Forskning inom barn- och kvinnosjukvård 2009

Transkript

1 Forskning inom barn- och kvinnosjukvård 2009 Område 1, Sahlgrenska universitetssjukhuset Sektionen för kvinnors och barns hälsa, Sahlgrenska akademin

2

3 Klinisk forskning 2009 Forskning inom barn- och kvinnosjukvård 2009 Område 1, Sahlgrenska universitetssjukhuset och Sektionen för kvinnors och barns hälsa, Sahlgrenska akademin Förord Kvinnosjukvård samt Drottning Silvias barn- och ungdomssjukhus bildar tillsammans Område 1 inom Sahlgrenska universitetssjukhuset. Området har tre huvuduppgifter: sjukvård, undervisning och forskning. Sedan några år redovisar vi forskningen årligen i en särskild katalog som i denna årgång omfattar publikationer utgivna under Syftet är att samla information om denna viktiga verksamhet i ett dokument så att alla som arbetar vid sjukhuset och inom Västra Götalandsregionen, men också forskare vid övriga universitetssjukhus liksom en större allmänhet, lätt kan få en bild av vår forskning. Som framgår av redovisningen från de olika forskningsgrupperna bedrivs klinisk forskning av hög klass inom Sahlgrenska universitetssjukhusets kvinnosjukvård och barn- och ungdomssjukhus. För sjukvårdens kvalitet och utveckling är detta viktigt. Det finns ett stimulerande växelspel mellan aktiv forskning och sjukvården, som genom denna samverkan kan integrera nya rön. Vi är också övertygade om att ett sjukhus med aktiv forskning och hög kvalitet på sin sjukvård bättre förmår fullgöra sina undervisningsuppgifter. Det är viktigt att den kliniska forskningen ständigt kan utvecklas och att olika kategorier av medarbetare i sjukvården kan känna intresse av att medverka i forskning. Vi hoppas att denna sammanställning skall stimulera sådana medarbetare att ta kontakt med någon av grupperna. Det är därför med både glädje och förhoppningar som vi överlämnar denna forskningssammanställning. Kvinnosjukvård Drottning Silvias barn- och ungdomssjukhus Sahlgrenska universitetssjukhuset Sektionen för kvinnors och barns hälsa Institutionen för kliniska vetenskaper Sahlgrenska akademin vid Göteborgs universitet Jimmy Kero Områdeschef Paul Uvebrant Sektionschef I samarbete med Redaktionskommittén: Professor Göran Wennergren, Kvalitetschef Ulla-Britt Jansson samt Forskningssekreterare Ann Nordström 1

4 Klinisk forskning 2009 Forskning inom barn- och kvinnosjukvård 2009 Område 1, Sahlgrenska universitetssjukhuset och Sektionen för kvinnors och barns hälsa, Sahlgrenska akademin Förord Disputerade 1 11 Barnmedicin Jonas Abramhamsson Tidig upptäckt av hotande recidiv samt rejektion av transplantat efter stamcellstransplantation hos barn Utveckling av metoder för att förbättra diagnostik och cytostatikaterapi samt reducera biverkningar vid akut barnleukemi Chemotherapeutic drug treatment in childhood malignancy Kerstin Albertsson Wikland gång mellan olika tillväxtfaser Mikael Benson Nätverksbaserad analys av genomikdata för att identifiera markörer för individualiserad medicinering vid allergisk sjukdom systembiologi Stefan Berg Autoinflammatoriska sjukdomar i Västra Götaland Klas Blomgren Skada och läkning i den växande hjärnan - effekter av strålning, farmaka eller ischemi på stamceller och kognition Jovanna Dahlgren Endokrina mekanismers betydelse för det växande barnet Förändring i kroppssammansättning och binjurarnas påverkan på insulinkänslighet GöStHA (Göteborgs Studenters Hälsa) Anders Fasth Barns immunologiska sjukdomar: primära immundefekter och reumatiska sjukdomar Gun Forsander Ger intravenös insulinbehandling vid diabetesdebuten en förlängd remissionsfas hos barn och ungdomar Bättre Diabetes Diagnos (BDD) Diamyd-Gad65 vaccination (FasII-studie) Familjeintervention vid diabetesdebut hos barn 3-15 år Hur kan vi bäst förbereda ungdomar för överföringen till vuxenmedicin?

5 Klinisk forskning 2009 Ljunganvirus - etiologiskt agens vid Typ1 Diabetes mellitus? Establishing a Network of Centres of Reference for Paediatric and Adolescent Diabetes (SWEET) Sverker Hansson Njurskada hos barn: mekanismer, diagnostik, behandling och långtidseffekter Bill Hesselmar Förekomsten av astma och allergi bland skolbarn i Sverige och Polen Normalvärde cellulär immunitet Åttaårsuppföljning i FLORA-studien Astma och allergi hos ungdomar från Göteborg och Kiruna: uppföljning av tidigare undersökningar från 1991 och Christina Keen Kväveoxid i utandningsluft i förhållande till lungfunktion hos barn och ungdomar med astma och cystisk fibros Carola Kullberg-Lindh Opportunistiska virusinfektioner hos organ- och stamcellstransplanterade barn Anna-Lena Lagerkvist Utvärdering av anningsgymnastikmetoder hos barn Birgitta Lannering HIT-SIOP PNET 4 - en prospektiv randomiserad multicenterstudie av hyperfraktionerad vs konventionell strålbehandling vid Medulloblastom SR hos barn över tre år i Tