gomspalt, underutveckling av bräss, bisköldkörtlar och tänder. Symtom är bl. a. tal- och språksvårigheter, inlärningssvårigheter, beteendeavvikelser, psykiska sjukdomar, infektionsproblem och ökad förekomst av karies och autoimmuna sjukdomar. Kunskapen om syndromet är relativt ny. I Västra Götalandsregionen känner vi i dag till drygt 100 personer med 22q11DS. Diagnosen har ställts i olika åldrar. Ett 22q11-specialistteam har funnits i Göteborg sedan Patienterna kräver mycket sjukvård och specialistteamet, sjukhusen i regionen, habiliteringen och öppenvården samarbetar. Trots ökad kunskap om syndromet de senaste åren, är det idag osäkert vad flera av de avvikelser som rapporteras har för betydelse och vilka risker de innebär för framtida sjukdom. Bland annat gäller detta avvikelser i immunförsvaret och bisköldkörtelfunktionen. Ökad kunskap om naturalförloppet av dessa funktioner behövs. Som en del i det multidisciplinära projektet avser vi att studera funktionshinder på grund av påverkan på bräss, bisköldkörtlar och munhåla med mål att ge riktlinjer till de inom vården som möter personer med 22q11DS. Studien innefattar bl. a.: 1. a. Utredning av immunförsvaret och sambandet mellan immunologiska avvikelser, infektionsproblem och autoimmuna sjukdomar hos barn och vuxna. b. Screeningstudie avseende primär immunbrist hos nyfödda med 22q11 deletion med TRECs analys (T-cell receptor excision circles) på sparat PKU-blodprov. c. Långtidsuppföljning av immunförsvaret 2. Studier av bisköldkörtelfunktionen utreds med blodprover och funktionella tester för att undersöka sambandet mellan symptom och eventuella avvikelser i kalkomsättningen. 3. Den odontologiska utredningen innefattar kliniska undersökningar av munhälsa och salivfaktorer som IgA och bakterier i saliv. Effekter av insatta förebyggande åtgärder efter utredning av tandläkare i specialistteamet kommer också att utvärderas. Ökad kunskap och förståelse om immunförsvaret, bisköldkörtelfunktion och munhälsa, hos personer med 22q11DS ger oss möjlighet att utarbeta adekvata och kostnadseffektiva riktlinjer avseende utredningar, uppföljning och behandling. Evidensbaserat omhändertagande leder till bättre vård och kan på sikt förhoppningsvis förebygga sekundära skador orsakade av felaktigt eller inget omhändertagande. 53

55 Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar Björk AH, Óskarsdóttir S, Andersson BA, Friman V. Antibody deficiency in adults with 22q11.2 deletion syndrome. Am J Med Genet A Aug;158A(8): Persson C, Friman V, Oskarsdóttir S, Jönsson R. Speech and hearing in adults with 22q11.2 deletion syndrome. Am J Med Genet A Dec;158A(12): Pågående doktorandprojekt Biträdande handledare Judith Gudmundsdóttir [Huvudhandledare: Olov Ekwall, Inst. för kliniska vetenskaper, Göteborgs universitet]. Betydelsen av tidig thymektomi för utvecklandet av autoimmunitet och immunbristtillstånd. 54

56 Barnmedicin Genetiska, immunologiska och mikrobiella faktorer vid inflammatoriska tillstånd i mag-tarmkanalen Genetical, immunological and microbial determinants of inflammatory disorders in the gastro-intestinal tract Huvudman Robert Saalman [email protected] Medarbetare Rikard Arkel Gita Gail * Audur Gudjónsdóttir Carola Kullberg-Lindh Marianne Malmquist * Tom Nicolajsen 1 Susanne Schmidt * Doktorand 1 Barn- och ungdomskliniken, NÄL Finansiärer ALF * FoU Västra Götaland TUA Göteborg * Strategiska ALF-medel: Pediatrisk transplantation Frågeställning Projektets mål är att studera genetiska, immunologiska och mikrobiella orsaker till inflammatoriska tillstånd i mag-tarmkanalen hos barn som celiaki, inflammatorisk tarmsjukdom (IBD), födoämnesallergi samt hos barn som genomgått organtransplantation med fokus på lever- och tunntarmstransplantation. 1. Celiakistudier a) Genetiken vid celiaki Vi studerar genetiska faktorers betydelse för celiakisjukdomen genom att analysera vilka gener som uttrycks i blodet och tarmslemhinnan hos barn med celiaki. Ett unikt patientmaterial bestående av 380 familjer med celiaki föreligger; pågående insamlingen av tunntarmsbiopsier och blodprover. Det stora patientmaterialet gör att vi kan identifiera väsentliga gener av betydelse för celiakisjukdomen; vårt material är ett av de största i världen. Patienterna rekryteras på DSBUS gastroenhet och de genetiska analyserna utförs vid Göteborg Genomics Core Facility i samarbete med molekylärgenetiker Med. dr. Åsa Torinsson. Preliminära resultat Vi har funnit att DQ2-negativa och DQ2-positiva celiakipatienter skiljer sig avseende klinisk bild och att de DQ8-positiva patienterna oftare har associerade autoimmuna sjukdomar. Ett antal starka kandidater till riskgener för celiaki har identifierats dessa ligger på olika kromosomer, kodar för proteiner som ingår i samma gensignalväg. b) Studie av tarmflorans sammansättning och immunreaktivitet vid celiaki I samarbete med Prof. Agnes Wold och Med. Dr. Sophia Östman, Avd. för infektionssjukdomar studeras tarmflorans sammansättning och T-cellernas aktiveringsmönster vid nydebuterad celiaki. Totalt kommer 60 barn att inkluderas i samband med att de söker till gastroenheten vid DSBUS för misstänkt celiaki. Barn som visar sig ha celiaki jämförs med dem som uppvisar liknande symptom, men som inte har inflammation i tarmslemhinnan (så kallade sjuka kontroller ). Vi undersöker också de antigenpresenterande cellerna i slemhinnan avseende förmågan att omvandla naiva T-celler till regulatoriska T-celler (som uttrycker markörerna FOXP3 och CTLA-4). Tarmfloran analyseras med kvantitativ odling, samt med DNA-baserad teknik (T-RFLP, terminal restriction length fragment polymorphism) för ickeodlingsbara bakterier. Blodlymfocyter analyseras med flödescytometri för kvantifiering av olika cellpopulationer och deras aktiveringsgrad och uttryck av molekyler som styr deras vandring till tarmslemhinnan. 55

57 Studien ingår i ett doktorandprojekt med barngastroenterolog Marianne Malmquist, DSBUS. Inklusionen av totalt 60 barn med och utan celiaki är på väg att slutföras. Studien är ett samarbetsprojekt med Barn- och ungdomskliniken NÄL (ansvarig NÄL: Barnläkare Tom Nicolajsen). 2. Studier av orsak och sjukdomsförlopp vid inflammatorisk tarmsjukdom a) Studie av tarmflorans sammansättning och immunreaktivitet vid inflammatorisk tarmsjukdom (IBD-inflammatory bowel disease) Tarmflorans sammansättning jämförs mellan barn med nydebuterad IBD och barn med liknande symptom, men utan inflammation i tarmslemhinnan. Barnen inkluderas isamband med utredning på DSBUS avseende misstänkt IBD. Tarmflorans sammansättning och blodlymfocyternas aktiveringsgrad och andra markörer analyseras som beskrivits ovan för celiaki och förmågan hos antigenpresenterande dendritiska celler från tarmslemhinnan undersöks avseende deras förmåga att inducera omvandling av naiva T-celler (från blodet) till regulatoriska T-celler. Samtliga patienter som inkluderas, utreds, följs och kartläggs avseende demografiska data, klinisk sjukdomsbild inkluderande inflammationsgrad/utbredning) och omgivningsfaktorer. Analys av tarmflora och immunaktivering sker i samarbete med Prof. Agnes Wolds forskargrupp vid avdelningen för infektionssjukdomar, Sahlgrenska Akademin. Preliminära resultat Hittills har sammanlagt 72 från barn med IBD (ulcerös kolit och Crohns sjukdom) samt matchande symptombärande och friska kontroller inkluderats. Våra analyser av odlingsbara bakterier visar att det föreligger en förändrad tarmflora hos barn med ulcerös kolit, framför allt en reduktion av anaeroba, Gram-positiva bakterier såsom klostridier och bifidobakterier. Analysresultaten inkluderande icke odlingsbara bakterier (T-RFLP) är på väg att färdigställas. Vid analys med flödescytometri framkommer att barn med Crohns sjukdom har reducerat antal minnes-b-celler, vilket tyder på att de har en bristande immunologisk mognad, kanske beroende på bristfällig exponering för mikrober under barndomen. b) Tarminflammationens hämning av benmineraliseringen Barn och ungdomar med IBD riskerar att få en hämmad benmineralisering, med negativa effekter på längdtillväxt och bentäthet. Vi genomför en prospektiv longitudinell studie av bentäthetsutvecklingen hos ungdomar med IBD med hjälp av DEXA (dual-energy X-ray absorpiometry) och högupplösande pqct (peripheral quantitative computed tomography). Studierna utförs i samarbete med Prof. Dan Mellström och Mattias Lorentzon, Osteoporosmottagningen, Sahlgrenska Universitetssjukhuset. Vidare analyseras blodprov avseende serotoninkoncentration i frusen plasma (RIA-metod) för att studera serotoninets effekt på benmineraliseringen. I denna populationsbaserade longitudinella studie avseende bentäthet och associerad immunreaktivitet i blodet ingår 126 patienter med IBD (ulcerös kolit n=75, Crohns sjukdom n=37, oklassificerbar kolit n=14). Under året har vi tagit beslutet att utvidga studien till att omfatta uppföljning av våra ungdomar upp i ung vuxenålder (nytt etiskt godkännande). Barngastroenterolog Susanne Schmidt som disputerade inom ämnesområdet 2010 är fortsatt aktiv i projektet. Preliminära resultat Under 2012 har vi utvidgat den longitudinella uppföljningen genom att börja undersöka våra patienter en tredje gång i ung vuxenålder. Under året har vi följt upp drygt 60 patienter i studien; positivt är att anslutningen är fortsatt god, med litet bortfall. Vid uppföljning av bentätheten longitudinellt finner vi indikationer på att IBD-patienterna i ung vuxenålder har potential att hämta upp den bentäthet som förlorats under den aktiva sjukdomsperioden, vilket är ett helt nytt fynd från vår forskargrupp. Vidare finner vi att pojkar med Crohns sjukdom har reducerad muskelmassa i senadolescensen jämfört med friska pojkar i motsvarande ålder. c) Immunmekanismer som orsakar OFG relaterad till Crohns sjukdom Vi studerar en distinkt inflammatorisk förändring i munslemhinnan-orofacial granulomatos (OFG) i syfte att kartlägga bakomliggande immunmekanismer. Denna kliniska entitet förekommer i upptill 8% hos barn och ungdomar med Crohns sjukdom men kan även uppträda isolerat. Tillståndet är ofta vanprydande med svullna läppar och är smärtsamt med påföljande försvårat födointag. Biopsier från mun- och tarmslemhinna analyseras immunhistokemiskt och blodprover analyseras avseende cytokiner och autoantikroppar (samarbete med Med. dr. Sofia Östman, Avd. för infektionssjukdomar). Patienterna undersöks med avseende på sensibilisering 56

58 mot födoämnen med RAST- och patchtest. Alla Crohn-patienter på DSBUS följs strukturerat för att tidigt upptäcka munhåleförändringar såsom OFG. Den oral-medicinska delen i projektet genomförs i samarbete med Prof. Mats Jontell, kliniken för oral medicin, Odontologen. Tandläkare Gita Gail är doktorand i projektet. Inklusion i studien pågår vid gastroenheten och hittills har ett 30-tal patienter inkluderats. Preliminära resultat Barn och ungdomar med Crohns sjukdom och OFG visar sig ha en särskild fenotyp som karakteriseras av en aggressiv sjukdomsbild med engagemang av övre gastro-intestinalkanalen och perianal regionen samt frekvent förekomst av granulom i tarmslemhinnan. 3. Studie av nytt inflammationstillstånd i munhålan hos levertransplanterade barn Med stöd av vårt strukturerade uppföljningsprogram av organtransplanterade barn har vi upptäckt ett nytt inflammatoriskt tillstånd i munhålan som framför allt uppträder hos levertransplanterade barn som står på immunhämmande behandling. Vi har benämnt tillståndet OML (oral mucosal lesion syndrome). Den kliniska entiten OML har särpräglade tungförändringar ( romtunga ) men har också munhåleförändringar som liknar dem man ser vid OFG. Vi beskrev denna nya kliniska entitet som första forskargrupp i världen Under 2012 har två oberoende stora transplantationscentra i världen rapporterat identiska fynd hos levertransplanterade patienter och således konfirmerat upptäckten av denna nya kliniska entitet. Ett internationellt samarbete med en av dessa forskningsgrupper är på väg att etableras. Vi avser att närmare kartlägga naturalförloppet och de bakomliggande immunmekanismerna. Biopsier och blodprover analyseras på samma sätt som beskrivits ovan för OFG. Preliminära resultat Hittills har 14 av våra organtransplanterade patienter utvecklat OML. De karakteristiska munhåleförändringarna kännetecknas av kronisk inflammation med ökad mängd lymfocyter och eosinofila granulocyter i slemhinnan. Flera av barnen med OML är sensibiliserade mot födoämnen såsom mjölk, ägg, vete, råg, fisk och soja. I blodet ser vi reducerat antal FoxP3+ regulatoriska T-celler, men höga nivåer av CTLA-4+ T-celler. 4. Eosinofil esofagit och andra födoämnesinducerade eosinofila tillstånd i mag-tarmkanalen Eosinofil esofagit är ett tillstånd som kännetecknas av ansamling av stor mängd eosinofila granulocyter i matstrupens slemhinna. Tillståndet har beskrivits relativt nyligen hos barn och dess orsak är okänd, men många av patienterna har samtidig födoämnesallergi. Närbesläktade tillstånd är eosinofil gastropati och eosinofil enterokolit, vilket innebär ansamling av eosinofiler i ventikel- respektive tarmslemhinnan; även här är sjukdomsmekanismerna oklara. Vi avser att undersöka de bakomliggande immunologiska mekanismerna så som reaktion mot olika födoämnen och relatera dessa fynd till kliniska symtom och och morfologisk bild. Såväl barn från Drottning Silvias barn- och ungdomssjukhus som barn från NÄLs Barn- och ungdomsklinik ingår i studien (ansvarig NÄL: överläkare Rikard Arkel). Målsättningen är att inkludera 40 barn med eosinofil esofagit, 20 barn med eosinofil enterokolit samt 20 barn med refluxesofagit. Studien genomförs i samarbete med Prof. Christine Wennerås, Avd för infektionssjukdomar, Sahlgrenska Akademin. Studien avser att bli ett doktorandprojekt. Inklusionen av patienter har påbörjats under 2012 och hittills har ett 20-tal patienter rekryterats till studien. Summary The main aim of our research is to study disease mechanisms of gut inflammation disorders. Specific aims: 1) Celiac disease: To investigate genes and intestinal microbiota abnormalities involved in celiac disease. 2) Inflammatory bowel disease (IBD): To investigate a) the role of the gut flora and the interaction with the immune system in IBD b) bone mineral density and related factors. 3) Liver transplantation: Characterization of a new OFG-resembling syndrome. 4) Food-induced inflammation: mechanisms behind the development of allergy / immunological tolerance. Methods: 1) SNP- and haplotype analyses of candidate areas, esp. 5q32. mrna expression study in intestinal biopsies. Genetical findings are correlated to clinical data. 2 a) The correlation between clinical picture and the gut flora, immunological parameters and gene expression. b) Bone 57

59 density analyses and correlations to clinical picture. 4) Characterization of gut flora by culture and genetic methods. Applications: Increased understanding of disease mechanisms behind gut inflammation can contribute to new strategies for prophylaxis and treatment. Improved diagnostic methods may lead to decreased morbidity and better survival. Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar Lindfred H, Saalman R, Nilsson S, Sparud-Lundin C, Lepp M. Self-reported health, self-management, and the impact of living with inflammatory bowel disease during adolescence. J Pediatr Nurs Jun;27(3): Schmidt S, Mellström D, Norjavaara E, Sundh V, Saalman R. Longitudinal assessment of bone mineral density in children and adolescents with inflammatory bowel disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr Nov;55(5): Olen O, Gudjónsdóttir AH, Browaldh L, Hessami M, Elvin K, Liedberg AS, Neovius M, Grahnquist L. Antibodies against deamidated gliadin peptides and tissue transglutaminase for diagnosis of pediatric celiac disease. Pediatr Gastroenterol Nutr Dec;55(6): Pågående doktorandprojekt Huvudhandledare Marianne Malmquist. Tarmflora och immunreaktivitet hos barn med nydebuterad celiaki. Biträdande handledare Gita Gail [Huvudhandledare: Mats Jontell, Inst. för odontologi, Göteborgs universitet]. Granulomatösa sjukdomar i oro-gastro-intestinal kanalen. 58

60 Barnmedicin Barn 0-7 år med diabetes mellitus typ 1 (DU7) Familjens livskvalitet och hantering av kost, fysisk aktivitet och hypoglykemier Huvudman Frida Sundberg [email protected] Medarbetare Mette Axelsen ** Ulf Ekelund ** Anders Fasth * Gun Forsander ** * Huvudhandledare ** Biträdande handledare Finansiärer Barndiabetesfonden Diabetesfonden Drottning Silvias barn- & ungdomssjukhus Forskningsfond Inger Hultmans Fond Stiftelsen Samariten Studieplan och mål Det blir allt vanligare att barn insjuknar i diabetes före sju års ålder. Dessa barn insulinbehandlas med målet att nå optimal glykemisk kontroll. Syftet med detta är att undvika utvecklingen av diabetiska senkomplikationer. För att nå god glykemisk kontroll balanseras kost, insulindoser och fysisk aktivitet. Den mesta forskningen rörande samspelet och hanterandet av den dagliga balansakt som insulinbehandling innebär har gjorts på äldre barn och vuxna. Endast en mycket liten del av forskningen har rört de specifika problem som små barn med diabetes och deras familjer ställs inför. Det övergripande syftet är att hos små barn med diabetes mellitus typ 1 belysa samspelet mellan kost, fysisk aktivitet och olika sorters insulinbehandling. Denna studie består av fyra delprojekt med följande syfte/frågor: 1. Att tydliggöra hur familjer anpassar behandlingen till de stora variationer i matintag och fysisk aktivitet som är typiska under småbarnsåren 2. Om små barn med diabetes är lika fysiskt aktiva som jämnåriga barn av samma kön 3. Att titta på strategier för matintag 4. Huruvida rädsla för hypoglykemier utgör ett hinder för fysisk aktivitet Diabetesdiagnos hos ett barn påverkar hela familjens livssituation och vi avser att mäta livskvalitet hos såväl barn som föräldrar. Under denna studie kommer vi att under ett år följa 45 barn yngre än sju år med diabetes mellitus typ 1. Under året görs två registreringar om vardera sex dagar med kontinuerlig vävnadsglukosmätning, samt registrering av kost, fysisk aktivitet och antal och svårighetsgrad av hypoglykemier. Under året som helhet följs HbA1c, hemmonitorering av p-glukos, och eventuella akuta diabeteskomplikationer (ketoacidos och grava hypoglykemier). Studiebarnen jämförs med vardera två friska kontroller avseende kost och fysisk aktivitet samt med det nationella barndiabetesregistret avseende glykemisk kontroll. Vetenskaplig rapport Publicerad originalartikel Boonen SE, Mackay DJ, Hahnemann JM, Docherty L, Grønskov K, Lehmann A, Larsen LG, Haemers AP, Kockaerts Y, Dooms L, Vu DC, Ngoc CT, Nguyen PB, Kordonouri O, Sundberg F, Dayanikli P, Puthi V, Acerini C, Massoud AF, Tümer Z, Temple IK. Transient Neonatal Diabetes, ZFP57, and Hypomethylation of Multiple Imprinted Loci: A detailed follow-up. Diabetes Care Nov 12 [Epub ahead of 59

61 Barnmedicin Studier av benvävnaden hos barn vid hälsa och sjukdom Bone health in children Huvudman Diana Swolin-Eide Medarbetare Gunnar Braaten Jovanna Dahlgren Sverker Hansson Ann Hellström Sophie Kilbrant Anna-Karin Kroksmark Per Magnusson Staffan Mårild Cecilia Pettersson Lennart Stigson Anna Svedlund Ann-Charlott Söderpalm Bojan Tubić * Már Tulinius Barbro Westerberg *Doktorand Finansiärer Drottning Silvias barn- & ungdomssjukhus Forskningsfond HKH Kronprinsessans Lovisas minnesfond Petter Silvferskiölds minnesfond Promobilia Målsättningen med studierna är bl.a. att undersöka barn med olika sjukdomar som ger skelettpåverkan, och studera hormoners/tillväxtfaktorers effekter på skelettet. Vidare är det av största vikt att hitta bra, säkra metoder för att undersöka benkvalitén hos växande barn samt att hitta enkla markörer för skelettsjukdom och att identifiera riskpersoner som utvecklar låg bentäthet. Studierna sker som större samarbetsprojekt mellan olika forskargrupper och skall huvudsakligen genomföras på Drottning Silvias barn- och ungdomssjukhus i Göteborg. En stark och frisk benvävnad hos en växande kommande generation är av största vikt för att kunna förhindra folksjukdomen osteoporos i framtiden. 1. Utvärdering av en ny enkel bentäthetsmetod (DXL) i en pediatrisk population Studien avser att undersöka om häl-röntgenapparaten, DXL, kan vara en ny och enkel metod för att studera bentätheten hos barn och undersöka dess applicerbarhet vid sjukdom och hälsa. Projektet har skapat ett nytt, unikt normalmaterial på unga, friska barn i åldern två till nio år och värden från DXL har jämförts med värden från vanlig DXA. Vidare följs barnen under tre år för att undersöka hur bentätheten ändras med stigande ålder och vilka som får frakturer. 2. Studier kring bentäthet/benmarkörer vid vibrationsbehandling vid Duchennes muskeldystrofi (DMD) och barn med svåra rörelsehinder Pojkar med DMD som ofta medicinerar med kortison har jämförts med en ålders- och könsmatchad frisk grupp avseende bentäthet, muskelfunktion, benmarkörer och tillväxtfaktorer. DMD gruppen har nu studerats tvärsnittsmässigt samt följts longitudinellt under fyra års tid avseende dessa parametrar och målet är att prospektivt undersöka hur skelettet utvecklas under fyra år vid Duchennes muskeldystrofi och jämföra denna utveckling med utvecklingen hos en grupp med Beckers muskeldystrofi (defekt i samma gen, men med mildare kliniskt sjukdomsförlopp). Vibrationsbehandling har genomförts hos ett fåtal DMD patienter samt hos barn och ungdomar med svåra rörelsehinder för att undersöka effekt på muskel och skelett (mätt med DXA, DXL, pqct och benmarkörer) och muskulatur följs hos denna grupp. På DMD gruppen är vi först med att pröva denna metod. 3. Kronisk njurinsufficiens och benhälsa hos barn och ungdomar Barn med kronisk njurinsufficiens löper risk att utveckla skelettförändringar med risk för benskörhet och försämrad tillväxt. Idag saknas erfarenhet i Sverige hur dessa barn mår i sitt skelett, vilken maximal bentäthet de når under puberteten och hur man skall kunna hjälpa dem för att motverka läkemedelsbiverkningar. Vi har i en longitudniell femårsstudie undersökt bentäthet och skelettålder hos barnen, hur förloppet är, och om någon faktor i blodet kan förutsäga och hitta riskindivider för låg bentäthet i longitudinella studier. 60

62 Om deras maximala benmassa under puberteten är lägre kan man anta att dessa patienter på lång sikt lättare kommer att utveckla benskörhet senare i livet och att tidig behandling under barn- och ungdomsåren är viktigt för att motverka detta. En longitudinell studie av njurtranplanterade barn pågår där vi undersöker dem under tre års tid med motsvarande upplägg. 4. Nivåer av IGF-I och relation till benmassa hos prematurfödda barn Vi har undersökt prematurfödda barn avseende benmarkörer, bentäthet och IGF-1 nivåer när de föddes och vid fyra års ålder. Bentätheten skall jämföras med friska kontroller i samma ålder. Detta för att studera om vi hittar samband mellan bentäthet vid fyra års ålder, tillväxt och nivåer av tillväxtfaktorer vid födseln. 5. Studier kring ALP och FGF-23 Alkaliskt fosfatas är ett enzym som bildas från benbildande celler i skelettet. Vilka former av ALP som bildas i olika delar i skelettet, i förhållande till ålder på patienten och sjukdom, är ej känt varför vi studerar detta. Våra resultat visar att en ny form av enzymet B1x, även finns hos njursjuka barn och inte bara njursjuka vuxna. Förhoppningsvis kan detta vara en markör i blodet för skelettsjukdom. Studierna kring ALP kan också lära oss mer om hur skelettet nybildas och repareras. Vidare har vi studerat sambandet mellan grad av njurinsufficiens, bentäthet och den nya faktorn från skelettet, Fibroblast-growth factor 23, (FGF-23) som är en ny regulator av fosfatmetabolismen. 6. Studier kring fetma och anorexia nervosa i relation till bentäthet Fetma och antropometriska data ska studeras hos barn i relation till bentätheten. Benmarkören osteocalcin och adipocytokiner såsom adiponektin har studerats hos fyraåringar. Vi har visat att adiponektin är inverst korrelerat till benmassa. Ett större samarbete har startat med Dietistenheten och BUP på DSBUS där vi undersöker patienter med anorexia nervosa under viktuppgångsbehandling och studerar deras energiomsättning, bentäthet och adipocytokiner under en tremånadersperiod. Cirka en tredjedel av patienterna har inkluderats. Summary Bone tissue of children in health and disease will be studied. Much of the focus of bone tissue has been devoted to adults. It is of great importance to carry out research in the field of pediatrics where one is able to intervene earlier or increase quality of life for many more years. An increased knowledge of children s bone health, both in health and disease, can in the future prevent growth problems and minimize the side effects of pharmaceutical strategies such as glucocorticoids or of diseases such as CKD. It is of great importance to find new non-invasive clinical markers for bone diseases and to achieve new, fast with low radiation and reliable bone measurement techniques for children. Strong and healthy bone tissue in a growing generation of children will help to avoid osteoporosis in the future. Vetenskaplig rapport Publicerade orginalartiklar Söderpalm AC, Magnusson P, Ahlander AC, Karlsson J, Kroksmark AK, Tulinius M, Swolin-Eide D. Bone mass development in patients with Duchenne and Becker muscular dystrophies: a 4-year clinical follow-up. Acta Paediatr Apr;101(4): Söderpalm AC, Magnusson P, Kroksmark AK, Karlsson J, Tulinius M. Effect on bone remodeling after vibration treatment in Duchenne muscular dystrophy. Bone May;50(1): Swolin-Eide D, Hansson S, Magnusson P. Skeletal effects and growth in children with chronic kidney disease: a 5-year prospective study. J Bone Miner Metab Dec 10 [Epub ahead of print]. 61

63 Övrigt Söderpalm A-C, Kullenberg R, Albertsson Wikland K, Swolin-Eide D. Reference data for BMD in children 2-10 years of age assessed by DXL Calscan. Thirty-Third Annual Meeting of the American Society for Bone and Mineral Research, Minneapolis, USA, Okt URL: Söderpalm A-C, Magnusson P, Kroksmark A-K, Karlsson J, Tulinius M, Swolin-Eide D. Effekt på benremodelleringen efter vibrationsterapi på patienter med Duchennes muskeldystrofi. Svenska riksstämman Riksstämmans katalog, s. 127, 3P. Stockholm. Pågående doktorandprojekt Huvudhandledare Bojan Tubić. Kliniska studier av osteocalcin och adipokiner i samspelet mellan skelett och fettväv hos barn och ungdomar. 62

64 Barnmedicin Riskfaktorer och friskfaktorer vid astma och allergi hos barn Risk factors and protective factors in asthma and allergy in children Huvudman Göran Wennergren Medarbetare Bernt Alm ** Linda Ekerljung Laslo Erdes Emma Goksör Sigurdur Kristjánsson Bo Lundbäck Jan Lötvall Per Möllborg * Rolf Pettersson Hrefna Thengilsdóttir Nils Åberg Mainor Åmark * Doktorand ** Huvudhandledare Finansiärer ALF FoU Västra Götaland Stiftelsen Astma- & Allergiförbundets Forskningsfond Vår forskning studerar framför allt riskfaktorer och friskfaktorer för astma och allergi, barnens vanligaste kroniska sjukdomar. 1. Västra Götalands barn I detta delprojekt fokuserar vi på påverkbara tidiga risk- och friskfaktorer. Barnen har följts sedan spädbarnsåret. Kliniskt viktiga fynd baserade på data från barn är att: a. Introduktion av fisk före nio månaders ålder minskade risken för astma och allergiska näsbesvär vid 4,5 års ålder b. Däremot ökade antibiotikabehandling under första levnadsveckan risken för astma vid 4,5 års ålder c. Amning minskade risken för astmabesvär vid ett och 4,5 års ålder, men minskade inte risken för eksem eller allergiska näsbesvär d. Vi finner ett samband mellan att mamman använt paracetamol (typ Alvedon, Panodil) under graviditeten och astmabesvär vid 4,5 års ålder Vi har nu genomfört en enkätbaserad åttaårsundersökning av barnen. Sjuttiotvå procent av de som deltog första året deltar fortfarande i studien. Frågeställningarna är nu om de tidigare effekterna finns kvar vad gäller: a. Gynnsam effekt av tidig introduktion av fisk b. Ökad risk för astma efter behandling med antibiotika som nyfödd c. Riskminskande effekt på icke-allergisk astma om barnet har ammats d. Ökad risk för astma om mamman använt paracetamol under graviditeten Vid åtta års ålder hade 5,7% läkardiagnostiserad astma. Den gynnsamma effekten av tidig introduktion av fisk fanns fortfarande kvar och antibiotikabehandling under första levnadsveckan ökade fortfarande risken för astma. Effekterna var signifikanta för allergisk astma vilket tyder på att de förmedlas genom påverkan på immunsystemet. Däremot minskade amning inte längre risken för astma. 2. Långtidsförlopp efter astmabesvär som liten I denna uppföljning efter tidiga virusutlösta astmabesvär har vi bland annat sett effekter av tidig passiv rökning längre upp i åren än man tidigare visat. Vi har nu gjort en uppföljning av studiegrupp och kontrollgrupp vid i medeltal 26 års ålder. Svarsfrekvens i studiegruppen är hög, 81%. 63

65 Så många som 32% i studiegruppen hade aktuella astmabesvär, tre gånger fler än i kontrollgruppen. Detta visar att i gruppen med tidiga viruslösta astmabesvär finns barn som har klart ökad risk för astma som vuxna. Kvinnor med aktuell allergi hade den lägsta chansen till symtomfrihet. Nu pågår genanalys för att hitta genfaktorer som är kopplade till tidiga virusutlösta astmabesvär respektive kvarstående astma. För att få ett stort material kombineras vår studiegrupp med finska studiegrupper. 3. Ungdomsdelen av en stor epidemiologisk studie av astma och allergi i Västra Götaland I ungdomsdelen av West Sweden Asthma Study finner vi bl. a. att ökningen av astmaförekomst nu verkar ha planat ut. Aktuell astmaförekomst i åldersgruppen år ligger på strax under 10%. I åldersgruppen år finner vi en oroande hög andel rökning bland unga kvinnor, 23,5%. Kvinnorna började röka tidigare och rökte mer än männen. Rökning ökade risken för frekventa besvär av astmasymtom, långdragen hosta och slemproduktion. De negativa effekterna av rökning med symtom som brukar förknippas med kronisk bronkit ses redan inom några få år efter rökstart. Resultaten går delvis på tvärs med en allmän uppfattning att rökning minskat kraftigt och visar på behovet av effektiva anti-rökinsatser bland unga. West Sweden Asthma Study är mycket produktiv med ett stort antal publikationer. Det tillgängliga datamaterialet är omfattande. 4. Riskfaktorer för plötslig spädbarnsdöd Parallellt med forskningen om astma hos barn studerar vi epidemiologi och riskfaktorer för plötslig spädbarnsdöd (SIDS). De råd om ryggläge under sömn och rökfrihet som introducerades 1992 för att minska risken för plötslig spädbarnsdöd har haft dramatisk effekt. Förekomsten av plötslig spädbarnsdöd har minskat från 1,1 per födda till under 0,3/1000. Rökning under graviditeten har fått ökad betydelse som riskfaktor för plötslig spädbarnsdöd. En viktig fråga idag är om det är en risk- eller skyddsfaktor för plötslig spädbarnsdöd att lägga barnet att sova i föräldrarnas säng. Samsovning kommer i en del studier fram som riskfaktor. Å andra sidan underlättas lång amning av att spädbarnet sover i föräldrarnas säng. För att utreda det aktuella riskmönstret för plötslig spädbarnsdöd och om vissa riskfaktorer ökat i betydelse genomför vi en retrospektiv journalbaserad studie av de barn som avlidit plötsligt och oväntat under åren I en prospektiv fall-kontroll-studie som startat under år 2012 studerar vi också hur riskfaktorerna ser ut hos de barn som dör i plötslig spädbarnsdöd idag. Hur många av de barn som avlidit i SIDS har sovit på rygg, mage respektive sida? Detta saknar vi uppgifter om. Det är också viktigt att besvara frågan om det är en risk för spädbarn att sova i samma säng som föräldrarna. Summary In our research we study the risk factors for asthma and allergy in children. 1. In the prospective birth cohort Children of Western Sweden, we have found that introduction of fish before nine months of age reduces the risk of asthma and allergic rhinitis at preschool age. In contrast, broad-spectrum antibiotics during the first week of life increased the risk. Breast-feeding reduces the risk of viral wheeze but not of eczema. An eight-year investigation has now been performed. At eight years of age, 5.7% have doctor-diagnosed asthma. The introduction of fish before the age of nine months still reduces the risk of asthma, while broad-spectrum antibiotics in the first week still increases the risk of asthma. Regarding types of asthma, the effects were significant in allergic asthma but not in nonallergic asthma, suggesting that the effects are mediated via the immune system. We did, however, no longer see any protective effect from breast-feeding for four months or more. 64

66 2. In a unique long-term follow-up we study the course of wheezing starting before two years of age. We find negative effects of prenatal smoke exposure even in early adult age. We have now performed a 26- year follow-up of cases and controls. One third of cases still have asthma. Women with current allergy have the lowest chance to be free from asthma. 3. In the large West Sweden Asthma Study we find that current asthma prevalence is 9 10% in year-olds. The previous increase in asthma prevalence has levelled off and farm childhood is protective. More young women than men aged years were smokers (23.5% vs. 15.9%). Women started smoking earlier and smoked more. The increased prevalence of smoking among young women was parallel to an increased prevalence of bronchitis symptoms. In the multivariate analysis, smoking significantly increased the risk of recurrent wheeze and sputum production. Notably, the adverse respiratory effects of smoking occurred within only a few years of smoking initiation. The results are worrisome both in themselves and because maternal smoking is a risk factor for illness in the child. 4. We also study epidemiology and risk factors for sudden infant death syndrome, SIDS. The back-tosleep and non-smoking campaign has reduced SIDS from 1.1/1000 to below 0.3/1000. In two new studies we analyse current risk factors for SIDS. Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar Rönmark EP, Ekerljung L, Lötvall J, Wennergren G, Rönmark E, Torén K, Lundbäck B. Eczema among adults: prevalence, risk factors and relation to airway diseases. Results from a large-scale population survey in Sweden. Br J Dermatol. 2012;166(6): Lødrup Carlsen KC, Roll S, Carlsen KH, Mowinckel P, Wijga AH, Brunekreef B, Torrent M, Roberts G, Arshad SH, Kull I, Krämer U, von Berg A, Eller E, Høst A, Kuehni C, Spycher B, Sunyer J, Chen CM, Reich A, Asarnoj A, Puig C, Herbarth O, Mahachie John JM, Van Steen K, Willich SN, Wahn U, Lau S, Keil T, Wickman M, Hallner E, Alm J, Almqvist C, Wennergren G, Alm B, Heinrich J, Smit HA, Thijs C, Mommers M, Bindslev-Jensen C, Halken S, Fantini MP, Bravi F, Porta D, Forastiere F, Custovic A, Dubakiene R. Does pet ownership in infancy lead to asthma or allergy at school age? Pooled analysis of individual participant data from 11 European birth cohorts. PLoS One. 2012;7(8):e Ekerljung L, Rönmark E, Lötvall J, Wennergren G, Torén K, Lundbäck B. Questionnaire layout and wording influence prevalence and risk estimates of respiratory symptoms in a population cohort. Clin Respir J Jan 13 [Epub ahead of print]. Översiktsartiklar Wennergren G, Goksör E. Tidiga virusinfektioner och senare astma. Barnläkaren. 2012;(2):9-10. Papadopoulos NG, Arakawa H, Carlsen K-H, Custovic A, Gern J, Lemanske R, Le Souef P, Mäkelä M, Roberts G, Wong G, Zar H, Akdis CA, Bacharier LB, Baraldi E, van Bever HP, de Blic J, Boner A, Burks W, Casale TB, Castro- Rodriguez JA, Chen YZ, El-Gamal YM, Everard ML, Frischer T, Geller M, Gereda J, Goh DY, Guilbert TW, Hedlin G, Heymann PW, Hong SJ, Hossny Em, Huang JL, Jackson DJ, de Jongste JC, Kalayci O, Aït-Khaled N, Kling S, Kuna P, Lau S, Ledford DK, Lee SI, Liu AH, Lockey RF, Lødrup-Carlsen K, Lötvall J, Morikawa A, Nieto A, Paramesh H, Pawankar R, Pohunek P, Pongracic J, Price D, Robertson C, Rosario N, Rossenwasser LJ, Sly PD, Stein R, Stick S, Szefler S, Taussig LM, Valovirta E, Vichyanond P, Wallace D, Weinberg E, Wennergren G, Wildhaber J, Zeiger RS. International consensus on (ICON) pediatric asthma. Allergy. 2012;67(8): Wennergren G. Astma som barn, riskfaktor för KOL som gammal? Allergi i Praksis 2012;(3):12-5. Hedlin G, Wennergren G. Treatment of Asthma in Children. Treatment Strategies Paediatrics 2012;3(1): URL: Wennergren G, Carlsen KH. Ta kontroll över astman. Svensk Idrottsforskning 2012;(4):

67 Bokkapitel Wennergren G, Hedlin G. Allergisjukdomar astma, rinokonjunktivit, urtikaria och eksem. I: Hanséus K, Lagercrantz H, Lindberg T, red. Barnmedicin. Fjärde uppl. Lund: Studentlitteratur; Kapitel 22: Lagercrantz H, Wennergren G. Plötslig spädbarnsdöd. I: Hanséus K, Lagercrantz H, Lindberg T, red. Barnmedicin. Fjärde uppl. Lund: Studentlitteratur; Kapitel 24: Wennergren G, Kristjánsson S. Treatment of infant and preschool asthma. In: Carlsen K-H, Gerritsen J, Editors. Paediatric asthma. Eur Respir Monogr 2012; Volume 56, Chapter 16: Övrigt Wennergren G, Uvebrant P. Pediatrisk forskning i Göteborg. Barnläkaren. 2012;(6):24-6. Wennergren G. Riskfaktorer i innemiljö och yrkesliv. Allergi i Praksis 2012;(1):3. Ledare. Wennergren G. Medicinsk föregångare fascinerar ännu. Läkartidningen 2012;109:901. Recension. Pågående doktorandprojekt Biträdande handledare Vladimir Gatzinsky [Huvudhandledare: Ulla Sillén, Inst. för kliniska vetenskaper, Göteborgs universitet]. Esofagusatresi - en uppföljning på kort och lång sikt avseende esofagus- och lungfunktion. Freda Lennartsson [Huvudhandledare: Anna Öhman, Inst. för kliniska vetenskaper, Göteborgs universitet]. Prevention av lägesbetingad skallasymmetri: Riktlinjer för BVC-sjuksköterskor. Per Möllborg [Huvudhandledare: Bernt Alm, Inst. för kliniska vetenskaper, Göteborgs universitet] Plötslig spädbarnsdöd, epidemiologi och omgivningsfaktorer. 66

68 Barnkardiologi Congenital heart surgery I Huvudman Håkan Berggren [email protected] Medarbetare Arvid Otterlind II Jan Sunnegårdh II Mats Synnergren II I Congenital heart surgeons/ cardiologists from: Austria, Belgium, Bulgaria, Canada, Czech Republic, Denmark, Finland, France, Germany, Greece, Ireland, Italy, Netherlands, Norway, Portugal, Spain, Sweden, Switzerland, Turkey, United Kingdom, USA Finansiärer Hjärt-Lungfonden Summary International multicentre studies of surgery for congenital heart defects. Several studies are published, such as surgery for; scimitar syndrome, transposition of the great arteries, transposition/ventricular septal defect/pulmonary stenosis, total anomalous pulmonary return, Ebstein, complications of trans-catheter closure of ASD, GUCH surgery. Ongoing studies are, surgery for; the failing Fontan, pulmonary valve replacement, pulmonary vein stenosis, anomalous origin of coronary arteries from the aorta, Marfan and Loeys-Dietz patients operated in childhood. Cerebral oxygenation II Summary Certain congenital heart defects are associated with pre-operative reduction in cerebral perfusion such as large persistent ductus arteriosus, total anomalous pulmonary venous return, critical aortic stenosis and hypoplastic left heart syndrome. In addition certain corrective operations demand temporary clamping of cervical vessels or a complete hypothermic circulatory arrest, the duration of which is known to correlate with reduction in postoperative IQ. Therefore certain cannulation-techniques, such as retrograde venous perfusion have been developed to allow at least partial brain perfusion during surgical correction. Patients on long-term treatment with Extra-corporeal membrane oxygenation (ECMO) are usually cannulated via carotid arteries and also risk impaired cerebral perfusion. Planned project We plan to use near-infrared spectroscopy to measure alterations in regional brain oxygen-saturation non-invasively, and correlate with surgical procedure and hemodynamic state. Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar Dahlqvist JA, Karlsson M, Wiklund U, Hörnsten R, Strömvall-Larsson E, Berggren H, Hanseus K, Johansson S, Rydberg A. Heart rate variability in children with fontan circulation: lateral tunnel and extracardiac conduit. Pediatr Cardiol Feb;33(2):

69 Padalino MA, Vida VL, Boccuzzo G, Tonello M, Sarris GE, Berggren H, Comas JV, Di Carlo D, Di Donato RM, Ebels T, Hraska V, Jacobs JP, Gaynor JW, Metras D, Pretre R, Pozzi M, Rubay J, Sairanen H, Schreiber C, Maruszewski B, Basso C, Stellin G. Surgery for primary cardiac tumors in children: early and late results in a multicenter European Congenital Heart Surgeons Association study. Circulation Jul 3;126(1): Seale AN, Uemura H, Webber SA, Partridge J, Roughton M, Ho SY, McCarthy KP, Jones S, Shaughnessy L, Sunnegardh J, Hanseus K, Berggren H, Johansson S, Rigby ML, Keeton BR, Daubeney PE; British Congenital Cardiac Association. Total anomalous pulmonary venous connection: Outcome of postoperative pulmonary venous obstruction. J Thorac Cardiovasc Surg Aug 11 [Epub ahead of print]. 68

70 Barnkardiologi Född med hjärtfel- hur upplevs framtiden som vuxen? Erfarenheter, hälsostatus och livskvalitet hos barn, ungdomar och vuxna med ett medfött hjärtfel Children, adolescents and adults with congenital heart disease a view over a new population from different perspectives Huvudman Malin Berghammer [email protected] Medarbetare Mikael Dellborg ** Inger Ekman * Jan Karlsson ** * Huvudhandledare ** Biträdande handledare Finansiärer Drottning Silvias barn- & ungdomsjukhus Forskningsfond Hjärtebarnsfonden Majblomman Stiftelsen Solstickan Svensk Sjuksköterskeförenings Hjälpfonder Varje år föds i Sverige omkring barn med någon form av medfött hjärtfel. Det finns ett brett spektra mellan mindre komplicerade hjärtfel där vissa självläker och ingen kirurgi krävs, till mer livshotande och mycket komplicerade hjärtfel som kräver kirurgi i ett flertal steg. De tekniska framstegen och den utveckling som skett har bidragit till att mortaliteten har minskat och långtidsöverlevnaden har ökat hos barn med medfödda hjärtfel. Idag överstiger antalet vuxna med medfödda hjärtfel antalet barn med hjärtfel. Många gånger försämras dessa personers hälsoläge och funktionsgrad i vuxen ålder, vilket kan visa sig i arytmier, hjärtsvikt, endokardit eller i försämring av tidigare genomförd kirurgi. Huvudparten av patienterna är dessutom inte helt botade utan är istället korrigerade genom en eller flera operationer, vilket innebär att de har behov av livslång högspecialiserad medicinsk och kirurgisk vård. Tidigare studier har visat att dessa personer under tonåren inte oroar sig nämnvärt för överlevnad eller sjuklighet men däremot ung vuxenålder upplevs betydligt svårare då många dimensioner aktualiseras rörande den fysiska hälsan, relationer, arbete och framtid. Det självskattade hälsoläget förändras sedan över tid; den stora omställningen efter operationen bleknar med tiden, samtidigt som upplevelsen av den påverkan hjärtfelet har på livet, ökar med åldern. Det påtalar behovet av att kartlägga de nya grupper som tidigare var inoperabla, för att i ett tidigare skede kunna sätta in olika stödåtgärder. Barn med mycket komplexa hjärtfel i form av ett s.k. enkammarhjärta, som tidigare bedömdes inoperabla och dog vid tidig ålder, kan idag erbjudas hjärtkirurgi i form av en procedur kallad TCPC (Total Cavo Pulmonell Connection). Slutresultatet efter genomgången TCPC-procedur innebär en helt avvikande cirkulation jämfört med hjärtats normala cirkulation. Patienter med enkammarhjärta är i behov av förhållandevis täta medicinska kontroller, livslång behandling och i perioder även i behov av omfattande psykosocialt stöd. Flera center kan idag rapportera om god överlevnad efter genomgången kirurgi för denna patientgrupp, men att enbart beskriva överlevnadssiffror gör bilden ofullständig. Det fattas kunskap om barnen/ungdomarna och de unga vuxnas livskvalitet och livssituation samt även hela familjens livssituation, men även vilka konsekvenser barnets hjärtsjukdom medför. Övergripande syfte Att beskriva upplevelsen av att leva med ett medfött hjärtfel, samt att beskriva hur dessa personer rapporterar sin livskvalitet, hälsotillstånd och även hur de ser på sin livssituation, samt även att undersöka och beskriva föräldrars upplevelse av sitt barns livskvalitet och familjens totala livssituation. 69

71 Delstudierna i avhandlingen: Del 1) Unga vuxnas erfarenheter av att leva med ett medfött hjärtfel Del 2) Självskattat hälsostatus hos vuxna med medfödda hjärtfel en beskrivning utifrån det nationella GUCH-registret Del 3) Ungdomar och unga vuxnas erfarenheter av att leva med ett enkammarhjärta Del 4) Livskvalitet hos barn och ungdomar med enkammarhjärta en uppföljning över tid I avhandlingen ingår fyra delstudier, varav del 1 och 2 är genomförda och finns som publicerade artiklar. Del 1: En intervjustudie där unga vuxna med medfött hjärtfel intervjuades om sina erfarenheter av att leva med ett medfött hjärtfel. De intervjuade personerna var ambivalenta till sin sjukdom, på synen på sig själva och på sin livssituation och även vid mötet med sjukvården. Del 2 innefattar en registerstudie där syftet var att jämföra rapporterad hälsostatus och upplevelse av hälsa hos vuxna med medfödda hjärtfel samt att undersöka vilka faktorer som påverkade detta. Det generiska och validerade instrumentet EQ-5D användes. Det består av fem hälsodimensioner (rörlighet, hygien, dagliga aktiviteter, smärta/besvär och oro/nedstämdhet) och EQ-VAS, en skattningskala över det generella hälsoläget. EQ-5D data fanns rapporterat av patienter där det övergripande resultatet visade en god hälsostatus. Problem rapporterades främst i dimensionerna smärta/besvär (31.9%) och oro/nedstämdhet (29.8%). En ökad förekomst av problem rapporterades av patienter med komplexa hjärtfel, t.ex. enkammarhjärta (p<0.001) och av kvinnor (p<0.0001). Patienter med symptom rapporterade en lägre hälsostatus och en lägre upplevelse av hälsa (p<0.0001). Av icke symptomatiska patienter rapporterades än dock problem i dimensionen smärta/besvär (20.5%) och i oro/nedstämdhet (22.2%), vilket påtalar vikten av att aktivt fråga patienten om dennes erfarenhet och upplevelse av symptom och sin livssituation. Delstudie 3 innefattar intervjuer med ungdomar/vuxna med enkammarhjärta. Syftet är att belysa hur dessa unga personer upplever sin livssituation samt vilken påverkan hjärtfelet har på livet. Delstudie 4 innefattar en uppföljning av en klinisk kartläggning över familjer som har ett barn med enkammarhjärta. Studien innehåller en jämförelse över tid, mellan 1995 och 2011, då föräldrar tillfrågats om sin son/dotters livskvalitet och hur hela familjens livssituation upplevs. Enkäter har under 2011 distribuerats till samma familjer som deltog i 1995:års kartläggning för aktuell uppföljning då barnen blivit äldre. Barnen i familjerna (som nu är ungdomar och vuxna) har även besvarat likvärdig enkät. Summary Advances in diagnosis, medical management and surgical intervention have improved the longevity for children with congenital heart diseases (CHD). Almost 90%-95% of these children reach adulthood today and the prevalence of grown-ups with CHD (GUCH) are today higher than the prevalence of children with CHD. Although the heart defect generally is corrected at a young age, the condition is often considered as chronic. The major adjustment after surgical intervention in childhood is usually integrated in life; however, the experience and restrictions of the heart disease may increase with time. In addition, other health problems related to the heart disease may worsen later in life. Manifestations such as arrhythmias, heart failure, endocarditis, myocardial infarction or degeneration in earlier made surgery can occur. These persons often therefore need medical or surgical interventions in adulthood. The heart defect is not the only major problem; psychosocial issues pertain to quality of life (QoL) are of great importance. Compared to the teenage period, young adulthood seems as a more difficult time where new life challenges involving physical capacity, relationships, family, work and future are actualised. This period often include existential concerns over the future, including life-expectancy, child-bearing, scars and other aspects connected with the CHD. One group for which life expectancy has increased significantly during the last two decades is children born with only one functional ventricle. These children require a three or more staged palliative series of heart surgery with the aim to improve hemodynamics through different developmental stages, where the final stage is called a Total Cavo Pulmonary Connection, (TCPC). Many centres today can report an increased survival 70

72 rate, but only report survival rate cannot reflect the whole picture and further studies are needed to fill the gap of knowledge. This thesis will include four studies with the main focus of interest on quality of life, health status, the impact of illness and how a chronic disease is integrated in life. The following studies will be included in the thesis: 1) Young adults experiences of living with congenital heart disease - an interview study 2) Self-reported health state in adults with congenital heart disease 3) Adolescents and young adults experiences of living with an univentricular heart, corrected with a TCPC procedure 4) Quality of Life in children operated with TCPC-procedure, from the parent s perspective, compared with longitudinal data Vetenskaplig rapport Doktorsavhandling Malin Berghammer. Living with a congenital heart disease - adolescents and young adults experiences. Göteborgs universitet, Inst. för vårdvetenskap och hälsa, 26 oktober

73 Barnkardiologi Förbättrad detektion och behandling av hjärtmissbildningar med ductusberoende systemblodflöde Huvudman Mats Mellander Medarbetare Ewa-Lena Bratt Anna Cavigelli Brunner 1 Joanna Dangel 2 Britt-Marie Ekman-Joelsson Helena Gardiner 3 Katarina Hanséus 4 Bo Jacobsson Antje Johannsmeyer Stina Järvholm Lars-Åke Mattsson Boris Nilsson * Klaus Schmidt 5 Sven Erik Sonesson 6 Eva Strömvall-Larsson Gerald Tulzer 7 Håkan Wåhlander Annika Öhman 6* * Doktorand 1 Zürich 2 Warsawa 3 London 4 Lund 5 Düsseldorf 6 Stockholm 7 Linz,Österrike Finansiärer Hjärt-Lungfonden Hjärtebarnsfonden 1. Prenatal diagnos av coarctatio aortae (CoA) Bakgrund En stor andel av nyfödda med livshotande hjärtfel skrivs ut från BB som friska utan att hjärtfel misstänks. Det hjärtfel som oftast missas i nyföddhetsundersökningen är coarctatio aortae (CoA). Ett annat är hypoplastiskt vänsterkammarsyndrom (HLHS). Vid dessa hjärtmissbildningar är systemblodflödet ductusberoende. När ductus konstringerar försämras barnet snabbt och riskerar avlida. Om hjärtfelet upptäcks i tid kan ductus hållas öppen med prostaglandininfusion och barnet stabiliseras inför kirurgi. Det är därför nödvändigt att förbättra detektionen av dessa hjärtfel. Screening av nyfödda med pulsoximetri har visats vara effektiv utom för just CoA. Överlevnaden vid CoA har visats vara bättre om hjärtfelet diagnostiserats prenatalt. Erfarenheter från länder som infört generell prenatal screening med avseende på hjärtmissbildningar visar dock att CoA är ett av de hjärtfel som är svårast att diagnostisera även prenatalt. Målsättning Att förbättra sensitiviteten och specificiteten i diagnostiken av CoA under fostertiden. Metod Tre nya moment introduceras i den rutinmässiga ultraljudsundersökningen av gravida: a/storleksdisproportion mellan aortabågen och pulmonalisductusbågen i den s.k. trekärlsbilden, b/ undersökning av aortabågen i längsaxel avseende CoA- shelf, c/ färgdoppler för att leta efter turbulens i isthmusområdet. Som ett resultat av detta hoppas vi kunna bättre planera förlossning och neonatalvård och därigenom förhindra att nyfödda med CoA skrivs hem från BB. Patienter Samtliga gravida i Västra Götalandsregionen som genomgår organscreening med ultraljud ca /år. Resultat Utbildning av regionens samtliga barnmorskor och obstetriker som arbetar med ultraljudsscreening genomfördes under Andelen coarctationer som upptäcktes prenatalt innan utbildningen ( ) var två av 44. Sammanställning av resultaten t.o.m pågår. 72

74 2. Prediktion av progression av fetal valvulär aortastenos till hypoplastiskt vänsterkammarsyndrom (HLHS) Bakgrund Omkring vart tionde barn som opereras för medfött hjärtfel har defekter som bara kan pallieras till enkammarfysiologi (s.k. enkammarhjärtan). Barn med sådana hjärtfel har en ökad morbiditet och mortalitet såväl på kort som på lång sikt jämfört med situationen vid andra hjärtfel. De utgör därför en viktig grupp ur forskningssynpunkt. Det vanligaste av alla enkammarhjärtan är HLHS. Intrauterin progress av fetala hjärtmissbildningar har visats för bl.a. valvulär aortastenos som kan utvecklas till HLHS. Försök har gjorts att ballongdilatera aortaklaffstenoser under fostertiden i syfte att förhindra utveckling till HLHS. En förutsättning är att säkert kunna förutsäga hos vilka foster aortaklaffstenosen kommer att förvärras till HLHS. Denna bedömning måste göras före graviditetsveckor för att en kateter-intervention skall kunna förväntas ha någon effekt. Målsättning Att utveckla prediktiva diagnostiska kriterier baserade på fetal ekokardiografi som identifierar de foster med aortastenos som löper 100% risk att utveckla HLHS. Att beskriva naturalförloppet vid fetal aortastenos som uppfyller publicerade kriterier för fetal ballongdilatation. Hypotes Foster med valvulär aortastenos som uppfyller publicerade kriterier för fetal intervention med ballongdilatation men ej genomgår intervention kan korrigeras biventrikulärt i samma utsträckning som foster som behandlas med ballongdilatation. Metod Jämföra prenatala ekokardiografiska kriterier med postnatalt utfall (uni- eller biventrikulär cirkulation) och mellan foster som genomgår ballongdilatation av valvulär aortastenos och foster som uppfyller kriterierna för sådan behandling men ej behandlas. Patienter Europeisk multicenterstudie, en retrospektiv del och en prospektiv del Resultat Till och med januari 2012 hade 14 europeiska centra (varav fyra nordiska) bidragit med sammanlagt 154 fall. Detta innebär att studien redan är den hittills största i världen på fetal aortastenos. Sammanställning av resultaten av den retrospektiva delen pågår parallellt med att den prospektiva delen av studien initieras under våren 2013 via ett web-baserat formulär. 3. Morbiditet och mortalitet vid hypoplastiskt vänsterkammarsyndrom (HLHS) relaterat till prenatal diagnos. Bakgrund Situationen för foster/barn med HLHS har förändrats dramatiskt sedan Innan 1993 opererades inte dessa barn och alla avled inom 1 månad från partus. Från 1993 har vi kunnat erbjuda hjärtkirurgi i tre steg (Norwood + Bidirektionell Glenn + TCPC) med allt bättre överlevnad, för närvarande ca. 70% femårsöverlevnad. Parallellt med denna utveckling har den prenatala fosterhjärtdiagnostiken utvecklats och idag upptäcks de flesta före 20 veckors graviditetslängd. Ungefär 70-80% av gravida som får besked att fostret har HLHS väljer att avbryta graviditeten. 73

75 Målsättning Att undersöka hur morbiditet och mortalitet hos barn med HLHS förändrats sedan 1990 i relation till prenatal diagnos. Metod Retrospektiv registerstudie och journalgenomgång. Lokala fosterdatabaser, Medicinska födelseregistret, Missbildningsregistret, Registret för övervakning av fosterskador och kromosomavvikelser, Swedcon, Dödsorsaksregistret, Rättsbase. Patienter Komplett nationell cohort (foster och barn) sedan Samarbete Göteborg/Stockholm/Lund/Umeå. Resultat Datainsamling har påbörjats under Registerdata har tillhandahållits av socialstyrelsen. 4. Lungkärlstillväxt och lungkärlsmotstånd hos barn som utreds inför bidirektionell Glenn Bakgrund Barn med enkammarhjärta pallieras kirurgiskt i tre operationssteg. Det andra steget är en dubbelriktad anastomos mellan vena cava superior och lungartärerna. Operationen som utförs kallas för bidirektionell Glenn (BDG) och görs vanligen när barnet är mellan tre och sex månader. Före operationen utförs hjärtkateterisering för kartläggning av lungkärlens storlek och motståndet i lungkretsloppet. Vissa förutsättningar måste uppfyllas för att det ska vara möjligt att utföra BDG; lungkärlen måste vara tillräckligt stora och motståndet i lungkretsloppet lågt. Vi vill genom den här studien undersöka vad som händer med lungkärlens storlek och motståndet i lungkretsloppet över tid hos de barn där man efter första hjärtkateteriseringen beslutar sig för att det inte går att genomföra BDG. Målsättning Att undersöka på vilka grunder vissa patienter inte accepterades för BDG efter den första hjärtkateteriseringen. Att undersöka om man genom att avvakta över tid uppnådde förbättrade förhållanden med ökad lungkärlsstorlek och minskat motstånd i lungartärträdet hos de patienter som inte accepterades. Metod Studien är en retrospektiv studie med genomgång av journaluppgifter. Patienter Alla 104 patienter med enkammarhjärta födda mellan januari 2001 och december 2009 som planerats för BDG vid Barnhjärtcentrum i Göteborg under samma tid. Resultat Datainsamlingen är avslutad och analys pågår. Resultaten tyder på att en uppskjuten BDG inte resulterar i någon ytterligare lungkärlstillväxt men ändå uppnås en signifikant sänkning av lungartärtryck, lungkärlsresistens och transpulmonell gradient. 5. Fostertakykardier i Göteborg och Stockholm under 10 år Bakgrund Fetal supraventrikulär takykardi och förmaksfladder förekommer i en frekvens av ungefär 5/år i VGR. Tillståndet är livshotande för fostret och leder obehandlat ofta till hydrops och fosterdöd. Genom att tillföra antiarytmika transplacentärt kan de flesta konverteras till sinusrytm. 74

76 Målsättning Att sammanställa våra och Stockholms erfarenheter av diagnos o behandling av fostertakykardier under den senaste 10-årsperioden. Metod Retrospektiv journalgenomgång. Patienter Alla fetala takykardier handlagda vid SU och vid ALB , ca 150 fall. Resultat Datainsamlingen avslutades i januari 2013 och analys pågår. 6. Psykosociala konsekvenser av prenatal screening för hjärtmissbildningar Bakgrund Att införa prenatal hjärtmissbildningsscreening, så som nu sker i ökande utsträckning i Sverige som en del av den rutinmässiga ultraljudsundersökningen (RUL), medför ett ansvar för vårdgivaren att utvärdera eventuella negativa effekter av screening, inklusive psykosociala sådana. Vidare är det viktigt att kartlägga vilka behov de blivande föräldrarna har under tiden från diagnosen fram till förlossningen och att studera deras förmåga att hantera svåra situationer. Ett väl utvecklat samarbete mellan antenatalvård och barnkardiologisk enhet är en förutsättning för ett optimalt omhändertagande av både barn och föräldrar. Det saknas dock evidensbaserad kunskap om vilka behov de blivande föräldrarna har samt hur de uppfattar informationen som ges. Målsättning Målsättningen är att ta reda på blivande föräldrars behov av information och stöd i samband med fosterkardiologisk specialistundersökning då fetal hjärtmissbildning konstaterats. Dessutom skall de psykosociala konsekvenserna av sådan diagnostik studeras liksom vilka copingstrategier och förmåga till hanterbarhet som uppstår jämfört med hos föräldrar som fått diagnosbeskedet postnatalt. Metod Forskningsprogrammet består av två delstudier där föräldrars erfarenheter och upplevelser av prenatal hjärtmissbildningsdiagnostik med fokus på behov av stöd och information ska beskrivas genom djupintervjuer. Vidare ska föräldrarnas psykiska hälsa undersökas avseende oro, ångest och depression liksom deras förmåga till coping relaterat till prenatal eller postnatal hjärtmissbildningsdiagnostik. Patienter Gravida remitterade till fosterkardiologisk bedömning. Kontrollgrupper; föräldrar vars barn fått en postnatal diagnos samt föräldrar som fått friska barn. Resultat Datainsamling är påbörjad. 75

77 Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar Ambrosi A, Salomonsson S, Eliasson H, Zeffer E, Skog A, Dzikaite V, Bergman G, Fernlund E, Tingström J, Theander E, Rydberg A, Skogh T, Ohman A, Lundström U, Mellander M, Winqvist O, Fored M, Ekbom A, Alfredsson L, Källberg H, Olsson T, Gadler F, Jonzon A, Kockum I, Sonesson SE, Wahren-Herlenius M. Development of heart block in children of SSA/SSB-autoantibody-positive women is associated with maternal age and displays a season-of-birth pattern. Ann Rheum Dis 2012 Mar;71(3): Seale AN, Carvalho JS, Gardiner HM, Mellander M, Roughton M, Simpson J, Tometzki A, Uzun O, Webber SA, Daubeney PEF. Total anomalous pulmonary venous connection: impact of prenatal diagnosis. Ultrasound Obst Gyn. 2012;40(3): Ohman A, Strömvall-Larsson E, Nilsson B, Mellander M. Pulse oximetry home monitoring in infants with singleventricle physiology and a surgical shunt as the only source of pulmonary blood flow. Cardiol Young Apr 5:1-7 [Epub ahead of print]. Pågående doktorandprojekt Huvudhandledare Boris Nilsson. Resultat av kirurgisk behandling av hypoplastisk vänsterkammarsyndrom och vissa andra enkammarhjärtan som opereras med modifierad Norwood. Annika Öhman [Biträdande handledare: Lena Hellström-Westas, Inst. för kvinnors och barns hälsa, Uppsala universitet]. Förbättrad diagnos och behandling av hjärtmissbildningar med ductusberoende systemblodflöde, särskilt hypoplastiskt vänsterkammarsyndrom (HLHS). 76

78 Barnkardiologi Långtidseffekter efter kirurgi för medfött hjärtfel, särskilt studier av överlevnad och riskfaktorer för död I Long-term survival after surgery for congenital heart defects in children Huvudman Jan Sunnegårdh [email protected] Medarbetare Kerstin Albertsson- Wikland II Henrik Bergenfeldt 1, I Håkan BerggrenI, III Jennie Bergman VI Malin Broberg IV Piers Daubeney2, III Britt-Marie Ekman- JoelssonI, VI, VII Eva Fernlund3, VIII Janus Gudnason 4, I Anna-Karin Hamberg5, VII Katarina Hanséus1, I, III, VII Daniel Holmgren6, VI Leif Inganäs7, VI Jörgen Isgaard II Anders Jonzon5, VII Peeter Jögi1, III Marizela Klajcic V Anne Kleiberg V Berit Kriström II Anna-Lena Lagerkvist VI Bo Lundell8, VII, VIII Estelle Naumburg9, VIII Anna-Klara Nohlin VI Anders NygrenI, II Christina Polte I Carmen Ryberg *IV, V Peter Sand V Anna Seale2, III Niklas Segerdahl4, VI Mats Synnergren I Björn Söderberg I Mia Wadelius5, VII Projektet omfattar samtliga barn som opererats för medfött hjärtfel vid Drottning Silvias barn- och ungdomssjukhus sedan Överlevnad studeras vid journalgenomgång med kontroll mot folkbokföringsregistret. Vid uppföljning i januari 2012 med en medianuppföljning på 12,9 år, var överlevnaden i hela materialet (2 439 patienter) 92,5%. Långtidsöverlevnaden hos barn som opererats till tvåkammarsystem (2 135 patienter) var 95%. Hos barn med endast en hjärtkammare var överlevanden 73% (320 patienter). I vissa grupper av barn med endast en hjärtkammare var överlevnaden dock så hög som 90%. Dödsorsaker och riskfaktorer för död analyseras, med ytterligare analys av specifika diagnosgrupper. Exempelvis har resultat efter kirurgi eller kateterbehandling för barn med coarctatio aortae, förmaksseptumdefekt och kammarseptumdefekt tidigare beskrivits. För närvarande studeras också i nationell studie långtidsöverlevnad hos barn opererade för truncus arteriosus communis i samverkansprojekt med barnhjärtenheten i Lund. Summary Long-term outcome after surgery and/or catheter intervention for congenital heart defects is studied. The patient population consists of patients having had surgery in our institution during and currently the outcome in patients has been analyzed. Survival was cross-checked with the National Population Registry and was 92.5% as of January with a median follow-up time of 12.9 years (3-34.7). In patients having had biventricular repair survival was 95% and in patients with univentricular heart defects 73%. In the most favourable groups of patients with univentricular hearts survival was 90%. Risk factors for death are analyzed as is the outcome in specific diagnostic groups of the different congenital heart defects. At present a joint study concerning all patients in Sweden with truncus arteriosus communis operated since 1994 is ongoing. * Doktorand 77

79 Barnkardiologi Studier av tillväxthormonets påverkan på hjärta hos barn II Studies of the effects of growth hormone on the growing heart 1 Lund 2 Brompton, London, UK 3 Linköping 4 Borås 5 Uppsala 6 Skövde 7 NÄL 8 Stockholm 9 Umeå Finansiärer ALF 1 Axel Linders stiftelse Drottning Silvias barn- & ungdomssjukhus Forskningsfond FoU Västra Götaland Hjärtebarnsfonden Jerringfonden Petter Silfverskiölds Minnesfond Sigurd och Elsa Goljes Minnesfond Stiftelsen Cempe- Carlgrenska Fonden Stiftelsen Drottning Silvias Jubileumsfond Stiftelsen Emelle Fond för Forskning Rörande Hjärt- och Kärlsjukdomar Stiftelsen Radiohjälpen Stiftelsen Samariten Theodor & Hanne Mannheimers Fond 1 Riktade mot mot uppföljningsstudie avseende långtidseffekter efter kirurgi för medfött hjärtfel, utveckling av tredimensionell ultraljuddiagnostik vid hjärtsjukdom hos barn- och ungdomar samt utveckling av nationellt kvalitetsregister (SWEDCON) för hjärtsjukdomar hos barn och ungdomar. Multicenterprojekt (Umeå, Lund, Halmstad och Göteborg) i samverkan med tillväxtenheten vid Drottning Silvias barn- och ungdomssjukhus. Studien omfattar barn som inkluderats i en randomiserad, prospektiv, öppen och kontrollerad studie avseende långtidseffekter på hjärtat hos barn som behandlas med tillväxthormon för kortvuxenhet. I studien analyseras initialt basvärden avseende hjärtats dimensioner och funktion före behandling med tillväxthormon. Härefter studeras på kort och lång sikt, individuellt och longitudinellt samma parametrar. I tidigare studie har receptorer för tillväxthormon och IGH-I mrna påvisats hos patientgrupper med medfött hjärtfel. Arbetet har lett till en avhandling som försvarades i november 2012 av Anders Nygren. Summary The population studied consists of children with short stature receiving growth hormone treatment. The effects on the heart and heart function is studied comparing the effects both due to the etiology of short stature but also by comparing different treatment regimes, i.e standard dose treatment as opposed to treatment with an individualized dose depending on the growth response. This work was defended as a doctoral thesis in November 2012 by Anders Nygren. Multicenterstudie avseende barn med lungvenstenos och totalt anomalt mynnande lungvener III A population based, multicenter study of morphology, incidence and outcome in children with pulmonary vein stenosis and total anomalous pulmonary vein drainage En multicenterstudie omfattande morfologiska studier och långtidsresultat av samtliga fall av barn med lungvenstenos och med totalt anomalt mynnande lungvener i Sverige, England och Irland födda sedan år Samarbetsprojekt med Royal Brompton Hospital i London. 78

80 Summary A population based, multicenter study of morphology, incidence and outcome in children with pulmonary vein stenosis and total anomalous pulmonary vein drainage. A collaborative study with the Royal Brompton Hospital, London. Psykologisk utveckling och livskvalitet hos barn som behandlats med kirurgi eller kateterteknik på grund av medfött hjärtfel IV Psychological development and quality of life in children with congenital heart disease treated with surgery or catheter interventions in West Sweden Kartläggning av och kritisk granskning av de psykologiska effekterna och utvecklingen av livskvalitet hos barn som genomgått kirurgi och/eller kateterbehandling av medfött hjärtfel i Västra Götalandregionen. Fyra delstudier genomförs; 1. longitudinell studie med studie av relation mellan svårighetsgrad av sjukdomstillstånd/ingrepp och psykologiska faktorer (självbild, beteendeproblem, ångest, depression) i vissa nyckelåldrar, 2. analys av longitudinella och kors-sektionella data för att analysera hur svårighetsgrad av diagnos/ingrepp samverkar i kognitiva funktioner (inlärning, uppmärksamhet, minne) under olika utvecklingsfaser, 3. studie av livskvalitetparametrar, 4. studie av psykosociala aspekter av familjelivet hos barn med medfött hjärtfel. Summary Psychological development and quality of life in children with congenital heart disease treated with surgery or catheter interventions in West Sweden. Four substudies are performed: 1. a longitudinal study of the relation between severity of the diagnosis or surgery and psychological factors such as self-esteem, behavioural problems, anxiety or depression, 2. an analysis of longitudinal and cross-sectional data to analyse the interaction of the severity of the diagnosis or surgery with cognitive factors (learning abilities, memory, and attention), 3. a study of Quality of Life parameters, 4. a study of psychosocial aspects of the family life among children with congenital heart disease. Utveckling av instrument för mätning av livskvalitet hos barn och ungdomar med medfött hjärtfel V Development of an instrument to estimate quality of life in children with congenital heart disease Översättning av instrument (Pediatric Quality of Life Inventory; pediatrik och hjärtmodul) för mätning av livskvalitet hos barn med medfött hjärtfel. Studier görs av instrumentets validitet och reliabilitet avseende mätning av livskvalitet. 79

81 Summary Development of an instrument to estimate quality of life in children with congenital heart disease. Translation of the Pediatric Quality of Life Inventory instrument into Swedish; pediatric and heart modules, and studying the validity and reliability of the instrument. Sjukgymnastisk träning hos barn med medfött hjärtfel VI Physical activity and training of children with congenital heart disease Kartläggning av muskelstyrka, motorik och fysisk arbetsförmåga hos barn och ungdomar (<18 år) med medfödd hjärtsjukdom boende i Västra Götaland. Individuella träningsprogram för barn och ungdomar som opererats för medfött hjärtfel läggs upp med analys av motorik och kondition före och efter intervention. Summary Children with congenital heart disease are offered to participate in a training program in order to increase their physical performance capacity. Basic motor skill, muscle strength and work capacity are studied and then reinvestigated after participating in different individualized training programmes. Utveckling av datorbaserat program för individanpassad Waraninställning hos barn VII Warfarin dose prediction in children using pharmacometric bridging Med hjälp av genetiska test utvcklas ett datorbaserat program för individanpassad Waraninställning hos barn. Studien är ett multicenterprojekt (Anna-Karin Hamberg, Uppsala, huvudman) Summary A computerized program in order to predict optimal Warfarin dosing in children is developed. The project is run as a multicenterstudy (Anna-Karin Hamberg, Uppsala, is leading the project) 80

82 Kartläggning av användningen av palivizumab som profylax för RSV infektion hos hjärtsjuka barn i Sverige VIII The use of palivizumab in Sweden, as a prophylaxis to RSV infection in children with heart disease Insamling av data angående användningen av palivizumab (Synagis ) i Sverige till hjärtsjuka barn sedan I studien undersöks också insjuknandefrekvens inklusive allvarlighetsgrad av RSV hos hjärtsjuka barn under de senaste två säsongerna. Summary Data concerning the use of palivizumab (Synagis ) in Swedish children with heart disease is gathered, looking also at the incidence of hospitalization and complications due to RSV infection. Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar Nygren A, Sunnegårdh J, Teien D, Jonzon A, Björkhem G, Lindell S, Albertsson-Wikland K, Kriström B. Rapid cardiovascular effects of growth hormone treatment in short prepubertal children: impact of treatment duration. Clin Endocrinol (Oxf) Dec;77(6): Seale AN, Uemura H, Webber SA, Partridge J, Roughton M, Ho SY, McCarthy KP, Jones S, Shaughnessy L, Sunnegardh J, Hanseus K, Berggren H, Johansson S, Rigby ML, Keeton BR, Daubeney PE; British Congenital Cardiac Association. Total anomalous pulmonary venous connection: Outcome of postoperative pulmonary venous obstruction. J Thorac Cardiovasc Surg Aug 11 [Epub ahead of print]. Konferensbidrag Sunnegardh J, Berggren H, Synnergren M. Long term survival after univentricular heart surgery. 46th Annual Meeting of AEPC, Istanbul, Turkey, Cardiol Young 2012; Vol 22 supp l1: S33. Sunnegardh J, Berggren H, Synnergren M. Long term survival after surgery in congenital heart defects. 46th Annual Meeting of AEPC, Istanbul, Turkey, Cardiol Young 2012; Vol 22 supp l1: S41. Sunnegårdh J, Synnergren M, Berggren H. Long-term survival after univentricular heart surgery. Abstract at the 42nd Nordic Pediatric Cardiology Meeting, Gothenburg, Sept2012. Gudnason JF, Sunnegårdh J, Wåhlander H. Long term outcome in patients with common arterial trunk a population based study on patients managed in one institution. Abstract at the 42nd Nordic Pediatric Cardiology Meeting, Gothenburg, Sept Sunnegårdh J, Berggren H, Synnergren M. Long-term survival after paediatric cardiac surgery in patients with congenital heart defects. Abstract at the 42nd Nordic Pediatric Cardiology Meeting, Gothenburg, Sept Övrigt Sunnegårdh J. Williams syndrom. Dokumentation 424; 2012: Sunnegårdh J. Marfan s syndrom. Dokumentation 419; 2012: 81

83 Doktorsavhandling Anders Nygren. Det unga hjärtat-autokrina och endokrina effekter. Göteborgs universitet, 30 november Pågående doktorandprojekt Huvudhandledare Carmen Ryberg. Psykologisk utveckling och livskvalitet hos barn som behandlats med kirurgi eller kateterteknik på grund av medfött hjärtfel. Övrig handledning Janus Gudnason. Nationell studie av långtidsöverlevnad hos barn med truncus arteriosus communis. Samarbetsprojekt med barnhjärtcentrum i Lund. Christina Polte. Dödsorsaker hos barn opererade för medfött hjärtfel. 82

84 Barnkardiologi Koagulationssystemets funktion hos barn med medfödda hjärtfel I Huvudman Håkan Wåhlander [email protected] Medarbetare Fariba Baghaei Thomas Higgins 1 Anders Jeppson 2** Krister Nilsson Birgitta Romlin * Mats Synnergren * Doktorand ** Huvudhandledare 1 Skånes universitetssjukhus 2 Inst. för medicin, Göteborgs universitet Finansiärer Hjärt-Lungfonden Det späda barnets koagulation utmärks av en bristande mognad som funktionellt innebär att koagulationskaskaden är svårare att aktivera, men även svårare att bryta jämfört med vuxna. I samband med hjärtkirurgi i hjärtlungmaskin krävs intensiv antikoagulationsbehandling för att undvika trombosbildning i hjärt-lungmaskinkretsen. Detta leder ofta till problem med blödningar efter det att hjärt-lungmaskinen avvecklats. Detta problem har vanligen behandlats med omfattande transfusioner av röda blodkroppar och plasma i kombination med noggrann kirurgisk blodstillning. En annan konsekvens av den omogna koagulationen är risk för trombbildning i inopererade shuntar mellan aorta och lungartär, vilket trots antikoagulation med trombocythämning (acetylsalicylsyra) enligt riktlinjer från vuxna patienter, förekommer hos 12-20% av spädbarn opererade på detta sätt. Vår grupp gör studier där vi använder patientnära analyser av koagulationsfunktionen (tromboelastometri (TEG) och impedansaggregometri) för att förbättra och rikta transfusionsbehovet vid hjärtkirurgi samt för att förbättra antikoagulationsbehandlingen hos spädbarn med inopererade shuntar. Dessa patientnära analyser kan även studeras för användning för barn som får antikoagulationsbehandling för andra typer av hjärtsjukdomar. Vi har visat att användande av tromoelastometri i samband med hjärtkirurgi med hjärt-lungmaskin hos barn ledde till minskat transfusionsbehov utan att den postoperativa blödningen ökade. Genom användandet av tromboelastometri kunde riktade transfusioner med trombocyter och/eller fibrinogen ges till barn där funktionen av dessa faktorer var påverkad istället för ospecifika transfusioner av röda blodkroppar och plasma. Den sammanlagda mängden transfusioner minskade och framför allt minskade andelen barn som fick plasma från 78 till 14%. Hos barn opererade med aortopulmonella shuntar gavs rutinmässigt acetylsalicylsyra (ASA) i rekommenderade doser som profylax mot trombosbildning och shuntocklusion. Dosen ASA justerades efter barnens viktökning. Vi värderade effekten av trombocythämning av ASA med impedansaggregometri blint i förhållande till given dos ASA. Trots att 93% av barnen låg inom angivet referensområde för adekvat trombocythämning fem timmar efter första dos ASA, sjönk denna andel till 86% redan efter 24 timmar och efter tre månaders behandling låg endast 64% inom referensområdet. Dessutom drabbades 14 % av barnen av trombos i shunten. Framtida studier kommer att värdera ifall dosjustering av trombocythämmande läkemedel med ledning av impedansaggregometri till barn med aortopulmonella shuntar kan leda till minskad förekomst av shuntocklusion. 83

85 Natriuretiska peptider och hjärtminutvolymsmätning för värdering av hemodymisk påverkan efter hjärtkirurgi med hjärt-lungmaskin på barn II Vid bedömning av hjärtfunktion och hemodynamiska konsekvenser hos barn används idag ekokardiografi och/eller kateterisering. I situationer med flera samtidiga lesioner blir den sammantagna värderingen av hemodynamik mer komplex än enbart summan av de olika lesionerna. Hos barn med medfödda hjärtfel är ofta den påverkade kammaren en högerkammare eller en ensam kammare, där pålitliga referenser för funktionsmått saknas. Natriuretiska peptider ANP och BNP ökar natriures och diures, orsakar dilatation av perifera kärlbäddar och minskar hjärtmuskelhypertrofi och belastningen på vänsterkammaren. Dessa effekter liknar de effekter man försöker uppnå med läkemedel mot hjärtsvikt. Plasmanivåer av natriuretiska peptider erbjuder ett möjligt alternativ för bedömning av graden av kammarbelastning, men är otillräckligt kartlagda vad gäller effekter vid volyms- eller tryckbelastning i förhållande till nedsatt kammarfunktion samt vad gäller effekter av operation/kateterburen behandling. Vid hjärtkirurgi och kateteriseringar ger hjärtminutvolymen fundamental information för bedömning av hemodynamik. Analys av artärtryckkurvans form erbjuder kontinuerlig hjärtminutvolymsmätning, men är otillräckligt utvärderad på barn och i närvaro av intrakardiell shunt. Natriuretiska peptider bestäms före och efter hjärtkirurgi hos barn med medfödda hjärtfel och relateras till pre-operativ och post-operativ hemodynamik. Användning av hjärt-lung-maskin leder även till aktivering av en inflammatorisk reaktion som orsakar ett syndrom med låg hjärtminutvolym och ökad kärlpermeabilitet. Vi studerar hur hemodynamik, förekomst av låg hjärtminutvolym, symtom på hjärtsvikt och natriuretiska peptider i samband med hjärtkirurgi påverkas av val av perioperativ farmakologisk behandling med olika farmakologiska principer. milrinon eller fentolamin. Detta görs genom att värdera hemodynamik med hjärtminutvolymsmätning utifrån artärtryckskurvans form, blodtryck, perifer kärlresistens, diures, shuntbestämning och behovet av inotropt verkande läkemedel hos barn som behandlats med milrinon (kärldilaterande och inotrop effekt) eller fentolamin (enbart kärldilaterande) efter avslutad hjärt-lungmaskinsanvändning. Arbetet kommer att tydliggöra möjligheter och begränsningar med både natriuretiska peptider och artärtryckkurvsanalys som hjälpmedel för att bedöma grad av hemodynamisk belastning och hemodynamisk funktion hos barn och ungdomar med hjärtsjukdom. Båda metoderna har stor potential för att bli värdefulla hjälpmedel i det vardagliga arbetet med dessa patienter. Hjärttransplantation på barn En långtidsuppföljning III Hjärttransplantation på barn har utförts i Sverige sedan 1989 och utgör den enda definitiva behandlingen av svår icke-reveribel hjärtsvikt. Transplantationer utförs i Sverige enbart i Göteborg och Lund. Genom ett samarbete med barnkardiologin i Lund har vi kartlagt samtliga barn och ungdomar som listats för hjärttranplantation i Sverige under perioden 1989 till Vi har på så sätt kunnat få ett komplett populationsbaserat material med demografiska data, diagnos för föranlett listning, mortalitet under väntetid för nytt hjärta samt mortalitet och förekomst av senkomplikationer efter hjärttransplantation i Sverige, vilket också har publicerats. Detta samarbete fortsätter med fortlöpande insamling av data på de barn och ungdomar som utreds och listas för hjärttranplantation. 84

86 Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar Higgins T, Johansson S, Nilsson J, Hallhagen S, Wahlander H. Mechanical circulatory support devices save lives of children awaiting heart transplantation. Läkartidningen Sep 26 Oct 9;109(39-40): Romlin BS, Wåhlander H, Strömvall-Larsson E, Synnergren M, Baghaei F, Jeppsson A. Monitoring of acetyl salicylic acid-induced platelet inhibition with impedance aggregometry in children with systemic-to-pulmonary shunts. Cardiol Young Jun 12:1-8 [Epub ahead of print]. Pågående doktorandprojekt Biträdande handledare Birgitta Romlin [Huvudhandledare: Anders Jeppsson, Inst. för medicin, Göteborgs universitet]. Monitorering av koagulation och trombocytfunktion under barnhjärtkirurgi. 85

87 Barnkardiologi Förbättrad detektion och behandling av hjärtsjukdom hos barn Improved detection and treatment of heart disease in children Huvudman Ingegerd Östman-Smith pediat.gu.se Medarbetare Pari Allahyari Ewa-Lena Bratt Annica Dahlström Anne de-wahl Granelli Cecilia Falkenberg * Peter Friberg Thomas Gilljam Stefan Hallhagen Davood Javidgonbadi Boris Nilsson Eva Strömvall-Larsson Björn Söderberg * * Doktorand Finansiärer ALF FoU Västra Götaland The research at the unit of Paediatric Cardiology and Cardiothoracic surgery at Queen Silvia Children s hospital spans over many wide fields, but all of them relate to heart disease, congenital and acquired, which manifests itself during childhood and teenage years. It is most appropriate to look at challenges and objectives field by field, and they have therefore been divided into early diagnosis of heart disease, perioperative management and surgical technique, interventional cardiology, heart muscle disorders, arrhythmia management and late physical, developmental and psychosocial consequences of cardiac surgery. Some of these fields are separately reported by Håkan Berggren, Håkan Wåhlander, Mats Mellander och Jan Sunnegårdh. Early diagnosis of congenital heart disease Background About 1-2 per live-born children have a duct/dependent critical congenital heart lesion or transposition of the great arteries. An appreciable proportion of these babies with critical heart disease are not detected by routine neonatal physical examination as currently performed. With the increasing trend towards early discharge of babies born after uncomplicated deliveries, this has lead to a situation where an increasing proportion of newborn babies are being discharged home with unrecognised serious congenital heart disease. In our referral region (roughly 4.1 million inhabitants), a retrospective review between 1993 to 2001 has shown a statistically significant rise in the proportion of infants discharged from the newborn nursery with undiagnosed critical congenital heart disease, from 13% in the first three year period to 29% in the last three year period. Ten to thirty percent of deaths due to congenital heart disease in the first year are due to unrecognised cases dying in the community, and a circulatory collapse at home can cause serious neurological damage even if the child is resuscitated and survives. With the still continuing shortening of time between delivery and discharge home there is a great need to develop effective screening methods to detect these children before they leave hospital. Post-natal screening (de-wahl Granelli, Östman-Smith & co-workers) Background Several small studies have explored the use of pulse oximetry for early detection of CCHD but these studies contained too few patients with ductdependent or cyanotic congenital heart disease (2-10 patients/study) to give any idea about the sensitivity of the screening test, and they all reported cases of children with critical heart disease that were missed on screening. We therefore first embarked on a critical method-evaluation where we compared different types of oxi-meters on 200 term normal newborns with echocardiographically normal hearts (median age 1.0 day) and 63 infants with critical congenital heart disease (CCHD) (median age 3.5 days). 86

88 Key findings This study demonstrated that systematic screening for CCHD is feasible using a new generation oximeter, and that com-bining saturation information from right hand and one foot substantially improved the detection of CCHD. Best sensitivity was obtained by adding one further criterion: saturation of <95% in both hand and foot or a difference of >+3% be-tween hand and foot. These combined criteria gave a sensitivity of 98.4%, specificity of 96.0%, positive predictive value of 88.6% and negative predictive value of 99.5%. Noting that CoA was the most difficult lesion to detect, we then proceeded to evaluate the use of the pulsatility-index, which varies in parallel with pulse volume, and assembled normal values from healthy newborns and compared them with children with nine infants with duct-dependent systemic circulation (LHOD-group). All infants in the LHOD-group had either pre- or postductal PPI below the interquartile range and five of nine (56%) were below the 5th centile cut-off of 0.70 (p<0.0001, Fisher s exact test). A PPI value <0.70 gave an odds ratio for LHOD of (95% CI ). We proceeded to carry out a prospective screening study in all maternity units in Västra Götaland ( newborns) with the screening criteria we had optimised, and compared with newborns from regions not using pulse oximetry screening. The most important findings were that detection of duct dependent heart disease was significantly improved from 72% to 92%, that five patients died at home from undiagnosed heart disease in the non-screening regions and none in the screening region. 44% of children with transposition of the great arteries were missed, whereas 100% of patients with transposition and duct-dependent pulmonary circulation were found by pulse-oximetry screening. Surgical mortality (excl Norwoodsurgery) was significantly higher (18%) in babies who left hospital undiagnosed as compared with those diagnosed in hospital (0,9% mortality, p = ). This study has now been published in British Medical Journal (On the cover in BMJ : ), stimulated editorials (British Medical Journal) and Commentaries (Journal of Pediatrics), which both concluded that the method of screening for congenital heart disease should be introduced in all countries that perform paediatric cardiac surgery. Anne de-wahl Granelli defended her thesis on this project in Several reviews have cited this study as the most weighty argument for routine screening of all newborns with pulse oximetry before discharge from the maternity unit, and the Department of Health in the United States has after a detailed hearing adopted the exact screening protocol that we developed and is making it mandatory in American hospitals. Many regions in Sweden, and in Europe have also adopted it. An international alliance for the promotion of introduction of pulse oximetry screening to all maternity units has just been set up, both Anne dewahl Granelli and Ingegerd Östman-Smith are invited founder members and the alliance is being supported by the Clinton Foundation. Planned studies The obstetric and neonatal units in Stockholm are about to start screening, and a further study, with an adjustment of the screening protocol and including pulsatility-index in order to try to further improve detection of non-cyanotic left heart obstruction is being discussed. Adding a PPI-value cut-off might potentially increase the total detection rate to 94% at least. Long-term objective: to maximise early detection of critical congenital heart disease. Peri-operative management Background In association with the centralization of paediatric cardiac surgery in Sweden to only two operating centres, the national total surgical 30-day mortality has fallen from 9,5% ( ) to 1,9% ( ). This is a figure that is internationally exceptionally low, comparing with a national average 30-day mortality of 8% in United Kingdom centres, and 7,4% in a German multi-institution survey, and an in-hospital mortality of 2,9% in a US multi-institutional survey. However, particularly with infants with a univentricular palliation, there are considerable issues with late between operative stages mortality and neuro-developmental handicap. Thus we have many research projects directed at reducing morbidity and assessing late problems. These are reported by Håkan Berggren, Håkan Wåhlander and Mats Mellander. 87

89 Interventional cardiology Background The paediatric cardiology department at Queen Silvia Children s Hospital introduced interventional cardiology to Sweden in November 1991, and has both the largest experience and the longest follow-up of any of the national centres. The department has participated in a multi-centre study of long-term outcome after balloon-dilatation of coarctation of the aorta. Surgical closure of atrial septal defect has a very low mortality, but a particularly high incidence of post-pericardotomy syndrome. For the last 18 years a development towards device closure of atrial defects has occurred, but the current market-leader, the Amplatzer device, still have some significant draw-backs by being both bulky, and exposing the rim of the atrial septal defect to considerable pressure. Thus the development of a more flexible low-profile device was desirable. Development of a new septal occluder for closure of atrial septal defect (Söderberg, Solymar, Larsson, Thommen, Bernhard, Hallhagen, Östman-Smith) Breakthroughs achieved Based on an original idea of Lazlo Solymar we have cooperated with a Swiss engineering firm, Carag AB in developing a new low-profile device which can easily be retrieved after placement. This has been extensively tested in short-and long-term studies on pigs at Gothenburg University facility for large animal experiments. After several design-modifications the device (Solysafe) was compared with Amplatzer-device as regards to hemodynamic effects (short-term and up to 24 months). This comparison showed that the Solysafe was associated with lower pulmonary artery pressure than the Amplatzer at all times after implantation, satisfactory endotheliazation and absence of thrombo-embolic complications. We have performed an international multi-centre study of atrial septal defect closure with Solysafe in both children and adults. This device has had some problems with late wire fracture (as have most devices based on a nitinol skeleton), and a new improved device with a resorbable skeleton, and all wires enclosed with an outer membrane has now been developed, and is being tested. This has the advantage of reducing risk of late device fracture as well as avoiding that cardiac growth leads to compression of for instance the conduction tissue with device closure for ventricular septal defects. This project is carried out together with Carag AG and Swissimplant AG, Switzerland. Planned future studies Also in collaboration with Carag AG and Swissimplant AG, Switzerland are we involved in the development of a valved stent, intended for valve replacement in patients with congenital heart defects involving a nonexistent or dysfunctional pulmonary valve. Comparisons of results after surgical and device atrial septal-defect closure (Söderberg, Östman-Smith) Planned study Retrospective comparisons of morbidity relating to surgical versus device atrial-septal defect closure, including vascular complications, as well as prospective studies of hemodynamic results in regards to diastolic function and arrhythmia propensity. Long-term objective: To minimize morbidity after atrial septal defect closure, and participate in multi-centre reviews of device-and procedure safety. 88

90 Heart muscle disorders Optimal therapy and screening for hypertrophic cardiomyopathy (Östman-Smith, Bratt, de- Wahl Granelli, Allahyari, Javidgonbadi) Background Hypertrophic cardiomyopathy (HCM) is an autosomal dominant cardiomyopathy causing inappropriate cardiac hypertrophy, has a prevalence of 0.2% in young adults, and is the commonest medical cause of sudden unexpected death in older children and teenagers, and in athletes. In HCM a worsening of hypertrophy tends to occur around the pubertal growth spurt. Both symptoms and sudden death risk are correlated to degree of excess wall thickening of the heart. There is a complete absence of prospective randomized studies on the effect of any therapy on long-term disease progress, morbidity and mortality in the literature. Current criteria for preventative ICD-implantation come from tertiary referral centres and have low predictive accuracy. Breakthroughs achieved Our retrospective cohort study in childhood HCM has shown that whereas untreated children with HCM show a 24-26% increase in cardiac hypertrophy, patients on high-dose beta-blockers instead show a 20-28% reduction in the same measures of cardiac hypertrophy. The study also showed that ECG-amplitudes were an independent risk factor for sudden death, and that beta-blocker therapy reduced the risk for sudden death in high-risk patients. Thus the excessive compensatory hypertrophic response can be modified with beta-blocker therapy, reducing both symptoms and mortality. Furthermore, our group has participated in the description of several new mutations involving myocyte energy generation, AMP-kinase and glycogen synthesase mutations. The groups have also established that ECG amplitudes and ECG morphological features such as a dominant S-wave in lead V4, T-wave inversion, particularly in precordial leads, and ST-segment depression are associated with a higher risk of arrhytmia death and we have constructed a risk score where a sum of > 6 points give an odds ratio of 345, a sensitivity of 85% and a specificity of 100% in the prediction of sudden cardiac death. This is a fundamental and practically important new contribution to clinical risk stratification of patients with hypertrophic cardiomyopathy (published in European Heart Journal). This risk factor score is now being evaluated on the national cohort of children that have died suddenly with a diagnosis of hypertophic cardiomyopathy, and indications are that it is even more specific in childhood HCM, and superior to risk factor assessment based on echocardiographic assessment of hypertrophy. This is now being prepared for publication. Planned studies 1. To establish whether beta-blocker therapy modifies progression of disease in symptom-free patients with HCM via the first prospective randomised long-term treatment study (ongoing). 2. To assess the psychosocial impact of diagnosis through family screening (largely completed, one last publication being prepared). 3. To assess the effect of beta-blocker therapy on physical performance in HCM-patients (ongoing). 4. To improve risk-factor stratification, and thereby selection criteria for ICD-implantation. A national collaboration is assessing the predictive value of ECG-risk score compared with other risk factors that have been proposed for adult patients with HCM. 5. To define genotype-phenotype correlations in relation to ECG risk factors and diastolic function. This is now carried out in collaboration with Department of Cardiology, and Clinical Molecular Genetics in Oxford University (professor Hugh Watkins and Anneke Seller), where we can screen for 13 mutations associated with hypertrophic cardiomyopathy, and have commenced total exome screening in two selected pedigrees with familial HCM and negative 14 gene screening. 6. To define ECG-criteria for early diagnosis of HCM-phenotype in families with familial HCM. 7. To assess long-term results of different methods for treatment of outflow tract onbstruction in HCM: medical therapy, pacing with short AV-delay; surgical myectomy, a case-control study within the Västra Götaland cohort. 89

91 Methods A prospective randomised study of the effect of metoprolol on progression of hypertrophy, diastolic function, exercise capacity, quality of life and natriuretic peptides, in asymptomatic low-risk patients with HCM has been going for two years and is still recruiting, with estimated completion in about three years. For childhood-hcm risk factors we have an international six centre-collaboration which we are now extending to include also Umeå, which will give us complete national coverage in Sweden and ability to look at population-based mortality and morbidity. For further risk stratification in adults HCM we have already identified 227 HCM patients in Västra Götaland and together with other cardiologists we plan to establish a complete diagnostic Registry within Västra Götaland, which would enable us to establish population-based data, and in collaboration with molecular geneticists in Oxford University (Hugh Watkins and Anneke Seller). Within the adult HCM registry for the VGR-region we have now included patients from Uddevalla Hospital, and are working on patients fråm NÄL in Trollhättan. We have already found a sizeable group of pacing-treated HCM patients, so far 85, and we have so far found HCM-patients with a good match on multiple critera that have solely received medical therapy for 48 case-control pairs, giving good prospects for a casecontrol study. Furthermore, we also plan a non-invasive detailed late hemodynamic assessment of the whole cohort. Early Results We have identified that the ECG Risk score, which is the most powerful individual predictor for sudden death in childhood hypertrophic cardiomyopathy as yet published. We have found that quality of life is not permanently reduced by a diagnosis of hypertrophic cardiomyopathy reached by screening in an asymptomatic individual, but that the transition period is easier for younger children, than it is for individuals diagnosed for the first time as teenagers. Early preliminary results from the treatment trial suggest that beta-blocker therapy improves diastolic function, and that beta-blockers do not impair exercise-performance in comparison with individuals treated with life-style changes only. Long-term aim To improve efficacy of phenotypic cascade-screening, and selection criteria of patient for medical- and device therapy, and improve long-term morbidity and mortality by influencing disease-progression. Assessment of late results after surgery for complex congenital heart disease Arterial switch correction of transposition (Falkenberg, Hallhagen, Nilsson B, Nilsson K, Gilljam, Friberg, de-wahl Granelli, Dahlström, Östman-Smith) Background Thomas Gilljams earlier thesis project on atrial re-direction correction for transposition has supplied an historical control for current patients with arterial switch correction. The arterial switch operation (ASO) is now the accepted corrective operation for transposition of the great arteries, but there has been recent concern about silent subendocardial ischaemia on exercise, and coronary artery growth. The ASO results in division of the majority of the sympathetic nerves entering the heart. Breakthrough We have developed an animal model to study the effects of the ASO on coronary flow and sensitivity to catecholamine-stimulation with eight-week old piglets were operated on cardio-pulmonary bypass with section and re-suturing of aortic trunk, pulmonary artery and both coronary arteries, using sham-operated littermates as controls. 90

92 Key findings obtained Five to seven weeks after surgery ASO-survivors have higher in vivo basal heart rates, mean (SD) 112 (12) beats/min versus 100 (10) beats/min (P=0.04). In vitro dose-response curves to norepinephrine in the Langendorff-preparation were shifted to the left and upwards (P=0.0014), with an 80% increase in heart rate induced by (0.009) micro-grams noepinephrine/ml perfusate in ASO-hearts versus (0.006) micrograms/ml perfusate in controls (p=0.023). Both increase in coronary flow on norepinephrine-stimulation 0.3 (0.2) versus 0.8 (0.4)mL/g (P=0.045), and maximal coronary flow 2.5 (0.4) versus 3.1 (0.4) ml/g (P=0.03) were significantly reduced in ASO-hearts. We concluded that a combination of increased intrinsic heart rate, increased sensitivity to chronotropic actions of norepinephrine and a decreased maximal coronary flow creates potential for a mismatch between perfusion and energy demands. These findings have obvious short-term relevance for the management of inotropic support post-operatively, and long-term relevance for arrhythmia-potential. Planned future studies We have histological material from all operated piglets and are planning to study the effect of ASO on capillary density, in view of the reduced maximal flow documented above, time course of sympathetic denervation, and any effects on cholinergic neurons will be studied with immune-histochemistry. Sensory neurons will also be studied as ASO-operated patients typically lack angina-warning symptoms if coronary stenoses develop. This work will be carried out in cooperation with dr S. Yen Ho at the Royal Brompton Hospital. Human Studies We have an on-going study of patients 10 to 20 years after arterial switch-surgery, where we are studying which non-invasive methods that can be used to detect coronary hypoperfusion, using exercise-test, resting and post-exercise and post-adenosine contrast-perfusion echocardiography and correlating findings with angiography. We are also studying autonomic reflexes and the release of labelled norepinephrine into the coronary circulation. The preliminary results indicate a significant incidence of severe hypoplasia of branches of the left coronary artery, a significantly reduced release of norepinephrine suggesting that innervation of the heart is not normalised although there is a reflex-increase in response to adenosine indicating that some re-innervation has occurred. In contrast, vagal baro-receptor reflexes appear unimpaired. Further studies of heart rate pattern on short-term and 24 h Heart Rate Variability (HRV) analysis are in progress. Long-term aim Survivors of ASO-surgery are a rapidly expanding group of the GUCH-population, and it is important that we understand the physiology of their coronary circulation. These findings are also relevant for other operations causing early sympathetic denervation, for example Ross-surgery, and heart transplantation. Fontan-circulation (Strömvall-Larsson, & co-workers in Umeå and Lund) Background Patients with a univentricular heart can only be palliated by using the venous pressure to drive the pulmonary circulation. In this thesis-project all patients surviving more than eight years with a Fontan-operation or total cavo-pulmonary bypass were studied. Key findings Patients had a reduced exercise-capacity which was multifactorial, with reduced lung-volumes because of poor lung growth, low maximal heart rate, and low maximal stroke volume because of reduced pre-load of the systemic ventricle. This was accompanied by high oxygen-extraction during work. Bubble-contrast echocardiography diagnosed arterio-venous fistulas in the lungs with high sensitivity, and always arose in the lung receiving little or no venous return containing hepatic blood. 91

93 Planned studies Autonomic function is being studied with the help of HRV-analysis, now in an extended collaboration with the paediatric Cardiology units in Umeå and Lund. Long-term aim To evaluate medical strategies to preserve diastolic function in the systemic ventricle, the above results suggest that ACE-inhibition may not be the best therapy. Collaboration with international registries Gothenburg reports to the EACTS data-base for congenital heart surgery (> procedures/30 countries) and has contributed to multi-centre studies GUCH-surgery, transposition of the great arteries, Ebstein s malformation, and data are being collected for aorto-ventricular tunnel-surgery and ECMO-treatment. We also have a long-standing link with Hospital of Sick Children in Toronto where our trainees often go for international experience. Collaborations have been started with other European centres for Fetal Cardiology, see Mats Mellander s section. För referenslista, var god kontakta huvudmannen. Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar Bratt EL, Ostman-Smith I, Axelsson A, Berntsson L. Quality of life in asymptomatic children and adolescents before and after diagnosis of hypertrophic cardiomyopathy through family screening. J Clin Nurs Jan;22(1-2): Ostman-Smith I, Granelli Ad. Screening for congenital heart disease with newborn pulse oximetry. Lancet Jan 28;379(9813):309-10; author reply 311. Dahlqvist JA, Karlsson M, Wiklund U, Hörnsten R, Strömvall-Larsson E, Berggren H, Hanseus K, Johansson S, Rydberg A. Heart rate variability in children with fontan circulation: lateral tunnel and extracardiac conduit. Pediatr Cardiol 2012 Feb;33(2): Dodge-Khatami A, Hallhagen S, Limacher K, Söderberg B, Jenni R. Minimally invasive insertion of an equine stented pulmonary valve with a built-in sinus portion in a sheep model. Catheter Cardiovasc Interv Mar 1;79(4): Bratt EL, Sparud-Lundin C, Ostman-Smith I, Axelsson AB. The experience of being diagnosed with hypertrophic cardiomyopathy through family screening in childhood and adolescence. Cardiol Young Oct;22(5): Pågående doktorandprojekt Huvudhandledare Cecilia Falkenberg. Assessment of late results after surgery for complex congenital heart disease: Arterial switch correction of transposition. Björn Söderberg. Development of a new septal occluder for closure of atrial septal defect. 92

94 Barnoperation Neonatologi Barnanestesi Barn-IVA Neuronal funktion och morfologi hos barn med pre-perinatal påverkan Huvudman Marita Andersson Grönlund Medsökande Kerstin Allvin Susann Andersson Eva Aring Jovanna Dahlgren ** Niklas Darin ** Ann Hellström ** Ann-Katrine Karlsson Maria Kraemer Magnus Landgren Josefin Nilsson Sara Pålsson * Lina Raffa * Antovan K Seyedi Honarvar * Már Tulinius ** * Doktorand ** Biträdande handledare Finansiärer ALF AnnMari & Per Ahlqvist Stiftelse Cronqvists stiftelse Föreningen De Blindas Vänner Göteborgs Läkaresällskap Petter Silfverskiölds Minnesfond Sahlgrenska Universitetssjukhusets Stiftelser Stiftelsen Kronprinsessan Margarethas Arbetsnämnd för Synskadade (KMA) Svenska Läkaresällskapet Wilhelm & Martina Lundgrens Vetenskapsfond Ögonstrukturer kan inspekteras direkt och avvikelser inom ögats och synbanesystemets funktioner kan mätas med icke-invasiva metoder. Ögonbotten kan fotograferas och objektiva mätningar kan utföras av synnerv och retinala kärl. Ögat kan således användas som en känslig indikator för pre- perinatal påverkan. I min avhandling Opthalmologic characteristics and neuropediatric findings - with special emphasis on children adopted from Eastern Europe framgick att cirka 80% av barnen hade ögon- och synförändringar. Dessa fynd var kopplade till låg födelsevikt, för tidig födelse och alkoholrelaterade fosterskador. Hälften hade neuropsykiatriska problem såsom ADHD. Mot bakgrund av ovanstående har den nuvarande forskningen inriktas på att med olika specifika modeller och känsliga metoder studera neuronal funktion och morfologi hos barn med pre-perinatal påverkan. Syftet är: att öka kunskap om syn- och ögonfunktionen hos barn med ADHD och få objektiva metoder att belysa och utvärdera behandling med stimulantia och omega-3 att kartlägga synfunktion och ögonmorfologi hos barn födda small for gestational age (SGA) samt studera effekt av behandling med tillväxthormon på öga och synutveckling att studera och utvärdera omega-3 som prevention vid utveckling av öga och syn hos prematura barn att kartlägga normala variationen av ögon- och synvariabler hos barn i åldrarna 4-15 år Summary Even discrete morphological changes are relatively easy to inspect in the eye and function of the visual system can be detected by non-invasive methods. The fundus of the eye can be photographed, and objective measurements can be made of the optic disc and the retinal vessels. Hence, the eye can be used as an indicator for pre- and perinatal effects. In my thesis Ophthalmologic characteristics and neuropediatric findings - with special emphasis on children adopted from Eastern Europe it was shown that almost 80% of the adoptees had significant ophthalmologic findings which were correlated to neuropediatric findings, especially those arising from pre-perinatal adverse events. Therefore, we aim to further study neural function and morphology with specific and sensitive methods in different groups of children with preperinatal adverse events since early detection of pre- and perinatal injuries to the brain and visual system is of importance for the outcome. 93

95 The purposes are: to investigate visual function and ocular features in children with ADHD and to establish whether treatment with stimulants and polyunsaturated fatty acids (omega-3) is reflected in the functioning of the visual system to evaluate visual function and ocular fundus morphology in SGA children and to study the effect of growth hormone therapy on the visual and ocular system to evaluate prevention of omega-3 with respect to the development of the ocular and visual system in prematurely born children to investigate normal variables in neural function and morphology in children aged 4-15 years Vetenskaplig rapport Publicerad originalartikel Roos S, Darin N, Kollberg G, Andersson Grönlund M, Tulinius M, Holme E, Moslemi AR, Oldfors A. A novel mitochondrial trna Arg mutation resulting in an anticodon swap in a patient with mitochondrial encephalomyopathy. Eur J Hum Genet Jul 11 [Epub ahead of print]. Konferensbidrag Seyedi Honarvar AK, Darin N, Tulinius M, Andersson Grönlund M. Clinical and electrophysiological findings in children with Leigh Syndrome. ARVO, Fort Lauderdale, USA, 6-10 maj Poster. Andersson Grönlund M, Allvin K, Dahlgren J, Hellström A. Birth weight is the most important predictor for abnormal retinal vascularisation in moderate to late preterm infants. ARVO, Fort Lauderdale, USA, 6-10 maj Poster. Raffa L, Dahlgren J, Karlsson A-K, Andersson Grönlund M. Central corneal thickness and intraocular pressure in moderate to late premature school aged children. ARVO, Fort Lauderdale, USA, 6-10 maj Poster. Raffa L, Dahlgren J, Karlsson A-K, Andersson Grönlund M. Central corneal thickness, intraocular pressure, and ocular axial length in moderate to late premature school aged children. EPOS, Uppsala, Sverige, juni Föredrag. Pris för bästa föredrag! Pålsson S, Nyström A, Sjödell L, Byhr E, Jakobsson G, Andersson Grönlund M, Zetterberg M. Kombinerad pars plana vitrektomi och primär intraokulär linsimplantation hos barn med uveit. Svenska Läkarsällskapets Riksstämma, Stockholm, Sverige, nov Föredrag. Pris för bästa föredrag! Pågående doktorandprojekt Huvudhandledare Antovan K Seyedi Honarvar [Biträdande handledare: Niklas Darin och Már Tulinius, båda vid Inst. för kliniska vetenskaper, Göteborgs universitet]. Mitokondriella sjukdomar och dess påverkan på ögon- och synfunktion. Lina Raffa [Biträdande handledare: Jovanna Dahlgren, Inst. för kliniska vetenskaper, Ann Hellström, Inst. för neurovetenskap och fysiologi, båda vid Göteborgs universitet]. Ögon- och synutveckling hos barn födda small for gestational age (SGA) i relation till övriga tillväxtparametrar och påverkan av tillväxthormon. Biträdande handledare Sara Pålsson [Huvudhandledare: Madeleine Zetterberg, Inst. för neurovetenskap och fysiologi, Göteborgs universitet]. Katarakt hos uveitpatienter profylaktiska och terapeutiska strategier vid primär kirurgi samt vid postoperativa komplikationer. 94

96 Barnoperation Neonatologi Barnanestesi Barn-IVA Bronkopulmonell dysplasi: riskfaktorer, kvalitetsförbättring i vården och patogenetiska mekanismer Bronchopulmonary Dysplasia: Risk Factors, Quality Improvement Interventions, and Pathogenetic Mechanisms Huvudman Kristina Bry [email protected] Medarbetare Erica Bäckström * Anna Gund Ola Hafström Elisabet Hentz Anna Hogmalm * Bengt-Arne Sjöqvist Helena Wigren * Postdoc Finansiärer ALF Frimurare-Barnhusdirektionen Hjärt-Lungfonden BPD är en viktig lungsjukdom hos barn. A. Kliniska studier Mål A1 Hypotesen är att ökade nivåer av inflammatoriska proteiner i magsäcksvätskan hos nyfödda prematura barn är en riskfactor för BPD. Tidig identifiering av barn som har risk att utveckla BPD skulle göra det möjligt att behandla dessa barn med förebyggande insatser. Mål A2 Vi kommer att identifiera vårdrelaterade riskfaktorer som bidrar till utveckligen av BPD. Kännedom av riskfaktorer för BPD kan användas för att optimera vården av prematura barn i syftet att minska förekomsten av BPD. Mål A3 Detta är en randomiserad studie som har som syfte att utvärdera ett webbbaserat uppföljningssystem för familjer vars barn vårdas i neonatal hemsjukvård samt att använda samtal via en web-kamera för att öka kontaktmöjligheten med familjerna. Vi studerar om användning av telemedicin ökar hemsjukvårdens kvalité och säkerhet samt minskar kostnaderna. B. Translationella studier Vi använder en transgen musmodell av BPD för att studera patogenetiska mekanismer av BPD. Mål B1 Studerar neutrofilers roll i utvecklingen av BPD. Våra preliminära resultat visar att neutrofiler skyddar lungan mot BPD. Mål B2 Studerar hypotesen att den profibrotiska tillväxtfaktorn TGF-b1 befrämjar utvecklingen av BPD. Mål B3 Lungödem är prevalent hos barn med BPD. Extracellulär vätska elimineras via lymfkärl. Vi studerar lymfkärlutvecklingen i lungan hos möss med och utan BPD. Information om patogenetiska mekanismer som leder till BPD i djurmodeller kan användas för att utveckla nya specifika behandlingar mot denna viktiga sjukdom. 95

97 Summary BPD is a major lung disease in infants. A. Clinical studies Aim A1 Studies the hypothesis that high levels of inflammatory proteins in gastric fluid of premature infants at birth are a risk factor for BPD. This non-invasive test could be used to identify high-risk infants shortly after birth. Aim A2 Will identify care practices that are risk factors for BPD. This information will be used to modify the care of the infants in order to reduce the incidence of BPD. Aim A3 This is a randomized trial in the use of telemedicine in neonatal home health care. Current home health care is compared with home health care supplemented with a web-based program or with web camera-based communication. The impact of telemedicine on the quality, safety and cost-effectiveness of home health care is studied. B. Translational studies We will use a transgenic mouse model of BPD to study mechanisms leading to BPD. Aim B1 Neutrophils are increased in the lungs of infants with BPD. Aim B1 will study the role of neutrophils in the development of BPD. Aim B2 Lung fibrosis is a feature of severe BPD. Aim 2 will study the role of the profibrotic growth factor TGF-b1 in the pathogenesis of BPD. Aim B3 An important feature of BPD is pulmonary edema. Lymphatic vessels play a crucial role in the clearance of edema fluid. In Aim B3 we will study the development of lymphatic vessels in the lungs of mice with or without BPD. Vetenskaplig rapport Publicerad originalartikel Hogmalm A, Bäckström E, Bry M, Lappalainen U, Lukkarinen HP, Bry K. Role of CXC chemokine receptor-2 in a murine model of bronchopulmonary dysplasia. Am J Respir Cell Mol Biol Dec;47(6):

98 Barnoperation Neonatologi Barnanestesi Barn-IVA Huvudman Anders Elfvin Medarbetare Ingegerd Adlerberth Kristina Bry Sara Röjås * Kenneth Sandberg Diana Swolin-Eide Agnes Wold * Doktorand Finansiärer ALF Drottning Silvas barn- & ungdomssjukhus forskningsfond Svenska Läkaresällskapet Tarmflorans koppling till nekrotiserande enterokolit, infektioner och annan neonatal sjuklighet hos extremt för tidigt födda barn Role of the intestinal microbial flora in the pathogenesis of necrotizing enterocolitis, infections, and other neonatal morbidity in extremely preterm infants Bakgrund Tarmfloran är en dynamisk reservoar för bakterier. Ett fruktat tillstånd hos prematurfödda barn är nekrotiserande enterokolit (NEC). Tarmbakterier kan spela en roll i utvecklingen av NEC. Nya djurstudier har visat att tarmfloran även kan ha betydelse för bentäthet. Primära huvudhypoteser Sammansättningen av tarmfloran påverkar risken att insjukna i sepsis och NEC hos prematurfödda barn, samt att tarmfloran har betydelse för bentäthet och kroppssammansättning hos prematurfödda barn. Övergripande mål Neonatal sepsis är globalt sett den vanligaste dödsorsaken för nyfödda barn. Incidensen av neonatal sepsis i västvärlden är ca. ett till fyra fall per 1000 levande födda. NEC drabbar framför allt prematurfödda barn som vårdas på en neonatal intensivvårdsavdelning (NICU). Trots att potenta antibiotika används inom modern neonatalvård fortsätter mortaliteten och morbiditeten att vara hög vid sepsis och NEC. Betydelsen av tarmflorans sammansättning, både avseende diversitet och förekomsten av vissa bakteriestammar, och risken att insjukna i sepsis och NEC är ofullständigt klarlagd. Osteopeni (Osteopenia of prematurity, OOP) är ett välkänt problem hos prematurfödda barn. Nya djurstudier, bland annat från Sahlgrenska Akademin, påvisar ett samband mellan tarmflora och bentäthet. Prematurfödda barn utsätts ofta för upprepade och långa antibiotikakurer under sina första levnadsveckor. Vår hypotes är att ostopeni hos dessa intensivvårdade prematurfödda barn delvis kan förklaras av en oförmåga att bygga upp en normal tarmflora. Detta är ett möjligt samband som enligt vår kännedom aldrig tidigare är studerat på nyfödda barn. Specifika mål 1) Att studera betydelsen av tarmflorans sammansättning för utveckling av den inflammation som normalt sett ses i tarmen hos det nyfödda barnet. 2) Att studera hur tarmflorans sammansättning påverkar risken att insjukna i sepsis och NEC hos prematurfödda barn. 3) Att studera hur tarmkolonisationen hos det prematurfödda barnet är kopplad till annan neonatal sjuklighet såsom uppfödningsproblem och öppetstående ductus arteriosus (PDA). 4) Att undersöka tarmflorans betydelse för bentäthet och kroppssammansättning hos prematurfödda barn. Samt att jämföra om prematurfödda barn som haft NEC har en annan bentäthet och kroppssammansättning än prematurfödda barn som ej haft NEC. 97

99 Metod Totalt kommer 60 prematurfödda barn med födelsevikt <1000 g att inkluderas över en tidsperiod av ca. tre år vid NICU vid DSBUS, Göteborg. Avföringsprov analyseras avseende inflammation och bakterieväxt med bland annat Terminal Restriction Fragment Length Polymorphism (TRFLP) där bakteriellt 16S rdna identifieras direkt i provet vilket möjliggör identifiering även av icke-odlingsbara bakterier och ger information om florans diversitet. Bentäthet och kroppssammansättning studeras med Dual energy x-ray absorbtion (DXA) och BodPod (Body Composition system). Tidigare resultat Vi har publicerat data visande att genomgången laparotomi p.g.a. tarmsjukdom, i första hand NEC, hos extremt förtidigt födda barn är kopplat till behov av kirurgisk slutning av öppetstående ductus arteriosus (PDA) Nu studeras om utöver problemet med dålig syresättning av tarmen vid PDA, också translokation av tarmbakterier kan vara en koppling mellan PDA och NEC. Forskargruppen har i samarbete med enheten för neonatologi vid Hospital for Sick Children (Sick Kids) och University of Toronto i Kanada nyligen visat att förekomst av Gram-negativa bakterier i blodet är kopplat till en ökad risk för utveckling av tarmsvikt (intestinal failure, IF) efter NEC (i manuskript). Låg födelsevikt, låg gestationsålder, Gram-negativ sepsis och behov av kirurgisk NEC-behandling bidrog till ökad risk för utveckling av IF. Betydelse och klinisk relevans Att identifiera mönster i tarmfloran som antingen ökar eller minskar risken för sepsis och NEC, skulle kunna bidra till att identifiera riskbarn. Kartläggning över tarmflorans sammansättning och NEC hos prematurfödda barn har betydelse för bentäthet och kan ge ny kunskap för att förebygga osteopeni hos prematurer. Summary A feared condition in premature neonates is necrotizing enterocolitis (NEC). Gut bacteria may have a role in NEC development. During a Post-Doc in Toronto, I have studied the relationship between gut bacteria and intestinal failure (IF) after NEC. Recently published animal studies have also shown that gut microbiota might be a regulator of bone mass. Specific aims to explore 1) the role of gut bacteria for the transient inflammation in the neonatal gut. 2) how the gut microbiota influences the risk of septicaemia and NEC. 3) how the colonization of the premature gut is related to other neonatal morbidity like patent ductus arteriosus. 4) the influence of the gut microbiota and NEC on bone mass in extremely low birth weight infants (ELBW). Work plan A prospective study of ELBW infants to explore the role of the gut microbiota as a risk factor for septicaemia and NEC. Faecal samples will be analysed for bacteria and inflammation. Bone mass and body composition will be monitored by DXA and BodPod analyzes. Significance Identifying microbial patterns which influence the risk of septicaemia and NEC to identify high risk infants. Studies on influence of gut microbiota and NEC on bone mass and body composition in ELBW infants could provide new knowledge on osteopenia of prematurity. Vetenskaplig rapport Pågående doktorandprojekt Sara Röjås. Tarmflorans koppling till nekrotiserande enterokolit, infektioner och annan neonatal sjuklighet hos extremt förtidigt födda barn. 98

100 Barnoperation Neonatologi Barnanestesi Barn-IVA Evaluation of EEG based methods for the detection of cerebral dysfunction in neonates Huvudman Anders Flisberg Medarbetare Ralph Bågenholm Ingemar Kjellmer Kaj Lindecrantz Nils Löfgren Magnus Thordstein 1 1 Klinisk neurofysiologi, SU/ Sahlgrenska Avhandlingsarbetet avser att åstadkomma en djupare kunskap avseende EEG monitorering av barn i neonatalperioden. Flera olika analysmetoder har prövats med målet att närma sig en möjlighet att kunna monitorera och analysera ett kontinuerligt pågående EEG hos det nyfödda sjuka barnet. Vetenskaplig rapport Publicerad originalartikel Amer-Wåhlin I, Kjellmer I, Maršál K, Olofsson P, Rosén KG.Cardiotocography and ST analysis for intrapartum fetal monitoring. Acta Obstet Gynecol Scand 2012;291(4):519. Finansiärer ALF 1 1 Huvudsökande: Magnus Thordstein och Karin Sävman 99

101 Barnoperation Neonatologi Barnanestesi Barn-IVA Longterm outcome in extreme preterm born infants neurobehavioral aspects in a regional cohort I Huvudman Maria Hafström [email protected] Medarbetare Sofia Blad II Siv Ehnberg II Kristine Hermansen Grunewaldt1, 2, III Björn Kadesjö I Ingemar Kjellmer II Laila Kristoffersen1, III Håkan Norén II Eva Rehn I Cecilia Renman II Kerstin Rex I Johan Robinson I Karl Gustaf Rosén II Marite Rygg1, 2, III Lennart Stigson I Ragnhild Støen1, 2, III Ingemar Tessin I Gerd Viggedal I 1 Department of Paediatrics, St Olavs hospital, Trondheim, Norway 2 Institute of Laboratory Medicine, Children s and Women s Health, Norwegian University of Science and Technology, Trondheim, Norway Finansiärer Adlerbert forskningsfond II AnnMari & Per Ahlqvist Stiftelse II FoU Västra Götaland I Torbjörn Jebners Fond II Gravt underburna barn har en ökad mortalitet och morbiditet jämfört med barn födda i fullgången tid. Det är i flera internationella och nationella studier visat en risk för påverkan på barnets motorik (bl.a. cerebral pares) och kognitiva utveckling. Barnens eventuella beteendemässiga svårigheter är mindre väl studerat. Neonatologin genomgår en ständig utveckling och förändring vilket innebär att resultaten från uppföljningsstudier gjorda för år sedan skall tolkas med försiktighet. Syftet med denna studie är att kartlägga det extremt för tidigt födda barnets eventuella beteendeproblem vid 6.5 års ålder. Tyngdpunkt kommer att läggas på funktioner som uppmärksamhet, impulsivitet, social kompetens och kommunikation. En förbättrad kartläggning kan dels optimera eventuella sjukvårdsinsatser, inklusive uppföljningsrutiner samt insatser i skola och omsorg för dessa barn, dels och fram för allt för att ge det enskilda barnet grunden till optimala förutsättningar för utveckling. Developmental outcome at 6.5 years after acidosis in term newborns: A population based study II Syrebrist i samband med födelsen är ett hot mot fostrets/barnets liv och hälsa. Vid syrebrist reagerar fostret bl.a. med att producera mjölksyra, som ger en gradvis tilltagande surhetsgrad i blodet. Det finns ett direkt samband mellan syrebristens allvar (grad och varaktighet) och graden av surhet, mätt som metabol acidos i navelartärblod, d.v.s. det blod som kommer direkt från fostret. Barn, som på grund av syrebrist kräver återupplivning efter födelsen, har en metabol acidos. De barn som dör eller får allvarliga hjärnskador har som regel mycket uttalad metabol acidos och andra kliniska tecken på allvarlig sjuklighet. Frågeställning Ökar risken för att barnet inte utvecklas normalt (motorik, inlärning, språk, beteende) om det föds med metabol acidos i navelartärblod utan andra kliniska tecken på syrebrist vid födelsen? 100

102 Metod och arbetsplan Under perioden oktober september 2002 föddes fullgångna barn vid Sahlgrenska Universitetssjukhuset. Av dessa hade 78 barn en metabol acidos i navelartärblod, definierad som ph<7,05 och BDecf>12 mmol/l. De två närmast födda på respektive förlossningsavdelning matchade för gestationsålder (antal graviditetsveckor), kön och typ av fosterövervakning valdes ut till kontroller. Kontrollbarnen saknade metabol acidos och samtliga hade ph i navelartärblod >7,10. Både indexbarnen och kontrollbarnen identifieras vid 6,5 års ålders via Skolhälsovårdens register. I Skolhälsovårdens journal fanns de eftersökta uppgifterna: tillväxtdata, fr.a. huvudomfång, språkutveckling och motorisk utveckling. Särskilt efterforskades uppgifter om barnet hade remitterats p.g.a. syn-, hörsel-, beteende- eller utvecklingsproblematik till specialmottagning från barnhälsovården och/eller skolhälsovården. Betydelse Avsikten med projektet är att besvara frågan om asymtomatisk/icke vårdkrävande metabol acidos vid födelsen leder till sensoriska, utvecklingsmässiga eller beteendemässiga problem under förskole-/skolåldern. Non-nutritive sucking in preterm infants with cerebral pathology and/or broncopulmonary dysplasia III Background Mönstret av det icke-nutritiva sugbeteendet (NNS) hos friska förtidigt födda barn visar en gradvis förändring med ökad mognad. Syftet med denna studie är att se om denna rytm är påverkad hos förtidigt födda barn med cerebral patologi och/eller bronkopulmonär dysplasi (BPD) samt att undersöka om det finns ett samband mellan barnens nutritiva sugförmåga och deras NNS mönster. Metod En speciellt framtagen datorbaserad metod används. Denna metod spelar in, identifierar, analyserar och kvantifierar den signal som erhålls då barnet suger på en napp med en tryckgivare i. Studien omfattar femtiotvå barn och totalt 213 registreringar är gjorda. Fjorton barn hade en allvarlig cerebral patologi och 20 barn BPD. Barnens nutritiva sugförmåga är kategoriserad efter den mognad (postmenstruella ålder) de har då de äter all mat genom att suga (amning och/eller flaska). Vetenskaplig rapport Publicerad originalartikel Hafström M, Ehnberg S, Blad S, Norén H, Renman C, Rosén KG, Kjellmer I. Developmental outcome at 6.5 years after acidosis in term newborns: a population-based study. Pediatrics Jun;129(6):e

103 Barnoperation Neonatologi Barnanestesi Barn-IVA Lungfunktionens utveckling hos underburna nyfödda med och utan bronkopulmonell dysplasi Development of lung function in preterm infants with and without bronchopulmonary dysplasia Huvudman Ola Hjalmarson Medarbetare Hrolfur Brynjarsson Ola Hafström Kenneth Sandberg Finansiärer ALF Hjärt-Lungfonden Neonatala lungsjukdomar är fortfarande ett stort kliniskt problem. Lungan hos de mest underburna barnen är utvecklingsmässigt i prealveolär fas och drabbas av olika former av lunginsufficiens. Bronkopulmonell dysplasi (BPD) är ett kroniskt tillstånd hos de minsta, som kräver intensiv behandling, medför andningsproblem under barnaåren och kan ha följdverkningar hos vuxna. Vi har utvecklat metoder att kunna värdera mognadsberoende lungfunktionsvariabler och bl.a. visat att underburenhet i sig ger en avvikande lungutveckling och att den är förstärkt vid BPD. Syfte Vi vill nu prospektivt och longitudinellt studera hur lungfunktionen utvecklas hos de mest underburna barnen med särskilt fokus på utvecklingen av BPD för att finna orsaks- och riskfaktorer och söka nya diagnostiska metoder. Vi vill också experimentellt undersöka hur konstant, positiv övertrycksandning (CPAP) påverkar omogna lungors ventilationsfunktion i syfte att optimera denna. Metoder I en oselekterad population mycket underburna barn undersöks arterio-alveolär syrgasdifferens, ventilation, lungvolym, mekanik och gasdistribution jämte förekomst av mognads- och inflammationsmarkörer i ventrikelsekret. Resultaten relateras till kliniska data och till BPD-diagnos. Barn under CPAP-behandling studeras med samma metoder. Betydelse Att öka kunskaperna om neonatal lungsjukdom och förbättra behandlingen är en av de största utmaningarna i modern neonatologi. Projektet kommer att ge viktiga bidrag till detta. Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar Sandberg KL, Hjalmarson O. CPAP of 4 cm H(2)O Has no short-term benefit at term in infants with BPD. Neonatology. 2012;102(4): Hjalmarson O, Brynjarsson H, Nilsson S, Sandberg KL. Spectrum of chronic lung disease in a population of newborns with extremely low gestational age. Acta Paediatr Sep;101(9): Hjalmarson O, Sandberg KL. On the diagnosis of respiratory disease in very preterm infants. J Pediatr Dec 19 [Epub ahead of print]. 102

104 Barnoperation Neonatologi Barnanestesi Barn-IVA Longitudinell tidig funktion av IGF-I, sköldkörtel och binjurebark samt inflammatoriskt cytokinsvar i relation till tillväxt hos extremt för tidigt födda barn Huvudman Aimon Niklasson [email protected] Medarbetare Eva Engström Ann Hellström Leif Inganäs Jiri Kofrun Chatarina Löfqvist Finansiärer FoU Västra Götaland Detta projekt är en samverkansstudie mellan olika neonatalcentra i Västra Götaland för att belysa ett sannolikt longitudinellt samspel mellan olika faktorer som kan påverka det extremt underburna barnets tillväxt och hälsa såväl tidigt som senare i livet. Vi har tidigare i en annan longitudinell observationsstudie delvis stödd av regionala FOU medel påvisat ett tidsmässigt samband mellan halten av IGF-I i blodet och utvecklandet av en svår ögonsjukdom hos underburna barn (ROP) samt tillväxt (främst vikt) och delvis nutrition. Detta har lett till planering av studier för att pröva om man kan påverka barnens tillväxt och risk för ROP utveckling genom tillförsel av ex IGF-I. Tillgängligt blod har då ej räckt till mer omfattande analyser. Då neonatologin är en relativt ny verksamhet där överlevnaden först de sista året kraftigt förbättrats saknas fortfarande mycket av basala kunskaper om störningar i endokrinologi och tillväxt som betingas av upp till fyra månaders avsaknad av moderkakan. Exempelvis vet man ej huruvida låg thyroideafunktion, som ofta ses hos dessa barn och där ett flertal mindre studier talar för att det finns ett samband mellan graden av funktion och senare neurologiska störningar, betingas av en nedreglering av funktionen beroende på svårigheter med nutrition, infektioner, enbart omogenhet eller om det är ett för individen skadande moment. Då såväl inflammation/infektion, respektive behandling med Levaxin till fullgångna barn med congenital hypothyreos, sänker resp höjer nivåerna av IGF-I, krävs ytterligare kunskaper om detta för att kunna genomföra senare behandlingsstudier. Behandling med Levaxin är enkel och billig (liten motivation från läkemedelsindustrin att bidraga). Studien ämnar därför belysa det longitudinella samspelet mellan tillväxt, tillväxtfaktorer (IGF-I), inflammatoriska cytokiner (IL-6), stress/binjurebarksomogenhet (cortisol) och sköldkörtelfunktion (fritt T4) hos 30 extremt förtidigt födda barn (<28 veckor) upp till fullgången tid. Gruppen följs postnatalt. Resultatet bör kunna vara vägledande inför behandlingsstudier (inklusive powerberäkningar) som är nödvändiga för att veta hur man optimerar behandlingen av dessa barn med hög risk för sequele. Den potentiella behandlingsgruppen har hela livet framför sig, är ej ringa till antalet och global. Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar Löfqvist C, Hellgren G, Niklasson A, Engström E, Ley D, Hansen-Pupp I; WIN- ROP Consortium. Low postnatal serum IGF-I levels are associated with bronchopulmonary dysplasia (BPD). Acta Paediatr Dec;101(12):

105 Albin AK, Niklasson A, Westgren U, Norjavaara E. Estradiol and pubertal growth in girls. Horm Res Paediatr. 2012;78(4): Rythén M, Niklasson A, Hellström A, Hakeberg M, Robertson A. Risk indicators for poor oral health in adolescents born extremely preterm. Swed Dent J. 2012;36(3): Roswall J, Karlsson AK, Allvin K, Almqvist-Tangen G, Bergman S, Niklasson A, Alm B, Dahlgren J. Preschool children born moderately preterm have increased waist circumference at two years of age despite low body mass index. Acta Paediatr 2012;101(11): Ley D, Hansen-Pupp I, Niklasson A, Domellöf M, Friberg LE, Borg J, Löfqvist C, Hellgren G, Smith LE, Hård AL, Hellström A. Longitudinal infusion of a complex of insulin-like growth factor-i and IGF-binding protein-3 in five preterm infants: pharmacokinetics and short-term safety. Pediatr Res Oct 24 [Epub ahead of print]. Lissner L, Mehlig K, Sjöberg A, Chaplin J, Niklasson A, Albertsson-Wikland K. Secular trends in weight, height and BMI in young Swedes: the Grow Up Gothenburg Studies. Acta Paed Dec 13 [Epub ahead of print]. 104

106 Barnoperation Neonatologi Barnanestesi Barn-IVA Inflammatorisk aktivering en gemensam faktor bakom för tidig födsel och neurologisk funktionsstörning hos barnet? Uppföljningsstudie vid sju års ålder Huvudman Karin Sävman Medarbetare Tomas Bokemark Elsa Bona Ann Hellström Anna-Lena Hård Anna Thorell Finansiärer FoU Västra Götaland Göteborgs Läkaresällskap Det för tidigt födda barnet löper en betydande risk att utveckla hjärnskador med bestående funktionshinder som följd. Förutom CP-skador och utvecklingsstörning är komplicerade synstörningar och problem med koncentration/ uppmärksamhet samt inlärning vanliga. Nyligen publicerade studier visar att över 50% av de allra minsta barnen drabbas av neurologiska, synmässiga eller kognitiva störningar. Infektion i fostervatten och fosterhinnor, s.k. chorioamnionit, är sannolikt en vanlig orsak till för tidig förlossning, men tros också vara direkt kopplad till utvecklingen av hjärnskador hos barnet. I denna studie följs barnen till ca. 300 mödrar som ingått i en studie av infektion i samband med prematurt värkarbete och där prover tagits från fostervatten, moderkaka och navelsträngsblod. De barn som fötts innan 34 veckors gestationsålder (124 st.) har sedan genomgått upprepade ultraljudsundersökningar av hjärnan samt ögonbedömning under nyföddhetsperioden och flertalet (98 av 115 överlevande barn) har även genomgått en omfattande uppföljning med synbedömning, neurologbedömning samt neuropsykologbedömning vid två år ålder. Denna visar att 15% av barnen hade betydande handikapp som CP-skada, blindhet eller utvecklingsstörning. Rekryteringen av barn har skett under en dryg fyraårsperiod vilket innebär att bearbetningen av data från tvåårskontrollen fortfarande pågår. Vi vet därför ännu inte i vilken grad förekomsten av chorioamnionit har påverkat barnens neurologiska eller mentala utveckling. Det är dessutom i denna ålder för tidigt att bedöma mindre uttalade kognitiva svårigheter, beteendeproblematik och mer sammansatta synproblem. Nyare studier visar att de för tidigt födda barnens svårigheter ofta blir mer påtagliga då de blir äldre och ställs inför mer komplicerade uppgifter. Vi vill i denna studie fortsätta uppföljningen av dessa barn som vi har en unik kunskap om, med omfattande data insamlade med början redan innan barnet fötts. Vi planerar därför att åter bedöma barnen i samband med skolstart (7-8 års ålder). I undersökningen ingår läkarbedömning med neurologisk bedömning samt inhämtande av uppgifter om tillväxt och sjuklighet (barnläkare/barnneurolog), motorisk bedömning (sjukgymnast), bedömning av synfunktion (barnögonläkare) samt neuropsykologisk utvecklings- och beteendebedömning (psykolog). Samtliga barn har fötts på SU, men en stor del av barnen har remitterats dit i samband med för tidig födsel och därefter vårdats och följts upp på respektive hemortssjukhus. Resultaten är därmed av intresse för hela regionens förlossnings- och nyföddhetssjukvård och kan på sikt påverka våra rutiner för omhändertagande av mödrar med hotande förtidsbörd, identifikationen av riskbarn samt uppföljningen av för tidigt födda barn. 105

107 Barnoperation Neonatologi Barnanestesi Barn-IVA Screening av cytomegalovirusinfektion hos prematurt födda barn för att upptäcka hörsel- och/ eller organskada Huvudman Ingemar Tessin Medarbetare Leif Inganäs Radi Jönsson Jiri Kufron Jan-Åke Liljeqvist Elisabet Persson Kerstin Rex Kenneth Sandberg Finansiärer FoU Västra Götaland Prevalensen av cytomegalovirus (CMV) infektion är hög globalt och den vanligaste orsaken till intrauterin infektion av foster. CMV-infektion kongenitalt är en fruktad komplikation under graviditet där fostret kan utveckla svåra skador med missbildningar och mental retardation. Majoriteten av CMV-infekterade nyfödda barn har dock atypiska eller inga symtom men där CMV ändå kan ge olika organ och/eller hörselskador. Dessa skador diagnostiseras oftast sent eftersom vi idag inte har något screeningprogram. Ett nyligen uppmärksammat problem är att CMV reaktiverar lokalt i bröstkörteln hos nästan alla CMV-infekterade nyförlösta mödrar och kan därmed smitta barnet via bröstmjölken. Hos fullgångna barn ger denna postnatala infektion sällan skador men kan hos för tidigt födda barn ge organskada och hörselhandikapp. Dessa barn utgör därför en riskgrupp och är av speciellt intresse eftersom alltfler icke-fullgångna barn kan räddas till livet. Antalet överlevande prematurt födda barn med graviditetslängd <28 veckor ökar successivt, och i Västra Götalands upptagningsområde föds cirka 60 kraftigt underburna barn årligen. Aktuellt projekt syftar till att upptäcka kongenital och postnatal CMV-infektion hos alla prematurt födda barn (<28 veckor) i Västra Götaland genom ett samarbetsprojekt mellan neonatalavdelningarna och hörselvårdsenheterna inom SU, NU, Borås och Skövde samt virologiska laboratoriet SU. Initialt kommer serum att analyseras hos modern för att upptäcka anti-cmv IgGantikroppar som markör för tidigare genomgången infektion. Hos CMV-positiva mödrar samlas bröstmjölk och hos barnet samlas urin varannan vecka och undersöks med realtids-pcr för att kvantifiera mängd CMV. Vid tecken till infektion (positiv realtids-pcr) följs denna riskgrupp av barn varannan vecka med kvantifiering av CMV från urin och blod under den tid som dessa barn normalt vårdas på neonatalavdelningen. Från blodprovet analyseras även leverenzymer och bilirubin. Dessa barn följs upp med polikliniska kontroller efter hemskrivning vid biologisk ålder av två månader, 5-6 månader och månader med läkarundersökning och utsöndring av CMV i urin. Hörseltest kommer att utföras vid två månader, 5-6 månader samt 18 månaders ålder. För barn som föds till CMV-positiva mödrar men inte smittas med CMV utförs hörseltest vid två månader, 5-6 månader samt 18 månaders ålder. Enstaka barn kommer sannolikt att utveckla symtomgivande CMV-infektion. Vid tecken till progressiv hörselskada och/eller svår organskada inleds behandling på kliniska grunder med antivirala läkemedel eller immunoglobulin. För de CMV-positiva barn som utvecklar progressiv hörselskada kan också behandling med bl.a. kokleaimplantat rekommenderas. Studien avser att pågå under tre år varför cirka 180 mödrar och barn kommer att inkluderas. CMV-infektion hos prematurt födda är idag en förbisedd diagnos där tidig upptäckt kan minska eller förhindra organskador och hörselhandikapp genom intervention. 106

108 Syfte Studien syftar till att kartlägga hur vanlig kongenital (medfödd) och postnatal (tidigt förvärvad) cytomegalovirus (CMV) infektion är hos prematurt födda barn (<30 veckor) i Västra Götaland och hur många av dessa barn som utvecklar hörselskada och/eller organskada. Vidare skall vi studera om transmission av CMV till barnet via bröstmjölk påverkas av mängd CMV (viral load) i bröstmjölk. Bakgrund Seroprevalensen av cytomegalovirusinfektion har ökat i Sverige de senaste 30 åren. I en nyligen publicerad studie påvisades anti-cmv antikroppar som markör för genomgången infektion hos 58% av barn mellan 9-12 år. CMV är den vanligaste intrauterina infektionen där incidensen varierar mellan 0,5-2%. Hörselnedsättning är ett av de vanligaste förekommande svåra funktionshinder och kongenital CMV-infektion ger årligen grav hörselskada hos cirka barn i USA. I en nyligen genomförd studie i Sverige visades att cirka 20% av barnen med svåra hörselskador orsakas av kongenital CMV-infektion. De flesta CMV-infektioner ger inga eller vaga generella symtom som ofta förbises. Vi vet idag inte hur många barn som skadas av CMV-infektion i Sverige eftersom screeningprogram saknas. Prematurt födda barn utgör en speciell riskgrupp för infektioner. En anledning till denna känslighet är bl.a att nivåerna av IgG är signifikant lägre än hos fullgångna barn. Screening av CMV är viktig eftersom antiviral behandling eller intravenöst immunoglobulin kan förhindra symtomgivande progressiv hörsel och/eller organskada. CMV smittar postnatalt med bröstmjölk, kontaktsmitta mellan barn eller via sexuell kontakt. Transmission via bröstmjölk bland nyfödda har uppmärksammats de sista åren speciellt bland prematurt födda barn. Det är dock allmänt accepterat att risken att förvärva CMV-infektion via bröstmjölk uppvägs av att bröstmjölksuppfödning har ett stort värde för barnet. I denna situation är screening av bröstmjölk och barn viktig för att identifiera transmission och effekter på barnet. Risken att barnet smittas varierar från 9% -59% i olika studier om mamman har anti-cmv IgG-antikroppar. Varför en del smittas är oklart men i en studie fann man en klar korrelation mellan mängd CMV i bröstmjölk (viral load) och transmission. Effekter på hörselutvecklingen vid asymptomatisk CMV-infektion är sparsamt studerat och inga data från Sverige föreligger. svis är kongenital och postnatal CMV-infektion underdiagnostiserade tillstånd där tidig upptäckt kan vara avgörande för att förhindra framtida handikapp. Projektet är nu avslutat och bearbetning av data pågår. 107

109 Barnkirurgi och akutsjukvård Neurogen blås- och tarmrubbning hos barn och ungdomar med ryggmärgsbråck I Huvudman Kate Abrahamsson [email protected] Medarbetare Magdalena Arnell- VuMinh *I Vladimir Gatzinsky *III Gundela Holmdahl II Linus Jönsson *III Birgitta Lindehall I Anders MöllerI, II Anders Sandin III Ulla SillénI, II, III Johan Tranberg *II * Doktorand Finansiärer ALFI, II, III Drottning Silvias barn- & ungdomssjukhus ForskningsfondI, II Göteborgs Läkaresällskap III HKH Kronprinsessans Lovisas minnesfond III Norrbacka Eugeniastiftelsen II Petter Silfverskiölds MinnesfondI, II Riksförbundet för Rörelsehindrade Barn & Ungdomars Forskningsstiftelse (RBU) I Wilhelm & Martina Lundgrens VetenskapsfondI, II Ågrenska Stiftelsen I För omhändertagande av barn med ryggmärgsbråck finns vid Drottning Silvias barn- och ungdomssjukhus i Göteborg sedan lång tid en multidisciplinär teambildning. Anledningen till ett sådant omhändertagande är att inte bara urin- och tarmfunktionen är rubbad, utan pares av nedre extremiteterna är vanligt, liksom hydrocefalus. Barnen är i stor utsträckning rullstolsburna och har oftast en shunt som tryckavlastning för hjärnan. De kognitiva problem, som ofta ses hos dessa barn, har relateras till hydrocefalusproblematiken. Denna innebär bland annat dålig tidsuppfattning och svårigheter att ha struktur på sin dag, vilket påverkar förmågan att sköta rutiner. 1. Livskvalitet och livssituation hos vuxna med ryggmärgsbråck jämfört med de åriga individer med ryggmärgsbråck som fortfarande behandlas i barnsjukvården Förekomsten av ryggmärgsbråck har successivt minskat under de senaste decennierna. År 2005 fanns i Sverige 600 individer med ryggmärgsbråck i åldern under 16 år jämfört med 800 år Sedan den medicinska kunskapen ökat har mortaliteten minskat dramatiskt. Därför har det totala antalet individer med ryggmärgsbråck inte minskat proportionellt till den minskade förekomsten av antalet födda. Dessa individer behöver ett livslångt medicinskt omhändertagande av ett team innefattande flera olika professioner. Omhändertagandet inom vuxenvården ter sig fortfarande otillräckligt. Det är av stort värde att fortsätta följa och beskriva behov av medicinsk vård, uppföljning och samhälleliga insatser. Studierna jämför den sociala och urologiska situationen hos vuxna med den för andra relevanta grupper och med åringar med ryggmärgsbråck som fortfarande sköts inom barnsjukvården. Av 69 vuxna med ryggmärgsbråck som deltagit i en intervjustudie hade väldigt få uroterapi och ingen hade något stöd i att upprätta god tarmregim. Sextio av 69 använde kontinensskydd, 2/3 var singel och endast några få hade barn. Det var svårare för män att skapa nära relationer. Att använda kontinensskydd, i dessa fall stora blöjor, påverkade statistiskt möjligheten att bli anställd men inte möjlighen att skapa en nära relation. I livskvalitetens fysiska komponent var det signifikant bättre att vara man än kvinna och att vara anställd jämfört med arbetslös. Vid jämförelse mellan livssituation och mental komponent var det signifikant bättre att inte kunna gå. Det fanns ingen korrelation till ålder, shunt, barn, partnerskap, hög utbildning, dysfori eller kontinens för urin och avföring. Vi anser därför att SF 36 är en dålig metod att mäta livskvalitet på individer med ryggmärgsbråck och därmed ofta nedsatt kognitiv förmåga. Vi tror snarare att djupintervjuer, där individerna själva får beskriva sin situation ur olika aspekter är mera rättvisande. 108

110 2. Endokrin kartläggning på barn och ungdomar med ryggmärgsbråck Hos 2/3 av individer med ryggmärgsbråck förekommer endokrinologiska avvikelser. Ökad och maskulin behåring hos kvinnor är förenat med ökad testosteronproduktion ursprungen från binjuren eller från polycystiska ovarier. Polycystiskt ovariesyndrom förekommer hos 5-10% i en normalpopulation. Vid vår enhet har noterats ett flertal flickor med ryggmärgsbråck som i samband med pubertet får manlig utbredning av hårväxt och förstorade inre blygdläppar som i storlek påminner om en pung. Att ha ett uttalat avvikande utseende av ytliga genitalia påverkar självkänslan, kroppsuppfattningen och försvårar kateterisering. Dessutom är polycystiska ovarier förenat med nedsatt fertilitet. Incidensen av fenomenet och hur ofta tillståndet är förenat med polycystiskt ovariesyndrom är enligt vår kännedom inte tidigare presenterat. Bättre kännedom om fenomenet skulle öka möjligheterna för dessa kvinnor att få behandling. Endokrin kartläggning görs årligen mot bakgrund av vikt och längdtillväxt. Om armspan under <1.5 SDS av medelföräldralängd mätning av IGF-1 och BP3. Vid 2,5 års ålder mäts IGF1 och vid sju års ålder DEXA och östradiol på flickor. 3. Långtidscystometri Högriskblåsor hos barn med ryggmärgsbråck betecknas av höga tryck i blåsan, som på sikt är deletärt för njurarna. Behandling med farmaka (s.k. antikolinergika) är den första åtgärden tillsammans med Ren Intermittent Kateterisering. Om detta inte löser problemet är stor kirurgi med bland annat blåsförstoring med tarm det ultimata steget. Undersökningen som fastställer sådan högriskblåsa är standardcystometri, som ingår i det årliga uppföljningspro-grammet. Problemet är dock att denna undersökning bara ger en ögonblicksbild av blåsfunktionen. Syftet är att underska om riskblåsor, d.v.s. de med svår blåsdysfunktion, bättre identifieras med ambulatorisk långtidscystomtri under 24 timmar än med standardcystometri. Projektet är under färdigställande. Blåsexstrofi II 1. Genital långtidsuppföljning och effekter av Coffey-diversion Blåsexstrofi är en medellinjesdefekt som involverar bukvägg, bäcken, urinblåsa och yttre genitalia. Dessa organ sluts inte varför urinblåsan och urinröret ligger öppna på buken när barnet föds. På flickor är clitoris delad och både vagina och anus ligger ventraliserade. På pojkar ligger urinröret som en platta på ovansidan av penis som är kort, bred och ligger uppslagen emot buken. På och 50-talet opererades dessa barn så att urinblåsan togs bort och urinledarna kopplades till nedre delen av tjocktarmen, s.k. Coffey-diversion. Yttre genitalia opererades med den tidens operationsmetod för slutning av clitoris och penis medan urinen passerade via tarmen. Många av dessa patienter har reopererats och givits annan urinavledning på grund av njurskada och ökad risk för cancer i förbindelsen mellan urinledare och tjocktarm. Inom barnurologin råder stor efterfrågan på långtidsresultat av aktuella och tidigare använda behandlingsmetoder och principer. I Sverige har vi genom vår folkbokföring och relativt begränsade omflyttning möjlighet att identifiera och finna individer för denna typ av studier. Ett halvt sekels uppföljningstid är en unik tidsperiod. Att ökad risk för tarmcancer råder även efter att Coffey-diversion ersatts av andra typer av urindeviation är ny kunskap med moraliskt krav på spridning såväl till patienter som till den medicinska professionen. Studier pågår för att värdera risken för malignitetsutveckling år efter Coffey-diversion, värdera njurfunktion, livssituation och livskvalitet jämfört med andra gruppers mot bakgrund av missbildningen i yttre genitalia. Av 24 individer som erhållit ureterosigmoideostomi i barnaåren och mellan åren 1944 och 1961 hade fram till 2010, sju individer fått coloncancer och fem av dem hade avlidit av sjukdomen. Medeltiden från ureterosigmoideostomi till diagnos var 37 år. Fyra individer fick diagnosen när de fortfarande hade ureterosigmoideostomi medan tre stycken fick det 2, 19 och 30 år efter redeviering. Vi avser vidare att göra en djupintervju av dessa individer kring deras livssituation och sexualfunktion liksom att värdera resultatet av den genitala kirurgin samt att jämföra denna med de moderna tekniker som idag används. 109

111 2. Genetiska studier vid blåsexstrofi (BE) Den embryologiska bakgrunden till blåsexstrofi tros vara en defekt i mesodermets inväxt och bildning av främre bukväggen. För tidig ruptur av kloakmembranen antas också spela roll. Från internationella studier har siffran 2.4 per födda angetts som ett medeltal d.v.s. 2-3 per år i Sverige. En viss ärftlighet har rapporterats med familjär förekomst i %. Blåsexstrofi är vanligare hos pojkar, vit ras och hög ålder hos föräldrarna. Återfallsrisken är 100-falt ökad vilket betyder att av 100 barn födda, med en förälder som har blåsexstrofi, kan 2-3 barn förväntas ha samma åkomma. Hittills finns 84 tvillingpar rapporterade av vilka ca. 2/3 är monozygota. Hos de senare har konkordansen beräknats till 44%, d.v.s. bakgrunden är inte enbart genetisk. Studien ämnar klarlägga patogenesen för BE. Om genetisk orsak klarläggs kan mekanismen förstås och dessutom kan riktad genetisk rådgivning ges till respektive familj. Sexton vuxna individer med blåsexstrofi som opererats med Coffey-diversion kommer att tillfrågas om deltagande, liksom ytterligare 30 individer mellan 1-30 år med BE i Västra Götaland. Fenotyp av missbildningen registreras, liksom eventuella hereditet och släktgifte. Föräldrarnas ålder och huruvida modern varit exponerad för kemikalier, infektioner eller använt farmaka tidigt i graviditeten efterhörs. Blodprover tas på patient samt föräldrar. DNA isoleras för molekylära studier och proverna analyseras i kodat skick. Metoderna som kommer att användas är Array-CGH och sekvensanalys och görs i samarbete med Centrum för Molekylär Medicin vid Karolinska institutet och klinisk genetik Sahlgrenska Universitetssjukhuset. Long-gap esophagusatresi; kliniska och experimentella studier III 1. Klinisk uppföljning av barn födda med avbruten matstrupe I Sverige föds årligen ca 30 barn med avbruten matstrupe, esophagusatresi (EA). Hos de flesta av dessa barn kan oftast en direkt skarv åstadkommas mellan matstrupsändarna i nyföddhetsperioden. Cirka 8% av barn med EA (tre barn årligen) har så kallad long-gap atresier, som ej går att primäroperera med direkt skarv p. g. a. det långa avståndet mellan övre och nedre segmentet. Dessa barn kräver lång sjukhusvård, eftersom akuta andningsproblem är en välkänd komplikation om sekret från munhålan inte kontinuerligt evakueras med sug, innan matstrupen har kontinuitet. Ofta sker operationen först efter 6-8 månader då esophagusändarna i bästa fall har vuxit till och en förbindelse är möjlig. Föräldrar och barn vistas under denna tid på en barnkirurgisk klinik. I annat fall används annan vävnad, såsom tarm eller delar av magsäcken för att överbrygga distansen mellan ändarna. Detta resulterar i dålig matstrupsfunktion och innebär dessutom en stor kirurgisk risk, förutom den långa vårdtiden i väntan på operation (se ovan). Vi har sedan mitten av 1990-talet påbörjat en strukturerad uppföljning av dessa barn vid 1,7 resp. 15 års ålder. Vi går nu igenom resultaten för att beskriva patienternas samsjuklighet, samt kartlägga de besvär de har från matstrupen respektive luftvägarna vid dessa mätpunkter. Den vanligaste varianten av avbruten matstrupe har en förbindelse mellan det nedre matstrupsanlaget och luftstrupen, detta medför att det i de flesta fall finns tillräckligt mycket matstrupsvävnad för att en direkt skarv skall kunna anläggas. I en del av fallen är dock matstrupsanlagen mkt korta vilket medför att en skarv får sys med stor spänning, eller att alternativa metoder får användas. Vi går nu igenom uppföljnings resultaten enligt vårt vårdprogram för dessa barn, för att jämföra sjukligheten på långsikt mellan de barn där det varit brist på matstrupsvävnad, jämfört med de där en skarv har kunnat göras utan läckage, eller ersättning av en del av matstrupen med annan vävnad. 110

112 2. Experimentell del För ersättning och förstärkning av bindväven vid t.ex. bråck, har det under senare år utvecklats en rad nät av olika biomaterial. Ett av dessa material är Biodesign, vilket är ett bindvävsmatrix utvunnet ur gristunntarm. Biodesign har visat sig brytas ner av kroppen och ersättas av kroppsegen bindväv, rik på blodkärl, på ca. fyra veckor. Vidare har man i urinblåsa på försöksdjur kunnat få blåsmuskulatur att nybildas, när delar av urinblåsan ersatts av ett Biodesign -nät. För att utröna om ett Biodesign -nät kan vara av värde för att ersätta en del av matstrupen vid vävnadsbrist, har vi utvecklat en djurmodell där vi undersöker vilka faktorer som påverkar läkningsförloppet. Då vi i pilotstudien kunnat se ansamlingar av muskelceller, djupt om den nybildade slemhinnan, talar detta för en bevarad möjlighet till regenerativ läkning i matstrupen så högt upp i djurserien som hos gris. Fortsatta studier syftar till att se hur välorganiserad denna vävnad kan blir. Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar Abrahamsson K, Stokland E, Sixt R, Jodal U. Ultrasonography and renography to visualize upper urinary tract in children with meningomyelocele - A prospective study. J Pediatr Urol Apr;8(2): Vu Minh Arnell M, Seljee Svedberg K, Lindehall B, Jodal U, Abrahamsson K. Adults with myelomeningocele: An interview study about life situation and bladder and bowel management. J Pediatr Urol Apr 20 [Epub ahead of print]. Pettersson L, Tranberg J, Abrahamsson K, Pettersson S, Sillen U, Jonsson O. Half-Century Follow-up after Ureterosigmoidostomy in Early Childhood. J Urol Dec 4 [Epub ahead of print]. Konferensbidrag VuMinh Arnell M, Svedberg K, Lindehall B, Jodal U, Abrahamsson K. Adults with myelomeningocele an interview study about life-situation, bladder- and bowel management. Nordisk uroterapeutisk congress 2012, Göteborg, Internationell Spina Bifida congress 2012, Stockholm samt The 4th meeting for children and adults with spina bifida, 2012 Krakow. Carlsson S, Moussavi M, Holmdahl G, Sillén U, Abrahamsson K. Reconstructive surgery in the lower urinary tract in children; Can the complication rate be reduced? Föredrag Kirurgveckan 2012, Linköping. Pågående doktorandprojekt Huvudhandledare Magdalena Arnell-VuMinh [Biträdande handledare: Birgitta Lindehall, Inst. för kliniska vetenskaper, Göteborgs universitet]. Neurogen blås- och tarmrubbning på barn och vuxna med ryggmärgsbråck kontinens, livssituation och livskvalitet. Johan Tranberg [Biträdande handledare: Ulla Sillén och Gundela Holmdahl, båda vid Inst. för kliniska vetenskaper, Göteborgs universitet]. Blåsexstrofi; Långtidsuppföljning efter Coffey diversion och genital missbildning samt genetisk kartläggning. Linus Jönsson [Biträdande handledare: Ulla Sillén och Gunnar Göthblad, båda vid Inst. för kliniska vetenskaper, Göteborgs universitet]. Long-gap esophagusatresi; kliniska och experimentella studier. Biträdande handledare Ebba Fridh [Huvudhandledare: Aina Danielsson, Biträdande handledare: Ann-Charlotte Söderpalm, båda vid Inst. för kliniska vetenskaper, Göteborgs universitet]. Frakturläkning på barn. 111

113 Barnkirurgi och akutsjukvård Blås- och tarmdysfunktion hos barn med anorektala missbildningar Huvudman Helena Borg Medarbetare Gundela Holmdahl Ulla Sillén * * Huvudhandledare Finansiärer ALF Anorektala missbildningar (ARM) uppträder hos ca 1/ födda barn och är något mer vanligt förekommande hos pojkar. Årligen handläggs 10 barn med ARM i Göteborg.Den anorektala missbildningen indelas i en hög respektive låg grupp, vilket relaterar till var tarmen slutar i förhållande till bäckenbotten. Barn med s.k. låg missbildning har sällan problem med blåseller tarminkontinens, vilket förklaras av att tarmen passerat genom bäckenbottenmuskulaturen. Vid hög atresi är inkontinens relativt vanligt. Flertalet barn med hög ARM har associerade missbildningar engagerande främst spinalkanalen, genitalia, hjärta, skelett och urinvägar. De flesta barn med hög ARM har ett livslångt funktionshinder trots kirurgisk korrektion, delvis beroende på raden av associerade missbildningar. En hög incidens av neurogen blåsdysfunktion hos dessa patienter har rapporterats. Huruvida den neurogena blåsdysfunktionen (NBD) orsakas av synliga spinala missbildningar, av icke synliga missbildning av perifera nerver eller är ett resultat av kirurgisk korrektion är inte helt klarlagt. I sin svåraste form kan NBD yttra sig som okontrollerat urinläckage. Ett överskuggande problem under uppväxten hos barn med hög ARM är oförmågan till tarmkontroll. Detta i kombination med urininkontinens ger dessa barn en mycket pressad psykosocial situation. Extraordinära insatser krävs från föräldrar, barnomsorg och skola samt ställer stora krav på den växande individen avseende blås- och tarmtömnings kontroll. Vanligt förekommande regimer är lavemang i olika omfattning, blås- och tarmtömning på bestämda tider, eventuellt RIK (ren intermittent katetrisering) samt intag av laxantia eller mjukgörande läkemedel. Emellertid uppnås ett relativt gott funktionellt resultat i drygt hälften av alla fall med hög anorektal missbildning. Dessa fall karakteriseras av att man ej har någon klinisk misstanke om neurogen störning till bäcken botten och ett minimum av associerade missbildningar. Vetenskaplig rapport Publicerad originalartikel Olausson M, Patil PB, Kuna VK, Chougule P, Hernandez N, Methe K, Kullberg- Lindh C, Borg H, Ejnell H, Sumitran-Holgersson S. Transplantation of an allogeneic vein bioengineered with autologous stem cells: a proof-of-concept study. Lancet Jul 21;380(9838):

114 Barnkirurgi och akutsjukvård Uppföljning av vuxna opererade som barn för esofagusatresi i Göteborg med inriktning på matstrups- och luftvägsproblematik Huvudman Vladimir Gatzinsky [email protected] Medarbetare Olof L Andersson Hans Dotevall Anders Eriksson Lars-Göran Friberg *** Per Gustafsson *** Gunnar Göthberg *** Linus Jönsson * Ulla Sillén ** Göran Wennergren *** * Doktorand ** Huvudhandledare *** Biträdande handledare Finansiärer ALF Drottning Silvias barn- & ungdomssjukhus Forskningsfond Göteborgs Läkaresällskap Vår forskning studerar matstrupen och luftvägarna hos vuxna individer som har opererats för esofagusatresi som nyfödda, för att se på funktion, eventuella samband, samt hur mycket besvär som finns kvar i vuxen ålder. Uppnådda resultat Vi har tidigare visat att en stor andel av dessa patienter har kvarvarande sväljningsbesvär (dysfagi) i vuxen ålder samt att det föreligger en association med uppstötningar talande för att gastroesofagal reflux kan vara en bidragande orsak. Patienternas livskvalité är dock god (Gatzinsky V, Jönsson L, Johansson C et al.). Vidare har vi påvisat en hög prevalens av olika luftvägssymptom hos denna patientgrupp jämfört med en köns- och åldersmatchad kontrollgrupp, samt en ökad förekomst av diagnosen astma utan att hereditet därför eller allergisk rinit var överrepresenterat (Gatzinsky V, Jönsson L, Ekerljung L et al.). Fortsatta studier Patienter som har opererats för esofagusatresi Gross typ C (distal fistel till trachea) i Göteborg , 63 stycken, kommer att bli erbjudna efterkontroll. Aktuella symptom kommer att kartläggas med samma frågeformulär som patienterna tidigare har svarat på, d.v.s. gastroesofagal reflux (GerdQ), den numeriska dysfagiscoren (Watson) samt luftvägsformuläret (reviderat från OLIN studien). Patienterna skall sedan utföra undersökningar med inriktning på matstrupen (manometri, ph- samt impedansmätning, laryngoskopi, esofagoskopi och esofagusröntgen) och luftvägarna (inertgasutsköljning, spirometri, diffusionskapacitet, lungperfusionsscintigrafi (MAA), kroppspletysmografi, utandat NO (kvävemonoxid) samt bronkiell hyperreaktivitet). 1. Matstrupsfunktionen Första delen av sammanställningen kommer att riktas in på matstrupen och dess funktion. Vi vill ta reda på hur många som har gastroesofagal reflux (GER), sur eller icke sur, och hur stor andel som har förträngning i anastomosområdet. Vidare vill vi se om det finns någon korrelation mellan GER och/eller manometrifynden samt patienternas dysfagi. Vi kommer även att via biopsi se om det finns cellförändringar i esofagus och om de i så fall är kopplade till GER. Syftet är dels att se hur många som har GER och om det finns data talande för att behandling av GER även kan förbättra dysfagin. Vi vill även se om det finns patienter med odiagnostiserad trängsel i matstrupen som kanske skulle må bättre efter dilatation. Förekomst av cellförändringar skall sättas i relation till GER för att se om det finns ett samband och vi skall även se om det finns korrelation mellan dysfagin och histologin. 113

115 2. Luftvägarna Andra delen kommer att avhandla luftvägsfunktionen. Vi vill ta reda på hur lungfunktionen ser ut och hur den korrelerar till patienternas subjektiva besvär. Vidare vill vi se om det finns korrelation mellan GER och lungfunktionen. Patienterna journaler skall gås igenom med avseende på luftvägsproblematik och intervjuer skall genomföras med avseende på förekomst av luftvägssjukdom (lunginflammation m.m.) under uppväxt och i vuxen ålder för att se om det finns något samband mellan sjuklighet i luftvägarna och lungfunktion. Vi skall även undersöka om det finns tecken på allergisk sensibilisering samt hur vanligt förekommande astma är. Syftet är att kartlägga lungfunktionen hos vuxna opererade för esofagusatresi och se om det finns något i sjukhistorien som talar för bättre eller sämre prognos. Vi vill vidare se om det finns samband mellan GER och luftvägsproblematik samt huruvida den kliniska astmadiagnosen stämmer överens med lungfunktions undersökningarna. 114

116 Barnkirurgi och akutsjukvård Vävnadsnybildning in vivo: En möjlig väg att förbättra behandlingen för barn födda med Long- Gap Esophagus Atresia? Huvudman Linus Jönsson Medarbetare Kate Abrahamsson *** Lars-Göran Friberg Vladimir Gatzinsky * Gunnar Göthberg ** Eva Jennische 1 Ulf Nannmark 2 Ulla Sillén *** * Doktorand ** Huvudhandledare *** Biträdande handledare 1 Inst. för biomedicin, Göteborgs universitet 2 Inst. för odontologi, Göteborgs universitet Finansiärer Elin & Carl Linders Fond Kristina Stenborgs Stiftelse Barn som föds med avbruten matstrupe,där avståndet mellan segmenten är långt, fattas det ibland vävnad nog för att åstadkomma en förbindelse mellan svalget och magsäcken. Detta kan också gälla vid behandling av tumörer i matstrupen eller efter skador. Nuvarande behandling innebär att man skapar ett rör av tarm eller magsäck vilket medför stor kirurgisk risk och dålig funktion i matstrupen. Försök att överbrygga defekten med olika biomaterial i djurmodeller har visat att man får totalstriktur om man inte håller passagen öppen i åtminstone fyra veckor med hjälp av ett stent. Vår djurmodell med griskultingar har fördelen att djuren har en matstrupe med liknande muskelkomposition som hos människor. Resultaten från studien blir därför lättare att överföra till människa jämfört med studier gjorda på råtta eller hund. Vi kombinerar kunskapen om att området behöver stentas i fyra veckor med användadet av ett nytt, bindvävsbaserat, biomaterial utvunnet ur gristunntarm, SIS (COOK). I en pilotstudie har vi kunnat se att det varit möjligt att överbrygga tre centimeter långa defekter, att slemhinna växer över defekten och att det börjar ansamlas celler under slemhinnan som ser ut som omogna muskelceller. Ytterligare studier planeras för att utröna om denna process leder fram mot bildandet av en förbindelse som inte medför återkommande förträngningar och kartlägga dess funktion. Det histologiska förloppet följs för att utröna hur de olika vävnadslagren i matstrupen utvecklas och vilka vävnader som deltar i processen. 115

117 Barnkirurgi och akutsjukvård Kliniska och experimentella studier av urinblåsans funktion hos växande individer Clinical and experimental studies of urinary bladder function in growing individuals Huvudman Ulla Sillén Medarbetare Kate Abrahamsson ** Marc Bachelard Zsuzsa Bartik * Sigge Björnsson Helena Borg * Vladimir Gatzinsky * Sverker Hansson Gundela Holmdahl Ulf Jodal Sofia Sjöström * Doktorand ** Huvudhandledare Finansiärer ALF FoU Västra Götaland Frimurare-Barnhusdirektionen Den övergripande målsättningen är att beskriva normal och onormal blåsfunktion i barnaåren och att söka bakomliggande mekanismer till olika typer av dysfunktioner, liksom utveckling av behandlingsmetoder. Forskningsprojektet är uppdelat i en rad underprojekt: 1. I en nationell randomiserad studie utvärderas behandling av grov medfödd VUR (grad 4-5) i spädbarnsåret med så kallad injektionsbehandling med deflux. Eftersom behandlingsmöjligheter av uttalad VUR i spädbarnsåret saknas, är den primära effekt variabeln reflux försvinnande. Konstaterad blåsdysfunktion före behandlingen utvärderas ett år senare för att fastställa om tidigt reflux försvinnande påverkar blåsans funktion. 2. Parallellt undersöker vi också den sedan tidigare kända ärftligheten vid reflux. Cirka 60 familjer, där två eller flera individer har VUR, ingår i en studie där blodprov tagits för genetiska analyser. I ett första steg har kandidatgener (robo och slit) undersökts, och där nya mutationer kan ses hos vissa familjer. Studierna fortsätter med skanning av hela genomet av individer från de 15 familjer som har tre sjuka eller fler. 3. Barn födda med analatresi undersöks beträffande förekomst av blåsdysfunktion. I ett prospektivt samlat material (n=46) visade sig ca 20% ha sådana problem redan under spädbarnsåret. I samtliga fall var denna förenad med missbildningar i ryggmärgen talande för en neurogen blåsrubbning och inte beroende på skada orsakad av det operativa ingreppet för barnets anala missbildning. Barnen följs enligt en speciell plan med upprepade undersökningar av såväl tarm- som blåsfunktion under uppväxten fram till pubertet. Avsikten är att definiera prognostiska faktorer och utarbeta olika behandlingsstrategier relaterade till graden av problem. 4. Vuxna födda med blåsextrofi, en svår missbildning av urinblåsa och yttre genitalia, efterundersöks beträffande urinkontinens, njurfunktion och resultat av kirurgisk korrektion av missbildningen. Vidare görs en utvärdering av sexuell funktion, familjebildning och livskvalité med djupintervju men också validerade kvalitativa formulär. Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar Nevéus T, Sillén U. Lower urinary tract function in childhood; normal development and common functional disturbances. Acta Physiol Oct 22 [Epub ahead of print]. Pettersson L, Tranberg J, Abrahamsson K, Pettersson S, Sillen U, Jonsson O. Half- Century Follow-up after Ureterosigmoidostomy in Early Childhood. J Urol Dec 4 [Epub ahead of print]. 116

118 Pågående doktorandprojekt Huvudhandledare Zsuzsa Bartik. Genetic studies in children with hereditary vesicoureteral reflux. Helena Borg. Bladder and bowel function in children with anorectal malformations. Vladimir Gatzinsky. Esophagusatresi uppföljning på kort och lång sikt avseende esophagus och lungfunktion. Cathrine Johansson. Avföringsvanor och funktionell förstoppning - incidens och prognos hos friska barn 0-16 år. Biträdande handledare Marie Andersson [Huvudhandledare: Gundela Holmdahl, Inst. för kliniska vetenskaper, Göteborgs universitet]. Hypospadi uppföljning på kort och lång sikt. Linus Jönsson [Huvudhandledare: Kate Abrahamsson, Inst. för kliniska vetenskaper, Göteborgs universitet]. Vävnads nybildning in vivo En möjlig väg för behandling av long-gap esophagus atresi? 117

119 Barnneurologi Barnpsykiatri Habilitering Dekompressiv kraniektomi hos svårt hjärnskadade vuxna - konsekvenser av den kraniella defekten under tidig rehabiliteringsfas och effekt på återhämtning efter återinsättning av benlambån I Huvudman Ingrid Emanuelson [email protected] Medarbetare Klas Blomgren II Jurgen Broeren II Birgitta Lannering** II Annika Lindahl-Norberg V Marika Persson IV Catherine RitzénI, VI Bertil RydenhagI, VI Magnus Sabel *II Jean-Michel SauryII, III Anette Sjölund II Bo Strömberg V Ann Sörbo *I, VI Ingrid van t Hooft V Anne-Christine Åhlander IV * Doktorand ** Huvudhandledare Finansiärer Barncancerfonden II, V FoU Västra Götaland I, VI Frimurare-Barnhusdirektionen II Märta & Gustav Ågrens Stiftelse IV Network for Neuroblastoma and CNS Tumor Research in Children (NBCNS) V Sparbanksstiftelsernas Barn/Ungdomsstiftelse IV Wilhelm & Martina Lundgrens Vetenskapsfond III Många faktorer har betydelse för långtidsresultaten efter dekompressiv craniectomi efter massivt cerebralt ödem som är refraktär i förhållande till annan medicinsk behandling. Dekompressiv craniectomi resulterar ej i fler fall av patienter i vegetativt status bland dem som överlever. Uppföljningsstudien visade att 20% av de överlevande patienterna hade förhållandevis bra förutsättningar efter skadan då man mäter utfallet med GOSE. Man såg också att patienterna med traumatisk hjärnskada klarat sig bättre än patienterna med subarachnoidalblödningar. Intervention through IT-supported physical activity to improve cognitive capacity in children treated for brain tumors II Genom att spela dataspel med konditionskrävande övningar (Nintendo Wii) kommer barn att via Internet 30 minuter om dagen att träna och träningsintensitet, kondition och ansträngning kan avläsas på ett armband som barnet bär. Barnen har hjälp av en coach som besöker dem och som också kan koppla upp sig på nätet via en webkamera för att kommunicera med barnet. Vi önskar undersöka om barnen vid sidan om den ökade konditionen också gör framsteg när det gäller inlärning och minne genom att testa detta före och efter träningsperioden. Studien har avslutats vid vårterminens slut För närvarande pågår databasarbete samt statistikbearbetning. 118

120 Kognitiva svårigheter hos barn behandlade för medulloblastom III Denna studie omfattar åtta barn som testats neuropsykologiskt vid tre tillfällen efter avslutad behandling för medulloblastom. Deras kognitiva profil ger vid handen att de har stora bekymmer efter behandlingen men att de utvecklas om än långsamt, mycket långsammare än sina jämnåriga inom följande områden: verbal förståelse, perceptuel organisation, social perception och psykomotorisk förmåga. Rehabilitaringsprogram för dessa överlevare bör därför inkludera social reintegrering tillsammans med inlärningsmässigt stöd. Delstudien kognitiva konsekvenser av behandlingen för medulloblastom föreligger i tryck och arbetet med jämförelsen mellan kognitiva och emotionella färdigheter är i slutfasen av manusbearbetning. Fifteen year follow-up of upper-limb function in children with moderate to severe traumatic brain injury IV Femton års uppföljning av barn/ungdomar skadade i en svår traumatisk hjärnskada och inriktade på arm/handfunktion. Vid tio- och femtonårsuppföljningen har patienterna svarat på enkätfrågor om arm/handfunktion. Vid tioårsuppföljningen svarade 29/109 att de hade problem och vid femtonårsuppföljningen hade 26 av de ursprungliga 29 fortfarande problem. De erbjöds en undersökning bestående av neurologundersökning av läkare samt arm/handfunktionsstatus av AT och läkare. De test som användes för att skatta funktionen var GMFCS och Sollerman testet. Av dessa två test föreföll det senare mer sensitivt för att upptäcka avvikelser. Denna studie är insänd till tidskrift och håller på att revideras inför publikation. Neurocognitive, psychosocial and medical follow-up of children treated for brain tumors and their families V Nationellt samarbetsprojekt inom arbetsgruppen rehabilitering inom NBCNS= den nationella styrgruppen inom barncancerfonden för hjärntumörer hos barn. Ett nytt uppföljningskoncept som innefattar neuropsykologisk, psykosocial och pedagogisk uppföljning integreras med det medicinska protokoll som redan görs idag med det s.k. VCTB-protokollet. Cirka 65 barn hade inkluderats t.o.m. årsskiftet Studien pågår i Stockholm samt i Uppsala-Örebro sjukvårdsregion. Det kommer att avslutas Av möjliga patienterna för inklusion har 21 ej kunnat medverka (fyra avled, tre kunde inte inkluderas, tre hade språksvårigheter, 11 tackade nej). 119

121 Stress, neurointensiv vård och tidig rehabilitering hos svårt hjärnskadade barn och vuxna VI Svår traumatisk hjärnskada (TBI), subaraknoidalblödning (SAB) och spontana intrakraniella blödningar (ICH) innebär för många patienter omfattande neurokirurgisk vård och behandling innefattande neurointensivvård. Under denna vårdtid är den största faran cerebral ischemi som kan ge sekundära skador av allvarlig grad som menligt påverkar patientens tillfrisknande. Under vårdtiden är stresspåslaget betydande, och det är oklart i vilken grad detta kan menligt påverka utgången. Vi har tidigare påvisat ett massivt sympaticuspåslag vid just SAB (Naredi et al, Stroke 2000;31: ). Projektet avser att med flera olika metoder (bl.a. hjärtfrekvensvariabiliteten, blodtrycksreaktioner) påverkas av stress och kan mätas. Stressreaktioner kommer också att mätas även då patienter har lämnat neurointensivvården och befinner sig i den tidiga rehabiliteringsfasen. Denna fas är ofta den svåraste, med kraftiga, i det närmaste konfusionella tillstånd under uppvaknande och reorientering. Stressnivåer monitoreras som baseline för varje patient över dygnet samt värden före och efter intervention. Dessa nivåer har analyserats i form av en avancerad signalanalys (Chalmers) i relation till en svårighetsskala byggd på radiologiska och kliniska data (neurokirurgiska kliniken). Resultaten har presenterats vid EMBCO9 möte i Minneapolis USA. Vidare har Sima Shasavari presenterat sin licentiatavhandling Intracranial pressure in traumatic brsain injury. Vidare har den s.k. Coma-remissionsskalan översatts till svenska (Giacino, New yersey, USA) och en norsk validering har utförts på Sunnås rehabiliteringssjukhus i Oslo. Vetenskaplig rapport Publicerad originalartikel Renström B, Söderman K, Domellöf E, Emanuelson I. Self-reported health and influence on life situation 5-8 years after paediatric traumatic brain injury. Brain Inj. 2012;26(12): Konferensbidrag Saury J-M, Emanuelson I. The verbal memory of children with brain tumours. The 9th World Congress on Brain Injury, March 2012, Edinborough, Scotland. Marchioni M, Emanuelson I. Communicative abilities after severe brain injury. The 9th World Congress on Brain Injury, March 2012, Edinborough, Scotland. Broeren J, Blomgren K, Emanuelson I, Gillenstrand J, Lannering B, Ljungberg C, Sabel M, Saury JM, Sjölund A. Effect of interactive videogames on activities of daily living in children with cancer. 7th World Congress of NeuroRehabilitation, May, 2012, Melbourne, Australia. Pågående doktorandprojekt Biträdande handledare Magnus Sabel [Huvudhandledare: Birgitta Lannering, Inst. för kliniska vetenskaper, Göteborgs universitet]. Intervention through IT-supported physical activity to improve cognitive capacity in children treated for brain tumors. 120

122 Barnneurologi Barnpsykiatri Habilitering Huvudman Christopher Gillberg gu.se Medarbetare Eva Billstedt Mats Cederlund Maria Johansson Björn Kadesjö Svenny Kopp Lena Niklasson Agneta Nydén Suzanne Steffenburg Finansiärer ALF Autism, autismliknande tillstånd och andra psykiatriska handikapptillstånd med debut under första levnadsåren Epidemiologi, genetik, neurobiologi, psykosocial anpassning, behandling och prognos Autism spectrum and related disorders with early childhood onset Epidemiology, genetics, neurobiology, psychosocial adjustment, intervention and outcome This is a further continuation and extension of the cutting-edge longitudinal Gothenburg project examining the prevalence, pathogenesis and outcome of autism spectrum conditions (ASC). It consists of several substudies. There is an epidemiological part: a prevalence monitoring study testing the hypothesis that ASC is increasingly more common, and the extended analysis of data from follow-up studies into adult age of a population sample of ASC identified 25 years ago, including a study of epilepsy in this sample. A clinical part looks at early markers of ASC by following infant siblings of children with ASC and by following school-age children with ASC into adult age. There is focus on comorbidity, and on girls with ASC in this substudy. A genetic part looks at linkage and candidate genes in multiply and singly affected families with ASC. The genetic substudy includes in-depth collaboration with several international centres, in particular with the Pasteur Institute in Paris, France, and a unique total population genetic study performed by the Gothenburg group in the Faroe Islands. There is a particular focus on early neurodevelopmental genes, including the neuroligins, neurexin, SHANK-3 and glutamate genes which the Gothenburg group was first to publish (three papers in Nature) are sometimes mutated in ASC. A pathogenic part deals with aspects of ASC microanatomy, neurochemistry, physiology and radiology in representative groups with ASC and controls. A neuropsychological part examines the role of metarepresentation, interhemispheric transfer, central coherence and attention in ASC. A final part looks at intervention, including effects of new drugs on the core symptoms on ASC. This unique study is at the forefront of international ASC research. Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar Klintwall L, Gillberg C, Bölte S, Fernell E. The efficacy of intensive behavioral intervention for children with autism: a matter of allegiance? J Autism Dev Disord Jan;42(1): Lundström S, Chang Z, Råstam M, Gillberg C, Larsson H, Anckarsäter H, Lichtenstein P. Autism spectrum disorders and autistic like traits: similar etiology in the extreme end and the normal variation. Arch Gen Psychiatry Jan;69(1): Kjellmer L, Hedvall Å, Fernell E, Gillberg C, Norrelgen F. Language and communication skills in preschool children with autism spectrum disorders: contribution of cognition, severity of autism symptoms, and adaptive functioning to the variability. Res Dev Disabil Jan-Feb;33(1): Miniscalco C, Fränberg J, Schachinger-Lorentzon U, Gillberg C. Meaning what you say? Comprehension and word production skills in young children with autism. Res Autism Spectr Disord. 2012;6(1):

123 Bilenberg N, Gillberg C, Houmann T, Kadesjø B, Lensing MB, Plessen KJ, Strand G, Thomsen PH, Worning A. Prescription rates of ADHD medication in the Scandinavian countries and their national guidelines. Nord J Psychiatry Feb;66(1):70-1. Thompson LC, Gillberg C. Behavioural problems from perinatal and neonatal insults. Lancet Feb 4;379(9814): Leblond CS, Heinrich J, Delorme R, Proepper C, Betancur C, Huguet G, Konyukh M, Chaste P, Ey E, Rastam M, Anckarsäter H, Nygren G, Gillberg IC, Melke J, Toro R, Regnault B, Fauchereau F, Mercati O, Lemière N, Skuse D, Poot M, Holt R, Monaco AP, Järvelä I, Kantojärvi K, Vanhala R, Curran S, Collier DA, Bolton P, Chiocchetti A, Klauck SM, Poustka F, Freitag CM, Waltes R, Kopp M, Duketis E, Bacchelli E, Minopoli F, Ruta L, Battaglia A, Mazzone L, Maestrini E, Sequeira AF, Oliveira B, Vicente A, Oliveira G, Pinto D, Scherer SW, Zelenika D, Delepine M, Lathrop M, Bonneau D, Guinchat V, Devillard F, Assouline B, Mouren MC, Leboyer M, Gillberg C, Boeckers TM, Bourgeron T. Genetic and functional analyses of SHANK2 mutations suggest a multiple hit model of autism spectrum disorders. PLoS Genet Feb;8(2):e Sivertsen B, Posserud MB, Gillberg C, Lundervold AJ, Hysing M. Sleep problems in children with autism spectrum problems: a longitudinal population-based study. Autism Mar;16(2): Casey JP, Magalhaes T, Conroy JM, Regan R, Shah N, Anney R, Shields DC, Abrahams BS, Almeida J, Bacchelli E, Bailey AJ, Baird G, Battaglia A, Berney T, Bolshakova N, Bolton PF, Bourgeron T, Brennan S, Cali P, Correia C, Corsello C, Coutanche M, Dawson G, de Jonge M, Delorme R, Duketis E, Duque F, Estes A, Farrar P, Fernandez BA, Folstein SE, Foley S, Fombonne E, Freitag CM, Gilbert J, Gillberg C, Glessner JT, Green J, Guter SJ, Hakonarson H, Holt R, Hughes G, Hus V, Igliozzi R, Kim C, Klauck SM, Kolevzon A, Lamb JA, Leboyer M, Le Couteur A, Leventhal BL, Lord C, Lund SC, Maestrini E, Mantoulan C, Marshall CR, McConachie H, McDougle CJ, McGrath J, McMahon WM, Merikangas A, Miller J, Minopoli F, Mirza GK, Munson J, Nelson SF, Nygren G, Oliveira G, Pagnamenta AT, Papanikolaou K, Parr JR, Parrini B, Pickles A, Pinto D, Piven J, Posey DJ, Poustka A, Poustka F, Ragoussis J, Roge B, Rutter ML, Sequeira AF, Soorya L, Sousa I, Sykes N, Stoppioni V, Tancredi R, Tauber M, Thompson AP, Thomson S, Tsiantis J, Van Engeland H, Vincent JB, Volkmar F, Vorstman JA, Wallace S, Wang K, Wassink TH, White K, Wing K, Wittemeyer K, Yaspan BL, Zwaigenbaum L, Betancur C, Buxbaum JD, Cantor RM, Cook EH, Coon H, Cuccaro ML, Geschwind DH, Haines JL, Hallmayer J, Monaco AP, Nurnberger JI Jr, Pericak-Vance MA, Schellenberg GD, Scherer SW, Sutcliffe JS, Szatmari P, Vieland VJ, Wijsman EM, Green A, Gill M, Gallagher L, Vicente A, Ennis S. A novel approach of homozygous haplotype sharing identifies candidate genes in autism spectrum disorder. Hum Genet Apr;131(4): Ullebø AK, Posserud MB, Heiervang E, Obel C, Gillberg C. Prevalence of the ADHD phenotype in 7- to 9-year-old children: effects of informant, gender and non-participation. Soc Psychiatry Psychiatr Epidemiol May;47(5): Lugnegård T, Hallerbäck MU, Gillberg C. Personality disorders and autism spectrum disorders: what are the connections? Compr Psychiatry May;53(4): Sadiq FA, Slator L, Skuse D, Law J, Gillberg C, Minnis H. Social use of language in children with reactive attachment disorder and autism spectrum disorders. Eur Child Adolesc Psychiatry May;21(5): Sato D, Lionel AC, Leblond CS, Prasad A, Pinto D, Walker S, O Connor I, Russell C, Drmic IE, Hamdan FF, Michaud JL, Endris V, Roeth R, Delorme R, Huguet G, Leboyer M, Rastam M, Gillberg C, Lathrop M, Stavropoulos DJ, Anagnostou E, Weksberg R, Fombonne E, Zwaigenbaum L, Fernandez BA, Roberts W, Rappold GA, Marshall CR, Bourgeron T, Szatmari P, Scherer SW. SHANK1 Deletions in Males with Autism Spectrum Disorder. Am J Hum Genet May 4;90(5): Johnson M, Ostlund S, Fransson G, Landgren M, Nasic S, Kadesjö B, Gillberg C, Fernell E. Attention-deficit/hyperactivity disorder with oppositional defiant disorder in Swedish children - an open study of collaborative problem solving. Acta Paediatr Jun;101(6): Hallerbäck MU, Lugnegård T, Gillberg C. Is autism spectrum disorder common in schizophrenia? Psychiatry Res Jun 30;198(1):12-7. Nygren G, Cederlund M, Sandberg E, Gillstedt F, Arvidsson T, Carina Gillberg I, Westman Andersson G, Gillberg C. The Prevalence of Autism Spectrum Disorders in Toddlers: A Population Study of 2-Year-Old Swedish Children. J Autism Dev Disord Jul;42(7): Nygren G, Sandberg E, Gillstedt F, Ekeroth G, Arvidsson T, Gillberg C. A new screening programme for autism in a general population of Swedish toddlers. Res Dev Disabil Jul-Aug;33(4):

124 Kjellmer L, Hedvall Å, Holm A, Fernell E, Gillberg C, Norrelgen F. Language comprehension in preschoolers with autism spectrum disorders without intellectual disability: Use of the Reynell Developmental Language Scales. Res Autism Spectr Disord. 2012;6(3): Wentz E, Gillberg IC, Anckarsäter H, Gillberg C, Råstam M. Somatic problems and self-injurious behaviour 18 years after teenage-onset anorexia nervosa. Eur Child Adolesc Psychiatry Aug;21(8): Anckarsäter H, Hofvander B, Billstedt E, Gillberg IC, Gillberg C, Wentz E, Råstam M. The sociocommunicative deficit subgroup in anorexia nervosa: autism spectrum disorders and neurocognition in a community-based, longitudinal study. Psychol Med. 2012;42(9): Fernell E, Landgren M, Gillberg C. Organizational new thinking for children with cognitive disabilities. Läkartidningen Sep 5-11;109(36): Kočovská E, Biskupstø R, Carina Gillberg I, Ellefsen A, Kampmann H, Stórá T, Billstedt E, Gillberg C. The rising prevalence of autism: a prospective longitudinal study in the faroe islands. J Autism Dev Disord Sep;42(9): Ullebø AK, Breivik K, Gillberg C, Lundervold AJ, Posserud MB. The factor structure of ADHD in a general population of primary school children. J Child Psychol Psychiatry Sep;53(9): Kočovská E, Fernell E, Billstedt E, Minnis H, Gillberg C. Vitamin D and autism: clinical review. Res Dev Disabil Sep-Oct;33(5): Eriksson MA, Westerlund J, Anderlid BM, Gillberg C, Fernell E. First-degree relatives of young children with autism spectrum disorders: some gender aspects. Res Dev Disabil Sep-Oct;33(5): Falck-Ytter T, Fernell E, Hedvall AL, von Hofsten C, Gillberg C. Gaze performance in children with autism spectrum disorder when observing communicative actions. J Autism Dev Disord Oct;42(10): Nava C, Lamari F, Héron D, Mignot C, Rastetter A, Keren B, Cohen D, Faudet A, Bouteiller D, Gilleron M, Jacquette A, Whalen S, Afenjar A, Périsse D, Laurent C, Dupuits C, Gautier C, Gérard M, Huguet G, Caillet S, Leheup B, Leboyer M, Gillberg C, Delorme R, Bourgeron T, Brice A, Depienne C. Analysis of the chromosome X exome in patients with autism spectrum disorders identified novel candidate genes, including TMLHE. Transl Psychiatry. 2012;2: e179. Anney R, Klei L, Pinto D, Almeida J, Bacchelli E, Baird G, Bolshakova N, Bölte S, Bolton PF, Bourgeron T, Brennan S, Brian J, Casey J, Conroy J, Correia C, Corsello C, Crawford EL, de Jonge M, Delorme R, Duketis E, Duque F, Estes A, Farrar P, Fernandez BA, Folstein SE, Fombonne E, Gilbert J, Gillberg C, Glessner JT, Green A, Green J, Guter SJ, Heron EA, Holt R, Howe JL, Hughes G, Hus V, Igliozzi R, Jacob S, Kenny GP, Kim C, Kolevzon A, Kustanovich V, Lajonchere CM, Lamb JA, Law-Smith M, Leboyer M, Le Couteur A, Leventhal BL, Liu XQ, Lombard F, Lord C, Lotspeich L, Lund SC, Magalhaes TR, Mantoulan C, McDougle CJ, Melhem NM, Merikangas A, Minshew NJ, Mirza GK, Munson J, Noakes C, Nygren G, Papanikolaou K, Pagnamenta AT, Parrini B, Paton T, Pickles A, Posey DJ, Poustka F, Ragoussis J, Regan R, Roberts W, Roeder K, Roge B, Rutter ML, Schlitt S, Shah N, Sheffield VC, Soorya L, Sousa I, Stoppioni V, Sykes N, Tancredi R, Thompson AP, Thomson S, Tryfon A, Tsiantis J, Van Engeland H, Vincent JB, Volkmar F, Vorstman JA, Wallace S, Wing K, Wittemeyer K, Wood S, Zurawiecki D, Zwaigenbaum L, Bailey AJ, Battaglia A, Cantor RM, Coon H, Cuccaro ML, Dawson G, Ennis S, Freitag CM, Geschwind DH, Haines JL, Klauck SM, McMahon WM, Maestrini E, Miller J, Monaco AP, Nelson SF, Nurnberger JI Jr, Oliveira G, Parr JR, Pericak-Vance MA, Piven J, Schellenberg GD, Scherer SW, Vicente AM, Wassink TH, Wijsman EM, Betancur C, Buxbaum JD, Cook EH, Gallagher L, Gill M, Hallmayer J, Paterson AD, Sutcliffe JS, Szatmari P, Vieland VJ, Hakonarson H, Devlin B. Individual common variants exert weak effects on the risk for autism spectrum disorderspi. Hum Mol Genet Nov 1;21(21): Wilson P, Rush R, Hussey S, Puckering C, Sim F, Allely CS, Doku P, McConnachie A, Gillberg C. How evidence-based is an evidence-based parenting program? A PRISMA systematic review and meta-analysis of Triple P. BMC Med Nov 2;10:130. Ryland HK, Hysing M, Posserud MB, Gillberg C, Lundervold AJ. Autism spectrum symptoms in children with neurological disorders. Child Adolesc Psychiatry Ment Health Nov 12;6(1):34. Allely CS, Doolin O, Gillberg C, Gillberg IC, Puckering C, Smillie M, McConnachie A, Heron J, Golding J, Wilson P. Can psychopathology at age 7 be predicted from clinical observation at one year? Evidence from the ALSPAC cohort. Res Dev Disabil. 2012;33(6): Johnson M, Månsson JE, Ostlund S, Fransson G, Areskoug B, Hjalmarsson K, Landgren M, Kadesjö B, Gillberg C. Fatty acids in ADHD: plasma profiles in a placebo-controlled study of Omega 3/6 fatty acids in children and adolescents. Atten Defic Hyperact Disord Dec;4(4):

125 Fernell E, Gillberg C. Preterm birth, ADHD and the ESSENCE in adult psychiatry. Acta Paediatr Dec;101(12): e Hallerbäck MU, Lugnegård T, Gillberg C. ADHD and Nicotine Use in Schizophrenia and Asperger Syndrome: A Controlled Study. J Atten Disord Apr 12 [Epub ahead of print]. Eriksson MA, Westerlund J, Hedvall A, Amark P, Gillberg C, Fernell E. Medical conditions affect the outcome of early intervention in preschool children with autism spectrum disorders. Eur Child Adolesc Psychiatry Jul 27 [Epub ahead of print]. Lundervold AJ, Stickert M, Hysing M, Sørensen L, Gillberg C, Posserud MB. Attention Deficits in Children With Combined Autism and ADHD: A CPT Study. J Atten Disord Aug 31 [Epub ahead of print]. Andersson GW, Gillberg C, Miniscalco C. Pre-school children with suspected autism spectrum disorders: Do girls and boys have the same profiles? Res Dev Disabil Sep 26 [Epub ahead of print]. Hoekstra PJ, Lundervold AJ, Lie SA, Gillberg C, Plessen KJ. Emotional development in children with tics: a longitudinal population-based study. Eur Child Adoles Psy Oct 13 [Epub ahead of print]. Asberg Johnels J, Kopp S, Gillberg C. Spelling Difficulties in School-Aged Girls With Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder: Behavioral, Psycholinguistic, Cognitive, and Graphomotor Correlates. J Learn Disabil Dec 4 [Epub ahead of print]. Strid K, Heimann M, Gillberg C, Smith L, Tjus T. Deferred Imitation and Social Communication in Speaking and Nonspeaking Children With Autism. Focus Autism Other Dev Disabl Dec 5 [Epub ahead of print]. Nylander L, Holmqvist M, Gustafson L, Gillberg C. Attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD) and autism spectrum disorder (ASD) in adult psychiatry. A 20-year register study. Nord J Psychiatry Dec 12 [Epub ahead of print]. Lugnegård T, Unenge Hallerbäck M, Hjärthag F, Gillberg C. Social cognition impairments in Asperger syndrome and schizophrenia. Schizophr Res Dec 21 [Epub ahead of print]. Översiktsartikel Latimer K, Wilson P, Kemp J, Thompson L, Sim F, Gillberg C, Puckering C, Minnis H. Disruptive behaviour disorders: a systematic review of environmental antenatal and early years risk factors. Child Care Hlth Dev. 2012;38(5): Doktorsavhandlingar Tove Lugnegård. Asperger syndrome and schizophrenia: psychiatric and social cognitive aspects, Gillbergcentrum, Inst. för neurovetenskap och fysiologi, Göteborgs universitet, 3 februari Maria Unenge Hallerbäck. Autism and early development in adults with schizoprenia. Methodological and clinical aspects. Gillbergcentrum, Inst. för neurovetenskap och fysiologi, Göteborgs universitet, 9 mars Gudrun Nygren. Screening and diagnosing of Autism Spectrum Disorders. Gillbergcentrum, Inst. för neurovetenskap och fysiologi, Göteborgs universitet, 16 mars Pågående doktorandprojekt Huvudhandledare Diana Cavonius [Biträdande handledare: Anna Liisa Aho, School of Health Sciences, Nursing Sciences, University of Tampere, Finland, Eva Billstedt, Inst. för neurovetenskap och fysiologi, Göteborgs universitet]. Effekten av dialogisk familjehandling i familjer med barn med neurokognitiva svårigheter. Bibbi Hagberg [Biträdande handledare: Agneta Nydén, Inst. för neurovetenskap och fysiologi, Göteborgs universitet]. ESSENCE: Child and Adult studies of verbal and non-verbal skills in ASD/ADHD. Yuhei Hatakenaka [Biträdande handledare: Eva Billstedt och Elisabeth Fernell, båda vid Inst. för neurovetenskap och fysiologi, Göteborgs universitet]. The prevelance study or the children wtih autism spectrum disorder at the point of months public health check in Kochi, Japan. Early detection and early intervention. Gill Nilsson [Biträdande handledare: Ingrid Olsson, Inst. för kliniska vetenskaper, Elisabeth Fernell, Inst. för neurovetenskap och fysiologi, båda vid Göteborgs universitet]. Hur går det för små barn med feberkramper eller epilepsi. 124

126 Kahoko Yasumitsu-Lovell [Biträdande handledare: Elisabeth Fernell, Inst. för neurovetenskap och fysiologi, Göteborgs universitet, Narfumi Suganuma-Kochi Medical School, Kochi University, Japan]. A prospective study using the Japan Envirnoment and Children s Study (JECS) cohort in Kochi Prefecture for early detection of neurodevelopmental disorders-videotaping, questionnaires, and language screening. Gunilla Westman Andersson [Biträdande handledare: Carmela Minsicalco, Inst. för neurovetenskap och fysiologi, Göteborgs universitet]. Identifiering av tidiga symtom hos flickor och pojkar med autismspektrumtillstånd. Biträdande handledare Birgitta Spjut [Huvudhandledare: Tomas Tjus, Psykologiska Inst., Göteborgs universitet, Mikael Heimann, Inst. för beteendevetenskap och lärande, Linköpings universitet]. Utprovning av två nya behandlingsmetoder för små barn med autism i barnhabilitering. Martina Barnevik Olsson [Huvudhandledare: Elisabeth Fernell, Inst. för neurovetenskap och fysiologi, Göteborgs universitet, Biträdande handledare: MaiBritt Giacobini, Inst. för Molekylär Medicin och Kirurgi, Karolinska Institutet, Stockholm]. Autism: de första åren - tidiga tecken och symtom i ett ESSENCE perspektiv. Adam Helles [Huvudhandledare: Eva Billstedt, Inst. för neurovetenskap och fysiologi, Göteborgs universitet]. Uppföljning av unga vuxna personer med diagnos Aspergers syndrom i barndomen. Mats Johnson [Huvudhandledare: Elisabeth Fernell, Inst. för neurovetenskap och fysiologi, Göteborgs universitet]. Non-stimulant interventions in ADHD. Ida Lindblad [Huvudhandledare: Elisabeth Fernell, Biträdande handledare: Eva Billstedt, båda vid Inst. för neurovetenskap och fysiologi, Göteborgs universitet]. Mild intelletual disability: aspects of diagnosis and outcome. Åsa Hedvall Lundholm [Huvudhandledare: Eva Billstedt, Biträdande handledare: Elisabeth Fernell, båda vid Insti. för neurovetenskap och fysiologi, Göteborgs universitet]. Utveckling från tidig till sen förskoleålder hos barn med autism i relation till intervention, kön och medicinska faktorer. Lotta Höglund Carlsson [Huvudhandledare: Elisabeth Fernell, Inst. för neurovetenskap och fysiologi, Göteborgs universitet, Biträdande handledare: Magnus Westergren, Karolinska Institutet, CLINTEC, Kvinnokliniken på Karolinska Unversitetssjukhuset, Huddinge, Britt-Marie Anderlid, Karolinska Institutet, Molekylär medicin och kirurgi, Klinisk genetik på Karolinska Unversitetssjukhuset, Solna]. Tidiga risker för utveckling och identifiering av autismspektrumtillstånd. Magnus Påhlman [Huvudhandledare: Kate Himmelmann, Inst. för kliniska vetenskaper, Biträdande handledare: Elisabet Wentz, Inst. för neurovetenskap och fysiologi, båda vid Göteborgs universitet]. Neuropsykiatriska funktionsnedsättningar hos barn med cerebral pares. Nicklas Hult [Huvudhandledare: Eva Billstedt, Inst. för neurovetenskap och fysiologi, Göteborgs universitet]. Kognitiv funktion, motoriska färdigheter, emotionellt mående samt adaptiv förmåga vid samexistens av AST och ADHD. Eva Kocovska [Huvudhandledare: Helen Minnis, Institute of Health and Wellbeing, College of Medical, Veterinary and Life Sciences, University of Glasgow, Child and Adolescent Psychiatry, Royal Hospital for Sick Children, Glasgow, UK, Biträdande handledare: Eva Billstedt, Inst. för neurovetenskap och fysiologi, Göteborgs universitet]. A Population Study of Risk Factors for Autism Spectrum Disorders in the Faroe Islands. 125

127 Barnneurologi Barnpsykiatri Habilitering Den västsvenska CP-panoramastudien Huvudman Kate Himmelmann se Medarbetare Berit Askljung Annika Blomqvist Gunnar Braathen Anders Christoffersson Christer Larsson Git Lidman * Karin Lindh Meta Nyström-Eek Kristina Olsson Magnus Påhlman * Paul Uvebrant * Doktorand Finansiärer AnnMari & Per Ahlqvists Stiftelse FoU Västra Götaland Linnéa & Josef Carlssons Stiftelse Norrbacka Eugeniastiftelsen Förekomsten av cerebral pares har följts i Västsverige sedan 1954, vilket gör studien, startad av Bengt och Gudrun Hagberg, till en av de äldsta i världen. Mer än personer ingår i materialet. Cirka 50 barn i regionen får varje år diagnosen CP, motsvarande cirka två per 1000 levande födda. Nyligen skrevs den tionde rapporten, om förekomst av CP och dess bakgrund hos barn födda , där man såg en fortsatt minskning av CP hos för tidigt födda barn, men en viss ökning hos de fullgångna barnen. Könsskillnaderna var mer utjämnade än tidigare. En fortsatt ökning av dyskinetisk CP sågs. Utöver förekomst av CP, totalt, hos för tidigt födda respektive fullgångna, fördelningen av olika typer av CP, olika grovmotoriska funktionsgrupper och sambandet med olika skador utifrån neuro-radiologiska fynd undersöks förekomst av utvecklingsstörning, epilepsi, syn- och hörselskada och hydrocefalus, neuropsykiatriska funktionsnedsättningar, förmåga att kommunicera, tillväxt, grov- och finmotorisk funktion i förhållande till fynd på magnetkamera- och/eller röntgenundersökning i de olika undergrupperna av CP, liksom förändringar över tid i CP-panoramat. Alla barn med CP födda i Sverige och boende i Västra Götaland, Halland och Jönköpings län ingår i studien. För närvarande samlas data på årskullarna Överlevnad, dödsorsaker och bakgrundsfaktorer associerade med överlevnad och död studeras i årskullarna Långsiktiga effekter av botulinumtoxin på arm- och handfunktion vid cerebral pares samt på grovmotorisk förmåga mätt med Gross Motor Function Measure undersöks. Effekter på sittande, muskelspänning, smärta och ofrivilliga rörelse av intratekal baklofenbehandling undersöks. Kommunikationsförmåga och talförmåga undersöks. Epidemiologiska studier och kartläggningar sker också i samarbete med det europeiska nätverket Surveillance of Cerebral Palsy in Europe (SCPE). Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar Dahlseng MO, Andersen GL, DA Graca Andrada M, Arnaud C, Balu R, De la Cruz J, Folha T, Himmelmann K, Horridge K, Júlíusson PB, Påhlman M, Rackauskaite G, Sigurdardottir S, Uldall P, Vik T; Surveillance of Cerebral Palsy in Europe Network. Gastrostomy tube feeding of children with cerebral palsy: variation across six European countries. Dev Med Child Neurol Oct;54(10): Nordberg A, Miniscalco C, Lohmander A, Himmelmann K. Speech problems affect more than one in two children with cerebral palsy: Swedish population-based study. Acta Paediatr Nov 27 [Epub ahead of print]. 126

128 Pågående doktorandprojekt Huvudhandledare Git Lidman [Biträdande handledare: Gunilla Gosman-Hedström och Marie Peny-Dahlstrand, båda vid Inst. för neurovetenskap och fysiologi, Göteborgs universitet]. Utveckling av handfunktion och aktivitetsutförande hos barn med unilateral spastisk cerebral pares Magnus Påhlman [Biträdande handledare: Christopher Gillberg och Elisabeth Wentz, båda vid Inst. för neurovetenskap och fysiologi, Göteborgs universitet]. Neuropsykiatriska tillstånd vid cerebral pares. Biträdande handledare Kristina Ahlin [Huvudhandledare: Bo Jacbsson, Inst. för kliniska vetenskaper, Göteborgs universitet]. Risk factors and biomarkers for Cerebral Palsy. Ann Nordberg [Huvudhandledare: Carmela Miniscalco, Inst. för neurovetenskap och fysiologi, Göteborgs universitet Biträdande handledare: Anette Lohmander, Inst. för klinisk vetenskap, intervention och teknik, Karolinska Institutet]. Speech, language and communicative participation in verbal children with cerebral palsy. 127

129 Barnneurologi Barnpsykiatri Habilitering Förekomst, bedömning och behandling inom barn- och ungdomspsykiatrin (BUP) av patienter som utsatts för våld i familjen Huvudman Ole Hultmann [email protected] Medarbetare Anders Broberg **1 ** Huvudhandledare 1 Psykologiska Inst., Göteborgs universitet Finansiärer Allmänna Barnhuset Brottsoffermyndigheten Drottning Silvias barn- & ungdomssjukhus Forskningsfond Forskningsrådet för Arbetsliv och Socialvetenskap (FAS) Majblomman Preliminära siffror anger att 20-30% av patienterna inom barn- och ungdomspsykiatrin (BUP) i Sverige har utsatts för våld i sin familj. När personer med omvårdnadsansvar hotar barnets fysiska säkerhet och integritet drabbar detta anknytningssystemet på ett särskilt sätt. Barnets möjlighet att använda någon av sina föräldrar som en trygg bas/säker hamn skadas eftersom minst en av föräldrarna är förövare och den andre har varit oförmögen att skydda barnet. Strukturerade riskbedömningar görs sällan vare sig inom Socialtjänst eller BUP när det gäller barn som har umgänge med den som utsatt deras mamma för våld (oftast barnets biologiska pappa). Barns sårbarhet är olika, och deras sociala skyddsnät skiljer sig också åt, vilket sammantaget leder till stor spridning vad gäller hur barn drabbas av våld i familjen, och därmed vilken hjälp de behöver. Därför krävs en insatstrappa där ideella, primärkommunala och BUP-verksamheter ger insatser som svarar mot deras respektive samhälleliga uppdrag. Syftet med det föreslagna projektet är att öka kunskaperna om: (1) hur stor andel av BUP-patienter i åldern 9-17 år som har varit utsatta för våld i sin familj, och vilka typer av våld de har varit utsatta för, (2) vilka former av psykisk ohälsa som är vanligast hos patienter som varit utsatta för våld i sin familj, och om uttrycken för psykisk ohälsa skiljer sig från BUP-patienters i allmänhet, (3) hur det fungerar att implementera metoder för risk-/skyddsbedömningar i sedvanlig BUP-verksamhet och (4) hur trauma-fokuserad kognitiv beteendeterapi (TF-KBT) fungerar jämfört med ordinarie behandling för patienter som utsatts för våld i sin familj och utvecklat allvarliga traumasymtom. Studien genomförs vid barn- och ungdomspsykiatrisk öppenvård i Göteborg genom att samtliga nybesök i åldern 5-17 år kartläggs med avseende på utsatthet för våld i familjen. De utsatta patienterna ges risk-/skyddsbedömning samt lottas till studiebehandling eller sedvanlig behandling. Vetenskaplig rapport Konferensbidrag Hultmann O. Barns erfarenheter av våld i familjen rutinmässig kartläggning inom BUP. Svenska BUP kongressen Praktikbaserad evidens, evidensbaserad praktik april Stockholm, Sverige. Hultmann O. Våld i familjen, kartläggning och behandling. Psykoterapimässan. 12 maj Stockholm, Sverige. Hultmann O. Rutinmässig kartläggning av våld mellan föräldrar på en barn- och ungdomspsykiatrisk öppenvårdsmottagning en kvalitativ studie. Den 7. Nordiska konferanse om barnemisshandling och omsorgssvikt. 14 maj 2012, Bergen, Norge. 128

130 Hultmann O. Identification and Treatment within the Swedish Child and Adolescent Psychiatry Service of Children Exposed or Subjected to Family Violence: A Randomized and Controlled Trial. Den 7. Nordiska konferanse om barnemisshandling och omsorgssvikt. 14 maj 2012, Bergen, Norge. Hultmann O. Barn utsatta för våld i nära relationer och barnmisshandel. Kartläggning, risk-/skyddsbedömning och behandling inom barn- och ungdomspsykiatrin i Göteborg. Barn som upplevt våld. Brottsoffermyndigheten 12 oktober Göteborg, Sverige. Hultmann O. Routinely asking about occurrence of family violence at a child and adolescent psychiatric clinic a qualitative study. Brottsoffermyndighetens viktimologiska konferens. 11 november, Stockholm, Sverige. Licentiatavhandling Hultmann O. Våld i nära relationer bland familjer som söker barn- och ungdomspsykiatrisk öppenvård; Förekomst och behandlares erfarenheter med att identifiera våldet. Psykologiska Inst., Göteborgs universitet, 2 oktober

131 Barnneurologi Barnpsykiatri Habilitering Bakgrundsfaktorer och sjukdomsförlopp hos barn och ungdomar med tvångssyndrom I Huvudman Tord Ivarsson [email protected] Medarbetare Anders Broberg IV Arvid Carlsson III Maria L Carlsson III Sven Ekholm III Elias Eriksson 1,II Eva Forsell-Aronsson III Christopher Gillberg IV Pehr Granqvist IV Lars M Jönsson III Ingrid Korsoski V Maria Ljungberg III Stefan Lundberg III Karin MelinI, II, V Margareta Nilsson III Susanne Ribbelin III Göran Starck III Isa Vickhoff V 1 Inst. för neurovetenskap och fysiologi, Göteborgs universitet Finansiärer ALF I-III Goschinskys Stiftelse *V Stiftelsen Söderström- Königska SjukhemmetI, IV Wilhelm & Martina Lundgrens Vetenskapsfond I Åke Wibergs Stiftelse I * De medverkande Nordiska länderna finansierar sin egen medverkan genom lokala fonder t. ex. HR Øst og Sør i Norge genom bidrag från Helse & Rehabilitering Tvångssyndrom (obsessive compulsive disorder; OCD) är ett inte ovanligt psykiatriskt tillstånd (prevalens: 1-3%) som har ett kroniskt förlopp och ofta medför avsevärt lidande och en betydande grad av invalidisering. I ungefär hälften av fallen debuterar OCD i barndomen vilket innebär stor risk att den normala utvecklingen av personligheten och olika färdigheter hämmas. Symtomen innefattar repetitiva, påträngande tankar med obehagligt eller hotfullt innehåll (obsessioner) samt ritualistiska beteenden såsom repetitivt upprepande (t. ex. gå genom dörrar eller omläsning/omskrivning) och överdriven renlighet. Behandling med kognitiv beteendeterapi och Serotonin återupptagande läkemedel har god respektive måttlig effekt i det korta perspektivet. Långtidsresultaten är dåligt utforskade och optimal dos av KBT är okänt. En meta-analys av uppföljningsstudier visar att 60% hade kvarstående symptom, varav 1/3 i sub-klinisk och 2/3 med kliniskt signifikant lidande och nedsatt funktionsförmåga. I studien undersöker vi sjukdomsbilden, samsjuklighet samt olika korrelat och studerar hur detta påverkar sjukdomsförloppet utifrån ett naturalistiskt perspektiv hos fem årskohorter patienter som följs upp under tre år. I vissa delstudier samarbetar vi med andra forskare. Genetiska och psykosociala faktorers inverkan på tvångssyndrom hos barn och ungdomar och på behandlingssvaret II OCD är plågsam både för det drabbade barnet och familjen och hindrar fungerandet i vardagen. Skrämmande eller skamfyllda tankar (t.ex. att det är gift i maten eller att man kan få AIDS av pappa) söker barnet neutralisera genom ritualer (t.ex. kontrollerande eller överdriven renlighet). Familje- och tvillingstudier visar att genetiska faktorer är viktiga liksom miljön. Kandidatgener för olika neuronala system har implicerats, troligen då OCD är en heterogen sjukdom, men interaktionen mellan genetik och miljön liksom samsjukligheten med andra psykiatriska syndrom kan ha lett till en osäker relation mellan gen och sjukdom. En pågående Nordisk behandlingsstudie (300 barn och ungdomar) (stegvis evidensbaserad behandling först Kognitiv beteendeterapi följt av läkemedel hos 130

132 de som inte svarar) skapar utrymme för associerade studier av genetik och miljö: för att identifiera kandidatgener för OCD (med föräldrarna som kontroller); och genetiken bakom behandlingssvaret, i båda fallen i samspel med miljöfaktorer. Vi använder salivprov för de genetiska analyserna och miljön studeras vad gäller familjeklimatet, familjens anpassning till den sjuke, barnets (o)trygghet samt familjens socio-ekonomiska status som ett mått på familjens resurser. Genetiken bakom läkemedelsrespons ger löfte om nya farmakologiska behandlingsprinciper vid behandlingsresistent OCD (för närvarande ca. 25% av patienterna). Datainsamling pågår. Magnetresonansspektroskopistudier av hjärnans glutamataktivitet vid tvångssyndrom och autismspektrumstörningar III Tvångssyndrom (obsessive compulsive disorder; OCD) är ett vanligt psykiatriskt tillstånd (prevalens: 1-3%) som har ett kroniskt förlopp och ofta medför avsevärt lidande och en betydande grad av invalidisering. I ungefär hälften av fallen debuterar OCD i barndomen vilket innebär stor risk att den normala utvecklingen av personligheten och olika färdigheter hämmas. Symtomen innefattar repetitiva, påträngande tankar med obehagligt eller hotfullt innehåll (obsessioner) samt ritualistiska beteenden såsom repetitivt upprepande (t.ex. gå genom dörrar eller omläsning/omskrivning) och överdriven renlighet. Ritualerna avser att neutralisera de plågsamma tvångstankarna, och kan bli mycket tidsödande (flera timmar/dag). Möjligheten att fungera i skola, bland kamrater och i familjen blir ofta svårt nedsatt. OCD behandlas ofta med selektiva serotoninåterupptagshämmare (SSRI). Den farmakologiska behandlingen kombineras vanligen med kognitiv beteendeterapi, där patienten får lära sig offensivt tackla sina tankar och ändra sitt felaktiga beteende. Med hjälp av olika typer av funktionella hjärnavbildningstekniker har man hos personer med OCD kunnat påvisa en förhöjd hjärnaktivitet i specifika regioner såsom orbitofrontalkortex (del av hjärnbarkens pannlob), svanskärnan, gyrus cinguli (ringloben), amygdala och talamus; dessa strukturer ingår i eller modulerar återkopplingssystem som gör att hjärnbarken via gas - och broms fibrer kan styra mentala och motorfunktioner. Vid OCD är sannolikt balansen mellan gas och broms förryckt med ett övertag för gasen, vilket i sin tur resulterar i de repetitiva, skenande tankarna och ritualerna. De nervceller som dominerar i de här feedbacklooparna (=återkopplingsbanor) innehåller signalsubstansen glutamat; det skulle m a o föreligga ett för kraftigt pådrag från glutamatneuronen. Detta synsätt stärks av erfarenheterna från neurokirurgisk behandling av OCD där man skär av nervbanor som ingår i ovan nämnda feedbackloopar. Syfte Syftet med föreliggande forskningsprojekt är att undersöka huruvida där verkligen är en förhöjd glutamataktivitet i hjärnan vid OCD. Ett sätt att undersöka detta är att använda magnetresonansspektroskopi (MRS), som medger kvantifiering av glutamat (glutamat + glutamin) i hjärnan. Preliminära MRS-data från en forskningsgrupp i USA pekar på förhöjda glutamatnivåer i svanskärnan hos barn med OCD. Studien avser att jämföra 15 barn/ungdomar med OCD i åldrarna år med 15 friska kontroller (köns- och åldersmatchade) med avseende på glutamataktivitet i olika hjärnregioner, såsom svanskärnan och/eller orbitofrontalcortex och/eller talamus och/eller amygdala och/eller gyrus cinguli. Kontrollregion blir nackloben, eftersom den inte tycks vara påverkad vid OCD. Syftet med forskningsprojektet är att vinna ökad kunskap om patofysiologin bakom OCD och därmed öka möjligheterna att få fram nya, effektivare läkemedel. Detta är mycket angeläget, eftersom SSRI bara har effekt - och därtill oftast enbart partiell - hos ca. 50% av patienterna och eftersom biverkningarna kan leda till sänkt livskvalitet eller till att patienterna ratar medicinen. Datainsamling pågår. 131

133 Anknytningsstörningar och brister i reflekterande förmåga vid depressiv störning, tvångssyndrom och bland normala ungdomar IV Barn och ungdomar är beroende av sina föräldrar för omvårdnad och för behov av närhet och kärlek. Föräldrarna har dessutom varit deras viktigaste lärare och modeller för att handskas med problem av olika slag. I hälsa och sjukdom är föräldrarna barns och ungdomars viktigaste stöd. Tre grupper tonåringar med svår psykopatologi (depression, tvångssyndrom, samt depression plus tvångssyndrom) och en för kön och ålder matchad normalgrupp undersöks vad gäller anknytningens organisation och förmågan att reflektera över anknytningsrelationer. Depressiva störningar Depressiva störningar är ett vanligt problem hos tonåringar i både kliniska populationer (30-60%) och i normalpopulationer (8-16%). Episoder av depressiv störning är vanligen korta men påverkan på funktionsförmågan är stor och risken för återfall är betydande, inklusive, enligt flera studier, återfall i vuxenåren. Stressande livshändelser, genetiska faktorer, andra psykiska störningar och familjefaktorer är viktiga bakgrundsfaktorer till utveckling av depressiv störning. Flickor i tonåren drabbas 3-4 gånger så ofta av depressioner som pojkar. Tvångssyndromet En störning med tvångstankar och tvångshandlingar är vanligare än man tidigare trott (1 3%) i barn- & ungdomsåren. Tvångssyndromet har sannolikt dels genetiskt släktskap med tics/tourette s syndrom men koppling till affektiva sjukdomar och infektion med betahemolytiska streptokokker har även visats. Relationen till föräldrarna har stor betydelse för sjukdomsförloppet eftersom föräldrarna är barnets/tonåringens främsta stöd vad gäller bemästrandet av ångest/obehag som är förknippat med syndromet. Det finns idag inga tillfredsställande studier vad gäller familjens betydelse vid tvångssyndromet. Anknytningsteorin En på empirisk forskning grundad teori om familjerelationer och föräldrars betydelse för barns utveckling, har befrämjat utvecklingen av valida och reliabla mätmetoder, t.ex. den av Mary Main utvecklade semistrukturerad intervju som belyser intervjupersoners anknytningserfarenheter (Adult Attachment Interview - AAI). Intervjufrågorna riktar personens uppmärksamhet mot anknytningsrelaterade erfarenheter varvid personens erfarenheter och förmåga att hantera och integrera sina tankar, känslor och minnen kan värderas. Dessutom kan man belysa personens möjlighet att förstå interpersonella skeenden och att fungera på ett rationellt och integrerat sätt i relationer (reflekterande förmåga). Brister i denna förmåga kan vara en riskfaktor för psykopatologi. Intervjuerna skrivs ut ord för ord och och har analyserats av en oberoende blind bedömare. Datainsamlingen avslutades 2007 och den första rapporten om anknytningsorganisationen är nu under utarbetning. Ett kapitel i en nyligen utkommen bok beskriver delar av resultaten. svis visar studien väsentliga skillnader i de tre kliniska grupperna där förekomst av depression är sammankopplad med olösta trauma eller förluster (depression utan OCD) eller enbart förluster (depression med OCD) medan patienter med enbart OCD huvudsakligen avfärdar betydelsen av anknytningsrelationer. Skolungdomar hade en anknytningsorganisation som i allt väsentligt överensstämmer med andra rapporterade. 132

134 Nordic Longterm OCD Treatment Study (NordLOTS) ISRCTN (obligatorisk registrering av medicinsk behandlingsforskning) V Tvångssyndromet (OCD) är en allvarlig, ofta kronisk sjukdom med multifaktoriell etiologi som för med sig avsevärt lidande och funktionsinskränkning. Med debut vanligen i barn- och ungdomsåren (vuxna rapporterar det i 50-75%) är OCD den 10:e vanligaste orsaken till funktionsinskränkning hos vuxna enligt WHO. Behandlingen, med visad effekt (tre månader), består av kognitiv beteendeterapi (KBT) (vanl sessioner) eller serotonin återupptagande läkemedel SRI). Långtidsresultaten är dåligt utforskade och optimal dos av KBT är okänt. SRI har studerats hos obehandlade patienter och nyttan hos patienter som inte har nytta av KBT (ca. 30% av patienterna) är okänd. Det är dessa patienter som får SRI i Norden enligt de kliniska riktlinjerna. I en nordisk multicenterstudie (ansökan avser Göteborg) behandlar vi patienter med KBT och identifierar därigenom ca. 100 patienter med dåligt KBT-svar och fortsatt måttlig-svår OCD, randomiserar dem till fortsatt KBT eller till Sertralin (ett specifikt SRI) med KBT-stöd. Även i detta steg kommer en grupp om ca. 30 barn att inte svara på behandlingen och erbjudas behandling med Aripiprazol, ett dopamin och serotonin stabiliserande medel. Behandlingsresultaten studeras under tre år inklusive möjligheten att avsluta behandlingen. Prediktorer, moderatorer och mediatorer av behandlingen skall studeras inkluderande neurokemiska och genetiska faktorer för patienter som deltar i samtidiga Magnet Resonans Spektorskopi undersökning samt studier av kandidatgener för OCD. Datainsamling pågår. Vetenskaplig rapport Publicerad originalartikel Serlachius E, Thulin U, Andersson G, Vigerland S, Ivarsson T. Ångeststörningar hos barn och ungdomar hjälp finns att få. Läkartidningen. 2012;43-44(109);

135 Barnneurologi Barnpsykiatri Habilitering Tioårs uppföljningsstudie av barn, ungdomar och unga vuxna med dystrofia myotonika typ 1 i Västra Götaland, Halland och Skåne Huvudman Anna-Karin Kroksmark [email protected] Medarbetare Anne-Berit Ekström Britt-Marie Eriksson Daniel Holmgren Gerda Lindeblad- Bergstrand Åsa Mårtensson Lotta Sjögreen Marie-Louise Stridh Már Tulinius Finansiärer FoU Västra Götaland Dystrofia myotonika typ 1 (DM1) hör till de vanligare ärftliga neuromuskulära sjukdomarna bland barn och ungdomar. Sjukdomen är en multiorgansjukdom med symptom från muskulatur, mag-tarmsystem, endokrina system, hjärta och centrala nervsystemet. Kring gruppen barn och ungdomar med DM1 pågår sedan flera år ett regionalt samarbete mellan Drottning Silvias barn- och ungdomssjukhus, Avd. för odontologi vid Göteborgs universitet, Mun-H-Center, barnklinikerna och ungdomshabiliteringarna i Västra Götaland, Halland och Skåne. Under åren och har flera tvärprofessionella projekt genomförts i Västra Götaland, Halland och Skåne. En tioårs uppföljningsstudie genomförs nu av de tidigare undersökta barnen och ungdomarna, där flera nu hunnit bli unga vuxna. Syftet med studien är att ta reda på hur sjukdomens konsekvenser vad gäller fysisk hälsa, inlärningsförmåga, beteendeavvikelser, motorik, orofacial funktion, tandhälsa och bettutveckling förändras över tid hos barn, ungdomar och unga vuxna med DM 1. Vidare att ta reda på hur vanligt det är med kardiella och respiratoriska symptom samt slutligen hur aktivitetsförmågan påverkas. Undersökningar av fysisk hälsa, inlärningsproblem, beteendeavvikelser, lung- och hjärtfunktion, grov- och finmotorik, aktivitetsförmåga, orofaciala problem och tandhälsa genomförs nu av läkare, psykolog, sjukgymnast, tandläkare, logoped och arbetsterapeut. Denna longitudinella studie är av stor betydelse för att ge information om hur den mångfasetterade kliniska bilden, muskelfunktion, munhälsa och den orofaciala funktionen förändras över tid hos barn, ungdomar och unga vuxna med DM1. Detta kan ge underlag för att fastställa vilka som löper störst risk för försämrad utveckling och vilka funktioner som synes ha mest inverkan på försämringstakten. Denna kunskap kan ligga till grund för att bestämma när och hur insatser för dessa barn, ungdomar och unga vuxna bör användas, för att på bästa sätt stimulera till god vård och rehabilitering samt en positiv utveckling för den enskilde individen. Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar Söderpalm AC, Magnusson P, Ahlander AC, Karlsson J, Kroksmark AK, Tulinius M, Swolin-Eide D. Bone mass development in patients with Duchenne and Becker muscular dystrophies: a 4-year clinical follow-up. Acta Paediatr Apr;101(4): Söderpalm AC, Magnusson P, Kroksmark AK, Karlsson J, Tulinius M. Effect on bone remodeling after vibration treatment in Duchenne muscular dystrophy. Bone May;50(1): Kimber E, Tajsharghi H, Kroksmark AK, Oldfors A, Tulinius M. Distal arthrogryposis: clinical and genetic findings. Acta Paediatr Aug;101(8):

136 Barnneurologi Barnpsykiatri Habilitering Medfödd skada på plexus brachialis: En prospektiv långtidsuppföljning av läkning och funktionell förmåga I Huvudman Anna-Lena Lagerkvist [email protected] Medarbetare Börje Bager I Eva Beckung II Pia Fransson III Bill Hesselmar III Ola Hjalmarson II Annika Johansson I Urban Johansson I Sofia Lindbeck *III Charlotte Pilmo *III Staffan Redfors III Gunilla Sten II Paul Uvebrant I * Sjukgymnaststudent Finansiärer ALF II Astra Tech HealthCare III Drottning Silvias barn- & ungdomssjukhus Forskningsfond II Folke Bernadotte Stiftelsen II FoU Västra Götaland I Majblomman II Sahlgrenska Universitetssjukhusets Stiftelser II Bakgrund Bland de födda barnen i Västra Götalandsregionen och Halland från november 1999 till november 2001 hittades 114 barn med en medfödd skada på plexus brachialis. Nittioåtta av barnen undersöktes av sjukgymnast vid sex tillfällen fram till 18 månaders ålder avseende muskelstyrka, ledrörlighet, handpreferens och funktionell förmåga. Svårighetsgraden av skadan bestämdes. Arton barn hade vid 18 månaders ålder symptom av skadan. Fem barn hade en mild, 11 en moderat och två barn en svår skada. Syfte Syftet med aktuell studie är att undersöka om något av de barn, som friskförklarades vid 18 månaders ålder, nu har symptom från den arm, som vid födelsen hade en svaghet. Syftet är också att undersöka ledrörlighet, muskelstyrka, sensibilitet och förekomst av smärta, samt funktionell förmåga i den skadade armen, hos de barn, som hade kvarvarande symptom av plexus brachialisskadan vid 18 månaders ålder. Material och Metod En enkät har skickats ut till målsman till de 80 barn, som deltog i den tidigare multicenterstudien och som friskförklarades vid 18 månaders ålder. Barnen är födda från november 1999 till november Om föräldrarna anger att barnet har symptom av skadan, kommer barnet att vid ett tillfälle undersökas av en sjukgymnast avseende ledrörlighet, muskelstyrka, sensibilitet, smärta, samt funktionell förmåga. De 18 barn, som vid 18 månaders ålder hade symptom av plexusskadan kommer att vid ett tillfälle undersökas enligt ovan. Ledrörlighet mäts med en goniometer. Muskelstyrka graderas enligt en sexgradig ordinalskala enligt Janda, alternativt med en dynamometer en s.k. myometer. Sensibilitet graderas enligt Narakas. Smärta noteras med en visual analogue scale (VAS), samt en smärtteckning. Funktionell förmåga bestäms genom ett frågeformulär Children s Hand-use Experience (CHEQ), samt standardiserad undersökning, där bl.a. förmågan till bimanuella övningar noteras. Funktionell rörelseförmåga graderas enligt en femgradig ordinalskala (Mallet). Gradering av funktionsförmåga enligt International Classification of Functioning, Disability and Health (ICF) kommer att genomföras. Delrapport: Datainsamling pågår. Av de 78 utskickade frågeformulären till barnen, som friskförklarades vid 18 månaders ålder, har 69 svarat, vilket ger en svarsfrekvens på 88%. Föräldrarna till två av dessa barn har angivit att barnet har symptom från den tidigare skadade armen. Ett av dessa barn är undersökt enligt ovan och det andra barnet kommer att undersökas. De övriga barnen har nu inga symptom av den tidigare skadan. Två av de 80 barnen har flyttat utomlands. 135

137 Fjorton av de 18 barn, som hade symptom av plexus brachialisskadan vid 18 månaders ålder har undersökts enligt ovan. Två familjer har tackat nej till att barnen undersöks. Dessa familjer kommer att intervjuas angående barnens aktuella status avseende den skadade armen. Undersökningstider för resterande två barn är planerade under våren Av de 14 undersökta barnen har 10 barn gjort ortopediska operationer av den skadade armen och tre av dessa barn har även gjort en nervkirurgi. Fyra barn har inte genomgått någon kirurgi. Den skadade armen var signifikant svagare i sju testade muskelgrupper, samt i handstyrka jämfört med icke skadad arm. Ett signifikant mindre rörelseomfång fanns i axelflektion, axel inåt- och utåtrotation, samt armbågsextention i skadad arm jämfört med icke skadad arm. Den ytliga sensibiliteten var nedsatt hos ett barn och den djupa sensibiliteten var nedsatt hos tre barn. Stereognosin var utan anmärkning hos alla testade barn. Ett barn hade ont i sin skadade arm varje dag och sju barn hade ont i armen när de ansträngde den såsom vid simning, när de skrev länge eller hade gymnastik i skolan. Fem barn angav vissa svårigheter i sina dagliga aktiviteter såsom att knäppa ett halsband, öppna en flaska med skruvkork och ett mjölkpaket. De kunde dock utföra dessa aktiviteter, men de tyckte det var svårt och det tog längre tid för dem jämfört med sina kamrater. Åtta barn hade inga problem i de dagliga aktiviteterna. Alla kunde cykla och simma. Fyra barn använde den skadade handen för att skriva. Datainsamling och databearbetning fortsätter under våren Betydelse Plexus bracialis pares är den vanligaste neurologiska förlossningsskadan. Via obstetrisk forskning kan skadan förebyggas och via populationsbaserad, prospektiv, longitudinell uppföljning av drabbade barn kan prognostiska instrument utvecklas, behandling optimeras och urvalskriterier för nervrekonstruktionskirurgi skapas. Långtidsuppföljningar av personer med en medfödd skada på plexus brachialis är viktiga för att finna de, som på grund av skadan är muskelsvaga, har leddeformiteter, smärta eller funktionella svårigheter. Utvärdering av andningsgymnastikmetoder hos barn II Chest physical therapy to improve oxygenation in disabled children. A comparison of two methods Bakgrund Olika andningsgymnastikmetoder används för att evakuera luftvägssekret och förbättra gasutbytet, men få av dessa är vetenskapligt värderade. Spädbarn och många barn med neurologiska skador kan inte ta instruktioner och de kan på egen hand ha svårt att avlägsna ökade mängder luftvägssekret. Så kallade bankningar över barnets bröstkorg används på många platser i världen för dessa barn, men denna metod har ifrågasatts av många forskare. På Drottning Silvias barn- och ungdomssjukhus har istället under flera år används en andningsgymnastikmetod, som innebär att barnet gungas i olika lägen på en stor boll med syfte att stimulera till djupandning, åstadkomma en sekretevakuering och ett förbättrat gasutbyte. Denna metod har dock inte tidigare beskrivits eller utvärderats. Syfte Syftet med studien var att standardisera en andningsgymnastikmetod, där barnet gungas på en boll, utvärdera om den kan förbättra blodgastrycken hos barn med hypoxemi och att jämföra resultaten med s.k. bankning över barnets bröstkorg. 136

138 Material och Metod En behandlingseffekt bestämdes vara en ökning i syrgastryck på minst 1,0 kpa från före till efter behandling. En power-analys visade att 13 barn behövde inkluderas. Barnen hade en medianålder av 5,5 månader (range 0,2 53,0 månader). De behandlades vid två separata tillfällen med minst fyra timmars mellanrum. Vid en behandling gungades barnet på en stor boll med huvudet upp och kroppen vinklad ca. 30 mot golvet i fyra olika lägen under 12 minuter. Vid den andra behandlingen bankades barnets bröstkorg i fyra olika lägen med kroppen i planläge under 12 minuter. Tio minuter efter varje behandling utfördes 10 thoraxkompressioner då barnet andades ut. Transkutana blodgastryck, syrgasmättnad, hjärtfrekvens, andningsfrekvens, känslomässiga reaktioner, samt pipande andning/hosta noterades före och efter varje behandling. Tillägg De använda ordinalskalorna avseende vakenhet, ansiktsuttryck, kroppsrörelser och kvalitet av gråt var inte reliabilitetstestade. Syftet med den nu avslutade studien, Reliability of scales aimed to assess wakefulness and emotional reactions in infants and young children who cannot actively co-operate var att genomföra detta. Material och Metod Tjugoen barn i åldrarna 0-2 år har videofilmats under ca. en minut vardera. Barnen representerar de olika graderna i ovanstående skalor (15 olika skalsteg). Filmerna har granskats av 10 barnsjukgymnaster vid två separata tillfällen med minst två veckors mellanrum. Ordningen av filmerna har lottats vid båda visningstillfällena. Intra- och interreliabilitet av de fyra skalorna har beräknats med viktad Kappa statistik. Resultat Medelvärdet av viktad Kappa för alla fyra skalorna avseende intrareliabilitet var > 0,85 och avseende interreliabilitet > 0,86, vilka båda bedöms som mycket bra. Slutsats De nya skalorna är användbara för att skatta vakenhet, ansiktsuttryck, kvalitet av gråt, samt kroppsrörelser hos spädbarn och unga barn, som inte aktivt kan samarbeta. Betydelse Det är viktigt att utvärdera använda behandlingsmetoder, för att ta reda på om syftet med respektive behandling kan uppnås. Det är då också viktigt att reliabilitetstesta använda utvärderingsinstrument. Summary Aim The aim of the study was to describe a new chest physical therapy method, evaluate whether it improves blood gas tensions in children with hypoxemia, and compare the results with chest clapping. Subjects and Methods The new method implied that children were rocked on a ball with the head up and the body angled at 30 towards the floor. Power analysis required that 13 children participate. The patients [median age 5.5 months (range months)] were treated with both methods on two separate occasions for 12 minutes each. Ten minutes after each treatment, 10 thorax compressions were performed. Transcutaneous blood gases, oxygen saturation, heart rate, respiratory rate and emotional reactions were noted before and after each treatment. Results Neither of the methods improved the blood gas tensions. The children accepted the treatments well. Further studies are needed to address the positive effect of the new method as experienced by parents and physical therapists. 137

139 Addition The reliabilities of the ordinal scales used regarding wakefulness, facial expression, body movements and quality of crying were not investigated. The aim of the present study, Reliability of scales aimed to assess wakefulness and emotional reactions in infants and children who cannot actively co-operate, was to carry out this. Material and Methods Twenty-one children 0-2 years of age have been videotaped for one minute each. The children represent the 15 different scores in the scales used. The sequences of the children have been randomized and put together in different orders resulting in two films. The films have, at two separate occasions, been assessed by 10 physiotherapists working with children. Inter- and intrareliability of the scales have been determined by Kappa statistic with quadric weighting. Results The means of weighted Kappa for intra-rater reliability of the scales were all > 0.85 and the means of weighted Kappa for inter-rater reliability for the scales were all > 0.86 which are determined as very good. Conclusions The new scales are useful to assess wakefulness, facial expression, body movements and quality of crying in infants and children who cannot actively co-operate. Importance It is important to evaluate all treatment methods used, to investigate if the aim of each treatment may be obtained. It is also important to test the reliability of the outcome measurements used. Styrketräning av andningsmuskler hos barn och ungdomar, som upplever andningssvårigheter i samband med fysisk träning - en jämförelse mellan två metoder III Bakgrund Allt fler ungdomar som är fysiskt aktiva anger andningssvårigheter i samband med träning och tävlingar. Dessa problem har hittills mest uppmärksammats hos flickor, men problemen finns även hos pojkar. Tre ungdomar, som tränar simning på hög nivå och som upplever andningssvårigheter vid maximal ansträngning, har fått träna inspirationsmusklernas styrka genom att regelbundet andas i en ventil med motstånd på inandningssidan s.k. inspiratory muscle training (IMT). Ungdomarna säger, att de efter regelbunden träning under cirka en månad, har klarat simträningen bättre och haft mindre andningsproblem. Syftet med studien är att undersöka om fysiskt aktiva barn och ungdomar, som får andningssvårigheter i samband med fysisk träning, kan eliminera eller minska sina andningsbesvär om de regelbundet tränar andningsmusklerna. Frågeställningar 1. Kan andningsproblem i samband med fysisk träning minska hos barn och ungdomar genom regelbunden styrketräning av andningsmusklerna? 2. Kan styrkan i andningsmusklerna öka hos barn och ungdomar, som upplever andningsproblem i samband med fysisk träning, genom regelbunden styrketräning? 138

140 Material och Metod Trettiotvå barn och ungdomar, år, som remitteras till Drottning Silvias barn- och ungdomssjukhus för andningsproblem i samband med fysisk träning utreds av kliniska skäl med dynamisk spirometri, samt med sex minuters torrluftsprovokation för att utesluta bronkiell hyperreaktivitet. De som inte uppvisar någon bronkiell hyperreaktivitet, kommer att tillfrågas om att delta i aktuell studie. Deltagarna kommer att randomiseras till två olika grupper med 16 deltagare per grupp. Deltagarna i båda grupperna ska under två veckor innan studiestart och under studiens åtta veckor skriva dagbok och där ange eventuella andningssvårigheter och infektioner, mediciner, samt fysisk aktivitet, som pågår mer än 20 minuter. Andningssvårigheterna ska graderas med en visuell analog skala (VAS 1-10). Under studien ska de också i dagboken ange när de utför styrketräning av andningsmusklerna. Alla deltagare undersöks avseende vikt och längd, styrka i andningsmusklerna, samt genomför dynamisk spirometri vid studiestart och efter åtta veckor. Deltagarna i båda grupperna får vid studiestart instruktioner om att i samband med andningssvårigheter dra ner på takten eller avbryta aktuell aktivitet och samtidigt andas in genom näsan och ut mot halvslutna läppar. De ska då också försöka andas så djupa andetag som möjligt genom att använda diafragmamuskeln. De får träna detta i olika utgångsställningar och ska fortsätta denna träning i hemmet. De instrueras också att använda en lång och långsamt stegrad uppvärmning före en planerad fysisk aktivitet. Deltagarna i båda grupperna tränar styrkan i andningsmusklerna med en tvåvägsventil (Astra Tech HealthCare), ett munstycke, individuellt utprovade nipplar och en näsklämma. Olika motstånd kommer att användas i de båda grupperna. Deltagarna ska andas lugna andetag (tidalandning) i ventilen under en minut och därefter vila cirka 30 sekunder. Detta upprepas tre gånger. De ska i hemmet använda ventilen på detta sätt vid tre tillfällen per dag under åtta veckor. Deltagarna i båda grupperna kommer att instrueras att minst en gång per dag desinficera ventilen och tillbehör med kokande vatten. Båda grupperna kommer att informeras att om studien visar att styrketräning av andningsmusklerna kan minska andningsbesvär, kommer alla deltagare efter studien att erbjudas utrustning för detta ändamål. Telefonuppföljning görs efter två respektive sex veckor i båda grupperna. Alla deltagare får en kontrolltid till sjukgymnastiken Drottning Silvias barn- och ungdomssjukhus efter fyra veckor. Betydelse Att försöka minska andningsproblem i samband med fysisk aktivitet hos barn och ungdomar är angeläget, för att försöka hindra dem att sluta träna. Att vara regelbundet fysiskt aktiv ger en god kondition, samt förebygger hjärt-kärlsjukdomar i vuxen ålder och det är därför viktigt att dessa barn och ungdomar fortsätter att vara fysiskt aktiva. Datainsamling pågår. av pilotstudien till ovanstående projekt Ansträngningsutlösta andningssvårigheter hos barn och ungdomar Kan andningsmuskelträning minska problemen? Material och Metod Nio barn och ungdomar (sju flickor, två pojkar) mellan år med ansträngningsutlösta andningssvårigheter har deltagit i denna pilotstudie. En flicka fullföljde inte träningen. Studiedesign enligt ovanstående studie, men ingen randomisering genomfördes, utan alla använde samma motstånd vid andningsmuskelträningen, som en av grupperna i ovanstående studie. Resultat Studien visade en signifikant minskning av dyspnékänsla i samband med fysisk aktivitet [(VAS medianvärde fyra under två veckor före studien och VAS medianvärde ett under de två sista veckorna av studien (p<0,027)]. En negativ korrelation sågs mellan ökning av inspirationsmuskelstyrka och dyspnékänsla r= 0,812 (p<0,05). 139

141 Barnneurologi Barnpsykiatri Habilitering Prevention of Non-Synostotic Plagiocephaly: Guidelines for Child Health Care Nurses Huvudman Freda Lennartsson Medarbetare Göran Wennergren ** Anna Öhman * * Huvudhandledare ** Biträdande handledare Finansiärer FoU Skaraborg Primärvården Skaraborg Skaraborgsinsitutet för forskning och utveckling * * Huvudfinansiär A. Prevention of Acquired Cranial Asymmetry: Guidelines for Child Health Care Nurses Summary Background The prevalence of acquired cranial asymmetry has increased markedly following the recommendation to place infants supine when they sleep in order to prevent Sudden Infant Death. The window of opportunity to influence the shape of the infant s cranium is during the child s first few months of life. After six months of age there is a risk that a cranial asymmetry becomes permanent. It is suspected that neural-cognitive development, visual development and hearing can be influenced and also that mandibular asymmetry and otitis media can develop from permanent cranial asymmetry, but the cause-effect relationship is not yet determined. It is suspected that risk factors together with the supine position exacerbate the development of cranial asymmetry since not all infants in the supine position develop the problem. There are 64 suspected risk factors. The advice given at Swedish child health care centers seems to be inadequate in preventing the problem. Both child health care nurses and parents need more information about how the infant should be handled to prevent an acquired cranial asymmetry. Evidence-based guidelines are being developed as a practical working tool for child health care nurses. Regular assessments of the infant s cranial form, awareness of risk factors that increase infant vulnerability and early advice to parents are emphasized. Aim To prevent acquired cranial asymmetry while infants sleep safely through guidelines for child health care nurses and information to parents. Method Evidence-based guidelines for child health care nurses have been developed, tested in a pilot study and revised. The revised guidelines are being tested since January 2012 in an intervention study with a control group. External assessors, blinded to group, drive to 26 child health care centers in Skaraborg when the children are at their two, four and twleve-month clinic visits and do assessments of the infants head form. Parents fill in a form on the presence of suspected risk factors at the two-month visit. The percentage of children with cranial asymmetry in each group is compared to evaluate the guidelines. The effect of the presence of suspected risk factors on outcome is analyzed statistically. 140

142 Expected results Indications that the guidelines may need a second revision. B. Prevention of Acquired Cranial Asymmetry: A Reliability Study Summary Background Acquired cranial asymmetry is common today when infants are placed supine to sleep. Child health care nurses in Sweden have a golden opportunity to help prevent the problem, but they need more knowledge on how to do this. The Plagiocephaly Severity Assessment Scale and the Brachycephaly Severity Assessment Scale can be suitable for the nurses to use when they are assessing infant cranial form. The scales contain pictures of the various angles to observe while doing the assessment. A modified assessment scale is used by the external assessors in the Skaraborg child health care intervention study when they assess the 274 participating children s cranial form on three different occasions. The scales four severity steps are somewhat subjective. An objective reliability measure is needed in the intervention study. Aim To investigate the reliability of the assessors and the assessments in the intervention. Method 1. Seven assessors take an intra- and inter-assessor reliability test with 50 colored-pictures on two occasions with at least one week in between. The pictures are in a different order on the second occasion. The pictures are assessed using an abridged version of the modified assessment scale. 2. Five assessors go into a room one at a time and assess the cranial form of six infants when they are at their four-month clinic visit. The modified assessment scale is used. 3. When the 274 infants are at their twelve-month clinic visits, an external assessor, using the modified assessment scale and blinded to group, does an assessment of the child s cranial form and then leaves the room. A second external assessor, also blinded to group, then goes into the room and measures the child s head with a craniometer. 4. The reliability measurements are analyzed statistically. Expected results Measures of the reliability of the intervention study s assessors and assessments are obtained. C. Prevention of Acquired Cranial Asymmetry: An Intervention Summary Background A troublesome increase in acquired cranial asymmetry has been seen since the recommendation to place infants supine when they sleep in order to prevent Sudden Infant Death. There is consensus that consistent placement of the infant s head in the same position is a risk factor. It is suspected that other risk factors in conjunction with the supine sleeping position exacerbate the development of a cranial asymmetry, since not all infants that sleep supine develop the problem. The optimal time to influence cranial form is during the first months of life. After six months of age there is a risk of permanent cranial asymmetry. Both child health care nurses and parents need more knowledge about how to handle the infant to 141

143 prevent positional-related cranial asymmetry. An intervention at 26 child health care clinics in Skaraborg began in January Fifty-seven nurses and 274 infants and their parents are participating. Aim To investigate if guidelines and education for child health care nurses and information to parents will help to prevent acquired cranial asymmetry while infants sleep safely. Method Intervention group: Thirty-nine child health care nurses recruit families with newborns for the study, coordinate the visits and work actively after the guidelines. Control group: Eighteen child health care nurses recruit families with newborns for the study, coordinate the visits and work as usual. Parents: Parents of 274 newborns agree to infant-parent participation and follow their nurse s recommendations at home. External assessors: Five assessors, blinded to group, drive to the 26 child health care clinics in conjunction with the children s two, four and twelve-month clinic visits and do assessments of the children s cranial form. Expected results The percentage of children with cranial asymmetry at 12 months is less in the intervention group. D. Prevention of Acquired Cranial Asymmetry: A Parent Questionnaire Summary Background Between 10-40% of infants have some degree of cranial asymmetry according to different studies. There are 64 factors suspected of influencing the development of an acquired cranial asymmetry. The optimal time to prevent and to correct the problem is as early as possible. After six months of age there is a risk of permanent asymmetry. Parents of infants need more information on how they should handle their infant in order to prevent the development of a cranial asymmetry and on how to decrease an asymmetry that has already developed. The advice now given at the Swedish child health care centers that infants should sleep supine, play on their tummies, use a pillow while they sleep until they begin to turn over (at which time the pillow must be taken away) and that parents should alternate the direction in which the child s head is placed - is not enough. In an attempt to prevent the problem, an intervention was initiated in January 2012 at 26 child health care clinics in Skaraborg. Aim To investigate what information on prevention of acquired cranial asymmetry parents are receiving from their child health care nurses. Method Parents of the 274 infants participating in the intervention study are asked to fill in a questionnaire in conjunction with the infants four-month clinic visit. Parents in both groups fill in a questionnaire with seven questions regarding what information they have received from their nurses at the clinic. Parents mark an x in front of all the alternatives in each question that apply for them. Expected results Parents in the intervention group have gotten more information on prevention of cranial asymmetry from their child health care nurses than parents in the control group. 142

144 Barnneurologi Barnpsykiatri Habilitering Från totta till soffa : En interventionsstudie av sex barn med fonologisk språkstörning Huvudman Nanna Palle [email protected] Medarbetare Agneta Berntsson Carmela Miniscalco 1 Christina Persson 1 1 Inst. för neurovetenskap och fysiologi, Göteborgs universitet Finansiärer FoU Västra Götaland Sunnerdahls Handikappfond Wilhelm & Martina Lundgrens Vetenskapsfond Syftet med denna studie var att undersöka en allmänt vedertagen behandlingsmodell av fonologiska språkstörningsprocesser hos svenska förskolebarn. Sex barn mellan 4;1 och 5;7 år med liknande fonologisk språkstörning fick en individuellt anpassad intervention innehållande, i varierande omfattning, artikulatoriska, fonologiska och meta-fonologiska metoder. Målet för interventionen var att etablera frikativor. En single-subject multiple baseline design med /f/ och /s/ som målfonem (beroendevariabler) och velara klusiler och /r/ som kontrollfonem (kontrollvariabler) användes. Generaliseringsdata visade förbättrad produktion av de behandlade fonemen hos fem av barnen medan en flicka etablerade /f/ men inte /s/. Kontrollfonemen förblev oförändrade hos alla barn. Barnen behövde mellan sex och 18 terapisessioner för att nå interventionsmålet. Individuellt anpassad intervention visade sig vara en effektiv metod för att förbättra talproduktionen hos de flesta av barnen med fonologisk språkstörning. Studien belyser vikten av att beakta heterogeniteten hos barn med fonologisk språkstörning. Summary The purpose of this study was to investigate a commonly applied intervention model for treating phonological processes in Swedish pre-school children. Six children between 4;1 and 5;7 years with similar developmental phonological disorder (PD) received an individually adjusted intervention including, to a varying extent, articulatory, phonological and meta-phonological approaches. The goal of intervention was to establish fricatives. A single-subject multiple-baseline design with /f/ and /s/ as target phonemes (dependent variables) and velar plosives and /r/ as control phonemes (control variables) was used. Generalization probe data showed improved production of the treated phonemes in five of the children while one girl established /f/ but not /s/. The control phonemes remained unchanged for all children. The children needed between six and 18 therapy sessions to reach the intervention goal. An individually adjusted intervention proved to be an effective method for improving speech production in most of the children with PD. The study highlights the importance of considering heterogeneity in children with PD. Vetenskaplig rapport Publicerad originalartikel Palle N, Berntsson A, Miniscalco C, Persson C. The effectiveness of phonological intervention in preschool children: a single-subject design study. Logoped Phoniatr Vocol Nov 29 [Epub ahead of print]. 143

145 Barnneurologi Barnpsykiatri Habilitering Anorexia Nervosa: En randomiserad behandlingsstudie Huvudman Gunilla Paulson-Karlsson vgregion.se Medarbetare Ulf Axberg 1 Lauri Nevonen 2 1 Psykologiska Inst., Göteborgs universitet 2 Praktikertjänst Psykiatri AB, Stockholm Finansiärer FoU Västra Götaland Bakgrund Anorexia nervosa (AN) utgör den allvarligaste formen av ätstörning. Världens sexton ledande anorexiforskare sammanfattar behandlingsforskningen vid AN fram till idag på följande sätt: 1. Det finns mindre än ett dussin kontrollerade öppenvårdsstudier i världen (åtta har genomförts i England, en i USA, en på Nya Zeeland) 2. Av dessa studier har endast några få varit rigoröst kontrollerade (endast en har använt manualiserad behandling) 3. Undersökningsgrupperna är små 4. Studierna har för låg styrka för att kunna leda till några slutsatser om effekt 5. Flera studier har endast använt frågeformulär än den mer pålitlig diagnostiska intervjun. 6. Höga bortfallsiffror 7. Fåtal långtidsuppföljningar. Forskarna menar att det är oerhört viktigt att behandlingsforskningen vid AN uppmuntras och prioriteras. Man förslår manualbaserad kognitiv beteendeterapi som den viktigaste behandlingsformen att utvärdera för AN. Därefter förslår man familjebaserade interventioner. Särskilt viktig är att rikta sig till unga vuxna eftersom det i allt väsentligt saknas forskningsdata om behandlingsresultat. Syfte-Metod Att undersöka effekten av manualbaserad individuell kognitiv-beteendeterapi (KBT) och Separerad Familjeterapi (SFT) i en randomiserad studie för AN. Frågeställningar: 1) Är KBT lika effektiv som SFT för AN? 2) Är SFT kostnadseffektivt jämfört med KBT? 3) Hur mycket påverkar behandlingsförväntningar resultatet och patienttillfredsställelsen? Material Kvinnliga AN patienter mellan år från väntelistan på AB-mottagningen, DSBUS randomiseras till KBT eller SFT. Metod Deltagarna kommer att mätas före och efter 1,5 åriga psykoterapibehandlingar samt 18 månader efter avslutad behandling med intervju, självskattningsformulär och BMI. Oberoende testpersonal genomför all testning med en stor variation av instrument. Fyra psykoterapeuter, alla tränade i båda behandlingsmetoderna kommer att alternera mellan behandlingarna för att kunna kontrollera för terapeutfaktorn. Samtliga terapisessioner kommer att ljudbandas för att möjliggöra bedömning av samstämmighet mellan behandlingsmanual och behandling. Rekrytering, datainsamling och behandling pågår. 144

146 Betydelse Det vetenskapliga värdet av studien ligger framförallt i ny kunskap om den relativa effektiviteten i individualterapi- respektive familjeterapi för unga vuxna patienter med anorexia nervosa. Det ligger ett stort vetenskapligt värde i att genomföra behandlingsstudier kring AN eftersom det är ett allvarligt problem med höga sjukvårdskostnader och hög mortalitet. Vi kommer genom studien att högst väsentligt bidra med kunskap kring effektiva behandlingsmetoder med en forskning som ligger i den vetenskapliga frontlinjen. Det är också ett stort värde i att bedriva psykosocial forskning med rimliga/höga krav på vetenskaplig kontroll på en vanlig behandlingsinstitution. Det förekommer mycket kontakter mellan olika ätstörningsverksamheter i Västra Götaland. Vi är övertygade om att resultaten kommer att spridas effektivt inom länet men också nationellt och internationellt. Projektets ställning nationellt/internationellt Professor Fairburn, Oxford, England, världens ledande auktoritet på behandling av ätstörningar har lämnat väsentliga bidrag till val av behandlingsalternativ och forskningsdesign. Det förekommer i dagsläget inga randomiserade behandlingsstudier på ätstörningsområdet i Norden. Vårt projekt är unikt i så mening att vi ämnar studera en relativt liten och mycket belastad patientgrupp kring vilka det endast finns ett fåtal studier i världen. Vetenskaplig rapport Publicerad originalartikel Paulson-Karlsson G, Nevonen L. Anorexia nervosa: treatment expectations - a qualitative study. J Multidiscip Healthc. 2012;5: Doktorsavhandling Gunilla Paulson-Karlsson. Anorexia nervosa; treatment expectations, outcome and satisfaction. Örebro universitet, 23 november

147 Barnneurologi Barnpsykiatri Habilitering Aktivitetsutförande och delaktighet hos barn födda med ryggmärgsbråck Performance of activities in daily living and perceived participation in children born with spina bifida Huvudman Marie Peny-Dahlstrand Medarbetare Gunilla Gosman- Hedström Lena Krumlinde- Sundholm 1 Anne-Christine Åhlander 1 Karolinska Institutet, Stockholm Finansiärer FoU Göteborg & Södra Bohuslän FoU Västra Götaland/ Handikappkomittén Norrbacka Eugeniastiftelsen Petter Sifverskiölds Minnesfond Riksförbundet för Rörelsehindrade Barn & Ungdomars Forskningsstiftelse Bakgrund Barn med ryggmärgsbråck har beskrivits som mindre delaktiga i de aktiviteter som är viktiga för att mogna till autonoma vuxna. De har också bedömts ha nedsatt förmåga till planering och initiativ. Rätten till delaktighet för barn och ungdomar med funktionshinder är en ideologisk bas för habilitering i dag. Får en person, som har en begränsning i att initiera, planera och driva en aktivitet, inskränkt delaktighet? Ingen studie med syfte att bedöma upplevd delaktighet i relation till förmåga att genomföra vardaglig aktiviteter har gjorts på denna grupp barn. Syfte Kartlägga förmågan till aktivitetsutförande i dagligt liv hos barn med ryggmärgsbråck och undersöka hur den påverkar den upplevda delaktigheten. Metod Urval: Alla barn födda med ryggmärgsbråck (ca. 60 barn) födda , boende i Västra Götaland, Värmland och Halland med eller utan hydrocephalus. Datainsamling: Bedömning av aktivitetsutförande med Assessment of Motor and Process Skills (AMPS). Skattning av barnens och föräldrarnas uppfattning av barnets delaktighet med skattningsformulär enligt Granlund och Eriksson, och lärarnas uppfattning av barnens delaktighet med School Function Assessment (SFA) och skattningsformulär enligt Granlund och Eriksson. Databearbetning: - Datan från AMPS-bedömningarna kommer att presenteras deskriptivt grafiskt, och relateras till olika normvärden, men också bearbetas så att samband belyses med olika bakgrundsvariabler som ålder, mobilitet enligt skattningsskala och förekomst av hydrocephalus. - Den skattade delaktigheten skall beskrivas deskriptivt, barnens egen skattning, lärares skattning, och förälders skattning var för sig. Samband mellan barnets förälderns och lärarens skattningar skall också studeras. - Den AMPS profil som barnen får skall jämföras dels med barnens skattning av sin delaktighet och dels lärarnas och föräldrarnas skattning av barnens delaktighet. Dessa data kommer att bearbetas och presenteras med olika former av korrelationsanalyser för att tydliggöra samband och variationer i data. 146

148 Relevans Kunskapen om sambandet mellan förmåga att genomföra aktiviteter och upplevd delaktighet, får stor betydelse för hur stödet till denna grupp barn skall utformas. Genom ökad insikt om vardagsfungerande och delaktighet kan bättre stöd ges för att individen som föds med ryggmärgsbråck skall kunna få ökad självständighet och delaktighet i samhällslivet som vuxen, vilket inte bara kan ses som en vinst för individen utan även för samhället. Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar Peny-Dahlstrand M, Gosman-Hedström G, Krumlinde-Sundholm L. Are there cross-cultural differences of ADL ability in children measured with the Assessment of Motor and Process Skills (AMPS)? Scand J Occup Ther Jan;19(1): Peny-Dahlstrand M, Krumlinde-Sundholm L, Gosman-Hedström G. Is autonomy related to the quality of performance of everyday activities in children with spina bifida? Disabil Rehabil. 2012;34(6): Konferensbidrag Peny-Dahlstrand M, Krumlinde-Sundholm L, Gosman-Hedström G. Relationen mellan autonomi och aktivitetsutförande hos barn ryggmärgsbråck. HAB 2012 (13e forskningskonferensen) Fånga framtiden- möjligheter för ökad aktivitet och delaktighet april 2012, Örebro, Sverige. Peny-Dahlstrand M, Krumlinde-Sundholm L, Gosman-Hedström G. Is autonomy related to the quality of performance of everyday activities in children with spina bifida? 9th COTC congress of Occupational Therapy May 24-27, Stockholm, Sweden. Peny-Dahlstrand M, Krumlinde-Sundholm L. Are there cross-cultural differences of ADL ability in children measured with the AMPS? 9th COTC congress of Occupational Therapy May 24-27, Stockholm, Sweden. Peny-Dahlstrand M, Krumlinde-Sundholm L, Gosman-Hedström G. To get things done, the challenge in everyday life for children with spina bifida- The effects of the quality of performance on autonomy. Finding our way. The 23rd International Conference for Spina Bifida and Hydrocephalus, June 15-16, 2012, Stockholm, Sweden. Peny-Dahlstrand M, Krumlinde-Sundholm L. To get things done, the challenge in everyday life for children with spina bifida- The effects of the quality of performance on autonomy National Spina Bifida Conference, Australian Masterclass 19th and 20th October, 2012, Sydney, Australia. 147

149 Barnneurologi Barnpsykiatri Habilitering Logopedbedömning av barn med utfall från tidig språkscreening från barnavårdcentraler i Göteborg Huvudman Eva Sandberg [email protected] Medarbetare Carmela Miniscalco* * Huvudhandledare Finansiärer FoU Göteborg & Södra Bohuslän I januari 2009 infördes en 2½ års språk- och autismscreening på alla barnavårdcentraler (BVC) i Göteborg. Barn med misstänkt språkstörning remitteras till enheten för barnlogopedi och barn med misstänkt autismspektrumstörning remitteras till enheten för barnneuropsykiatri DSBUS/BNK. Syftet med denna studie är att undersöka om språkscreeningen identifierar den avsedda patientgruppen, nämligen barn med språkstörning. Prevalens för språkstörning hos barn i denna åldersgrupp är cirka 6%. I Göteborg remitterades cirka 1% av 2½-åringar som bedömdes under 2009 och cirka 3% Studiegrupp är samtliga barn som remitteras från BVC:s tidiga språkscreening till enheten för barnlogopedi under år Projektet har en epidemiologisk ansats. Statistiska metoder för att beräkna prevalens, andelen sant/falskt positiva och negativa utfall kommer att användas. Eventuella skillnader, likheter mellan BVC sjuksköterskan screenings resultat och logopedbedömningen kommer att beräknas och signifikansprövas. Bedömning hos logoped i tidig ålder har som målsättning att optimera vardagskommunikation och minimera eventuella beteendeproblem t. ex. dåligt självförtroende, svårigheter i lek- och samspelssituationer samt förebygga senare tal- och språksvårigheter och risk för läs- och skrivsvårigheter. Tidplan för genomförande: 1/ t. o. m. 1/

150 Barnneurologi Barnpsykiatri Habilitering Neuromuskulära sjukdomar hos barn och ungdomar Huvudman Már Tulinius Medarbetare Lisa Berglund Niklas Darin ** Anne-Berit Ekström Anna-Karin Kroksmark Lotta Sjögreen Kalliopi Sofou * Ulrica Sterky Diana Swolin-Eide Ann-Charlott Söderpalm Brynja Thorarinsdóttir * * Doktorand ** Huvudhandledare Finansiärer ALF Neuromuskulära sjukdomar angriper någon del av den motoriska enheten: motoriska nervceller i ryggmärgen, perifera nerver, neuromuskulära transmissionen eller muskelfibrerna. Dessa sjukdomar drabbar knappt 1/1000 barn och flera är dödliga under barnåren. De flesta är ärftliga och för flertalet är orsaken okänd. Syfte Att med kliniska, molekylärgenetiska, muskelmorfologiska, samt biokemiska metoder korrelera genotyp till fenotyp vid olika neuromuskulära sjukdomar hos barn samt att studera naturalförlopp och riktade behandlingsinsatser vid olika väldefinierade former. Metod, material, arbetsplan och preliminära resultat Barn med neuromuskulära sjukdomar från olika delar av landet utgör underlaget för studierna. Projektet delas upp i sex olika delprojekt: A. Duchennes muskeldystrofi B. Dystrofia myotonika C. Spinal muskelatrofi D. Ärftliga medfödda myopatier E. Mitokondriella sjukdomar F. Arthrogryposis multiplex congenita Samtliga projekt pågår och inom varje projekt genomförs korrelation av genotyp till fenotyp. Delprojekt A innefattar även behandlingsstudier medan övriga innefattar naturalförloppsstudier. Betydelse I regionen finns cirka 250 barn och ungdomar med olika neuromuskulära sjukdomar. Kunskap om den genetiska förändringen och förhållandet genotyp/fenotyp samt naturalförlopp är av stor betydelse för prognos, för genetisk vägledning, inklusive anlagsbärardiagnostik, för att förstå sjukdomsmekanismerna och för utveckling av kausal terapi. 149

151 Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar Söderpalm AC, Magnusson P, Ahlander AC, Karlsson J, Kroksmark AK, Tulinius M, Swolin-Eide D. Bone mass development in patients with Duchenne and Becker muscular dystrophies: a 4-year clinical follow-up. Acta Paediatr Apr;101(4): Söderpalm AC, Magnusson P, Kroksmark AK, Karlsson J, Tulinius M. Effect on bone remodeling after vibration treatment in Duchenne muscular dystrophy. Bone May;50(1): Aring E, Ekström AB, Tulinius M, Sjöström A. Ocular motor function in relation to gross motor function in congenital and childhood myotonic dystrophy type 1. Acta Ophthalmol Jun;90(4): Sofou K, Moslemi AR, Kollberg G, Bjarnadóttir I, Oldfors A, Nennesmo I, Holme E, Tulinius M, Darin N. Phenotypic and genotypic variability in Alpers syndrome. Eur J Paediatr Neurol Jul;16(4): Kimber E, Tajsharghi H, Kroksmark AK, Oldfors A, Tulinius M. Distal arthrogryposis: clinical and genetic findings. Acta Paediatr Aug;101(8): Roos S, Darin N, Kollberg G, Andersson Grönlund M, Tulinius M, Holme E, Moslemi AR, Oldfors A. A novel mitochondrial trna Arg mutation resulting in an anticodon swap in a patient with mitochondrial encephalomyopathy. Eur J Hum Genet Jul 11 [Epub ahead of print]. Bokkapitel Tulinius M. Neuromuskulära sjukdomar. I: K.Hanseus, H.Lagercrantz, T. Lindberg, red. Barnmedicin.Lund: Studentlitteratur; s Pågående doktorandprojekt Biträdande handledare Antovan K Seyedi Honarvar [Huvudhandledare: Marita Andersson-Grönlund, Inst. för neurovetenskap och fysiologi, Biträdande handledare: Niklas Darin, Inst. för kliniska vetenskaper, båda vid Göteborgs universitet]. Mitokondriella sjukdomar och dess påverkan på ögon- och synfunktion. Kalliopi Sofou [Huvudhandledare: Niklas Darin, Inst. för kliniska vetenskaper, Göteborgs universitet]. Mitokondriella encefalomyopatier hos barn. Brynja Thorarinsdóttir [Huvudhandledare: Niklas Darin, Inst. för kliniska vetenskaper, Göteborgs universitet]. Tidigt debuterande muskelsjukdomar hos barn. 150

152 Barnneurologi Barnpsykiatri Habilitering Huvudman Paul Uvebrant Medarbetare Eva Beckung Jens Böhmer Göran Carlsson Malin Carlsson Nystrand Marta Coelho Tove Hallböök *** Kate Himmelmann ** Ragnhildur Kristjánsdóttir Anna-Lena Lagerkvist Barbro Lindquist Malin Nystrand Meta Nyström-Eek Ingrid Olsson Eva-Karin Persson Magnus Påhlman * Attila Szakacs * Gerd Viggedal * Doktorand ** Huvudhandledare *** Biträdande handledare Encefalopatier Barn Patientnära forskning avseende epidemiologi, etiologi, diagnostik, terapi och prevention vid neurologiskt betingade funktionshinder och funktionssörningar hos barn och ungdomar, i första hand cerebral pares, epilepsi, hydrocefalus och sjukdomar i vit hjärnvävnad Encephalopathies in children Clinical research concerning epidemiology, aetiology, treatment and prevention in neurological impairments and disabilities in children and adolescents, mainly cerebral palsy, epilepsy, hydrocephalus and disorders of the cerebral white matter Målsättning Att skapa metoder för prevention, diagnostik och behandling av neurologiska funktionsstörningar hos barn. Metod Epidemiologi, etiologi och konsekvenser för individen studeras och nya behandlingsformer utvecklas och utvärderas. Arbetsplan: Vid cerebral pares analyseras epidemiologi, etiologi, funktion, behandlingseffekter och delaktighet i EU-samarbete (SCPE, SPARCLE, ENSACP) samt lokalt via den västsvenska CP-panorama studien, kompletterat med neurobiologisk, endokrinologisk och neuropsykiatrisk forskning. Vid epilepsi utvecklas och utvärderas epilepsikirurgi, vagusnerv stimulering och modifierad ketogen kostbehandling. Icke anfallsrelaterade effekter av epilepsi och dess behandling på kognition, beteende, tillväxt och hälsa studeras. Hydrocefalus/ryggmärgsbråck och plexus brachialispares undersöks avseende epidemiologi, etiologi, neurokirurgisk behandling och resulterande funktionsstörningar, närmast i två unika långtidsuppföljningar. Sjukdomar i vit hjärnvävnad: orsaker, kliniska entiteter och underliggande neurobiologi studeras i samarbete med neurokemi och neuroradiologi i ett omfattande nordiskt material. Sedan föregående år har narkolepsiforskning adderats till projektet. Betydelse Kartläggning av neurologiska funktionshinder kopplad till basal neurobiologisk forskning samt analys och utveckling av diagnostiska och terapeutiska metoder möjliggör prevention och lindring. Den beskrivna kliniska forskningen har möjlighet att ge omedelbar effekt på praxis. Summary Aims To develop methods for prevention, diagnosis, and treatment of neuroimpairments and disabilities in children. Methods Epidemiology, aetiology and consequences for the individual are studied and new treatments are developed and evaluated. 151

153 Barnneurologi Barnpsykiatri Habilitering Finansiärer ALF Drottning Silvias barn- & ungdomssjukhus Forskningsfond Elisabeth & Alfred Ahlqvist Stiftelse Folke Bernadotte Stiftelsen Föreningen Margarethahemmet Gunvor & Josef Anérs Stiftelse Linnéa & Josef Carlssons Stiftelse Norrbacka Eugeniastiftelsen RFB SCPE-Net Riksförbundet för Rörelsehindrade Barn & Ungdomars Forskningsstiftelse Torbjörn Jebners Fond Vettergrens Stiftelse Wilhelm & Martina Lundgrens Vetenskapsfond Plans In cerebral palsy the epidemiology, aetiology, function, treatment effects and participation are studied in an EU-projects (SCPE, SPARCLE, ENSACP) an in the local west Sweden CP-panorama study, including neurobiology, endocrinology and neuropsychiatric research. In epilepsy, diagnostic methods, neurosurgical treatment, vagal nerve stimulation and modified ketogenic diet are developed and evaluated. Non-seizure related effects of epilepsy and its treatment on cognition, behaviour, development, growth and health are studied. Hydrocephalus, neural tube defects and brachial plexus palsy are investigated regarding epidemiology, aetiology, surgery and resulting disability. Two unique long-term follow-up studies have been started. Disorders of the cerebral white matter: aetiology, clinical entities and underlying neurobiology are studied in collaboration with neuroradiology, neurochemistry and neuropathology. Relevance Clinical studies of neurological impairments, disabilities and participation, connected with basal neurobiological research and development of diagnostic and therapeutic methods have the potential to prevent and reduce the disabling consequences of these neuroimpairments. The results from the clinical research described can be immediately implemented in clinical praxis. Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar Hallböök T, Ji S, Maudsley S, Martin B. The effects of the ketogenic diet on behavior and cognition. Epilepsy Res Jul;100(3): Viggedal G, Kristjansdottir R, Olsson I, Rydenhag B, Uvebrant P. Cognitive development from two to ten years after pediatric epilepsy surgery. Epilepsy Behav Sep;25(1):2-8. Colver A, Thyen U, Arnaud C, Beckung E, Fauconnier J, Marcelli M, McManus V, Michelsen SI, Parkes J, Parkinson K, Dickinson HO. Association between participation in life situations of children with cerebral palsy and their physical, social, and attitudinal environment: a cross-sectional multicenter European study. Arch Phys Med Rehabil Dec;93(12): Sandstedt E, Fasth A, Fors H, Beckung E. Bone health in children and adolescents with juvenile idiopathic arthritis and the influence of short-term physical exercise. Pediatr Phys Ther Summer;24(2):155-61; discussion 162. Schubert-Hjalmarsson E, Öhman A, Kyllerman M, Beckung E. Pain, balance, activity, and participation in children with hypermobility syndrome. Pediatr Phys Ther Winter;24(4): Ohman AM, Beckung ER. A pilot study on changes in passive range of motion in the cervical spine, for children aged 0-5 years. Physiother Theory Pract Dec 27 [Epub ahead of print]. Översiktsartiklar Wennergren G, Uvebrant P. Pediatrisk forskning i Göteborg. Barnläkaren. 2012;6:24-6. Uvebrant P. The health of tomorrow`s children. Publ Ser Rev: Eur Sci & Tech. 2012; (14):

154 Bokkapitel Uvebrant P. Cerebral pares. I: Hanseus K, Lagercrantz H, Lindberg T, red. Barnmedicin. Lund: Studentlitteratur; s Uvebrant P. Epilepsi. I:Hanseus K, Lagercrantz H, Lindberg T, red. Barnmedicin. Lund: Studentlitteratur; s Uvebrant P. Hydrocefalus. I:Hanseus K, Lagercrantz H, Lindberg T, red. Barnmedicin. Lund: Studentlitteratur; s Olsson I. Ryggmärgsbråck. I:Hanseus K, Lagercrantz H, Lindberg T, red. Barnmedicin. Lund: Studentlitteratur; s Handledare övriga medarbetare Magnus Påhlman [Huvudhandledare: Kate Himmelmann, Inst. för kliniska vetenskaper, Biträdande handledare: Christopher Gillberg, Inst. för neurovetenskap och fysiologi, båda vid Göteborgs universitet]. Cerebral pares och autismspektrumtillstånd samt ADHD hos barn I ett populationsbaserat västsvenskt material. Attila Szakács [Huvudhandledare: Niklas Darin, Biträdande handledare: Tove Hallböök, båda vid Inst. för kliniska vetenskaper, Göteborgs universitet]. Narkolepsi hos barn i Västra Götaland och Halland

155 Barnneurologi Barnpsykiatri Habilitering Huvudman Elisabet Wentz Medarbetare Henrik Anckarsäter II Eva Billstedt III Jovanna Dahlgren V Carina Gillberg II Christopher GillbergII, IV Nanna Gillberg I Bibbi Hagberg IV Lars Hansson III Britt Hedman-Ahlström I Björn Kadesjö I Louise Karlsson *VI Bertil Lundberg *1, III Agneta Nydén I Maria Råstam BergströmII, VI Helena Sehlin I Eva Ullstadius IV * Doktorand 1 Inst. för vårdvetenskap, Lunds universitet Internet-baserat stöd och coaching: Habilitering av unga vuxna med neuropsykiatrisk funktionsnedsättning. En pilotstudie I Internet-based support and coaching: Habilitation of young adults with autism spectrum conditions and other neuropsychiatric disorders. A pilot study. I Sverige tillbringar många unga vuxna personer mycket tid framför datorn. Med hjälp av datorn sköter man studier/arbete, söker kunskap, upprätthåller sociala kontakter, spelar spel m.m. Då individer med de neuropsykiatriska funktionshindren ADHD, autismspektrumtillstånd (AST) och Tourettes syndrom (TS) många gånger har svårt att använda sig av och tolka kroppsspråk (ögonkast, mimik och gester), tycker många att datorn underlättar kommunikationen. Sociala kontakter är ofta komplicerat för denna grupp med unga vuxna. För många är det svårt att komma i tid till läkarbesök, och det är också vanligt att man har stora igångsättningssvårigheter och därför aldrig lyckas komma i väg till ett avtalat besök. Information och stöd via internet borde därför tilltala unga vuxna med ADHD, AST eller TS. Intresset och kunskapen kring unga vuxna personer med ADHD, AST och/ eller TS är relativt nytt. Få behandlingsstudier, som inte berör medicinering, har gjorts. Det primära syftet är att utveckla en modell för internet-insatser i form av stöd och coaching till unga vuxna individer med ADHD, AST och/eller TS. Effekten av internet-insatserna ska utvärderas. Unga vuxna personer med neuropsykiatriska tillstånd (fyra individer i varje behandlingsomgång), i åldrarna år ska under en åttaveckorsperiod få coaching via internet ( instant messaging-system samt messengerfunktion). En halvtimme två gånger per vecka kommer de unga vuxna personerna att erbjudas stöd och coaching av psykolog och/eller pedagog med stor erfarenhet av personer med ADHD, AST och/eller TS via internet. Om behovet av kontakt inte är så brådskande (och under helger) kan kontakten också ske via messengerfunktionen. Innan behandlingen med det internet-baserade stödet inleds, kommer de unga vuxna personerna att få utbildning om hur man använder det internet-baserade stödet. Avsikten med det internet-baserade stödet till unga vuxna individer med ADHD, AST och/eller TS är att minska symptomatologin och vårdbehovet samt att individen ska öka sin förståelse för hur han/hon själv fungerar. Före och efter åttaveckorsperioden kommer de unga vuxna att fylla i självsvarsformulär gällande quality of life, självkänsla, känsla av sammanhang, och ångest- och depressionssymptom. Den primära outcome-variabeln är quality of life. Resultat från pilotprojekt har analyserats med kvantitativ och kvalitativ ansats. Ett arbete har publicerats och tre manuskript har skickats in till peer-review tidskrifter för bedömning. Vi studerar nu även modellen vid Neuropsykiatriska behandlingsmottagningen, Södra Älvsborgs sjukhus i Borås sedan ett år och på Habiliteringen Skaraborg i Skövde, där en jämförelsegrupp med treatment as usual ingår. Vi har gjort djupintervjuer med 154

156 Barnneurologi Barnpsykiatri Habilitering deltagarna i Borås och Skaraborg angående hur de har upplevt interventionen och hur deras vardagsliv ser ut. Organisationsteoretiska studier där pilotstudien vid Enheten för barnneuropsykiatri (BNK) jämförs med verksamheterna i Borås och Skaraborg har också gjorts. Summary Finansiärer ALFI, II, 1 Frimurare-Barnhusdirektionen II Stiftelsen Drottning Silvias Jubileumsfond IV Stiftelsen Söderström- Königska SjukhemmetI, II Svenska Läkaresällskapet II Unga Vuxna-projektet vid BNK I Vetenskapsrådet II Vinnvård I, 2 VårdalinstitutetI, II, III Wilhelm & Martina Lundgrens VetenskapsfondI, III 1 Huvudsökande: Maria Råstam Bergström 2 Huvudsökande: Annika Dahlgren-Sandberg Autism spectrum conditions (ASC), attention-deficit hyperactivity disorder (ADHD) and Tourette s disorder (TD) are perhaps the most pertinent examples of childhood onset neuropsychiatric disorders. The prevalence ranges from 1.1% in TD, 1.2% in ASC to 3 5% in ADHD in school age children. ASC are pervasive disorders, which persist throughout life. The symptoms of ADHD can decline during adolescence and early adulthood. Nevertheless, a recent population based study from the United States reported an adult ADHD prevalence of 4.4%. In terms of TD, the prevalence is probably 10 times greater in children and adolescents than in adults. The aim of the study is to evaluate the effect of communication technologybased support for adolescents and young adults with ADHD, ASC and TD. Adolescents and young adults with ADHD, ASC and TD will be recruited from Child neuropsychiatry clinic, Queen Silvia children s hospital in Göteborg, and from social services and schools collaborating with the clinic. The young adults will be offered web-based coaching. The coaching will be executed by therapists specialised in adolescents and young adults with ADHD, ASC and TD. Twice a week during eight weeks the young adults will be able to contact the coaches over the internet. Questions to the coaches, where reply is not expected immediately but within 48 hours, can be addressed by using a messenger system. The participants will be offered two visits to their coach during the eight-week period. Before and after the eight-week period of coaching, the young adults will complete self-report questionnaires regarding quality of life, self-esteem, sense of coherence, and symptoms of anxiety and depression. The main outcome measure will be quality of life. Results from the pilot study have been analysed both quantitatively and qualitatively. One paper has been published and three manuscripts have been submitted. The intervention has been implemented at a neuropsychiatric unit in Borås and a habiltation unit in Skaraborg, and a comparison group receiving treatment as usual has also been included. In depth interviews have been conducted with the individuals regarding their opinion on the intervention and about their daily living. A study on organisation theory regarding the three different units (the pilot study in Gothenburg, Borås and Skaraborg) has also been conducted. 155

157 Långtidsuppföljning av anorexia nervosa 18 år efter debut i tonåren II Very long-term follow-up study of anorexia nervosa Sedan 1985 har vår forskargrupp följt en grupp individer som insjuknat i anorexia nervosa (AN) i tonåren. Samtidigt har vi följt en frisk matchad kontrollgrupp. Femtioen individer ingår i vardera AN- och kontrollgruppen. Hälften av AN-gruppen utgörs av en ålders-cohort, d.v.s. samtliga fall av AN födda ett visst år i Göteborg. AN- och kontrollgrupperna har undersökts vid en medelålder av 16, 21 och 24 års ålder. Vid det senaste tillfället hade det gått 10 år efter AN debut. Vi har inte haft något bortfall. Vi har nu följt upp alla AN- och kontrollpersoner 18 år efter AN-debut (medelålder 32 år). Vår avsikt har varit att utröna hur det går på mycket lång sikt för personer som insjuknat i AN i tonåren jämfört med friska kontroller. Vi har undersökt individerna såväl psykiatriskt som somatiskt, psykologiskt och psykosocialt. AN uppföljningsstudien är unik i sitt slag, då resultaten är representativa för hur det naturliga förloppet är vid AN. Detta har aldrig tidigare kartlagts i en sådan omfattning under så lång tid och tillsammans med en frisk kontrollgrupp. Vi har nu lyckats följa upp samtliga 102 individer 18 år efter AN-insjuknandet vid en genomsnittlig ålder av 32 år. Alla har undersökts av forskargruppen med avseende på psykiatrisk (bl a ätstörningar, personlighet och neuropsykiatrisk problematik) och somatisk sjuklighet (bl a neurologiska avvikelser, mag-tarmbesvär och hormonrubbningar) och psykosocial funktion inklusive utbildning, studier/arbete, familjebildning och egna barns funktion. Studien är unik i ett internationellt perspektiv, då detta är den enda undersökning i världen, som avspeglar det naturliga förloppet av AN i befolkningen. Vi har inte haft någon mortalitet. Sex procent har fortfarande anorexia nervosa efter 18 år. Var fjärde individ är sjukpensionär eller har varit sjukskriven mer än sex månader p.g.a. en ätstörning eller annan psykiatrisk problematik. Trettionio procent har minst en psykiatrisk diagnos (förutom ätstörning) vid 18-årsuppföljningen. Tvångssyndrom är den enskilt vanligaste psykiatriska diagnosen vid uppföljningen. Individerna i AN-gruppen har i genomsnitt haft sin AN-sjukdom i 3.4 år. AN övergår sedan ofta i bulimia nervosa eller ätstörning utan närmare specifikation (UNS), och sammantaget är individerna sjuka i någon form av ätstörning i genomsnitt 7.5 år. Låg ålder vid anorexiinsjuknandet, autistiska eller tvångsmässiga drag innan anorexiinsjuknandet är faktorer som predicerar för ett dåligt utfall vid 18-årsuppföljningen. I vår 18-årsuppföljning ser vi ingen ökad infertilitet jämfört med vår kontrollgrupp. Femtiosex procent av kvinnor i AN-gruppen jämfört med 65% i kontrollgruppen har fått ett eller flera barn. Kvinnorna i AN-gruppen är yngre när de får sitt första barn, 25.8 år jämfört med 29.1 år bland kontrollgruppens kvinnor (åldern i kontrollgruppen överensstämmer väl med medelåldern för förstföderskor i den generella befolkningen). Födelsevikten bland barnen i AN-gruppen är lägre jämfört med barnen i kontrollgruppen. Komplikationer under graviditet och förlossning är inte vanligare hos kvinnorna i AN-gruppen. Det är inte heller fler komplikationer bland AN-gruppens barn i nyföddhetsperioden. Depression efter graviditeten förekommer endast bland AN-gruppens kvinnor. De kvinnor i AN-gruppen, som har fött barn, har ett bättre psykosocialt utfall jämfört med de kvinnor, som inte har skaffat barn. Ingen av kvinnorna, som har blivit mödrar, har kvarstående ätstörning. Vi har inte funnit någon överrepresentation av uppfödningssvårigheter bland AN-gruppens barn. Det är däremot vanligare att kvinnorna i AN-gruppen oroar sig för barnens viktuppgång. Problem med somatisk hälsa är vanligt vid 18-årsuppföljningen i både AN- och kontrollgruppen. I AN-gruppen har vi funnit flera personer med kortvuxenhet samt tandemaljskador, medan kontrollgruppen inte rapporterar dessa problem. AN-gruppen väger mindre än kontrollgruppen trots att den stora majoriteten i AN-gruppen inte längre har någon ätstörning. Extremt självskadande beteende har bara funnits i AN-gruppen (16%) och detta har främst förekommit under tonåren. svis visar vår undersökning att 18-årsutfallet för AN med tonårsdebut är positivt i de flesta avseenden. Mortaliteten är 0, få har en kvarstående AN och risken för infertilitet och komplikationer kring graviditet och förlossning är liten. Psykiatrisk problematik är emellertid vanligt och var fjärde individ kan därför ej arbeta. En artikel gällande somatisk hälsa och självskadande beteende har publicerats under

158 Summary Since 1985 our research group has followed a group of individuals with teenage-onset anorexia nervosa (AN) together with a healthy matched control group, 51 individuals in each group (48 females, three males). The AN- and control group have been examined at mean age 16, 21, and 24 years. All 102 individuals have been examined at all the three previous occasions. The aim of the present study has been to follow up all AN and controls 18 years after AN-onset, at age 32 years, to explore the very long-term outcome in individuals with teenage-onset AN in comparison with healthy controls. All individuals have been traced, and all but one have undergone interviews and examinations. The results of the present study are representative for the naturalistic course of AN. The study is unique since it is the only community-based group of AN that has been followed prospectively for a very long time together with matched controls. Methods - Interviews (psychiatric disorders, neuropsychiatric disorders, eating disorder outcome, personality disorders, physical health, self injurious behaviour, pregnancies/children) - Self-report questionnaires (temperament) - Neuropsychological tests (attention, memory, executive functions, theory of mind) - Weight, height, neurological examination The 18-year outcome has been good in most aspects. The mortality rate is 0, and very few have a persisting eating disorder. The risk for severe somatic complications, infertility, and complications during pregnancy and delivery is low. Psychiatric problems are, however, prevalent and one in four is unable to work. Five papers have been published regarding the 18-year follow-up so far. Stigma erfarenheter av psykisk ohälsa III Stigma experiences regarding mental health Ett flertal studier under det senaste decenniet visar att individer med psykisk ohälsa uppfattas som farliga, aggressiva och irrationella. Dessa negativa attityder kan bidra till en ökad risk för social isolering. Fördomar bland personer som arbetar med personer, som lider av psykisk ohälsa, gör att individens möjligheter att integreras i samhället försämras. Dessutom har massmedia ansvar för hur psykisk ohälsa uppfattas av folk i allmänhet. Ett huvudsakligt mål inom psykiatrisk forskning är att identifiera och minska stigma bland personer med psykisk ohälsa. I denna studie (ett avhandlingsarbete av doktorand Bertil Lundberg) är målsättningen att öka vår kunskap om stigma bland personer med psykisk ohälsa och att undersöka vilka faktorer, både individuella och omgivningsrelaterade, som är associerade med en känsla av att vara avvisad och nedvärderad/diskriminerad. Dessutom undersöks vilka strategier individer använder för att tackla avvisande och nedvärdering/diskriminering. Sammanlagt 200 individer med aktuell eller tidigare kontakt med psykiatrisk vård har intervjuats med avseende på erfarenheter av avvisande och nedvärdering/diskriminering. Sociodemografiska data och information om global funktion, antal vårdtillfällen på psykiatrisk klinik, empowerment, socialt nätverk, och quality of life inhämtades också. Personer med högre global funktion upplevde mindre nedvärdering/diskriminering. Med avseende på erfarenhet av avvisande fann man ett samband med global funktion, antal vårdtillfällen på psykiatrisk klinik och aktuell kontakt med socialtjänsten. Subjektiv quality of life var associerad med empowerment och socialt nätverk. Personer med psykossjukdom rapporterade oftare erfarenheter av att ha blivit 157

159 avvisade. Att ha erfarenhet av att bli avvisad var även relaterat till låga nivåer av känsla av sammanhang. Bertil Lundbergs avhandling Erfarenheter av stigmatisering och diskriminering bland personer med psykisk sjukdom försvarades november 2010 vid Lunds universitet. Ett manus baserat på en kvalitativ studie har skickats in till en peer-review tidskrift för bedömning. Summary Several studies during the last decades show that individuals with mental illness are perceived as dangerous, aggressive and irrational. These negative attitudes can contribute to an increased risk for social isolation. Prejudice among people working with individuals with mental illnesses deteriorates the individual s possibilities to be integrated in society. In addition, the mass media have responsibility for how individuals with mental illness are perceived. A major goal in mental health research and policy is to identify ways to reduce stigma among persons with mental illness. The aims of the doctoral theses are to increase our knowledge on stigma among individuals with mental illness and to investigate what factors, both individual and environmental, are associated with a feeling of being rejected and devaluated/discriminated. Further to investigate what strategies individuals use to cope with rejection and devaluation/discrimination. A total of 200 subjects in current contact with mental health services or with earlier experiences of this were interviewed regarding beliefs about devaluation/discrimination and rejection experiences. Sociodemographic data and information on global functioning, empowerment, social network, and quality of life were also collected. Subjects with a higher degree of global functioning perceived less devaluation/discrimination. With regard to rejection experiences associations were found between rejection experiences and global functioning, number of admissions to inpatient psychiatric care and current contact with social services. Factors most predominantly related to subjective quality of life were overall empowerment and overall social network. Subjects suffering from psychotic disorders also reported more frequent rejection experiences. More rejection experiences were associated with lower level of sense of coherence. Bertil Lundberg s thesis Erfarenheter av stigmatisering och diskriminering bland personer med psykisk sjukdom was published November 2010 at Lunds University. One manuscript based on qualitative analysis has been submitted. Tidig identifikation av symptom vid autism en internationell samarbetsstudie IV Can autism be detected at four months? A prospective study of ten Swedish children as part of an international collaboration project Denna internationella samarbetsstudie (Sverige, Storbritannien, USA och Israel) har syftat till att tidigt kunna identifiera symptom vid autism. I Sverige har vi därför följt en grupp av 10 barn, alla småsyskon till barn med autism, från spädbarnsåldern fram till skolåldern (6 8 års ålder). Då syskon till barn med autism själva löper en risk på 5 10% att drabbas av autism, bedömdes denna högriskgrupp lämplig att studera med avseende på tidiga symptom vid autism. Barnen har rekryterats sedan 1994 via Enheten för barnneuropsykiatri (BNK). 158

160 Samtliga 10 barn har undersökts vid fyra, 14 och 24 månaders ålder. De har då filmats tillsammans med en förälder och med en försöksledare. I filmsituationen har förälder eller försöksledare testat barnets förmåga till socialt samspel, imitation, empati, blickkontakt, pekförmåga, lekförmåga och låtsaslek. Barnen har vid samtliga tillfällen även genomgått en utvecklingsbedömning (Bayley Mental scale) samt en läkarundersökning. Fyra barn har filmats även vid 6 8 veckors ålder. Föräldrarna har dessutom fått fylla i ett självsvarsformulär om tidiga symptom vid autism (CHAT) vid 14 och 18 månaders ålder. Vid 24 månader har 8 av 10 barn genomgått en språklig test (Reynell) med logoped. Vid 36 månader har föräldrarna fått genomgå en omfattande strukturerad intervju (ADI-R) angående symptom på autism. Mellan fem och sju års ålder har barnen sedan följts upp med självsvarsformulär till föräldrarna angående symptom på autism (ASQ, baserat på frågor från ADI-R). Föräldrarna har även fyllt i ett screeningformulär ( 5 15 ) gällande symptom på olika barnneuropsykiatriska störningar såsom ADHD/DAMP, Tourette syndrom/andra ticssjukdomar, inlärningssvårigheter och autismspektrumstörningar. Barnen har då varit mellan sex och åtta år gamla. Summary The aim of this international collaboration project (Sweden, Great Britain (under the guidance of professor Simon Baron-Cohen, Cambridge) USA (under the guidance of professor Marian Sigman, UCLA) and Israel) has been to study early signs of autism, from age 4 months, in a group of children at risk for developing autistic disorder. In the Swedish study ten children, all younger siblings of individuals with autistic disorder, were video recorded at age four, 14, and 24 months. The Bayley scale of infant development was administered at the same occasions. At the video recording the child had to perform tasks concerning imitation, spontaneous play and social referencing. From 14 months of age the sessions included tasks of empathy and joint visual attention. At 24 months the children were assessed regarding speech and language (Reynell). The caregiver completed the Checklist for Autism in Toddlers (CHAT) at age 14 and 18 months, and at 36 months of age an interview pertaining to autistic traits (ADI-R) was performed with the caregiver. The ASQ, a short questionnaire version of the ADI-R, was completed by the parents when the children were between 4.8 to 7.1 years of age. Five to fifteen, a parental screening questionnaire regarding ADHD and related neurodevelopmental disorders, was administered when the children had a mean age of seven years. Obesitas hos barn och ungdomar - psykiatrisk samsjuklighet med fokus på neuropsykiatriska impulskontrollstörningar och ätstörningar V Obesity in children and adolescents psychiatric co-morbidity focusing on neuropsychiatric impulse dyscontrol and eating disorders Syfte 1) Att undersöka förekomsten av neuropsykiatriska tillstånd med impulskontrollstörning, främst ADHD och Tourettes syndrom/andra kroniska ticstillstånd, bland barn och ungdomar med obesitas. 2) Att undersöka om ätstörningar, framför allt med impulskontrollstörning, d.v.s. hetsätning och kräkningar, är vanligare i gruppen med obesitas och ADHD/ticstillstånd än i gruppen med obesitas utan dessa neuropsykiatriska tillstånd. 159

161 Hundra barn vid Obesitascentrum, DSBUS, ska genomgå psykiatriska skattningar (neuropsykiatrisk problematik, ätstörningar, depression). Föräldrarna skattas avseende ADHD. Vi har hitintills undersökt ett 40-tal barn i studien. Summary The aim is to investigate the occurrence of neuropsychiatric disorders, mainly ADHD and Tourette s disorder/other chronic tic disorders among children and adolescents with obesity. In addition, we want to investigate if eating disorders, in particular those with impulsivity such as purging and binge-eating, are overrepresented in the subgroup with ADHD/tic disorders compared with obese children and adolescents without these neuropsychiatric disorders. One hundred children and adolescents at Obesity centre, Queen Silvia Children s Hospital in Göteborg, will undergo a psychiatric evaluation (neuropsychiatric disorders, eating disorders and depression). The parents will be examined regarding the occurrence of adult ADHD. So far approximately 40 individuals have been examined. Validering av instrument gällande stört ätbeteende och avvikande beteende kring måltiderna hos personer med autismspektrumtillstånd VI Autism and eating behaviour: validating a new Swedish self-report questionnaire (SWEAA) Ett stört ätbeteende och avvikande beteende kring måltiderna är vanliga problem bland individer inom autismspektrum, men är dåligt undersökt, och i princip finns enbart studier på personer med autismspektrumtillstånd (AST) och samtidig utvecklingsstörning. En av de vanligaste ätstörningarna vid AST är selektivt ätande, som kännetecknas av en mycket begränsad matrepertoar. Individen har aldrig haft en normal matrepertoar och uppvisar matneofobi, d.v.s. vägrar att prova nya maträtter. En studie rapporterade att mer än 50% av barnen med AST lider av selektivt ätande. Pica är ett stört ätbeteende där individen äter sådant som anses oätligt under minst en månads tid. Beteendet kan förekomma bland upp till hälften av alla med autism. Frågeställning Hur är test-retest reliabiliteten hos ett nyutvecklat formulär gällande stört ätbeteende och avvikande beteende kring måltiderna hos normalbegåvade personer med AST? Syfte Att undersöka test-retest reliabiliteten hos ett nyutvecklat formulär gällande stört ätbeteende och avvikande beteende kring måltiderna hos normalbegåvade personer med AST. Metod Ett webbaserat självskattningsformulär, Swedish Eating Assessment for Autism Spectrum Disorders (SWEAA), gällande stört ätbeteende och avvikande beteende kring måltiderna har utarbetats av två forskare, Professor/överläkare Maria Råstam, och Docent/överläkare Elisabet Wentz. Idag finns inget specifikt formulär för skattning av stört ätbeteende och avvikande beteende kring måltiderna vid AST med normalbegåvning. I ett psykologexamensarbete har Louise Karlsson medverkat gällande validering av instrumentet. Formuläret har prövats på 57 unga vuxna (15-25 år) med AST och normal begåvning och 31 friska kontroller matchade för ålder, kön och utbildning. Valideringen har lett fram till att flera frågor har exkluderats och viss omgruppering av frågorna har gjorts. Instrumentet har visat sig ha god validitet och reliabilitet. 160

162 Formuläret har testats med avseende på test-retestreliabilitet. Ett 25-tal personer med AST i åldrarna år har fyllt i formuläret. Resultat Louise Karlsson har i ett psykologexamensarbete medverkat gällande validering av vårt självskattningsformulär. Instrumentet har visat sig ha god reliabilitet och god konvergent och diskriminerande validitet. Logistisk regressionsanalys visade att subskalorna Simultankapacitet, Sociala situationer kring måltiden och Ätbeteende (inklusive selektivt ätande) var de bästa prediktorerna för att kunna skilja AST-gruppen från kontrollgruppen. BMI skilde sig inte åt mellan grupperna, men det förelåg en negativ korrelation mellan BMI och subskalorna Sociala situationer kring måltiden och ätbeteende i AST-gruppen. Test-retest-reliabiliteten har också visat sig vara god. Ett manus har skickats in till en peer-review tidskrift för bedömning. I ett nästa steg ska formuläret provas i en anorexia nervosa (AN) population på Anorexibulimimottagningen vid Drottning Silvias barn- och ungdomssjukhus. Vi kommer att undersöka hur vanligt autistiskt ätbeteende är bland personer med AN, både i akutskedet och när man återgått till normalvikt. Summary A web-based self-report questionnaire, Swedish Eating Assessment for Autism Spectrum Disorders (SWEAA), regarding eating behaviours in adolescents and young adults with autism spectrum conditions (ASC) have been developed and validated. The validation has shown good reliability and good convergent and discriminant validity. Test-retest reliability has also shown good results. One manuscript has been submitted for review. In a second phase we will examine a population with anorexia nervosa (AN) using the SWEAA. Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar Anckarsäter H, Hofvander B, Billstedt E, Gillberg IC, Gillberg C, Wentz E, Råstam M. The sociocommunicative deficit subgroup in anorexia nervosa: autism spectrum disorders and neurocognition in a community-based, longitudinal study. Psychol Med. 2012;42(9): Wentz E, Gillberg IC, Anckarsäter H, Gillberg C, Råstam M. Somatic problems and self-injurious behaviour 18 years after teenage-onset anorexia nervosa. Eur Child Adolesc Psychiatry Aug;21(8): Wentz E, Nydén A, Krevers B. Development of an internet-based support and coaching model for adolescents and young adults with ADHD and autism spectrum disorders: a pilot study. Eur Child Adolesc Psychiatry Nov;21(11): Pågående doktorandprojekt Huvudhandledare Louise Karlsson. Autism spectrum and eating behaviour: validating a new Swedish self-report questionnaire. Biträdande handledare Magnus Påhlman [Huvudhandledare: Kate Himmelmann, Inst. för kliniska vetenskaper, Biträdande handledare: Christopher Gillberg, Inst. för neurovetenskap och fysiologi, båda vid Göteborgs universitet]. Cerebral pares och autismspektrumtillstånd samt ADHD hos barn I ett populationsbaserat västsvenskt material. Attila Szakács [Huvudhandledare: Niklas Darin, Biträdande handledare: Tove Hallböök, båda vid Inst. för kliniska vetenskaper, Göteborgs unviersitet]. Narkolepsi hos barn i Västra Götaland och Halland Karin Wallin [Huvudhandledare: Maria Råstam Bergström, Inst. för kliniska vetenskaper, Lunds universitet]. Pojkar och män med anorexia nervosa, bulimia nervosa och ätstörning utan närmare specifikation. 161

163 Barnneurologi Barnpsykiatri Habilitering Torticollis I Huvudman Anna Öhman [email protected] Medarbetare Eva Beckung I Finansiärer Folke Bernadotte Stiftelsen I FoU Göteborg och Södra Bohuslän II Petter Silfverskiölds Minnesfond I Wilhelm & Martina Lundgrens Vetenskapsfond II A. Follow-up, motor development in pre-school children earlier treated for torticollis Summary Aim Infants with congenital muscular torticollis (CMT) are found to be at risk of delay in achieving motor milestones. The aim of this study was to follow up of infants that had participated in a previous study investigating motor development in infants with CMT comparing them with a control group of healthy infants. Method All children from the CMT group and the control group were invited to participate again. No new children were included in the study. Of the 122 children who had participated as infants 11 had moved from the area, of the remaining 111 families 83 wanted to participate, for two families there were problems finding a suitable time for assessment, and 81 children fulfilled the study. Thirty five girls and 46 boys participated, the mean age at assessment were four years (range years). Fifty-eight of the children were from the CMT group and 23 were from the control group. An independent physiotherapist, who was blinded to earlier group allocation, assessed the children with the Movement Assessment Battery for Children. Result In motor performance there was a higher percent of children at or above the 90th percentile in the control group and a higher percent of children at or below the 5th percentile in the CMT group, the difference was not significant. The multiple regression showed no impact for group allocation and prone time as infant at pre school age. The left-handed had a significantly (P 0.004) lower percentile at Movement ABC than the right-handed. Children that had had CMT on the right side, 15% were left-handed and the ones having had CMT on the left side, 7% were left-handed. Hence, the difference was not significant. Conclusion For the children in this study CMT did not have any significant long-term effect on motor development, neither did little time in prone when awake as infant. The result indicates that early head turning preference can influence hand dominance. More extensive studies are needed to confirm or deny these results. 162

164 B. Test of reliability severity scale for assessment of plagiocephaly Summary Aim Infants with congenital muscular torticollis (CMT) are at risk of developing skull asymmetry. The aim of this study was to investigate the interrater and intrarater reliability of the severity scale for assessment of plagiocephaly among physical therapists. Method Thirty-nine members of a network for physical therapists (PT) working with infants with CMT participated in the study. Photos of infants from above to estimate posterior flattening and forehead asymmetry, and photos from the front to estimate neck involvement and facial asymmetry were used. The photos were coded and sent to the physical therapist together with instructions and a protocol for estimating. A second estimate was done with the same photos in another order, with an interval of at least one week. The physical therapist also answered question about experience of CMT and the scale. Result The participants had worked as PT at mean 20 years, and with CMT at mean seven years. The interrater reliability were mean Kappa 0.71, and the intrarater reliability mean Kappa 0.68 (median Kappa 0.70). When facial asymmetry was excluded the interrater reliability increased to mean Kappa Kappa for intrarater reliability was significantly higher for years of experience and for years working with CMT P< How many infants they saw on average, whether they found the scale easy and how frequently they used it had no significant impact. Conclusion Conclusion the severity scale for assessment of plagiocephaly has substantial agreement. The categories neck involvement, posterior flattening and forehead asymmetry are most reliable. Years of experience affect the physical therapists reliability. C. Muskulär imbalans in nackens muskulatur hos spädbarn med congenital muscular torticollis (CMT), kan Kinesiotape vara ett behandlingskomplement Hos barn med congenital muscular torticollis (CMT) finns ofta en påtaglig muskelimbalans mellan den ickeafficierade sidan och den afficierade sidans muskel, som ofta förefaller överdrivet stark. En studie visar att friska spädbarn inte har någon muskelimbalans i nackens lateralflexorer. Kinesio tape är en specialtejp som används både i sportsammanhang (ca. 20%) och inom sjukvården (ca. 80%). Dess egenskaper gör att den kan facilitera svag muskulatur, normalisera/ge jämvikt och avslappning till spänd muskulatur. Det finns inga kända studier på barn med CMT och Kinesio tape. Syftet med studien är att undersöka om och i vilken grad muskelfunktionen/styrkan i nacken påverkas av Kinesio Tape hos barn med CMT/muskelimbalans (del 1) och hos barn utan känd nackåkomma (del 2), samt att undersöka om behandlingstiden kan förkortas med hjälp av Kinesio tape som komplement till den vanliga behandlingen (del 3). Del 1: Barnen randomiseras till två olika grupper, Kinesio tape eller ingen tejp. Innan applicering av kinesio tape kommer en oberoende blindad bedömare att testa muskelfunktion i nacken med MFS, både höger och vänster sida testas. Bedömaren lämnar sedan rummet utan att veta vilken grupp barnet tillhör. De barn som randomiserats till grupp 1 tejpas med faciliterande teknik på den svaga sidan och avslappnande teknik på den starka sidan. Samtliga barn i både grupp 1 och 2 får sedan ha en väpnarluva på sig, vilken döljer ev. tejp för bedömaren. Bedömaren återkommer efter ca. fem-tio minuter och testar återigen muskelfunktion enligt MFS. Del 2: Samma procedur är tänkt att genomföras på barn utan känd nackåkomma på BVC, en person som tejpar och en oberoende blindad bedömare. Del 3: För att se på behandlingseffekt randomiseras barnen som ovan. Alla barnen kommer till sjukgymnastiken en gång per vecka, Test med MFS sker som ovan. Behandlande sjukgymnast kommer att träna med 163

165 samtliga barn under 15 minuter. Samma upplägg av träningen för alla barn. Övrig bedömning, undersökning och behandling sker på samma sätt som är praxis på sjukgymnastiken. D. The physical therapy management of infants with congenital muscular torticollis Infants with congenital muscular torticollis (CMT) are treated with physical therapy however, the knowledge about type of assessment and treatment in current clinical practice is not clear. This study aimed to investigate the management of infants with CMT within a network of physical therapists. With permission a questionnaire from a study conducted in New Zealand was used. Generally there was a high degree of consensus between the respondents in the current survey. Visual estimates were most commonly used and an evaluation of cervical muscle strength of the neck was always/often done. The perceived most effective form of intervention by the respondents in the management of CMT was passive stretching, provision of handling advice, facilitation of neck muscle strengthening exercises and facilitation of active cervical range of motion. There were large discrepancies in the assessment of hand- and hip asymmetry. An international protocol could help to increase accuracy of assessment. Kan specialkudde förebygga att lägesbetingad skallasymmetri uppstår hos spädbarn under de första två månaderna? II För att minska risken för plötslig spädbarnsdöd (sudden infant death SIDS) rekommenderas spädbarn sedan början av 90-talet att sova på rygg. Detta har medfört att SIDS har mer än halverats. Samtidigt har antalet spädbarn med lägesbetingad skallasymmetri kraftigt ökat. En lägesbetingad skallasymmetri innebär att en del av barnets skalle har blivit tillplattad. Remisser p.g.a. lägesbetingad skallasymmetri har ökat under 2000-talet med 407%. Prevalensen som rapporteras varierar från 20-40%. Riskfaktorer för att ett barn skall utveckla lägesbetingad skallasymmetri är; preferens för att ligga med huvudet åt en favoritsida, torticollis, muskulär dysfunktion, lite tid på mage som vaken, pojke, prematur, tvillingar, sen motorisk utveckling. I Sverige rekommenderas att spädbarn använder kudde under de första månaderna, i de flesta andra länder rekommenderas att inte använda kudde. Enbart kudde förhindrar inte att skallasymmetri uppstår, även om det troligen är betydligt bättre än att låta barnets huvud vila direkt mot hårt underlag. Numera finns en specialkudde som är tryckavlastande, trycket fördelas över en större yta och enligt mätning skall trycket minska med 400% jämfört med att ligga direkt mot madrassen. Teoretiskt kan man se att det är möjligt att användande av specialkudden skulle kunna minska/förhindra risk för lägesbetingad skallasymmetri även då barnet har en klar favoritsida. Om specialkudden fungerar bra innebär detta att barnet kan ligga på rygg när det sover även om det har en eller flera riskfaktorer för att utveckla lägesbetingad skallasymmetri. Syftet med studien är att se om det går att minska risken för lägesbetingad skallasymmetri med specialkudde, samt att se om kön, längd, vikt, sovställning, motorik, ledrörlighet har någon påverkan. Metod Föräldrarna till nyfödda barn i Göteborg kommer att tillfrågas om de vill delta i en studie där kuddens ev. effekt utvärderas. Barnen randomiseras till två grupper, där grupp I får låna en specialkudde och där grupp II själva väljer om och i fall de köper någon kudde, och även vilken kudde. Alla föräldrar kommer att få informationsmaterial om varför det är viktigt att variera läget av barnets huvud och fördelarna med att ha sitt barn på mage när det är vaket (broschyr lek på mage ). Samtliga barns huvudform bedöms på samma sätt som i dag görs kliniskt (på barn som remitteras p.g.a. skallasymmetri/torticollis till sjukgymnastiken), deskrip- 164

166 tiv data såsom ålder, kön, födelsevikt och längd noteras. Barnen återkommer sedan för bedömning vid tre månaders ålder, då skallform samt nackens rörlighet och muskelfunktion i nackens lateralflexorer undersöks. Bedömning av ledrörlighet med Beigthonskalan och motorik med SOMP-I. Föräldrarna får svara på frågor om; tid på mage då barnet är vaket, sovposition, kudde eller annat hjälpmedel. Bedömaren är blindad för vilken grupp barnen tillhör. Summary The parents of newborn infants in Gothenburg will be asked if they want to participate in a study were the effect of a special pillow will be evaluated. The infants will be randomized into two groups, group I (intervention group) will get the special pillow and group II (control group) make there own choice about pillow or not, and also what kind of pillow. All parents will get information about why it is important with variation of the infants head position and the benefits with tummy time (same as should be given by nurses today at health cares centres in Gothenburg, all infants visit this centres). All get a brochure Tummy time/lek på mage. The head shape of all infants will be assessed in the same way as done clinical at the department for physiotherapy for infants referred for palgiocepahly/torticollis. Descriptive data; age, gender, birth weight and birth length will be noted. The infants will after that be randomized to one of the two groups. The assessor will not be aware of group belonging. Another person will administrate the delivery of the pillow in the intervention group. At three months of age the infants return for a new assessment, including: head shape, range of motion of the neck, muscle function in the neck, hyper mobility test (Beigthon) and motor development (SOMP-I). Afterwards the parents will be asked about: tummy time when the infant is awake, sleep position, pillow or other wedge/support. The assessor will be blinded (until the last question). Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar Öhman A. The inter-rater and intra-rater reliability of a modified severity scale for assessment of plagiocephaly among physical therapists. Physiother Theory Pract Jul;28(5): Öhman AM. The immediate effect of kinesiology taping on muscular imbalance for infants with congenital muscular torticollis. PM&R Jul;4(7): Schubert-Hjalmarsson E, Öhman A, Kyllerman M, Beckung E. Pain, balance, activity, and participation in children with hypermobility syndrome. Pediatr Phys Ther Winter;24(4): Öhman AM, Beckung ER. A pilot study on changes in passive range of motion in the cervical spine, for children aged 0-5 years. Physiother Theory Pract Dec 27 [Epub ahead of print]. Pågående doktorandprojekt Huvudhandledare Freda Lennartsson. [Biträdande handledare: Göran Wennergren, Inst. för kliniska vetenskaper, Göteborgs universitet]. Prevention av lägesbetingad skallasymmetri: Riktlinjer för BVC-sjuksköterskor. 165

167 Barnneurologi Barnpsykiatri Habilitering Samtalsmatta som stöd för kommunikation mellan personer som har Parkinsons sjukdom och närstående DART Huvudman Ulrika Ferm Finansiärer NHR-fonden Parkinsonfonden Parkinsons sjukdom leder till svårigheter med tal, röst, språk och kommunikation. Det kan också vara svårt för den som har Parkinsons sjukdom att hitta ord, ta initiativ till och hålla tråden i samtal. Minnesproblem och nedstämdhet kan påverka kommunikation liksom förmågan att upprätthålla ett socialt liv och genomföra olika vardagliga aktiviteter. Parkinson är påfrestande för den som har sjukdomen och för närstående och det är viktigt för drabbade familjer att kunna kommunicera om vardagens utmaningar på ett meningsfullt sätt. Syftet med detta projekt är att undersöka om den bildbaserade metoden samtalsmatta kan förbättra möjligheterna för personer som har Parkinsons sjukdom och närstående att kommunicera om utförandet av vardagliga aktiviteter i hemmet. Nio par av personer som har Parkinsons sjukdom och närstående deltar i projektet och filmas i samtal med och utan samtalsmatta. Hypotesen är att samtalsmatta leder till effektivare kommunikation och en känsla av ökat engagemang och delaktighet i samtal för personer som har Parkinsons sjukdom och närstående. Summary Parkinson s disease leads to difficulties with speech, voice, language and communication. Finding words, initiating conversation and staying on topic can also be difficult for an individual with Parkinson s disease. Further, problems with memory and emotions can affect communication as well as the ability to maintain a social life and carry out different daily activities. Parkinson s disease is demanding for the individual who has the disease and for carers and it is important for the affected family to be able to communicate about daily challenges in a meaningful way. The purpose of this project is to examine if the picture based resource Talking Mats can improve the possibilities for people with Parkinson s disease and their carers to communicate about the management of daily activities at home. Nine couples of individuals with Parkinson s disease and close carers participate in the project and are video recorded in conversations with and without Talking Mats. The hypothesis is that Talking Mats leads to more effective communication and a feeling of greater involvement in conversation for people with Parkinson s disease and carers. Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar Ferm U, Ahlsén E, Björck-Åkesson E. Patterns of communicative interaction between a child with severe speech and physical impairments and her caregiver during a mealtime activity. J Intellect Dev Disabil Mar;37(1):

168 Saldert C, Bergman M, Holstensson J, Jönsson S, Nygren K, Vennman F, Ferm U. Combining methods in the assessment and analysis of communication in aphasia: Benefits and shortcomings of different approaches. J Interactional Res Commun Dis. 2012;3(2): Broberg M, Ferm U, Thunberg G. Measuring Responsive Style in Parents who use AAC with their Children: Development and Evaluation of a new Instrument. Augment Altern Commun Dec;28(4): Hamilton A, Ferm U, Heemskerk AW, Twiston-Davies R, Matheson K, Simpson SA, Rae D. Management of speech, language and communication difficulties in Huntington s disease. Neurodegen. Dis. Manage. 2012;2(1): Bokkapitel Ferm U, Eckerholm Wallfur P, Gelfgren E, Hartelius L. Communication between Huntington s Disease patients, their support persons and the dental hygienist using Talking Mats. In: N.E. Tunali, Editor. Huntington s Disease - Core Concepts and Current Advances. InTech; p Övrigt Ferm U. Bilder gjorde det lättare att prata rapport från ett projekt om samtalsmatta. Parkinsonjournalen. 2012;3:46-7. Pågående doktorandprojekt Biträdande handledare Margret Buchholz [Huvudhandledare Synneve Dahlin-Ivanoff, Inst. för neurovetenskap och fysiologi, Göteborgs universitet]. Remote communication for people with communicative and cognitive disabilities. 167

169 Barnneurologi Barnpsykiatri Habilitering KomHIT Kommunikation med stöd av hjälpmedel och IT i barnsjukvård och tandvård I DART Huvudman Gunilla Thunberg [email protected] Medarbetare Malin Broberg5, II Margret Buchholz I Ulrika Ferm II Carmela Miniscalco 3, I Åsa Mogren 4, I Stefan R Nilsson I Carl-Johan Törnhage 2, I 1 Vårdhögskolan, Borås 2 Kärnsjukhuset, Skövde 3 Gillbergcentrum, Göteborgs universitet 4 Mun-H-Center 5 Psykologiska Inst., Göteborgs universitet Finansiärer FoU Västra Götalandsregionen/HandikappkommitténI, II Majblomman II Märta & Gustaf Ågrens Stiftelse II Ragnhild & Gustav Andreassons Donationsfond I Sunnerdahls HandikappfondI, II Wilhelm & Martina Lundgrens Vetenskapsfond I KomHit består av två delprojekt: ett med inriktning på forskning (som beskrivs här) och ett arvsfondsprojekt med inriktning på utveckling och nationell kunskapsspridning. Forskning när det gäller omhändertagande av barn med kommunikationssvårigheter inom barnsjukvård och tandvård är i princip obefintlig. Detta trots att många barn med omfattande kommunikationssvårigheter är högkonsumenter av sjukvård och tandvård och att vikten av kommunikation med och information till barnet är något som generellt betonas i modern barnsjukvård. Forskningsprojekt KomHIT startade 2010 och arbetet har hittills skett på en dagkirurgisk avdelning (avdelning 320, operation 2). Projektet syftar att öka kommunikativa rättigheter och ökad delaktighet för barn med kommunikationssvårigheter genom att: Kartlägga föräldrars och barns upplevelser och önskemål om förändringar med avseende på kommunikation och kommunikationsstödjande åtgärder. Ta fram, implementera och utvärdera insatser för förbättrad kommuni kation inom barnsjukvård och tandvård. För att kartlägga föräldrars synpunkter och önskemål har data samlats genom enkätundersökning och gruppintervjuer. Stress och oro undersöks genom instrumentet STAI. För att underlätta för barnen att svara på dessa frågor används en visuell struktur genom metoden samtalsmatta som utvecklats och validerats. Vidare samlas salivprover med syfte att mäta stresshormonet cortisol på föräldrar och de barn som kan medverka. Prover tagna före och efter intervention jämförs. Föräldraenkäterna visade på hög grad av nöjdhet. Lägre värde erhölls på frågor om information till barnet, både innan och under vårdvistelsen. Fokusgruppsstudien visade att föräldrarna ansåg att personalens kunskap om funktionsnedsättning och AKK är låg och att man i alltför hög omfattning förlitar sig på dem som tolkar. Undersökningen av oro hos barnen med samtalsmatta visade att det främst var barn på en kognitiv nivå över sex år som tillförlitligt kunde svara på frågorna. De uttryckte då ofta oro, men i lägre grad än föräldrarnas proxy-skattning. Utvärderingen vid avd 320 pågår för närvarande och beräknas vara avslutad våren

170 Utvärdering av AKKTIV-AKK-Tidig InterVention till föräldrar som har barn med omfattande kommunikationssvårigheter II Evaluation of AKKTIV-AAC Early intervention in the form parental education to parents of children with communication impairment Inom föreliggande projekt utvärderas AKKtiv tidig föräldrainriktad intervention i grupp, med inriktning mot kommunikation och AKK (Alternativ och Kompletterande Kommunikation). AKKtiv-kurserna har utvecklats inom ramen för ett fyrårigt Arvsfondsprojekt. Under hösten 2007 påbörjades datainsamling från föräldrar i Västragötalandsregionen. Hittills är det grundkursen KomIgång som varit föremål för forskningsutvärdering, förutom pilotutvärdering av andra kurser inom ramen magisterarbeten i logopedi och psykologi. Totalt har elva magisterarbeten författats. Fyra artiklar har också publicerats i vetenskapliga tidskrifter (Broberg, Ferm & Thunberg, 2012; Brouwer m. fl., 2011; Ferm, Andersson, Broberg, Liljegren & Thunberg, 2011; Jonsson, Kristoffersson, ferm & Thunberg, 2011). En studie av 84 kursutvärderingsenkäter och intervjuer med föräldrar och kursledare visade att både föräldrar och kurledare var mycket nöjda med kursen. Nästan alla återkommer till värdet av att träffa andra föräldrar och att kunna lära av varandra. De anser att de lärt sig mer om kommunikation och AKK och att samspelet med barnet påverkats positivt. Föräldrarnas helhetsskattning av kursen på en tiogradig skala där tio var bäst visade medelvärdet 8,5. (Ferm m fl.). KomIgång-kartorna (bildmaterial att använda i hemmet) har visat sig vara ett uppskattat inslag som de flesta framgångsrikt provat att använda med sina barn (Jonsson et al). I samarbete med kommunikationsforskare vid Syddansk Universitet i Odense analyserades samspel (Brouwer m. fl., 2011). Tre positiva föräldrastrategier kunde identifieras och som nu beskrivs i kursbok och undervisningsfilm (Thunberg, Claesson, Carlstrand och Rensfeldt Flink, 2010). Behovet av att kunna skatta föräldrars kommunikationsstil, i synnerhet användning av responsiva stragegier och AKK, ledde till utveckling av den nu publicerade RAACS-skalan (Responsive Augmentative and Alternative Communication Style Scale, Broberg m. fl.). Analys av 33 föräldrar med RAACS visade en signifikt ökning på gruppnivå efter kurs. I en jämförelsegrupp med sex föräldrar som inte gått kurs framkom inte motsvarande förändring (Broberg m fl.). Enkäter där föräldrar svarat på uppgifter om samspel, språkutveckling samt upplevelse av föräldraskap har sammanställts men ännu inte publicerats i avvaktan på att få in mer kontrolldata. De preliminära analyserna av 25 enkäter före och efter kurs visar på stor variation men totalt på gruppnivå en positiv utveckling. Dessa skillnader uppvisar i några fall signifikant nivå t. ex. med avseende på språk- och kommunikationsutveckling. Preliminära analyser av bakgrundsdata visar på intressanta trender som är viktiga att studera närmre, t ex att barnen med autism och Downs syndrom utvecklades mest vg samspel och språk samt att föräldrar till barn med utvecklingsstörning upplevde en minskad negativ påverkan i sitt föräldraskap efter kurs. Ytterligare en tendens var att de barn som befann sig på en högre utvecklingsnivå från början utvecklades mest. För närvarande söks medel till fortsatta studier med insamling av data på en nationell basis. Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar Broberg M, Ferm U, Thunberg G. Measuring Responsive Style in Parents who use AAC with their Children: Development and Evaluation of a new Instrument. Augment Altern Commun Dec;28(4): Nilsson S, Buchholz M, Thunberg G. Assessing Children s Anxiety Using the Modified Short State-Trait Anxiety Inventory and Talking Mats: A Pilot Study. Nurs Res Pract. 2012; Sep 6 [Epub ahead of print]. Övrigt Holstensson J, Karlsson C. Typiskt utvecklade barns uppfattningar om bilder tänkta för samtal om känslotillstånd vid sjukhusvistelse. Magisterarbete i logopedi, Göteborgs universitet,

171 Barnröntgen Klinisk fysiologi Perifer luftvägssjukdom hos barn Peripheral airway disease in children Huvudman Per Gustafsson Medarbetare Fatma Al-Jassim * Mats Brune ** Andrew Bush ** Stuart Elborn ** Urs Frey ** Kent Green * Sam Irving * Younis Khalid * Anders Lindblad Eric Mellén ** Karin Mellgren Kim G Nielsen ** Stephen Rowan * Nele Sigurs Florian Singer * Per Thunqvist * Göran Wennergren Pernilla Wernstedt * * Doktorand ** Huvudhandledare Flera allvarliga lungsjukdomar hos barn drabbar tidigt och i hög grad de perifera (små) luftvägarna och är svåra att upptäcka med konventionella metoder. Sökanden har etablerat en enkel metod (inertgasutsköljning; MBW) som hos barn i alla åldrar med hög känslighet påvisar störd funktion i små luftvägar. 1. a) För att hindra tidiga lungskador vid cystisk fibros (CF) och åtföljande snabb sjukdomsprogress måste bakterieväxt i lungorna upptäckas före skolåldern. I studien undersöks om MBW kan användas som återkommande screeningmetod för att bedöma vilka patienter som vid lungsköljning kan ha bakterier och inflammation i lungan. b) Retrospektivt undersöks om MBW lika säkert som HRCT påvisar lungskador och progress hos barn med CF. 2. Bronkopulmonell dysplasi (BPD) är en kronisk lungsjukdom i de mest perifera luftvägarna hos extremt prematura barn. Alla barn med BPD och kontroller som tidigare undersökts neonatalt följs upp vid 5-8 års ålder med MBW och spirometri för att fastställa graden av lungskada när lungorna är färdigutvecklade. 3. Stamcellstransplantation (SCT) är en etablerad behandling för barn med svåra maligna sjukdomar och immundefekter. En livshotande komplikation är graft-versus-host (GvH)-sjukdom i lungorna som drabbar de små luftvägarna. Lung-GvH är svår att påvisa med vanliga metoder. Alla barn (ca 10-15/år) som genomgår SCT i Göteborg under tre års tid följs prospektivt med MBW utöver konventionell lunguppföljning i syfte att utröna frekvens och tidpunkt för lung-gvh. Vetenskaplig rapport Finansiärer ALF Fokus Foundation FoU Västra Götaland SeBe:s Fond Publicerade originalartiklar Morsing E, Gustafsson P, Brodszki J. Lung function in children born after foetal growth restriction and very preterm birth. Acta Paediatr Jan;101(1): Green K, Buchvald FF, Marthin JK, Hanel B, Gustafsson PM, Nielsen KG. Ventilation inhomogeneity in children with primary ciliary dyskinesia. Thorax Jan;67(1): Singer F, Houltz B, Latzin P, Robinson P, Gustafsson P. A realistic validation study of a new nitrogen multiple-breath washout system. PLoS One. 2012;7(4):e Lum S, Stocks J, Stanojevic S, Wade A, Robinson P, Gustafsson P, Brown M, Aurora P, Subbarao P, Hoo AF, Sonnappa S. Age and height dependence of lung clearance index and functional residual capacity. Eur Respir J Nov 22 [Epub ahead of print]. 170

172 Pågående doktorandprojekt Huvudhandledare Fatma Al-Jassim. Pediatrisk lungforskning: Små luftvägar vid astma och cystisk fibros. Younis Khalid. Pediatrisk lungforskning: Små luftvägar vid BPD och efter stamcellstranplantation. Biträdande handledare Kent Green [Huvudhandledare: Kim G Nielsen, Rigshospitalet Köpenham]. Sam Irving [Huvudhandledare: Andrew Bush, Royal Brompton Hospital, London]. Stephen Rowan [Huvudhandledare: Stuart Elborn, Belfast, Northern Ireland]. Florian Singer [Huvudhandledare: Urs Frey, Unversitätskinderspital, Bern, Schweiz]. Per Thunqvist [Huvudhandledare: Eric Mellén, Sachsa barnsjukhuset, Stockholm]. Pernilla Wernstedt [Hematologen, SU/Sahlgrenska, Huvudhandledare: Mats Brune, Inst. för medicin, Göteborgs universitet]. Uppföljning av funktionen i de små luftvägarna hos vuxna som har genomgått hematopoetisk stamcellstransplantation. Diverse samverkansprojekt Ventilationsojämnhet och luftvägsavstängningar hos barn med CF monitorerad med N2 washout månatligen. Samverkan med Anders Lindblad CF-mott. Diverse internationella lungfunktionsprojekt i Edinburgh, London (Royal Brompton samt Great Ormond Street), Köpenhamn Rikshospitalet, Toronto Sick Kids, El Paso samt därutöver Karolinska Huddinge och Sachska barnsjukhuset. Dessa handlar om studier av perifer luftvägssjukdom hos barn med kroniska lungsjukdomar t. ex. astma, CF och PCD. 171

173 Barnoperation Barnanestesi Barn-IVA Huvudman Krister Nilsson Medarbetare Sylvia Göthberg Angela Hanson * Anders Jeppsson 1** Lars E Larsson Birgitta Romlin * Helena Winberg * Doktorand ** Biträdande handledare 1 Inst. för medicin, Göteborgs universitet Finansiärer ALF Göteborgs Läkaresällskap Barnanestesi och intensivvård: Från högspecialiserad vård till vardag - från kirurgi i hjärt-lungmaskin, respiratorvård, lungrekrytering, pulmonell hypertension till bedömning och behandling av smärta Paediatric anaesthesia and intensive care: From specialised care to everyday practice - a large field for research in small patients; lung recruitment, pulmonary hypertension, postoperative cardiac function, pain and sedation, regional anaesthesia Ansökan avser ett samlat projekt för Anestesi och intensivvårdsområdet på Drottning Silvias barn- och ungdomssjukhus. Den avser dels projekt som drivs inom Anestesi och Intensivvårdsområdet, dels i samarbete med andra huvudmän inom forskningsområden med gemensamma patientgrupper. Respiratorbehandling av barn Syftet är att optimera respiratorbehandling för små barn med avseende på lungrekrytering, PEEP och hämodynamisk påverkan. Vi har genomfört djurstudier med lavageutlöst lungskada i smågrismodell. Proceduren utförs i CT med kontinuerlig respirations- och cirkulationsmonitorering. Den experimentella serien ligger till grund för en planerad klinisk studie. Resultaten har omedelbar tillämpning i klinisk rutin. Hjärtsvikt, natriuretiska peptider, hjärtkirurgi En pågående studie avser, att hos barn med hjärtmissbildning, belysa om mätning av hjärtpeptider (BNP, ANP) ger information om graden av hjärtsvikt och om nivåer av BNP kan användas för att bedöma behov av operation. Studien avser därtill värdera optimal princip för perioperativ hjärtsviktsbehandling. Summary Ventilator treatment in children The aim is optimising ventilator treatment in children by studies of the influence of lung recruitment, PEEP-titration and haemodynamics. Experimental studies with CT-control in piglets is a background for a clinical study in children. Cardiac failure-natriuretic peptides-paediatric cardiac surgery The aim is to investigate the role of natriuretic peptides for evaluation and treatment of pre- and perioperative cardiac failure and methods for inotropic support in paediatric cardiac patients. Vetenskaplig rapport Publicerad originalartikel Hanson A, Göthberg S, Nilsson K, Hedenstierna G. Recruitment and PEEP level influences long-time aeration in saline-lavaged piglets: an experimental model. Paediatr Anaesth. 2012; 22:

174 Doktorsavhandling Angela Hanson. Recruitment of small size lungs: experimental studies. Avdelningen för anestesiologi och intensivvård, Göteborgs universitet, 5 juni Pågående doktorandprojekt Biträdande handledare Birgitta Romlin [Huvudhandledare: Anders Jeppsson, Inst. för medicin, Göteborgs universitet]. Evaluation and treatment of coagulation in pediatric cardiac surgery. 173

175 Barnoperation Barnanestesi Barn-IVA Kan distraktion förebygga smärta, oro och rädsla hos barn som genomgår upprepade undersökningar och behandlingar? I The effects and experiences of distraction techniques in children undergoing wound care Huvudman Stefan R Nilsson [email protected] Medarbetare Karin EnskärI, II Carina Hallqvist I Kate Himmelman II Gunilla Johansson II Eva Kokinsky I Ann-Christine Renning I Birgitta Sidenvall I Finansiärer Cancer- & Trafikskadades Riksförbund I Drottning Silvias barn- & ungdomssjukhus Forskningsfond I Ebba Danelius Stiftelse I FoU Västra Götaland I Majblomman II Mölnlycke Healthcare I Petter Silfverskiölds Minnesfond II Sahlgrenska Universitetssjukhusets stiftelser I Sigurd & Elsa Goljes Minnesfond I Västsvenska Barncancerföreningen I Wilhelm & Martina Lundgrens Vetenskapsfond I Projektet utvärderar effekter och upplevelser av att använda distraktionstekniker i samband med att barn genomgår en såromläggning. Barn, 5-12 år, randomiseras till godisklubba, dataspel eller kontrollgrupp när de genomgår en omläggning av ett traumasår. Alla barn intervjuas efteråt och samtliga deltagare och deras föräldrar värderar barnens smärta med CAS (Coloured Analogue Scale), oro med FAS (Facial Affective Scale) och rädsla med short STAI (State-Trait Anxiety Inventory). I tillägg används observationsskalan FLACC (Face, Legs, Activity, Cry and Consolability) för att utvärdera smärtbeteendet. Taktil beröring vid postoperativ rehabilitering för barn med cerebral pares: en pilotstudie II Massage therapy in postoperative rehabilitation of children and adolescents with cerebral palsy a pilot study Syftet med det här projektet är att undersöka vilka effekter som taktil beröring har i samband med postoperativ rehabilitering för barn med cerebral pares. Barn (4-18 år) randomiseras till taktil beröring eller vila när de genomgår sjukgymnastikbehandling på Regionala barn- och ungdomshabiliteringen. Interventionen upprepas under flera dagar och utvärderas med hjälp av skattningsinstrument, puls och dagböcker. Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar Nilsson S, Buchholz M, Thunberg G. Assessing children s anxiety using the modified short State-Trait Anxiety Inventory (STAI) and Talking Mats A pilot study. Nursing Research and Practice Alfvén G, Caverius U, Nilsson S. Smärta hos barn och ungdomar ett eftersatt område. Läkartidningen. 2012;109(19): Björkman B, Nilsson S, Sigstedt B, Enskar K. Children s pain and distress while undergoing an acute radiographic examination. Radiography. 2012;Aug:18(3): Nilsson S, Renning A-C. Management of children s pain in wound care at the paediatric day care unit. Nursing standard. 2012;April:26(32):

176 Gynekologi Reproduktionsmedicin Assisterad befruktning: Kvalitet och säkerhet Assisted reproduction: Quality and safety Huvudman Christina Bergh Medarbetare Snorri Einarsson * Ann-Louise Gejervall Herborg Holter * Karin Källén Lena Lindborg * Kersti Lundin Åsa Magnusson * Hannah Park * Antonia Sazonova * Annika Strandell Ann Thurin-Kjellberg Ulla-Britt Wennerholm * Doktorand Finansiärer ALF Göteborgs Läkaresällskap Handlanden Hjalmar Svenssons Forskningsfond Detta projekt handlar om in-vitro fertilisering och fokuserar på kvalitets- och säkerhetsaspekter gällande denna teknik. Projektet är uppdelat i fyra delar: 1. Ett-embryo återförande (SET) 2. Barnuppföljning 3. Övervikt och IVF 4. Patienttillfredsställelse 5. Anti Müllerian Hormone (AMH) som predictor vid IVF De nationella SET-studierna avser att besvara frågan om barn födda i enkelbörd efter SET har ett bättre obstetriskt utfall jämfört med barn födda efter återförande av två embryon (DET) och om SET-barnens utfall är jämförbart med barn födda efter spontan konception. Projektet CoNARTAS innebär tillskapande av en av världens största databaser för IVF-barn och är ett nordiskt samarbetsprojekt. Avsikten är att jämföra IVFbarn med barn födda efter spontan konception genom samkörning med populationsregister och på så sätt klargöra om IVF-barnen löper ökade obstetriska och neonatala risker. Speciellt viktigt i ett sådant omfattande projekt är att undersöka risker för lågfrekventa åkommor såsom imprinting sjukdomar. Projektet avseende fetma och infertilitet skall undersöka om viktnedgång under kontrollerade former för kvinnor med BMI >30 ger en förhöjd förlossningsfrekvens jämfört med obehandlade kontroller. Studien är en randomiserad multicenterstudie i Sverige och Danmnark i samarbete mellan IVF- och obesitasenheter. Studien avseende patienttillfredsställelse ska utveckla ett webbaserat, kortfattat frågeformulär för att mäta patienttillfredsställelse vid IVF-behandling. Resultaten ska ingå i det Nationella kvalitetsregistret för IVF. Hormonet AMH, som produceras av ovariets granulosaceller, har visat sig vara ett mått på ovarialreserv. Vi har startat en randomiserad kontrollerad studie där vi utvärderar AMH som prediktor för ovarialrespons. Summary The present project deals with in-vitro fertilization and focus on quality and safety aspects of this technique. The project is divided in four parts: 1. Single embryo transfer (SET) 2. Children follow-up 3. Obesity and infertility 4. Patient satisfaction 5. Anti Müllerian Hormone (AMH) as predictor in IVF 175

177 The national studies on SET are aiming to answer the question if singletons born after SET have a better obstetric outcome compared to singletons after two-embryo transfer (DET) and if the outcome for SET children is comparable to children born after spontaneous conception. The CoNARTAS project includes creating of one of the largest databases in the world for IVF children and is a collaborative Nordic project. The aim is to compare IVF children with children born after spontaneous conception by cross-linking with population-based registries and thereby investigate if the IVF children have higher obstetric and neonatal risks, particularly for low frequent disorders such as imprinting diseases. The project concerning obesity and infertility will investigate if weight reduction of obese women will increase their possibility of a live birth compared to untreated controls. The study is a multicenter randomized controlled trial in Sweden and Denmark in collaboration between IVF and obesity units. The study concerning patient satisfaction will develop a web-based, short questionnaire for measuring patient satisfaction in IVF. The results will be included in the National Quality registry for IVF. AMH, which is produced in the graunlosa cells of the ovary, has been shown to be good indicator of ovarian reserve. We have started a randomised controlled trial where we investigate AMH as a predictor of ovarian response. Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar Sazonova A, Källen K, Thurin-Kjellberg A, Wennerholm UB, Bergh C. Obstetric outcome in singletons after in vitro fertilization with cryopreserved/thawed embryos. Hum Reprod May;27(5): Bonduelle M, Mannaerts B, Leader A, Bergh C, Passier D, Devroey P. Prospective follow-up of 838 fetuses conceived after ovarian stimulation with corifollitropin alfa: comparative and overall neonatal outcome. Hum Reprod Jul;27(7): Staalesen T, Elander A, Strandell A, Bergh C. A systematic review of outcomes of abdominoplasty. J Plast Surg Hand Surg Sep;46(3-4): Bergh C, Wennerholm UB. Obstetric outcome and long-term follow up of children conceived through assisted reproduction. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol Dec;26(6): Lindenberg S, Hald F, Andersen AN, Aasted M, Bogstad JW, Skouby S, Lindhard A, Humaidan P, Faurskov A, Fertilitet F, Rex S, Mikkelsen AL, Sygehus H, Krog H, Rasmussen E, Bergh C, Thurin-Kjellberg A, Rova K, Bungum L, Wånggren K, Solensten NG. A prospective randomized multicentre study comparing vaginal progesterone gel and vaginal micronized progesterone tablets for luteal support after in vitro fertilization/intracytoplasmic sperm injection. Hum Reprod Dec;27(12): Sjögren P, Bergh C, Samuelsson O, Hakeberg M. Regionalt HTA-arbete utvecklar tandvården. Tandläkartidningen. 2012;104(10):74-8. Pinborg V, Wennerholm UB, Romundstad LB, Loft A, Aittomaki K, Söderström-Anttila V, Nygren KG, Hazekamp J, Bergh C. Why do singletons conceived after assisted reproduction technology have adverse perinatal outcome? Systematic review and meta-analysis. Hum. Reprod. Update Nov 14 [Epub ahead of print]. Sazonova A, Källen K, Thurin-Kjellberg A, Wennerholm UB, Bergh C. Neonatal and maternal outcomes comparing women undergoing two in vitro fertilization (IVF) singleton pregnancies and women undergoing one IVF twin pregnancy. Fertil Steril Dec 6 [Epub ahead of print]. Pågående doktorandprojekt Huvudhandledare Herborg Holter. Patient satisfaction in IVF. Åsa Magnusson. Anti Müllerian Hormone (AMH) as predictor in IVF. Antonia Sazonova. Children born after single embryo transfer. 176

178 Biträdande handledare Snorri Einarsson. Weight management interventions for obese women and the outcome of IVF a randomized controlled trial. Lena Lindborg. Tubal factor in infertility. Hannah Park. Embryo culture. 177

179 Gynekologi Reproduktionsmedicin Kan hälsa och livskvalitet förbättras vid Turners syndrom? Familjebildning samt långtidsuppföljning av morbiditet och mortalitet relaterad till genotyp och behandling Huvudman Inger Bryman Medarbetare Erik Almqvist 1 Elisabeth Almström 2 Emily Amundson 3 Marie-Louise Barrenäs 4 Anne Ekeryd-Andalen 2 Mostafa El-Mansoury 5 Anna Hagman 6* Charles Hanson 7 Lars Hogström 1 Kerstin Landin- Wilhelmsen 8 Mårten Torle 3 Ulla-Britt Wennerholm 6** Ulla Wide-Boman 9 * Doktorand ** Huvudhandledare 1 Skaraborgs sjukhus 2 NU-sjukvården 3 Södra Älvsborgs sjukhus 4 Drottning Silvias Barn och ungdomssjukhus, SU/ Östra 5 Medicinkliniken, SU/Östra 6 Kvinnosjukvården, SU/Östra 7 Kvinnosjukvården, SU/Sahlgrenska 8 Endokrinologsektionen, SU/ Sahlgrenska 9 Inst. för odontologi, Göteborgs universitet Turners syndrom (TS) drabbar 1/2 500 födda flickor och beror på en X-kromosomavvikelse Kortvuxenhet, hypogonadism och infertilitet är vanligt. Ökad risk för anläggningsdefekter av hjärta, lymforgan, hörselorgan, skelett och njurar samt diabetes, hypertoni och hypotyreos föreligger. Varierande genotyp (monosomi, mosaik) förekommer, men samband genotyp/fenotyp har varit svårt att fastställa. Långtidsuppföljningar saknas avseende hälsa och livskvalitet. Effekter av behandling med tillväxthormon (GH) och könshormonsubstitution på morbiditet, mortalitet, riskfaktorer och livskvalitet är inte kända. Specifika kognitiva svårigheter har beskrivits, men studier har saknats avseende kommunikativ förmåga (tal/hörsel), psykosocial problematik samt livssituation för vuxna kvinnor. Tidig död i hjärt-kärlkomplikationer har beskrivits och i vårt patientmaterial har 7/10 kvinnor avlidit i kardiovaskulär sjukdom (hjärtinfarkt, aortadissektion). Kunskapen om familjebildning, graviditets- och förlossningskomplikationer liksom risker avseende födda barns hälsa är ofullständig. Sannolikheten för spontan graviditet är 5-7% vid TS. Äggdonation är tillåtet i Sverige sedan 2003, och ger nya möjligheter till familjebildning. Vid graviditet har ökad risk för missfall, intrauterin fosterdöd samt missbildningar hos barn rapporterats och vid äggdonation har hög frekvens av hypertension samt preeklampsi beskrivits. I en studie har mortalitet i aortadissektion under graviditet rapporterats vara mycket hög, 2%, men konsekvent utredning av tidigare hjärtanomalier har ej utförts. Målsättningen med vår longitudinella uppföljning är att öka kunskap om TS för att förbättra hälsa och omhändertagande för kvinnor med TS. Med stöd av FoU medel från Västra Götalandsregionen har ett regionalt nätverk med gynekologer, invärtesmedicinare/endokrinologer etablerats och vissa patienter följs nu årligen på hemorten. Genom att fånga upp, kartlägga samt behandla riskfaktorer är målet att minska risken för mortalitet i hjärt/kärl sjukdom och aortadissektion. Syftet är också att studera familjebildning, maternella riskfaktorer och graviditetskomplikationer, förlossningsutfall samt barnhälsa vid spontan graviditet och äggdonation hos kvinnor med TS. Vid Turnercentrum/SU (TC) följs 180 kvinnor i en longitudinell studie där data avseende genetiska, endokrinologiska, kardiovaskulära, gynekologiska, kommunikativa och psykosociala faktorer kartlagts och mortalitet, somatisk/ psykosocial hälsa, kommunikativ förmåga, familjebildning och livskvalitet studeras. Patientgruppens storlek är unik även i ett internationellt perspektiv och tillgång till kontrollgrupper från WHO:s MONICA-projekt i Göteborg och populationsbaserade kontrollmaterial för psykologiska studier ger studien hög vetenskaplig kvalitet. Svenskt Genetiskt Turnerregister innefattar alla kvinnor i Sverige med genetisk diagnos TS och genom att samköra registerdata med data från Svenska Medicinska Födelseregistret (MFR), det svenska missbildningsregistret, sjukvårdskonsumtionsregistret och dödsorsaksregistret, kan 178

180 Gynekologi Reproduktionsmedicin Finansiärer ALF Forskningsrådet för Arbetsliv & Socialvetenskap (FAS) FoU Västra Götaland Göteborgs Läkaresällskap Hjärt-Lungfonden graviditetsförekomst, graviditetskomplikationer och neonatalt utfall vid TS studeras och jämföras med ett matchat kontrollmaterial. I en tidigare studie omfattande 482 svenska kvinnor med TS fann vi att efter att äggdonation blivit tillgängligt som behandlingsmetod genomgick 12% av kvinnor med TS graviditet och förlossning, varav 40% var spontana graviditeter. Missfall var mindre vanligt vid äggdonation än vid spontan graviditet. I en tidigare registerstudie fann vi att ålder över 40 år och kortvuxenhet hos modern innebar ökad risk för att föda en flicka med TS. Flickor med TS föddes oftare prematurt i vecka och var kortare och lättare vid födelsen jämfört med normalpopulationen. Vår studie avseende kvinnor med TS och graviditet, visar att TS kvinnor inte skiljer sig i paritet, men är äldre vid förlossningen. De är oftare förlösta med kejsarsnitt, och i större utsträckning förlösta prematurt än kvinnor i normalpopulationen. Majoriteten är vid graviditeten ovetande om sin TS karyotyp. Neonatal storlek vid födseln (vikt och längd) och frekvens av missbildningar var jämförbara med barn till kvinnor i befolkningen. Under 2012 har ett manuskript omfattande en nordisk studie av graviditetskomplikationer och graviditetsutfall hos kvinnor med TS som genomgått äggdonation slutförts. Ytterligare en nationell registerstudie avseende morbiditet och mortalitet relaterad till graviditet vid TS har sammanställts i färdigt manuskript. I övrigt har ett tidigare vårdprogram reviderats och publicerats på Internetmedicin. Vetenskaplig rapport Övrigt Landin K. Vuxna. I: Svenska Turnerakademin, red. Vårdprogram vid Turners syndrom Pågående doktorandprojekt Biträdande handledare Anna Hagman [Huvudhandledare: Ulla-Britt Wennerholm, Inst. för kliniska vetenskaper, Göteborgs universitet]. Fertility aspects in Turner syndrome. 179

181 Gynekologi Reproduktionsmedicin Kvinnans reproduktiva hälsa: translationell och klinisk forskning Female reproductive health; translational and clinical research Huvudman Mats Brännström Medarbetare Shamima Akhi Cornelia Bergdahl * Pernilla Dahm-Kähler ** Cesar Diaz-Garcia Saskia Eklind ** Anders Enskog Klaus Groth Mats Hellström Liza Johannesson Cecilia Kärrberg Janusz Marcickiewicz Milan Milenkovic Johan Mölne Lars Nilsson Michael Olausson Randa Racho Asgeir Thorodssen * Ann Wallin Farnosh Zakerish * * Doktorand **Biträdande handledare Huvudsyftet med projektet är att genom experimentella, kliniska och epidemiologiska studier som berör ett antal vanliga kvinnosjukdomar öka vår kunskap för att förbättra diagnostik, behandling och omhändertagande efter behandling. Frågeställningar 1. Ovulationsmekanismer 2. Effekter av profylaktisk oophorektomi 3. Uterustransplantation 4. Ovariekryopreservation Summary The main goal is to improve diagnostics, treatment and postoperative care for a number of common female health issues by performing experimental, clinical and epidemiological studies. Main topics 1. Ovulation mechanisms 2. Effects of prophylactic oophorectomy 3. Uterus transplantation 4. Ovarian cryopreservation Finansiärer ALF Göteborgs Läkaresällskap Handlanden Hjalmar Svenssons Forskningsfond Jane & Dan Olssons Stiftelse för Vetenskapliga Ändamål National Institutes of Health (NIH), USA Vetenskapsrådet Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar McCord LA, Li F, Rosewell KL, Brännström M, Curry TE. Ovarian expression and regulation of the stromelysins during the periovulatory period in the human and the rat. Biol Reprod Mar 22;86(3):78. Milenkovic M, Diaz-Garcia C, Wallin A, Brännström M. Viability and function of the cryopreserved whole rat ovary: comparison between slow-freezing and vitrification. Fertil Steril May;97(5): Shao R, Wang X, Weijdegård B, Norström A, Fernandez-Rodriguez J, Brännström M, Billig H. Coordinate regulation of heterogeneous nuclear ribonucleoprotein dynamics by steroid hormones in the human fallopian tube and endometrium in vivo and in vitro. Am J Physiol Endocrinol Metab May 1;302(10):E

182 Johannesson L, Diaz-Garcia C, Leonhardt H, Dahm-Kähler P, Marcickiewicz J, Olausson M, Brännström M. Vascular pedicle lengths after hysterectomy: toward future human uterus transplantation. Obstet Gynecol Jun;119(6): Johannesson L, Enskog A, Dahm-Kähler P, Hanafy A, Chai DC, Mwenda JM, Díaz-García C, Olausson M, Brännström M. Uterus transplantation in a non-human primate: long-term follow-up after autologous transplantation. Hum Reprod Jun;27(6): Groth K, Akhi SN, Mölne J, Wranning CA, Brännström M. Effects of immunosuppression by cyclosporine A on allogenic uterine transplant in the rat. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol Jul;163(1): Schmidt J, Dahlgren E, Brännström M, Landin-Wilhelmsen K. Body composition, bone mineral density and fractures in late postmenopausal women with polycystic ovary syndrome - a long-term follow-up study. Clin Endocrinol (Oxf) Aug;77(2): Kärrberg C, Ryd W, Strander B, Brännström M, Rådberg T. Histological diagnosis and evaluation of the Swede score colposcopic system in a large cohort of pregnant women with atypical cervical cytology or cervical malignancy signs. Acta Obstet Gynecol Scand Aug;91(8): Shao R, Feng Y, Zou S, Weijdegård B, Wu G, Brännström M, Billig H. The role of estrogen in the pathophysiology of tubal ectopic pregnancy. Am J Transl Res. 2012;4(3): Díaz-García C, Akhi SN, Martínez-Varea A, Brännström M. The effect of warm ischemia at uterus transplantation in a rat model. Acta Obstet Gynecol Scand Oct 13 [Epub ahead of print]. Johannesson L, Enskog A, Mölne J, Diaz-Garcia C, Hanafy A, Dahm-Kähler P, Tekin A, Tryphonopoulos P, Morales P, Rivas K, Ruiz P, Tzakis A, Olausson M, Brännström M. Preclinical report on allogeneic uterus transplantation in non-human primates. Hum Reprod Oct 28 Epub ahead of print]. Akhi SN, Diaz-Garcia C, El-Akouri RR, Wranning CA, Mölne J, Brännström M. Uterine rejection after allogeneic uterus transplantation in the rat is effectively suppressed by tacrolimus. Fertil Steril Dec 4 [Epub ahead of print]. Mitsube K, Brännström M, Haraldsson B. Modulation of microvascular permeability in the preovulatory rat ovary by an ovulatory gonadotropin stimulus. Fertil Steril Dec 6 [Epub ahead of print]. Kristjansdottir B, Partheen K, Fung ET, Marcickiewicz J, Yip C, Brännström M, Sundfeldt K. Ovarian cyst fluid is a rich proteome resource for detection of new tumor biomarkers. Clin Proteomics Dec 27;9(1):14 [Epub ahead of print]. Översiktsartiklar Díaz-García C, Johannesson L, Enskog A, Tzakis A, Olausson M, Brännström M. Uterine transplantation research: laboratory protocols for clinical application. Mol Hum Reprod. 2012;18(2): Shao R, Zou S, Wang X, Feng Y, Brännström M, Stener-Victorin E, Billig H. Revealing the hidden mechanisms of smoke-induced fallopian tubal implantation. Biol Reprod Apr 27;86(4):131. Brännström M, Diaz-Garcia C, Hanafy A, Olausson M, Tzakis A. Uterus transplantation: animal research and human possibilities. Fertil Steril Jun;97(6): Shao R, Wang X, Wang W, Stener-Victorin E, Mallard C, Brännström M, Billig H. From mice to women and back again: causalities and clues for Chlamydia-induced tubal ectopic pregnancy. Fertil Steril Nov;98(5): Brännström M. Uterus transplantation. Fertil Steril Nov 1 [Epub ahead of print]. Del Priore G, Saso S, Meslin EM, Tzakis A, Brännström M, Clarke A, Vianna R, Sawyer R, Smith JR. Uterine transplantation -- a real possibility? The Indianapolis consensus. Hum Reprod Nov 30 [Epub ahead of print]. Dancet EA, Brännström M, Brasky K, Chai D, Chan AW, Conn PM, Else J, Falconer H, Fazleabas AT, Farah IO, Goddeeris BM, Golos TG, Hau J, Hearn JP, Kairiuki TM, Kyama CM, Lebovic DI, Mwenda JM, Ndung u J, Nyachieo A, Parker J, Slayden OD, Stouffer RL, Strauss JF, Taylor HS, Vanderpoel S, Westergaard JG, Zelinski M, D Hooghe TM. The Role of Scientists and Clinicians in Raising Public Support for Animal Research in Reproductive Biology and Medicine. Biol Reprod Dec 19 [Epub ahead of print]. 181

183 Doktorsavhandlingar Liza Johannesson. Uterus transplantation: experimental studies in primates. Göteborgs universitet, 8 juni Cecilia Kärrberg. Cervical dysplasia and cevical cancer during pregnancy: diagnosis and outcome. Göteborgs universitet, 6 december Shamima Akhi. Uterus transplantation: experimental studies in the rat model. Göteborgs universitet, 21 december Pågående doktorandprojekt Huvudhandledare Cornelia Bergdahl. Långtidseffekter av profylaktisk oophorektomi. Asgeir Thorodssen. Ovulationsmekanismer. Farnosh Zakerish. Ovulationsmekanismer. 182

184 Gynekologi Reproduktionsmedicin Förbättras kvinnans livskvalitet och operationsresultat genom kollagenimplantat (Pelvicol) vid andra prolapsoperationen? I En prospektiv, randomiserad multicenterstudie Huvudmän Eva DahlgrenI, II [email protected] Mats Brännström II Kerstin Landin- Wilhelmsen II Medarbetare Jonas Gunnarsson I Preben Kjölhede I Johanna Schmidt II Eva Uustal-Fornell I Kollegor från KK i Varberg, NU-sjukvården, Södra Älvsborgs sjukhus, Skövde, Norrköping, Linköping samt Örebro I Finansiärer FoU Västra Götaland I Göteborgs Läkaresällskap II Handlanden Hjalmar Svenssons Forskningsfond II Prolapsplastik utgör 20% av de gynekologiska operationerna. Livstidsriken att bli opererad för gynekologisk prolaps och eller urininkontinens är 11%. Risken för recidiv är drygt 30%. Postoperativa besvär i form av symtom från urinvägar och tarm samt sexualrelaterade besvär drabbar drygt hälften av de som opereras för prolaps. Vi vill studera om de operationsrelaterade symtomen efter andra prolapsoperationen, samt om hållbarheten i vävnaderna förbättras vid användning av kollagenimplantat (Pelvicol) när kvinnan opereras för prolapsrecidiv. Denna typ av studie efterfrågas vid varje kongress. De flesta studier som hittills presenteras är retrospektiva oftast utan kontrollmaterial. Prospektivt randomiserade studier, som denna, är dock mödosamma att prestera och tar ofta längre tid än man från början projekterat. Därför är det angeläget att studien görs. Särskilt som man på många kliniker i Europa och USA lägger in implantat redan vid första operationen av prolaps, utan att ha evidens för att resultatet förbättras. Detta medför stora ekonomiska konsekvenser för sjukvården. Patientrekrytering i projektet blev klar och dec 2009 hade alla kvinnor som rekryterats genomgått treårskontrollen. Vi har rekryterat 135 kvinnor till studien vilket enligt Power-analys vid studiens början räcker för att kunna göra vetenskapliga beräkningar. Patienterna är nu slutkontrollerade och en första artikel beskrivande resultaten är publicerad i Acta Obstetricia et Gynaecologica Scand. Långtidsuppföljning av kvinnor med polycystiskt ovariesyndrom samt referenter ur WHO-MONICAundersökningen 85 II Förekomsten av det Polycystiska Ovariesyndromet (PCOS) är uppskattat till knappt 10% i den kvinnliga polulationen. PCOS utmärks av en störning i äggstockarnas funktion vilket visar sig i form av oregelbunden eller utebliven ägglossning, menstruationsstörningar, svårighet att bli gravid, övervikt samt generande hårväxt. Syndromet har många drag gemensamt med det Metabola Syndromet och många kvinnor med PCOS uppvisar en okänslighet för insulin, med förhöjda serumnivåer av kroppseget insulin, en ogynnsam profil av blodfetter samt förhöjda nivåer manligt könshormon: testosteron och androstendion. 183

185 År 1992 presenterades en retrospektiv-kohort-uppföljning av 38 kvinnor med PCOS som var år gamla. Referenterna kom från ett randomiserat populationsurval, WHO MONICA (MONItoring of trends and determinants in Cardiovascular disease) undersökningen De var åldersmatchade och viktmatchade till kvinnorna med PCOS. Kvinnorna med PCOS hade högre midje höft kvot, faste-insulinnivåer i blodet, nivåer manligt könshormon i blodet, samt en högre förekomst av diabetes mellitus och högt blodtryck, jämfört med referenterna. Det visade sig även att kvinnorna med PCOS, trots åldersmatchningen hade nått klimakteriet i lägre utsträckning än referenterna (Dahlgren E et al Fertil Steril 1992;57:505). Med användning av en risk-faktormodell, som utvecklats i en prospektiv populationsstudie av kvinnor i Göteborg (Lapidus L Acta Med Scand 1986;Suppl 705:1) uppvisade kvinnorna med PCOS en 7.4 gånger högre risk att utveckla hjärtinfarkt (Acta Obstet Gynecol Scand 1992;71: ). I en retrospektiv kohort-uppföljnings studie i Storbritannien kunde dock Pierpoint et al (J Clin Epidemiol 98;51:581) inte påvisa någon ökad dödlighet i hjärtinfarkt och i samma studie kunde Wild et al (Clin Endocrinol(Oxf) 2000;52:595) inte finna någon ökad sjuklighet i hjärtinfarkt, trots att man fann riskfaktorer för hjärt-kärlsjuklighet samt fann metabola riskfaktorer och en ökad morbiditet i diabetes mellitus. Det spekulerades om kvinnor med PCOS har en skyddsmekanism mot hjärt-kärlsjukdom trots riskfaktorer eller om man gjort uppföljningarna för tidigt i livet (seniet). Frågan är också vilken betydelse en eventuellt senare menopausålder hos kvinnor med PCOS har. Vi önskar nu göra en uppföljning av de 38 kvinnorna med PCOS 20 år efter undersökningen 1987 samt på de åldersmatchade referenterna ur WHO MONICA-studien. Syfte Syftet är att följa den endokrina, metabola och kliniska (morbiditeten) utvecklingen hos kvinnor med PCOS och deras åldersmatchade referenter. Vi får härigenom en unik möjlighet att kartlägga det endokrina, metabola och kliniska skeendet i seniet både hos kvinnor med PCOS och i normalpopulationen. Vi hoppas också kunna påvisa eventuella skyddsmekanismer mot utveckling av hjärtinfarkt hos kvinnor med PCOS. Det är en liten kohort, men den har givit mycket intressant information tidigare. Resultat Studien har resulterat i tre vetenskapliga arbeten som utgör 3/4 av avhandlingen Polycystic ovary syndrome. ovarian pathophysiology and consequences after the menopause, som försvarades av Johanna Schmidt i december Johanna fick ett fint internationellt pris från JCEM för artikeln Cardiovascular disease and riskfactors in PCOS... som en av 14 bästa kliniska artiklar 2011, vilket hon hämtade vid The Endocrine Society i Houston 23/ Hon fick även Göteborgs akademins pris för bästa avhandling Vetenskaplig rapport Publicerad originalartikel Schmidt J, Dahlgren E, Brännström M, Landin-Wilhelmsen K. Body composition, bone mineral density and fractures in late postmenopausal women with polycystic ovary syndrome - a long-term follow-up study. Clin Endocrinol (Oxf) Aug;77(2):

186 Gynekologi Reproduktionsmedicin Livskvalitet och psykosocial hälsa hos par med infertilitetsproblematik där behandling skett och avslutats enligt vårdprogram för Västra Götaland Huvudman Marianne Johansson Medarbetare Annsofi Adolfsson Marie Berg Jynfiaf Francis Anna-Lena Hellström Lars Hogström Per-Olof Janson Jan Song Finansiärer FoU Göteborg & Södra Bohuslän FoU Västra Götaland Handlanden Hjalmar Svensson Forskningsfond Herbert & Karin Jacobssons Forskningsfond Sahlgrenska Universitetssjukhusets Stiftelser Att inte bli gravid och föda barn då man önskar påverkar människor på ett högst påtagligt sätt. Cirka 15% av alla par i fertil ålder är ofrivilligt barnlösa. Utredning och behandling är slitsamt för paren. In vitro fertilisering (IVF) är idag ett vanligt sätt att behandla infertilitet. Behandlingen lyckas inte alltid, ungefär hälften av den behandling som erbjuds paren leder till att ett barn föds. Ofrivillig barnlöshet kan leda till ohälsa med såväl hälsoekonomiska som samhällsekonomiska konsekvenser. Få studier är gjorda kring självskattad livskvalitet och psykosocial hälsa vid infertilitets problematik och jämförande studier med populationer utan infertilitetsproblematik är få. En viktig fråga är hur psykosocial hälsa och livskvalitet ser ut i dessa grupper. Vad IVF behandling så som den utförs i Västra Götaland innebär på längre sikt vet vi ingenting om. Att få kunskap om den fysiska och psykosociala hälsan och livskvalitén hos de par som behandlats med IVF där behandlingen misslyckats är viktig. Detta gäller också den grupp av par vars IVF behandling resulterat till att ett barn har fötts. En studie kring självskattad upplevelse av barnlöshet samt upplevd hälsostatus och livskvalitet, fem år efter avslutad in vitro fertilisering påbörjades i oktober Par som inkluderas i studien har efter remiss från kliniker inom Västra Götalandsregionen genomgått och avslutat IVF behandling för fem år sedan vid IVF-enheten, Kvinnokliniken, Sahlgrenska Universitetssjukhuset (SU) i Göteborg. Eftersom livet normalt innefattar livshändelser av negativ och positiv natur som kan påverka hälsan, finns kontrollgrupp för att få valida resultat. Då förutsättningarna i samhället växlar över tid är det av vikt att kontrollgrupper studeras utifrån samma tidsperiod. Projektet är ett samarbetsprojekt som leds från SU och innefattar delprojekt: 1. IVF-behandling som inte resulterat i fött barn 2. IVF-behandling som resulterat i fött barn 3. Par som adopterat barn 4. Par som fått barn där ingen infertilitetsanamnes funnits (kontrollgrupp) Vetenskaplig rapport Publicerad originalartikel Hogström L, Johansson M, Janson PO, Berg M, Francis J, Sogn J, Hellström AL, Adolfsson A. Quality of life after adopting compared with childbirth with or without assisted reproduction. Acta Obstet Gynecol Scand Sep;91(9):

187 Gynekologi Reproduktionsmedicin Huvudman Annika Strandell Medarbetare Karin Franzén Berit Gull Lars Hogström Carina Iloson Ingemar Klinte Magnus Lindahl Kerstin Nilsson Lena Otterlind Finansiärer FoU Västra Götaland Randomiserad kontrollerad studie av de två förekommande operationsmetoderna vid behandling av graviditet i äggledaren, avseende den efterföljande fertiliteten The ESEP study: salpingostomy versus salpingectomy for tubal ectopic pregnancy; the impact on future fertility: a randomised controlled trial Ektopisk graviditet med lokalisation i äggledaren är vanligt förekommande och beräknas till 1-2% av samtliga graviditeter. Behandlingen är vanligen kirurgisk via laparoskopi, men för en liten grupp kan medicinsk behandling med methotrexate vara ett alternativ. Den kirurgiska behandlingen kan vara konservativ med bevarande av äggledaren (tubotomi) eller radikal med avlägsnande av hela äggledaren med graviditet (salpingektomi). Den konservativa metoden innebär en risk för kvarvarande trofoblast och därmed risk för en andra intervention och det finns också en risk för upprepning av en ny graviditet i samma äggledare. Den radikala metoden undviker dessa risker, men lämnar bara en äggledare kvar för möjlig befruktning. Hypotesen är att konservativ kirurgi innebär en bättre fertilitetsprognos mätt som kumulativ viabel intrauterin graviditetsfrekvens, samt tid till intrauterin graviditet. Studiens huvudsyfte är att svara på frågan om den potentiellt bättre effekten avseende framtida fertilitet efter tubotomi uppväger den negativa effekterna med risk för kvarvarande trofoblast samt risk för upprepad tubargraviditet. Studien är en randomiserad kontrollerad multicenter studie med åtta kliniker i Sverige samt 10 kliniker i Holland och en i London. Studien startade vid SU/ Sahlgrenska, som är en av huvudklinikerna varifrån övriga svenska kliniker koordineras. Patienterna följs upp halvårsvis under tre års tid avseende graviditeter. Patientrekryteringen är nu avslutad. Preliminära resultat kommer att finnas inom kort. Slutgiltiga resultat är klara 2014 efter att treårsuppföljningen är klar för samtliga patienter. Summary For most tubal ectopic pregnancies (EP) surgery is the treatment of first choice. Whether surgical treatment should be performed conservatively (salpingostomy) or radically (salpingectomy) in women wishing to preserve their reproductive capacity, is subject to debate. Salpingostomy preserves the tube, but bears the risks of both persistent trophoblast and repeat ipsilateral tubal EP. Salpingectomy, avoids these risks, but leaves only one tube for reproductive capacity. The study is an international multi-centre randomised controlled trial comparing salpingostomy versus salpingectomy in women with a tubal EP without contra lateral tubal pathology. International multi centre randomised controlled trial comparing salpingostomy versus salpingectomy in women with a tubal EP without contra lateral tubal pathology. Hemodynamically stable women with a presumptive diagnosis of tubal EP, scheduled for surgery, are eligible for inclusion. 186

188 Salpingostomy and salpingectomy are performed according to standard procedures of participating hospitals. Up to 36 months after surgery, women will be contacted to assess their fertility status at six months intervals starting form the day of the operation.the primary outcome measure is the occurrence of spontaneous viable intra uterine pregnancy. Secondary outcome measures are persistent trophoblast, repeat EP, all pregnancies including those resulting from IVF and financial costs. Recruitment of patients is completed. Final results will be available 2014 when the three-year follow is completed. 187

189 Gynekologi Reproduktionsmedicin Huvudman Karin Sundfeldt Medarbetare Jingfang Gao *** Björg Kristjánsdóttir * Kristina Levan *** Maria Lycke ** Janusz Marcickiewicz Matin Merhyar** Mathias Pålsson * Eva Smith-Knutsson * Jan-Henrik Stjerndahl Birgitta Weijdegård Yihong Zhu *** * Doktorand ** Student ***Postdoc Finansiärer ALF Cancerfonden Göteborgs Läkaresällskap Jubileumsklinikens Cancerfond Stiftelsen Assar Gabrielssons Fond Vetenskapsrådet Nya metoder för att minska dödligheten i ovarialcancer; studier på uppkomstmekanismer och biologiska markörer New methods to lower mortality in epithelial ovarian cancer; studies on ovarian tumorbiology and new biological markers for early stage ovarian cancer Vi vill minska dödligheten i äggstockscancer. Projektet studerar olika hypoteser som relaterar till uppkomsten av epiteliala ovarialtumörer (EOT). Vi söker även nya biologiska markörer för EOT samt nya möjligheter att värdera prognosen för EOT efter primär kirurgisk behandling. Men det är sökandet efter nya diagnosmetoder för tidig EOT som är vårt viktigaste mål. Vi samlar systematiskt cystvätskor, serum och biopsier från kvinnor med EOT. Det har legat till grund för ett flertal studier med fynd av potentiella markörer. Med modern proteomik och immunoassays har vi isolerat ett 50-tal biomarkörer som enskilt eller i grupp kan utvecklas till ett önskat screeningtest. Det normala ytepitelet på ovariet (OSE), ger upphov till EOT. Vi har utvecklat en modell att studera humana OSE i odling för att analysera effekten av tillförda hormoner, tillväxtfaktorer och cytokiner. En ökad förståelse för EOT uppkomst, reglering, proliferation och invasion kan leda till tidigare diagnostik, individ inriktad behandling och nya cancerterapiformer. För att förstå varför cytostatika fungerar på en patient och inte en annan med samma diagnos undersöker vi tumörernas gen expressions profil före insatt behandling. En grupp gener sticker ut mellan grupperna. Dessa geners transkriptionella produkter, mrna och protein, värderas vidare i projektet. Målet är att läkaren ska få bättre kunskap för att ge individ/tumör anpassad behandling och att prognosen av insatt behandling kan värderas bättre. Summary We want to lower epithelial ovarian cancer (OC) mortality. Our hypothesis studies basic ovarian tumorbiology. We are also looking for new biological markers for OC and new knowledge to estimate prognosis for OC after primary surgery debulking procedures. But our primary goal is to look for new screening tests to diagnose OC in early stages. We have for several years systematically collected biopsies, serum and cystfluid from women with OC. We have published findings of potential new biological markers. But with modern proteomics we have now been able to isolate about 50 biological markers which as a group have potential to become a new screening test. Normal ovarian surface epithelium (OSE) are the precursor cell for OC. We have developed a model to study OSE in culture. Basic knowledge in ovarian tumorbiology, growth control, proliferation and invasion will also help us to find new diagnostic tools and treatment. 188

190 Patients with OC of same grade and stage respond totally differently to chemotherapy. With genetic expression profiling we have pinpointed a group of genes that differ between responders and nonresponders in patients with either stage I or stage III disease. We are now looking into the mrna and protein product of these genes. Our goal is to give the clinician a truer picture of the tumor so he can not only create a more individual/tumor adjusted treatment but also refrain from treatment when inadequate and harmful. Vetenskaplig rapport Publicerad originalartikel Kristjansdottir B, Partheen K, Fung ET, Marcickiewicz J, Yip C, Brännström M, Sundfeldt K. Ovarian cyst fluid is a rich proteome resource for detection of new tumor biomarkers. Clin Proteomics Dec 27;9(1):14. Övrigt Patent. U.S. Patent No. 8,206,934. Sundfeldt K, Fung ET, Yip TT, Podust V, Brannstrom M, Kristjánsdóttir B. Methods for diagnosing ovarian cancer. First application Publication Date: Feb Accepted/issued: June Pågående doktorandprojekt Huvudhandledare Björg Kristjánsdóttir. Tidig diagnostik av epithelial ovarialcancer analys av nya biomarkörer. Mathias Pålsson. Incontinence before and after hysterectomy; cure or risk? Studies on the national register for gynaecologic operations. Biträdande handledare Eva Smith-Knutsson [Huvudhandledare: Mats Brune, Inst. för medicin, Göteborgs universitet]. Prevalence, pathogenesis, symptoms and sexual consequences from genital Graft-versus-Host Disease in women who experienced allogen bone marrow transplantation

191 Obstetrik Perinatala hjärnskador Perinatal Brain Injury Huvudman Henrik Hagberg Medarbetare Anna-Maj Albertsson * Mårten Alkmark * Ana Baburarmani Ylva Carlsson Rose-Marie Holst Katarina Järlestedt Gabriella Koning * Pihla Kuusela * Håkan Norén Mats Sandberg Pete Smith Pernilla Svedin Karin Sävman Xiaoyang Wang ** Ulla-Britt Wennerholm Changlian Zhu * Doktorand ** Biträdande handledare Finansiärer Action Medical Research, UK ALF Europeiska Kommissionen Frimurare-Barnhusdirektionen Hjärnfonden Leducq Foundation, USA Medical Research Council, UK Sparks Foundation, USA Stiftelsen Olle Engkvist Byggmästare Vetenskapsrådet Wellcome Trust, UK Wilhelm & Martina Lundgrens Vetenskapsfond Åhlén-stiftelsen Bakgrund I Sverige drabbas årligen 300 barn av någon form av neurologiskt handikapp relaterat till hjärnskada under perinatalperioden. Målsättning Målsättningen med projektet är att experimentellt och kliniskt undersöka immuno-inflammatoriska och mitokondriella mekanismer vid perinatal hjärnskada samt att utvärdera nya strategier för fosterövervakning. Projektbeskrivning De övergripande hypoteserna är att: 1. Mitokondriell dykfunktion och inflammatoriska processer inducerar apoptotisk och nekrotisk delldöd som är kritisk för hjärnskadan efter hypoxi-ischemi. Dessutom är nedbrytning av skadade mitokondrier (mitofagi) och tillverkning av nya mitokondrier (biogenes) kritiskt inte bara för cellskadan, utan även för hjärnans utveckling och förmåga till reparation. Experimentella in vivo och in vitro modeller kombineras med molekylärbiologiska tekniker. 2. Bakterier inducerar inflammation i fostret som involverar hjärnan och där orsakar skada eller ökar hjärnans känslighet för skada ( sensitisering ) på kort och lång sikt. Mekanismerna för sensitisering undersöks experimentellt. I parallella kliniska studier undersöks det inflammatoriska transkriptomet, proteomet och metabolomet i blodet hos prematurfödda barn och i fostervattnet vid hotande förtidsbörd. Nivåerna relateras till hjärnskadan och det neurologiska utfallet. Betydelse Ökad kunskap om hjärnskademekanismer, och en ökad molekylär klinisk förståelse om sambandet mellan mitokondriella och immuno-inflammatoriska processer och hjärnskadesyndrom kan leda fram till förbättrad diagnostik, terapi och prevention och en minskad perinatal neurologisk morbiditet. Summary Background Each year, 300 children suffer from neurological handicaps as a result of perinatal brain injury. 190

192 Aim The aim of the project is to clinically and experimentally investigate the importance of immuno-inflammatory and mitochondria-related brain injury mechanisms. Project plan The overarching hypotheses are: 1. Mitochondrial impairment and immune-inflammatory processes induce necrotic and apoptotic cell death that is critical for development of brain injury after hypoxia-ischemia. Furthermore, inability to degrade dysfunctional mitochondria (mitophagy) and insufficient production of new mitochondria (biogenesis) appear critical not only for cell injury but also for brain development and the reparative capacity in the long term. Experimental in vivo och in vitro models are combined with molecular techniques. 2. Bacteria induce an inflammatory response systemically which propagates to the CNS and inflict injury or augments the vulnerability to secondary insults ( sensitization ) in both the short- and long-term perspective. Mechanisms behind sensitization are explored experimentally. In parallel clinical studies, changes in the transcriptome, proteome and metabolome in the blood of preterm infants and amniotic fluid from women in preterm labour are related to brain injury and neurological outcome. 3. Fetal surveillance can be further improved through combined fetal ECG and computerized analysis of fetal heart rate variability, which will be explored in clinical cohort studies. Significance An increased clinical and experimental understanding of molecular brain injury and reparative mechanisms and advancements in fetal monitoring could result in improvements in diagnostics, prevention and therapy and a lower neurological morbidity in the neonate. Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar Bednarek N, Svedin P, Garnotel R, Favrais G, Loron G, Schwendiman L, Hagberg H, Morville P, Mallard C, Gressens P. Increased MMP-9 and TIMP-1 in mouse neonatal brain and plasma and in human neonatal plasma after hypoxiaischemia: a potential marker of neonatal encephalopathy. Pediatr Res Jan;71(1): Thornton C, Rousset CI, Kichev A, Miyakuni Y, Vontell R, Baburamani AA, Fleiss B, Gressens P, Hagberg H. Molecular mechanisms of neonatal brain injury. Neurol Res Int. 2012;2012: Hagberg H, Gressens P, Mallard C. Inflammation during fetal and neonatal life: implications for neurologic and neuropsychiatric disease in children and adults. Ann Neurol Apr;71(4): Rousset CI, Baburamani AA, Thornton C, Hagberg H. Mitochondria and perinatal brain injury. J Matern Fetal Neonatal Med Apr;25 Suppl 1:35-8. Carlsson Y, Wang X, Schwendimann L, Rousset CI, Jacotot E, Gressens P, Thoresen M, Mallard C, Hagberg H. Combined effect of hypothermia and caspase-2 gene deficiency on neonatal hypoxic-ischemic brain injury. Pediatr Res May;71(5): Tsiartas P, Holst RM, Wennerholm UB, Hagberg H, Hougaard DM, Skogstrand K, Pearce BD, Thorsen P, Kacerovsky M, Jacobsson B. Prediction of spontaneous preterm delivery in women with threatened preterm labour: a prospective cohort study of multiple proteins in maternal serum. BJOG - Int J Obstet Gy June;119(7): Cobo T, Kacerovsky M, Holst RM, Hougaard DM, Skogstrand K, Wennerholm UB, Hagberg H, Jacobsson B. Intraamniotic inflammation predicts microbial invasion of the amniotic cavity but not spontaneous preterm delivery in preterm prelabor membrane rupture. Acta Obstet Gynecol Scand Aug;91(8): van de Looij Y, Lodygensky GA, Dean J, Lazeyras F, Hagberg H, Kjellmer I, Mallard C, Hüppi PS, Sizonenko SV. High-field diffusion tensor imaging characterization of cerebral white matter injury in lipopolysaccharide-exposed fetal sheep. Pediatr Res Sep;72(3):

193 Tsiartas P, Holst RM, Wennerholm UB, Hagberg H, Hougaard DM, Skogstrand K, Pearce BD, Thorsen P, Kacerovsky M, Jacobsson B. Prediction of spontaneous preterm delivery in women with threatened preterm labour: a prospective cohort study of multiple proteins in maternal serum. BJOG - Int J Obstet Gy Nov;119(12): Cobo T, Tsiartas P, Kacerovsky M, Holst RM, Hougaard DM, Skogstrand K, Wennerholm UB, Hagberg H, Jacobsson B. Maternal inflammatory response to microbial invasion of the amniotic cavity: analyses of multiple proteins in the maternal serum. Acta Obstet Gynecol Scand Dec 5 [Epub ahead of print]. Pågående doktorandprojekt Huvudhandledare Mårten Alkmark [Biträdande handledare: Carina Mallard och Xiaoyang Wang, båda vid Inst. för neurovetenskap och fysiologi, Göteborgs universitet]. Inflammatory gene expression signature after perinatal insults and its relationship to brain injury. Gabriella Koning, [Biträdande handledare: Carina Mallard och Xiaoyang Wang, samtliga vid Inst. för neurovetenskap och fysiologi, Göteborgs universitet]. Reglering av mitokondriell permeabilisering vid hypoxi-ischemi hos nyfödda. Biträdande handledare Anna-Maj Albertsson, Inst. för neurovetenskap och fysiologi, Göteborgs universitet. The role of neonatal adaptive immunity in the encephalopathy of prematurity. Pihla Kuusela. Prediction and prevention of preterm delivery in asymptomatic women with a short cervix. 192

194 Obstetrik Gynekologiska och obstetriska tillstånd med anknytning till hemostas Huvudman Margareta Hellgren Medarbetare Fariba Baghaei VI Erik Berntorp VI Lennart Blomqvist 1* Katarina Bremme 2 Anna-Clara Collen * Gunvor Ekman-Ordeberg 2 Anna Hagman Anders Jeppsson 3 Ove Karlsson * Ulla Kjellberg Peter Kälebo Pelle Lindqvist4, VII Karin Manhem 3** Anna Olsson *VI Karin Rova 4 Tommy Sporrong Annika Strandell ** Michael Torkzad 2 * Doktorand ** Huvudhandledare 1 Södra Älvsborgs sjukhus 2 Karolinska Universitetssjukhuset, Solna 3 Inst. för medicin, Göteborgs universitet 4 Karolinska Universitetssjukhuset, Huddinge Förändringar i hemostasen förekommer vid många obstetriska komplikationer, framförallt vid blödningar och tromboemboliska komplikationer. Vi studerar förekomst av och diagnostik av hemostasrubbning vid blödning, diagnostik och behandling av tromboemboliska komplikationer, hemostasrubbningar vid habituell abort och vid preeklampsi. Dessutom studerar vi lågmolekylärt heparins påverkan på förlossningsförloppet. Blödningsbenägenheten är troligen ökad hos bärare av hemofili A och B och detta studeras också. I. Lågmolekylärt heparins påverkan på förlossningsförloppet Studie avseende påverkan av lågmolekylärt heparins (LMH) påverkan på förlossningsförloppet - en randomiserad dubbelblindstudie avseende ett nytt lågmolekylärt heparin med kraftigt minskad antikoagulantiaeffekt. Kunskap om att dalteparin förkortar förlossningsförloppet ligger till grund för denna utveckling av ett nytt läkemedel som nu har testats i fas I studier och pågår i fas II. II. Tromboelastografi under graviditet Bedömning av hemostas med tromboelastografi (TEG) har studerats och gett kunskap om förändringar under graviditet och pueperium. Hemostas mätt med TEG har undersökts vid normal förlossning och vid stora postpartumblödningar. Betydelsen av fibrinogen och faktor XIII på TEG profilen under graviditet studeras. Jämförelse pågår om antikoagulantiaeffekt av LMH kan bedömas med TEG lika bra som med anti-f Xa aktivitet. Denna studie avser att finna en snabb metod för bedömning av risk för blödning vid förlossning och vid behov av EDA/spinal. III. Tromboemboliska komplikationer under graviditet Studier pågår av kvinnor med bäckentromboser under graviditet. Diagnostiken är svår och det finns lite kunskap om effekter av behandlingen. Studie jämförande magnetkamera och ultraljud för diagnostik har visat att MR visar mer utbredd trombotisering av bäckenvener jämfört med ultraljud och att den övre begränsningen kan ses även under tredje trimestern. Studier avseende biokemiska markörer vid bäckentromboser har visat att D-dimer inte går att använda som varken positiv eller negativ prediktor under graviditet. Fortsatta studier pågår avseende andra markörer och långtidsuppföljning. IV. Faktor V Leiden mutation och graviditet Biomarkörer för ökad aktivering av koagulationen har studerats under graviditet hos kvinnor med F V Leiden mutation. D-dimer är högre hos kvinnor med FV Leiden mutation jämfört med kvinnor utan F V Leiden-mutation. Protrombinfragment 1+2, lösligt fibrin eller D-dimer har inte visat sig kunna prediktera obstetriska komplikationer i denna patientgrupp. 193

195 Obstetrik Finansiärer Bayer AB CSL Behring Elsa & Gustav Lindhs Fond FoU Västra Götaland Göteborgs Läkaresällskap Octapharma Nordica Sigurd & Elsa Goljes Minnesfond Triolab AB Wilhelm & Martina Lundgrens Vetenskapsfond V. Trombocytfunktion vid habituell abort behandlad med acetylsalicylsyra Studier pågår av trombocytaggregation under graviditet, dels hos friska kvinnor med normal graviditet, och dessutom vid behandling av kvinnor med tidigare habituell abort och nu behandlade med acetylsalisylsyra under graviditet, en prospektiv randomiserad studie. VI. Betydelse av bärarskap av hemofilianlaget Studier avseende betydelsen av bärarskap av hemofili för blödningsbenägenhet vid graviditet och andra kliniska situationer, livskvalitet och diagnostisk förmåga av olika biokemiska test pågår. VII. Tromboemboliska komplikationer vid konstgjord befruktning Studier avseende risker och förekomst av tromboemboliska komplikationer vid artificiell befruktning med speciell studie av betydelsen av överstimulering (OHSS). (I samarbete med Karolinska Universitetssjukhuset) VIII. Förekomst av och diagnostiska metoder vid lungemboli under graviditet Studier av förekomst av lungemboli, olika diagnostiska metoder vid misstanke på lungemboli och uppföljning efter lungemboli. IX. Stora obstetriska blödningar a) Studie av förekomst av och riskfaktorer för stor obstetrisk blödning under 10 år vid Sahlgrenska universitets sjukhus. b) Studie av fibrinogen som prediktor för stora obstetriska blödningar, regionalt samarbetsprojekt. Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar Parén L, Palmqvist L, Barkhordar GS, Hellgren M, Zetterberg H. Pregnancy and a rare MTHFR haplotype. Acta Obstet Gynecol Scand May;91(5): Karlsson O, Sporrong T, Hillarp A, Jeppsson A, Hellgren M. Prospective longitudinal study of thromboelastography and standard hemostatic laboratory tests in healthy women during normal pregnancy. Anesth Analg Oct;115(4): Collen A-C, Hellgren M, Gustafsson H, Johansson M, Manhem K. Cardiovascular and metabolic characteristics 40 years after hypertensive pregnancies - A long-term follow up study of mothers. Hypertension. 2012;11. Övrigt Hellgren M. Obsteriska komplikationer med förvärvade koagulationsrubbningar. ARG-rapport Hemostasrubbningar inom obstetrik och gynekologi, SFOG, Matthiesen L, Hellgren M. Antifosfolipidsyndrom. ARG-rapport Hemostasrubbningar inom obstetrik och gynekologi, SFOG, Lindqvist P, Hellgren M, Nord E. Riskfaktorer för trombos och trombosprofylax vid graviditet. ARG-rapport Hemostasrubbning inom obstetrik och gynekologi, SFOG, Thurn L, Hellgren M. Stor postpartumblödning. ARG-rapport Hemostasrubbningar inom obstetrik och gynekologi, SFOG,

196 Hellgren M, Albert J. Stor obstetrisk blödning. I: Stigendal L, Johnsson H, red. Hemostas vid allvarlig blödning. Svenska Sällskapet för Trombos och Hemostas (SSTH); s Pågående doktorandprojekt Huvudhandledare Lennart Blomqvist. Delprojekt: Trombocytaggregation under graviditet.* Ove Karlsson. Tromboelastografi för bedömning av hemostas under graviditet och puerperium. Anna Olsson. Betydelsen av bärarskap av hemofilianlaget. Biträdande handledare Lennart Blomqvist [Huvudhandledare: Annika Strandell, Inst. för kliniska vetenskaper, Göteborgs universitet]*. Behandling med acetylsalicylsyra vid upprepade missfall i tidig graviditet- en randomiserad studie. Anna-Clara Collen [Huvudhandledare: Karin Manhem, Inst. för medicin, Göteborgs universitet]. Hypertoni under graviditet - en 35-årsuppföljning av kardiovaskulär struktur och funktion med fokus på sympatoadrenerg aktivitet. Karin Rova [Huvudhandledare Pelle Lindqvist, Karolinska Universitetssjukhuset/Huddinge och Karolinska institutet, Stockholm]. 195

197 Obstetrik Spontan förtidsbörd: biomarkörer, genetik epidemiologi och probiotika Spontaneous preterm birth: biomarkers, genetics, epidemiology and probiotics Huvudman Bo Jacobsson Medarbetare Kristina Ahlin * Jonas Bacelis * Maria Bullarbo Teresa Cobo ** Linda Englund-Ögge * Tomas Fritz Maria Hallingström Madelene Johanzon* Marian Kacerovský ** Ali Khatibi Esfangani ** Radjabu Mbukani * Mahsa Mohammadi Khoshoi * Ronny Myhre ** Solveig Myking * Verena Sengpiel ** Panagiotis Tsiartas * * Doktorand ** Postdoc Finansiärer ALF FoU Göteborg & Södra Bohuslän Jane & Dan Olssons Stiftelse för Vetenskapliga Ändamål Linnéa & Josef Carlssons Stiftelse Norska Forskningsrådet Bakgrund Förtidsbörd är ett internationellt samhällsproblem och den viktigaste orsaken till perinatal dödlighet och sjuklighet. Det orsakar majoriteten av alla dåliga graviditetsutfall, bland annat drygt 70% av all perinatal död och nästan hälften av alla postnatala neurologiska komplikationer. Förtidsbördsfrekvensen i Sverige är 5,6%. Förtidsbörd har en komplex etiologi med många olika potentiella bakomliggande orsaker. Infektiösa tillstånd tros vara orsaken till omkring 25-40% av all förtidsbörd. När en kvinna kommer in med symtom på hotande förtidsbörd har vi idag ingen effektiv behandling för att förebygga det. Många interventioner, bland annat tocolytika och antibiotika, har prövats för att förlänga graviditeten och förbättra utfallet för de barn som föds för tidigt men inga stora framsteg har gjorts. Vissa antibiotikastudier har till och med antytt att det kan vara skadligt för barnet att ge kvinnan antibiotika under graviditeten. Vår forskargrupp har i en stor fall-kontrollstudie kunnat påvisa en koppling mellan lågt intag av probiotiska produkter och spontan förtidsbörd. Probiotiska produkter har visat sig normalisera infektioner i nedre genitalia och ha en förändrande effekt på det inflammatoriska svaret. Målsättning Målet med detta projekt är att identifiera och undersöka om särskilda proteiner, peptider, gener och/eller metaboliter redan tidigt i graviditeten, eller när kvinnan kommer in med symtom på hotande förtidsbörd, kan förutsäga vem som kommer att föda för tidigt. Ytterligare en målsättning är att med hjälp av den genetiska analysen av polymorfismer i maternella, paternella och fetala gener bättre förstå mekanismerna bakom spontan förtidsbörd. Vidare kommer gen-gen- och gen-miljö-interaktioner att studeras. Slutligen vill vi undersöka potentiella verkningsmekanismer i avseende probiotika och förtidsbörd. Metod Studierna i detta projekt kommer att utföras som ett multinationellt samarbete med patienter från både Sverige och Norge. Maternellt blod, fostervatten och vaginal-/cervikalsekret kommer att analyseras i anseende proteomics och genomics (analyserna är namngivna på engelska nedan). Gener kommer att analyseras i olika modeller med så kallad genome wide association (GWA) teknik. Genom att både kvinnor utan symtom på hotande förtidsbörd i tidig graviditet och kvinnor med symtom på hotande förtidsbörd senare i graviditeten ingår, kan vi kartlägga vilka proteiner och gener som är av betydelse samt studera probiotikas effekt. 196

198 Betydelse Betydelsen av denna forskning är uppenbar då konsekvenserna av förtidsbörd kan innebära såväl död som ett livslångt handikapp. Biomarkörer och en ökad molekylär förståelse för förtidsbörd är av central betydelse för att finna strategier för att tidigt identifiera och påverka processen genom olika åtgärder samt förebygga tillståndet. Studierna kommer även att förbättra kunskapsläget gällande kopplingen mellan intag av probiotika och olika inflammatoriska tillstånd under graviditeten, vilket kan påverka förekomsten av förtidsbörd. I ett senare skede kan studien också bidra med kostrekommendationer under graviditeten. En reduktion i förekomsten av spontan förtidsbörd kommer att ha betydande effekt för såväl perinatal hälsa som socioekonomiska folkhälsoaspekter. Summary Background Preterm birth (PTB) is a global health problem and the main cause of perinatal mortality and long-term morbidity. It causes the majority of all adverse pregnancy outcomes, e.g. more than 70% of all perinatal death and half of all postnatal neurological complications. The PTB rate in Sweden is 5,6%. PTB has a complex etiology with many potential underlying causes. Infectious conditions are believed to cause about 25-40% of all PTB. When a pregnant woman comes to the hospital with symptoms of threatening PTB, we do not have any effective treatment to use to prevent the condition. Many interventions, among others the use of tocolytes and antibiotics, has been used with the intention to prolong the pregnancy and improve the outcome for the children born preterm. However, these have had few advences. Some studies on antibiotics for threatening PTB have even suggested that it could be harmful for the fetus if the pregnant woman receives antibiotics. Our research group has been able to detect an association between low intake of probiotics and spontaneous PTB in a large case control study. Probiotics normalize infections in the lower genital tract and changes the inflammatory response. Aim These studies aim to identify and explore if certain proteins, peptides, genes or/and metabolites can predict spontaneous PTB, early in the pregnancy as well as when symptoms occur. We also want to better understand the mechanisms of spontaneous PTB and that will be possible by analyzing polymorphisms in maternal, paternal and fetal gene. Furthermore, gene-gene and gene-environment interactions will be studied. Finally, we want to explore the potential mode of action regarding probiotics and PTB. Method The studies of this project will be performed as a multinational collaboration with women from both Sweden and Norway. Maternal plasma, amniotic fluid, and vaginal and cervical fluid will be analyzed by proteomic (Two-dimensional gel electrophoresis, tandem massprectrophotometry, two dimensional chromatofocusing, reversephase high-performance liquid chromatography, MudPIT analysis, MALDI spectra) and by Luminex technology. Genes will be analyzed with genome wide association (GWA) technique in both single and multiloci models. Since women without symptoms of threatening PTB in early pregnancy as well as women with symptoms later in pregnancy will be studied, we will be able to chart which proteins and genes are important. We are also able to study the effect of probiotics. Significance The significance of this research is obvious as the consequences of PTB can be death of a lifelong handicap. Biomarkers for, and an increased molecular understanding of spontaneous PTB, will make it possible to find strategies for early detection, early intervention, treatment and prevention. 197

199 The studies will also improve the knowledge of the association between intake of probiotics and different inflammatory conditions during pregnancy, which can affect the prevalence of PTB. In a later stage, the study can also contribute with dietary recommendations during pregnancy. A reduction of the prevalence of spontaneous PTB will have a consequential effect on perinatal health as well as on public socioeconomic health aspects. Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar Paternoster L, Standl M, Chen CM, Ramasamy A, Bønnelykke K, Duijts L, Ferreira MA, Alves AC, Thyssen JP, Albrecht E, Baurecht H, Feenstra B, Sleiman PM, Hysi P, Warrington NM, Curjuric I, Myhre R, Curtin JA, Groen-Blokhuis MM, Kerkhof M, Sääf A, Franke A, Ellinghaus D, Fölster-Holst R, Dermitzakis E, Montgomery SB, Prokisch H, Heim K, Hartikainen AL, Pouta A, Pekkanen J, Blakemore AI, Buxton JL, Kaakinen M, Duffy DL, Madden PA, Heath AC, Montgomery GW, Thompson PJ, Matheson MC, Le Souëf P; Australian Asthma Genetics Consortium (AAGC), Pourcain BS, Smith GD, Henderson J, Kemp JP, Timpson NJ, Deloukas P, Ring SM, Wichmann HE, Müller-Nurasyid M, Novak N, Klopp N, Rodríguez E, McArdle W, Linneberg A, Menné T, Nohr EA, Hofman A, Uitterlinden AG, van Duijn CM, Rivadeneira F, de Jongste JC, van der Valk RJ, Wjst M, Jogi R, Geller F, Boyd HA, Murray JC, Kim C, Mentch F, March M, Mangino M, Spector TD, Bataille V, Pennell CE, Holt PG, Sly P, Tiesler CM, Thiering E, Illig T, Imboden M, Nystad W, Simpson A, Hottenga JJ, Postma D, Koppelman GH, Smit HA, Söderhäll C, Chawes B, Kreiner-Møller E, Bisgaard H, Melén E, Boomsma DI, Custovic A, Jacobsson B, Probst-Hensch NM, Palmer LJ, Glass D, Hakonarson H, Melbye M, Jarvis DL, Jaddoe VW, Gieger C; The Genetics of Overweight Young Adults (GOYA) Consortium, Strachan DP, Martin NG, Jarvelin MR, Heinrich J, Evans DM; the EArly Genetics & Lifecourse Epidemiology (EAGLE) Consortium, Weidinger S. Meta-analysis of genome-wide association studies identifies three new risk loci for atopic dermatitis. Nat Genet. 2012;44(2): Brantsæter AL, Jacobsson B. Intake of probiotic food and risk of preeclampsia in primiparous women. Am J Epidemiology. 2012;175(5):477. Kacerovsky M, Pliskova L, Bolehovska R, Skogstrand K, Hougaard DM, Tsiartas P, Jacobsson B. The impact of the microbial load of genital mycoplasmas and gestational age on the intensity of intraamniotic inflammation. Am J Obstet Gynecol Apr;206(4):342.e1-8. Myatt L, Eschenbach DA, Lye SJ, Mesiano S, Murtha AP, Williams SM, Pennell CE, Gravett M, Jacobsson B, Sengpiel V, Uldbjerg N, Ang W, Ekman-Ordeberg G, Olson D, Helmig RB, Becher N, Chudzik A, Drobek CO. A standardized template for clinical studies in preterm birth. Reprod Sci May;19(5): Tsiartas P, Holst RM, Wennerholm UB, Hagberg H, Hougaard DM, Skogstrand K, Pearce BD, Thorsen P, Kacerovsky M, Jacobsson B. Prediction of spontaneous preterm delivery in women with threatened preterm labour: a prospective cohort study of multiple proteins in maternal serum. BJOG Jun;119(7): Kacerovský M, Andrys C, Hornychova H, Pliskova L, Lancz K, Musilova I, Drahosova M, Bolehovska R, Tambor V, Jacobsson B. Amniotic fluid soluble Toll-like receptor 4 in pregnancies complicated by preterm prelabor rupture of the membranes. J Matern Fetal Neonatal Med. 2012;25(7): Cobo T, Kacerovsky M, Holst RM, Hougaard DM, Skogstrand K, Wennerholm UB, Hagberg H, Jacobsson B. Intraamniotic inflammation predicts microbial invasion of the amniotic cavity but not spontaneous preterm delivery in preterm prelabor membrane rupture. Acta Obstet Gynecol Scand Aug;91(8): Norton ME, Brar H, Weiss J, Karimi A, Laurent LC, Caughey AB, Rodriguez MH, Williams J 3rd, Mitchell ME, Adair CD, Lee H, Jacobsson B, Tomlinson MW, Oepkes D, Hollemon D, Sparks AB, Oliphant A, Song K. Non-Invasive Chromosomal Evaluation (NICE) Study: results of a multicenter prospective cohort study for detection of fetal trisomy 21 and trisomy 18. Am J Obstet Gynecol Aug;207(2):137.e1-8. Kacerovsky M, Andrys C, Drahosova M, Musilova I, Hornychova H, Lesko D, Tosner J, Jacobsson B. Soluble Toll-like receptor 1 family members in the amniotic fluid of women with preterm prelabor rupture of the membranes. J Matern Fetal Neonatal Med Sep;25(9): Musilova I, Kacerovsky M, Hornychova H, Kostal M, Jacobsson B. Pulsation of the fetal splenic vein--a potential ultrasound marker of histological chorioamnionitis and funisitis in women with preterm prelabor rupture of membranes. Acta Obstet Gynecol Scand Sep;91(9):

200 Khatibi A, Brantsaeter AL, Sengpiel V, Kacerovsky M, Magnus P, Morken NH, Myhre R, Gunnes N, Jacobsson B. Prepregnancy maternal body mass index and preterm delivery. Am J Obstet Gynecol Sep;207(3):212.e1-7. Englund-Ögge L, Brantsæter AL, Haugen M, Sengpiel V, Khatibi A, Myhre R, Myking S, Meltzer HM, Kacerovsky M, Nilsen RM, Jacobsson B. Association between intake of artificially sweetened and sugar-sweetened beverages and preterm delivery: a large prospective cohort study. Am J Clin Nutr Sep;96(3): Cobo T, Kacerovsky M, Palacio M, Hornychova H, Hougaard DM, Skogstrand K, Jacobsson B. A prediction model of histological chorioamnionitis and funisitis in preterm prelabor rupture of membranes: analyses of multiple proteins in the amniotic fluid. J Matern Fetal Neonatal Med Oct;25(10): Kacerovsky M, Vavrova J, Musilova I, Lesko D, Flidrova E, Andrys C, Hornychova H, Dosedla E, Jacobsson B. Umbilical cord blood levels of cortisol and dehydroepiandrosterone sulfate in preterm prelabor rupture of membrane pregnancies complicated by the presence of histological chorioamnionitis. J Matern Fetal Neonatal Med Oct;25(10): Kacerovsky M, Musilova I, Khatibi A, Skogstrand K, Hougaard DM, Tambor V, Tosner J, Jacobsson B. Intraamniotic inflammatory response to bacteria: analysis of multiple amniotic fluid proteins in women with preterm prelabor rupture of membranes. J Matern Fetal Neonatal Med Oct;25(10): Tsiartas P, Holst RM, Wennerholm UB, Hagberg H, Hougaard DM, Skogstrand K, Pearce BD, Thorsen P, Kacerovsky M, Jacobsson B. Prediction of spontaneous preterm delivery in women with threatened preterm labour: a prospective cohort study of multiple proteins in maternal serum. BJOG. 2012;119(12): Kacerovsky M, Cobo T, Hornychova H, Andrys C, Ryska A, Musilova I, Kriz JT, Kostal M, Jacobsson B. Scavenger receptor for hemoglobin in preterm prelabor rupture of membranes pregnancies complicated by histological chorioamnionitis. J Matern Fetal Neonatal Med Nov;25(11): Alleman BW, Myking S, Ryckman KK, Myhre R, Feingold E, Feenstra B, Geller F, Boyd HA, Shaffer JR, Zhang Q, Begum F, Crosslin D, Doheny K, Pugh E, Pay AS, Ostensen IH, Morken NH, Magnus P, Marazita ML, Jacobsson B, Melbye M, Murray JC; Gene, Environment Association Studies (GENEVA) Consortium; Norwegian Mother and Child Cohort Study (MoBA) Genome-Wide Association Study Group. No observed association for mitochondrial SNPs with preterm delivery and related outcomes. Pediatr Res Nov;72(5): Tyrrell J, Huikari V, Christie JT, Cavadino A, Bakker R, Brion MJ, Geller F, Paternoster L, Myhre R, Potter C, Johnson PC, Ebrahim S, Feenstra B, Hartikainen AL, Hattersley AT, Hofman A, Kaakinen M, Lowe LP, Magnus P, McConnachie A, Melbye M, Ng JW, Nohr EA, Power C, Ring SM, Sebert SP, Sengpiel V, Taal HR, Watt GC, Sattar N, Relton CL, Jacobsson B, Frayling TM, Sørensen TI, Murray JC, Lawlor DA, Pennell CE, Jaddoe VW, Hypponen E, Lowe WL Jr, Jarvelin MR, Davey Smith G, Freathy RM; Early Growth Genetics (EGG) Consortium. Genetic variation in the 15q25 nicotinic acetylcholine receptor gene cluster (CHRNA5-CHRNA3-CHRNB4) interacts with maternal self-reported smoking status during pregnancy to influence birth weight. Hum Mol Genet Dec 15;21(24): Cobo T, Kacerovsky M, Palacio M, Hornychova H, Hougaard DM, Skogstrand K, Jacobsson B. Intra-amniotic inflammatory response in subgroups of women with preterm prelabor rupture of the membranes. PLoS One. 2012;7(8): e You F, Huo K, Wang R, Xu D, Deng J, Wei Y, Shi F, Liu H, Cheng G, Zhang Z, Yang P, Sun T, Wang X, Jacobsson B, Zhu C. Maternal mortality in Henan Province, China: changes between 1996 and PLoS One. 2012;7(10):e Lode MS, Jacobsson B. Delayed delivery in twins: an infectious abortion and a subsequent preterm delivery without histological signs of chorioamnionitis. Acta Obstet Gynecol Scand Aug 6 [Epub ahead of print]. Andrys C, Kacerovsky M, Drahosova M, Musilova I, Pliskova L, Hornychova H, Prochazka M, Jacobsson B. Amniotic fluid soluble Toll-like receptor 2 in pregnancies complicated by preterm prelabor rupture of membranes. J Matern Fetal Neonatal Med Nov 15 [Epub ahead of print]. Cobo T, Tsiartas P, Kacerovsky M, Holst RM, Hougaard DM, Skogstrand K, Wennerholm UB, Hagberg H, Jacobsson B. Maternal inflammatory response to microbial invasion of the amniotic cavity: analyses of multiple proteins in the maternal serum. Acta Obstet Gynecol Scand Dec 5 [Epub ahead of print]. 199

201 Pågående doktorandprojekt Huvudhandledare Kristina Ahlin. Risk factors and biomarkers for Cerebral Palsy. Jonas Bacelis. Genetics of gestational age, gestational length and spontaneous preterm delivery. Linda Englund-Ögge. Nutrition, suger-sweetened beverages and spontaneous preterm delivery. Madelene Johanzon. Amino acids and spontaneous preterm delivery. Marian Kacerovský. Biomarkers for intra-amniotic inflammation and infection in pregnant women with pprom. Radjabu Mbukani. Developing fetal growth standards in Rwanda: a study to identify growth restriction during pregnancy. Mahsa Mohammadi Khoshoi. Probiotics intake and and preeclampsia. Solveig Myking. Genome Wide Association studies in spontaneous preterm birth. Panagiotis Tsiartas. Luminex analysis of amniotic fluid, vaginal fluid and maternal serum. Pågående postdoc-projekt Teresa Cobo. Prediction model of histological chorioamnionitis and funisitis in preterm prelabor rupture of membranes. Marian Kacerovský. Biomarkers for intra-amniotic inflammation and infection in pregnant women with pprom. Ali Khatibi Esfangani. Risk factors for bad perinatal outcome. Population based studies. Ronny Myhre. Nutrition and spontaneous preterm delivery. Verena Sengpiel. Gene environment interaction and spontaneous preterm delivery. 200

202 Obstetrik Prospektiv studie avseende graviditet hos kvinnor med ärftlig resistens mot aktiverat protein C, heterozygota eller homozygota för faktor V:Q506 mutation Huvudman Ulla Kjellberg Medarbetare Margareta Hellgren * * Huvudhandledare Finansiärer Chromogenix AB FoU Västra Götaland Göteborgs Läkaresällskap Stiftelsen Linds Fond Bakgrund Vid graviditet förändras blodets levringsförmåga så att blödningsrisken minskar vid förlossning. Detta innebär dock ökad risk för djup ventrombos och lungemboli. Dessutom kan blodproppar i moderkakan försämra cirkulationen och orsaka tillväxthämning, placentaavlossning och havandeskapsförgiftning. Cirka 10% av den svenska populationen har en medfödd blodproppsbenägenhet beroende på en mutation i genen för koagulationsfaktor V (APCresistens). Vid utredning av kvinnor med blodpropp under graviditet har man funnit att 60% av dessa har APC-resistens. Till gravida kvinnor med tidigare blodpropp ges idag förebyggande behandling. Det är dock okänt hur stor risken är för blodpropp och andra komplikationer vid graviditet hos kvinnor med APC-resistens men utan egen tidigare blodpropp. I dag finns ingen kunskap om de behöver blodproppsförebyggande behandling under graviditet eller speciell övervakning. Förebyggande behandling med t. ex. heparin eller acetylsalicylsyra skulle kunna vara värdefull. En större prospektiv studie skulle vara värdefull. Onormal aktivering av blodets levringsförmåga är sannolikt en varningssignal för att obalans inträtt. För att se om detta inträffar kan man mäta förstadier till fibrinbildning (blodkoagler). Om en onormal aktivering sker hos APC-resistenta kvinnor kan det tyda på behandling kan vara indicerad. Målsättning Att besvara följande frågeställningar: Hur stor är incidensen av ärftlig APCresistens bland kvinnor under graviditet? Hur stor är risken för dessa att insjukna med venös trombos eller lungemboli eller med graviditetskomplikationer såsom havandeskapsförgiftning, tillväxthämning, placentaavlossning mm. Kan man genom att analysera koagulationsmarkörer förutse vilka kvinnor som kommer att få komplikationer? Arbetsplan Åtta tusen gravida kvinnor är screenade. Femhundra med APC-resistens har följts under graviditet och postpartum avseende koagulationsmarkörer. Som kontroller togs kvinnor utan APC-resistens. Uppgifter om graviditetsutfall och komplikationer har hämtats ur MVC- och förlossningsjournaler. Statistisk bearbetning och sammanställning av resultaten kvarstår. Betydelse Andra mindre studier har visat på en ökad risk för komplikationer under graviditet och i puerperiet hos kvinnor med APC-resistens. Dessa komplikationer innebär stor risk för kronisk sjukdom hos både mor och barn. Förutom stort lidande för de drabbade innebär de också stora kostnader för samhället. Det skulle därför vara värdefullt att utveckla analysmetoder för att finna de kvinnor som kan vara hjälpta av förebyggande behandling. 201

203 Obstetrik Kliniska, epidemiologiska och genetiska studier över faktorer som inverkar på kvinnlig reproduktiv hälsa Clinical, epidemiological and genetic studies of factors influencing female reproductive health Huvudman Ian Milsom Medarbetare Maud Ankardal Gudrun Broberg * Agneta Ellström Maria Gyhagen * Helena Hognerth * Britta Lindblom * Ingela Lindh Ulf GH Malmsten * Ulla Molander Katja Stenström-Bohlin * Jan-Henrik Stjerndahl Björn Strander Anna-Lena Wennberg * Doktorand Finansiärer ALF FoU Västra Götaland Göteborgs Läkaresällskap Handlanden Hjalmar Svenssons Forskningsfond National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (NIDDK), USA 1 National Institutes of Health (NIH), USA 2 Svenska Läkaresällskapet Urininkontinens (UI) och andra urinvägssymptom, oönskade graviditeter och sexuellt överförda infektioner (STI), t.ex. humant papillomavirus (HPV), som kan ge upphov till cervixcancer, är exempel på vanliga tillstånd som utgör ett allvarligt medicinskt och socialt handikapp för den drabbade och förorsakar samhället stora kostnader. I prospektiva longitudinella studier, studeras preventivmedelsanvändning som direkt berör risken för oönskade graviditeter, förekomsten av och de etiologiska mekanismer bakom UI och andra urinvägssymptom, STI inklusive HPV, och cytologatypier samt cervixcancer. Betydelsen av riskfaktorer för uppkomsten av UI och prolaps senare i livet studeras och i en nationell tvillingkohortstudie studeras den relativa betydelsen av genetiska och förvärvade faktorer för uppkomsten av UI och andra urinvägssymptom. Våra studier har visat att förekomsten av bäckenbottendysfunktion 20 år efter förlossningen i form av urininkontinens, symptomatisk genital prolaps och fekal inkontinens förekom oftare efter en vaginal förlossning jämfört med efter ett kejsarsnitt. Samma studier har också visat att övervikt också är en betydelsefull men modifierbar riskfaktor. Studierna har tillfört värdefull information beträffande förändringar i preventivmedelsval och dess följder för individen och samhället samt lett till nya uppgifter om etiologin, förekomsten och behandling av UI, överaktiv blåsa och andra urinvägssymptom. Studierna över förekomsten av HPV i cervix och cervixatypier har haft betydelse för en bättre förståelse av utvecklingen av cervixcancer och har ändrat rutiner avseende cytologprovskontroll. Summary Urinary incontinence (UI) and other urinary tract symptoms, unplanned pregnancies and miscarriage, sexually transmitted infections (STI), e.g. human papilloma virus (HPV), which can cause cervix cancer, are all examples of common conditions which negatively influence the health of the individual and reduce quality of life and working capacity and incur an enormous economic burden on society. We have utilised epidemiological techniques to study factors influencing female reproductive health. In subgroups of women we have performed relevant clinical studies on: (a) the etiological mechanisms and treatment of UI, clinical miscarriage, cervix atypies and cervix cancer and (b) new methods of contraception and their effects on female reproductive health such as reduced menstrual bleeding and dysmenorrhea. In particular our studies on the epi- 202

204 demiology and management of female UI and other urinary tract symptoms such as overactive bladder have provided valuable information for the planning of future health care resources in the management of these common and economically important health problems. Our longitudinal population studies of young women started in the 1980 s have provided unique information on contraceptive use and its consequences. New methods of treatment and management of cervical dysplasia and cervix cancer, dysmenorrhea and menorraghia have been developed and evaluated. Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar Coyne KS, Kvasz M, Ireland AM, Milsom I, Kopp ZS, Chapple CR. Urinary incontinence and its relationship to mental health and health-related quality of life in men and women in Sweden, the United Kingdom, and the United States. Eur Urol Jan;61(1): Lindh I, Ellström AA, Milsom I. The effect of combined oral contraceptives and age on dysmenorrhoea: an epidemiological study. Hum Reprod Mar;27(3): Sievert KD, Amend B, Toomey PA, Robinson D, Milsom I, Koelbl H, Abrams P, Cardozo L, Wein A, Smith AL, Newman DK. Can we prevent incontinence? ICI-RS Neurourol Urodyn Mar;31(3): Coyne KS, Barsdorf AI, Thompson C, Ireland A, Milsom I, Chapple C, Kopp ZS, Bavendam T. Moving towards a comprehensive assessment of lower urinary tract symptoms (LUTS). Neurourol Urodyn Apr;31(4): Nilsson FO, Linnér L, Samuelsson E, Milsom I. Cost-effectiveness analysis of newer anticholinergic drugs for urinary incontinence vs oxybutynin and no treatment using data on persistence from the Swedish prescribed drug registry. BJU Int Jul;110(2): Lidegaard Ø, Milsom I, Geirsson RT, Skjeldestad FE. Hormonal contraception and venous thromboembolism. Acta Obstet Gynecol Scand Jul;91(7): Milsom I, Kaplan SA, Coyne KS, Sexton CC, Kopp ZS. Effect of bothersome overactive bladder symptoms on healthrelated quality of life, anxiety, depression, and treatment seeking in the United States: results from EpiLUTS. Urology Jul;80(1):90-6. Milsom I, von Sydow H, Thörn AB, Björkelund C, Odlind V. Diffuse symptoms in young women may indicate venous thromboembolism. Important to ask about the use of combined hormonal contraception. Läkartidningen Sep 19-26;109(38): Stranne J, Malmsten UG, Areskoug B, Milsom I, Molander U, Peeker R. Influence of age and changes over time on erectile dysfunction: Results from two large cross-sectional surveys 11 years apart. Scand J Urol Oct 4 [Epub ahead of print]. Khullar V, Amarenco G, Angulo JC, Cambronero J, Høye K, Milsom I, Radziszewski P, Rechberger T, Boerrigter P, Drogendijk T, Wooning M, Chapple C. Efficacy and Tolerability of Mirabegron, a β(3)-adrenoceptor Agonist, in Patients with Overactive Bladder: Results from a Randomised European-Australian Phase 3 Trial. Eur Urol Nov 6 [Epub ahead of print]. Broberg G, Jonasson JM, Ellis J, Gyrd-Hansen D, Anjemark B, Glantz A, Söderberg L, Ryd ML, Holtenman M, Milsom I, Strander B. Increasing participation in cervical cancer screening: Telephone contact with long-term non-attendees in Sweden. Results from RACOMIP, a randomized controlled trial. Int J Cancer Dec 11 [Epub ahead of print]. Bokkapitel Chapple CR, Milsom I. Urinary incontinence and pelvic prolapse: Epidemiology and Pathophysiology. In: McDougal WS, Wein AJ, Kavoussi LR, Novick AC, Partin AW, Peters CA, Ramchandami P, Editors. Campbell-Walsh Urology; 10th Edition. Philadelphia: Elseviers-Saunders; p

205 Pågående doktorandprojekt Huvudhandledare Maria Gyhagen. Riskfaktorer under graviditet och förlossning för utvecklande av bäckenbottendysfunktion 20 år senare. Helena Hognert. Preventivmedelsanvändning och oönskad graviditet. Britta Lindblom. Kartläggning av underlivsproblem efter förlossningen. Katja Stenström-Bohlin. The importance of life-style factors for the outcome of gynecological surgery. Biträdande handledare Gudrun Broberg. Metoder för att öka deltagandet i den gynekologiska cellprovskontrollen och förebygga cervixcancer. Ulf GH Malmsten. Epidemiologisk och klinisk studie over urininkontinens och urogenitala problem hos män. 204

206 Medarbetare Abbas, Aamer (12) Abrahamsson, Jonas (12) Abrahamsson, Katarina (12) Abrahamsson, Kate (108, 115, 116) Adlerberth, Ingegerd (42, 97) Adolfsson, Annsofi (185) Adolfsson, Peter (10, 15) Ahlin, Kristina (196) Akhi, Shamima (11, 180) Albertsson, Anna-Maj (190) Albertsson-Wikland, Kerstin (15, 77) Albin, Anna-Karin (15) Al-Jassim, Fatma (170) Alkmark, Mårten (190) Allahyari, Pari (86) Allvin, Kerstin (25, 93) Alm, Bernt (63) Almqvist, Erik (178) Almström, Elisabeth (178) Amundson, Emily (178) Anckarsäter, Henrik (154) Andersson, Bengt (12, 42) Andersson, Björn (15) Andersson, Olof L (113) Andersson, Susann (93) Andersson Grönlund, Marita (25, 93) Andersson-Gäre, Boel (31) Ankarberg-Lindgren, Carina (15) Ankardal, Maud (202) Aring, Eva (93) Arkel, Rikard (55) Arnell-VuMinh, Magdalena (108) Askljung, Berit (126) Attvall, Stig (34) Axberg, Ulf (144) Axelsen, Mette (59) Baburarmani, Ana (190) Bacelis, Jonas (196) Bachelard, Marc (116) Bager, Börje (135) Baghaei, Fariba (83, 193) Barrenäs, Fredrik (18) Barrenäs, Marie-Louise (15, 178) Bartik, Zsuzsa (116) Beckung, Eva (135, 151, 162) Benson, Mikael (18) Berg, Marie (185) Berg, Stefan (20, 31) Bergdahl, Cornelia (180) Bergenfeldt, Henrik (77) Berggren, Håkan (67, 77) Bergh, Christina (175) Berghammer, Malin (10, 69) Berglund, Lisa (149) Berglund, Martin (29) 205 Bergman, Jennie (77) Bergman, Patrick (50) Berntorp, Erik (193) Berntsson, Lillemor (31) Berntsson, Agneta (143) Bertilsson, Lennart (31) Billstedt, Eva (121, 154) Björk, Aron (53) Björk-Eriksson, Thomas (22) Björnsson, Sigge (116) Blad, Sofia (100) Blomgren, Klas (22, 118) Blomqvist, Annika (126) Blomqvist, Lennart (193) Blomstrand, Malin (22) Bokemark, Tomas (105) Bona, Elsa (105) Borg, Helena (112, 116) Boström, Martina (22) Boustedt, Katarina (25) Braathen, Gunnar (60, 126) Brandström, Per (40) Bratt, Ewa-Lena (72, 86) Bremme, Katarina (193) Broberg, Anders (128, 130) Broberg, Gudrun (202) Broberg, Malin (77, 168) Broeren, Jurgen (118) Bruhn, Sören (18) Brune, Mats (170) Bry, Kristina (95, 97) Bryman, Inger (178) Brynjarsson, Hrolfur (102) Brännström, Mats (180,183) Buchholz, Margret (168) Bullarbo, Maria (196) Bush, Andrew (170) Bågenholm, Ralph (99) Bäckhed, Fredrik (25) Bäckström, Erica (95) Bøgelund, Mette (34) Böhmer, Jens (151) Carlsson, Annelie (34) Carlsson, Arvid (130) Carlsson, Göran (151) Carlsson, Maria L (130) Carlsson, Ylva (190) Carlsson Nystrand, Malin (151) Cederlund, Mats (121) Chaplin, John (15, 34) Chavali, Sreenivas (18) Cavigelli Brunner, Anna (72) Christoffersson, Anders (126) Cobo, Teresa (196) Coelho, Marta (151)

207 Medarbetare Coin, Lachlan (18) Collen, Anna-Clara (193) Dahlgren, Eva (183) Dahlgren, Jovanna (25, 50, 53, 60, 93, 154) Dahlström, Annica (86) Dahm-Kähler, Pernilla (180) Dangel, Joanna (72) Danne, Thomas (34) Darin, Niklas (93, 149) Daubeney, Piers (77) Decker, Ralph (10, 25) Dellborg, Mikael (69) de Wahl-Granelli, Anne (86) Diaz-Garcia, Cesar (180) Dotevall, Hans (113) Doz, Francois (47) Ehnberg, Siv (100) Eiben, Gabriele (50) Einarsson, Snorri (175) Ek, Torben (12) Ekelund, Ulf (59) Ekerljung, Linda (63) Ekeryd-Andalen, Anne (178) Ekholm, Sven (130) Eklind, Saskia (180) Eklöf, Mats (34) Ekman, Inger (69) Ekman-Joelsson, Britt-Marie (72, 77) Ekman-Ordeberg, Gunvor (193) Ekström, Anne-Berit (134, 149) Ekwall, Olov (29, 44) Elborn, Stuart (170) Elfvin, Anders (97) Eliasson, Björn (34) Ellström, Agneta (202) El-Mansoury, Mostafa (178) Emanuelson, Ingrid (22, 118) Engelbrektsson, Johan (12) Englund-Ögge, Linda (196) Engström, Eva (103) Enskog, Anders (180) Enskär, Karin (174) Erdes, Laslo (63) Eriksson, Anders (113) Eriksson, Bo (42) Eriksson, Britt-Marie (134) Eriksson, Elias (130) Faldum, Andreas (47) Falkenberg, Cecilia (86) Fasth, Anders (12, 20, 31, 34, 59) Ferm, Ulrika (166, 168) Fernlund, Eva (77) Flisberg, Anders (99) Fors, Hans (15) 206 Forsander, Gun (34, 59) Forsell, Christer (50) Forsell-Aronsson, Eva (130) Framme, Jenny (53) Francis, Jynfiaf (185) Fransson, Pia (135) Franzén, Karin (186) Frey, Urs (170) Friberg, Lars-Göran (113, 115) Friberg, Peter (50, 86) Friman, Vanda (20, 31, 45, 53) Fritz, Tomas (196) Gail, Gita (55) Gao, Jingfang (188) Gardiner, Helena (72) Gatzinsky, Vladimir (108, 113, 115, 116) Gejervall, Ann-Louise (175) Gelander, Lars (15) Gillberg, Carina (154) Gillberg, Christopher (121, 130, 154) Gillberg, Nanna (154) Gilljam, Thomas (86) Goksör, Emma (63) Gosman-Hedström, Gunilla (146) Grandér, Rita (22) Granqvist, Pehr (130) Green, Kent (170) Gronowitz, Eva (25, 50) Groth, Klaus (180) Gudjónsdóttir, Audur (55) Gudmundsdóttir, Judith (29) Gudnason, Janus (77) Gull, Berit (186) Gund, Anna (95) Gunnarsson, Jonas (183) Gustafsson, Göran (47) Gustafsson, Per (48, 113, 170) Gyhagen, Maria (202) Göthberg, Gunnar (113, 115) Göthberg, Sylvia (172) Haas, Josefin (34) Hafström, Maria (100) Hafström, Ola (95, 102) Hagberg, Bibbi (154) Hagberg, Henrik (190) Hagman, Anna (178, 193) Hallberg, Ulrika (49) Hallböök, Tove (151) Hallhagen, Stefan (86) Hallingström, Maria (196) Hallman, Marie (34) Hallqvist, Carina (174) Hamberg, Anna-Karin (77) Han, Wei (22) Hanséus, Katarina (72, 77)

208 Medarbetare Hanson, Angela (172) Hanson, Charles (178) Hanson, Lars-Åke (42) Hansson, Lars (154) Hansson, Sverker (40, 45, 60, 116) Hanås, Ragnar (11) Hedman-Ahlström, Britt (154) Hellgren, Gunnel (15) Hellgren, Margareta (193, 201) Hellström, Ann (60, 93, 103, 105) Hellström, Anna-Lena (185) Hellström, Mats (180) Hentz, Elisabet (95) Herlenius, Gustaf (45) Hermansen Grunewaldt, Kristine (100) Hesselmar, Bill (42, 135) Hicke-Roberts, Anna (42) Higgins, Thomas (83) Himmelmann, Kate (11, 126, 151, 174) Hjalmarson, Ola (44, 102, 135) Hochberg, Ze ev (15) Hogmalm, Anna (95) Hognerth, Helena (202) Hogström, Lars (178, 185, 186) Holmdahl, Gundela (108, 112, 116) Holmgren, Daniel (77, 134) Holmström, Britta (12) Holst, Rose-Marie (190) Holter, Herborg (175) Hovig, Eivind (18) Hultmann, Ole (10, 128) Hård, Anna-Lena (105) Iloson, Carina (186) Inganäs, Leif (77, 103, 106) Irving, Sam (170) Isacson, Jerker (12) Isgaard, Jörgen (77) Ivarsson, Sten (34) Ivarsson, Tord (130) Jacobsson, Bo (72, 196) Jacobsson, Stefan (12) Janson, Per-Olof (185) Javidgonbadi, Davood (86) Jennische, Eva (115) Jeppsson, Anders (83, 172, 193) Jodal, Ulf (40, 116) Johannesson, Liza (11, 180) Johannsmeyer, Antje (72) Johansson, Annika (135) Johansson, Gunilla (174) Johansson, Maria (121) Johansson, Marianne (185) Johansson, Urban (135) Johanzon, Madelene (196) Johnson, Per (34) 207 Jonzon, Anders (77) Josefsson, Mats (12) Järlestedt, Katarina (190) Järvholm, Stina (72) Jögi, Peeter (77) Jönsson, Lars M (130) Jönsson, Linus (108, 113, 115) Jönsson, Radi (106) Kacerovský, Marian (196) Kadesjö, Björn (100, 121, 154) Kalm, Marie (22) Kanduri, Kartiek (18) Karlsson, Anna (31) Karlsson, Ann-Katrine (25, 93) Karlsson, Jan (69) Karlsson, Lars (22) Karlsson, Louise (154) Karlsson, Niklas (22) Karlsson, Ove (193) Khalid, Younis (170) Khatibi Esfangani, Ali (196) Kilbrant, Sophie (60) Kjellberg, Britt-Marie (50) Kjellberg, Ulla (193, 201) Kjellmer, Ingemar (99, 100) Kjölhede, Preben (183) Klajcic, Marizela (77) Kleiberg, Anne (77) Klingberg, Gunilla (53) Klinte, Ingemar (186) Kofrun, Jiri (103) Kokinsky, Eva (174) Koning, Gabriella (190) Kopp, Svenny (121) Korsoski, Ingrid (130) Kortmann, Rolf-Dieter (47) Kraemer, Maria (93) Kristjánsdóttir, Björg (188) Kristjánsdóttir, Ragnhildur (151) Kristjánsson, Sigurdur (63) Kristoffersen, Laila (100) Kriström, Berit (15, 77) Kroksmark, Anna-Karin (60, 134, 149) Krumlinde-Sundholm, Lena (146) Kufron, Jiri (103, 105) Kuhn, Georg (22) Kullberg-Lindh, Carola (45, 55) Kuusela, Pihla (190) Kälebo, Peter (193) Källén, Karin (175) Kärrberg, Cecilia (11, 180) Ladfors, Lars (11) Lagerkvist, Anna-Lena (77, 135, 151) Lagerstrand, Kerstin (40) Landgren, Magnus (93)

209 Medarbetare Landin-Wilhelmsen, Kerstin (178, 183) Langston, Michael (18) Lannering, Birgitta (22, 47, 118) Larsson, Christer (126) Larsson, Lars E (172) Larsson, Staffan (34) Larsson, Yvonne (50) Laurell, Louise (31) Lennartsson, Freda (140) Lernmark, Åke (34) Levan, Kristina (188) Lidman, Git (126) Liljeqvist, Jan-Åke (106) Lindberg, Erika (42) Lindgren, Susanne (29) Lindahl, Magnus (186) Lindahl-Norberg, Annika (118) Lindbeck, Sofia (135) Lindberg, Olle (22) Lindblad, Anders (48, 170) Lindblad, Bengt (34) Lindblom, Britta (202) Lindborg, Lena (175) Lindeblad-Bergstrand, Gerda (134) Lindecrantz, Kaj (99) Lindehall, Birgitta (108) Lindén Gebäck, Karin (40) Lindh, Ingela (202) Lindh, Karin (126) Lindh, Magnus (45) Lindquist. Katarina (34) Lindquist, Barbro (151) Lindqvist, Pelle (193) Lissner, Lauren (15, 50) Ljungberg, Maria (130) Ludvigsson, Johnny (34) Lundberg, Bertil (154) Lundberg, Stefan (130) Lundberg, Vanja (29) Lundblad, Barbro (34) Lundbäck, Bo (63) Lundell, Bo (77) Lundin, Kersti (175) Ly, Helena (53) Lycke, Maria (188) Löfgren, Nils (99) Löfqvist, Chatarina (103) Lötvall, Jan (63) Magnusson, Per (60) Magnusson, Åsa (175) Malmquist, Marianne (55) Malmsten, Ulf GH (202) Manhem, Karin (193) Marcickiewicz, Janusz (180, 188) Marcus, Claude (34) 208 Márky, Ildikó (49) Massiminio, Maura (47) Matsson, Erik (12) Mattsson, Lars-Åke (72) Mbukani, Radjabu (196) Melin, Karin (130) Mellander, Lotta (12) Mellander, Mats (72) Mellén, Eric (170) Mellgren, Karin (12, 31, 45, 170) Merhyar, Matin (188) Milenkovic, Milan (180) Milsom, Ian (202) Miniscalco, Carmela (143, 148, 168) Mogren, Åsa (168) Mohammadi Khoshoi, Mahsa (196) Molander, Ulla (202) Mosseri, Veronique (47) Munthe, Christian (34) Myhre, Ronny (196) Myking, Solveig (196) Mårdbrink, Eva-Lott (53) Mårild, Staffan (25, 50, 60) Mårtensson, Åsa (134) Möllborg, Per (63) Möller, Anders (108) Mölne, Johan (180) Nannmark, Ulf (115) Naumburg, Estelle (77) Navajas, Aurora (47) Neth, Ewa (49) Nevonen, Lauri (144) Nicolajsen, Tom (55) Nielsen, Kim G (170) Niklasson, Aimon (15, 103) Niklasson, Lena (121) Nilsson, Boris (72, 86) Nilsson, Jenny (50) Nilsson, Josefin (93) Nilsson, Kerstin (186) Nilsson, Krister (83, 172) Nilsson, Lars (180) Nilsson, Margareta (130) Nilsson, Stefan R (168, 174) Nohlin, Anna-Klara (77) Norén, Håkan (100, 190) Norjavaara, Ensio (15, 25) Nydén, Agneta (121, 154) Nygren, Anders (10, 15, 77) Nystrand, Marlin (151) Nyström-Eek, Meta (126, 151) Olausson, Michael (45, 180) Olausson, Torbjörn (12) Olbers, Torsten (25) Olsson, Anna (193)

210 Medarbetare Olsson, Ingrid (151) Olsson, Kristina (126) Óskarsdóttir, Sólveig (29, 31, 53) Osman, Ahmed (22) Otterlind, Arvid (67) Otterlind, Lena (186) Padyukov, Leonid (42) Palle, Nanna (143) Palmérus, Kerstin (49) Park, Hannah (175) Paulson-Karlsson, Gunilla (10, 144) Pedicini, Marco (18) Peny-Dahlstrand, Marie (146) Persson, Christina (143) Persson, Elisabet (106) Persson, Eva-Karin (151) Persson, Marika (118) Pettersson, Cecilia (60) Pettersson, Rolf (63) Pfeiffer-Mosesson, Carola (15) Pietsch, Torsten (47) Pilmo, Charlotte (135) Pinkava, Mirka (12) Pizer, Barry (47) Polte, Christina (77) Preda, Iulian (40) Påhlman, Magnus (126, 151) Pålsson, Mathias (188) Pålsson, Sara (93) Racho, Randa (180) Raffa, Lina (93) Redfors, Staffan (135) Regber, Susann (50) Rehn, Eva (100) Reims, Annika (44) Renman, Cecilia (100) Renning, Ann-Christine (174) Rex, Kerstin (100, 106) Ribbelin, Susanne (130) Richter, Johan (31) Ritzén, Catherine (118) Robinson, Johan (100) Robinson, Paul D (48) Romlin, Birgitta (83, 172) Ronge, Eric (12, 20) Rosén, Karl Gustaf (100) Roswall, Josefine (25) Roughton, Karolina (22) Rova, Karin (193) Rowan, Stephen (170) Rudin, Anna (42) Rupröder, Rebecca (20) Rutkowski, Stefan (47) Ryberg, Carmen (77) Rydenhag, Bertil (118) 209 Rygg, Marite (100) Råstam Bergström, Maria (154) Röjås, Sara (97) Saalman, Robert (42, 45, 55) Sabel, Magnus (22, 118) Sahlqvist, Anna-Stina (29) Sand, Peter (34, 77) Sandberg, Eva (148) Sandberg, Kenneth (97, 102, 106) Sandberg, Mats (190) Sandin, Anders (108) Sandstedt, Eva (31) Sandstedt, Kerstin (18) Saury, Jean-Michel (118) Sazonova, Antonia (175) Schmidt, Johanna (183) Schmidt, Klaus (72) Schmidt, Susanne (55) Seale, Anna (77) Segerdahl, Niklas (77) Sehlin, Helena (154) Sengpiel, Verena (196) Seyedi Honarvar, Antovan K (93) Sidenvall, Birgitta (174) Sigurs, Nele (170) Sillén, Ulla (108, 112, 113, 115, 116) Simrén, Yvonne (40) Singer, Florian (170) Sixt, Rune (40) Sjöberg, Agneta (15) Sjögreen, Lotta (134, 149) Sjölund, Anette (118) Sjöqvist, Bengt-Arne (95) Sjöström, Sofia (116) Skogberg, Gabriel (29) Smith, Pete (190) Smith-Knutsson, Eva (188) Sofou, Kalliopi (149) Sonesson, Sven Erik (72) Song, Jan (185) Sporrong, Tommy (193) Starck, Göran (130) Steffenburg, Suzanne (121) Sten, Gunilla (135) Stenmarker, Margaretha (49) Stenström-Bohlin, Katja (202) Sterky, Ulrica (149) Stigson, Lennart (60, 100) Stjerndahl, Jan-Henrik (188, 202) Stokland, Eira (40) Strandell, Annika (175, 186, 193) Strander, Björn (202) Stridh, Marie-Louise (134) Strömberg, Bo (118) Strömvall-Larsson, Eva (72, 86)

211 Medarbetare Støen, Ragnhild (100) Sundberg, Frida (59) Sundell, Niklas (12) Sundfeldt, Karin (188) Sunnegårdh, Jan (67, 77) Svedin, Pernilla (190) Svedlund, Anna (60) Svensson, Pär-Arne (40) Swerkersson, Svante (40) Swolin-Eide, Diana (25, 60, 97, 149) Synnergren, Mats (67, 77, 83) Szakacs, Attila (151) Sävman, Karin (105, 190) Söderberg, Björn (77, 86) Söderpalm, Ann-Charlott (60, 149) Sönnichsen, Birte (18) Sörbo, Ann (118) Telemo, Esbjörn (29) Tessin, Ingemar (100, 106) Thengilsdóttir, Hrefna (63) Thorarinsdóttir, Brynja (149) Thordstein, Magnus (99) Thorell, Anna (105) Thorodssen, Asgeir (180) Thunberg, Gunilla (168) Thunqvist, Per (170) Thurin-Kjellberg, Ann (175) Torkzad, Michael (193) Torle, Mårten (178) Tranberg, Johan (108) Tsiartas, Panagiotis (196) Tubić, Bojan (60) Tulinius, Már (60, 93, 134, 149) Tulzer, Gerald (72) Törner, Marianne (34) Törnhage, Carl-Johan (168) Ullstadius, Eva (154) Uustal-Fornell, Eva (183) Uvebrant, Paul (126, 135, 151) Valdimarsson, Sindri (40) van t Hooft, Ingrid (118) Vickhoff, Isa (130) Viggedal, Gerd (100, 151) Wadelius, Mia (77) Wallin, Ann (180) Wang, Hui (10, 18) Wang, Xiaoyang (190) Weijdegård, Birgitta (188) Wekell, Per (20, 31) Wennberg, Anna-Lena (202) Wennergren, Göran (63, 113, 140, 170) Wennerholm, Ulla-Britt (175, 178, 190) Wentz, Elisabet (25, 154) Wernstedt, Pernilla (170) Westerberg, Barbro (60) 210 Westphal, Otto (25) Wetterstrand-Enelund, Anna-Carin (42) Wide-Boman, Ulla (178) Wigert, Helena (34) Wigren, Helena (95) Wikström, Ewa (34) Winberg, Helena (172) Wold, Agnes (42, 97) Wåhlander, Håkan (72, 83) Xie, Ciuciu (22) Zakerish, Farnosh (180) Zanni, Giulia (22) Zhou, Kai (22) Zhu, Changlian (22, 190) Zhu, Yihong (188) Åberg, Nils (42, 63) Åhlander, Ann-Christine (118, 146) Åmark, Mainor (63) Öhman, Anna (140, 162) Öhman, Annika (72) Örtqvist, Eva (34) Österbrand, Martin (15) Östman-Smith, Ingegerd (86)

212 Obstetrik Finansiärer Action Medical Research, UK (190) Goschinskys Stiftelse (130) Adlerbert forskningsfond (100) Gunvor & Josef Anérs Stiftelse (152) AFA Försäkring FoU (29) Göteborgs Läkaresällskap (25, 29, 45, 93, ALF (12, 15, 18, 22, 25, 29, 31, 40, 45, 50, 55, 105, 108, 113, 172, 175, 179, 180, 183, 188, 63, 78, 85, 93, 95, 97, 99, 102, 108, 112, 113, 194, 201, 202) 116, 121, 130, 135, 149, 152, 155, 170, 172, Handlanden Hjalmar Svenssons 175, 179, 180, 188, 190, 196, 202) Forskningsfond (175, 180, 183, 185, 202) Allmänna Barnhuset (128) Herbert & Karin Jacobssons Forskningsfond (185) AnnMari & Per Ahlqvist Stiftelse (29, 93, 100, 126) Hjärnfonden (190) Astma-Allergiförbundet (42) Hjärt-Lungfonden (67, 72, 83, 95, 102, 179) Astra Tech HealthCare (135) Hjärtebarnsfonden (69, 72, 78) Axel Linders stiftelse (78) HKH Kronprinsessans Lovisas minnesfond Barncancerfonden (12, 22, 45, 47, 49, 118) (60, 108) Barndiabetesfonden (35, 59) IngaBritt & Arne Lundbergs Forskningsstiftelse (29) Bayer AB (194) Brottsoffermyndigheten (128) Inger Hultmans Fond (35, 59) Cancerfonden (22, 188) Jane & Dan Olssons Stiftelse för Vetenskapliga Ändamål (180, 196) Cancer- & Trafikskadades Riksförbund (174) Chromogenix AB (201) Jerringfonden (78) Cronqvists stiftelse (93) Jubileumsklinikens Cancerfond (22, 188) CSL Behring (194) Kristina Stenborgs Stiftelse (115) Diabetesfonden (59) Leducq Foundation, USA (190) Drottning Silvias barn- & ungdomssjukhus Linnéa & Josef Carlssons Stiftelse (126, Forskningsfond (59, 60, 69, 78, 97, 108, 113, 152, 196) 128, 135, 152, 174) Majblomman (50, 69, 128, 135, 168, 174) Ebba Danelius Stiftelse (174) Marianne & Marcus Wallenbergs Stiftelse Elin & Carl Linders Fond (115) (29) Elisabeth & Alfred Ahlqvist Stiftelse (152) Mary von Sydows Stiftelse (25, 50) Elsa & Gustav Lindhs Fond (194) Medical Research Council, UK (190) Executive Agency for Health and Märta & Gustav Ågrens Stiftelse (118, 168) Consumers/EU (35) Mölnlycke Healthcare (174) EU, Ramavtal 6 (50) National Institute of Diabetes and Digestive European Calcified Tissue Society (31) and Kidney Diseases (NIDDK), USA (202) Europeiska Kommissionen (190) National Institutes of Health (NIH), USA Europeiska Kommissionen: FP6 & FP7 (18) (180, 202) Eva & Oscar Ahréns Stiftelse (31) Network for Neuroblastoma and CNS Fokus Foundation (170) Tumor Research in Children (NBCNS) (118) Folke Bernadotte Stiftelsen (135,152, 162) NHR-fonden (166) Forskningsrådet för Arbetsliv & Socialvetenskap (FAS) (50, 128, 179) 146, 152) Norrbacka Eugeniastiftelsen (31, 108, 126, FoU Göteborg & Södra Bohuslän (146, 148, Norska Forskningsrådet (196) 162, 185, 196) Octapharma Nordica (194) FoU Halland (53) Parkinsonfonden (166) FoU Skaraborg (40, 140) Petter Silfverskiölds Minnesfond (60, 78, 93, FoU Västra Götaland (12, 15, 20, 31, 42, 45, 108, 146, 162, 174) 48, 50, 55, 63, 78, 85, 100, 103, 105, 106, 116, Primärvården Skaraborg (140) 118, 126, 134, 135, 143, 144, 170, 174, 179, Promobilia (60) 183, 185, 186, 194, 201, 202) Ragnhild & Gustav Andreassons Donationsfond (168) FoU Västra Götaland/Handikappkommittén (146, 168) RFB SCPE-Net (152) Frimurare-Barnhusdirektionen (18, 22, 25, Riksförbundet för Rörelsehindrade Barn & 40, 45, 95, 116, 118, 155, 190) Ungdomars Forskningsstiftelse (108, 146, Föreningen De Blindas Vänner (93) (152) Föreningen Margarethahemmet (152) 211

213 Obstetrik Finansiärer Sahlgrenska Universitetssjukhusets Stiftelser (93, 135, 174, 185) SeBe:s Fond (170) Sigurd & Elsa Goljes Minnesfond (78, 174, 194) Skaraborgsinstitutet för forskning och utveckling (140) Sparbanksstiftelsernars Barn/ Ungdomsstiftelse (118) Sparks Foundation, USA (190) Statsanslag inom Strategiska Forskningsmiljöer (35) Stiftelsen Assar Gabrielssons Fond (188) Stiftelsen Astma- & Allergiförbundets Forskningsfond (63) Stiftelsen Cempe-Carlgrenska Fonden (78) Stiftelsen Drottning Silvias Jubileumsfond (78, 155) Stiftelsen Emelle Fond för Forskning Rörande Hjärt- och Kärlsjukdomar (78) Stiftelsen Kronprinsessan Margarethas Arbetsnämnd för Synskadade (93) Stiftelsen Linds Fond (201) Stiftelsen Olle Engkvist Byggmästare (190) Stiftelsen Professor Lars-Erik Gelins Minnesfond (45) Stiftelsen Radiohjälpen (78) Stiftelsen Samariten (59, 78) Stiftelsen Solstickan (69) Stiftelsen Söderström-Königska Sjukhemmet (130, 155) Sunnerdahls Handikappfond (143, 168) Svensk Sjuksköterskeförenings Hjälpfonder (69) Svenska Diabetesstiftelsen (35) Svenska Läkarsällskapet (25, 29, 93, 97, 155, 202) Theodor & Hanne Mannheimers Fond (78) Torbjörn Jebners Fond (100, 152) Triolab AB (194) TUA Göteborg (55) Unga Vuxna-projektet vid BNK (155) Vetenskapsrådet (15, 18, 22, 25, 29, 155, 180, 188, 190) Vettergrens Stiftelse (152) Vinnvård (155) Vårdalinstitutet (35, 155) Västsvenska Barncancerföreningen (174) Wellcome Trust, UK (190) Wilhelm & Martina Lundgrens Vetenskapsfond (22, 93, 108, 118, 130, 143, 152, 155, 162, 168, 174, 190, 194) Ågrenska Stiftelsen (108) Åhlén-stiftelsen (190) Åke Wibergs Stiftelse (25, 130) 212

214 Forskningskatalogen finns även på hemsidan vid Göteborgs universitet och Sahlgrenska Universitetssjukhuset: Omslagsbild: Child with a Dove (oil on canvas) av Picasso, Pablo ( ) National Gallery, London, UK. Succession Picasso/BUS Tryck: Ale Tryckteam AB, Bohus 2013.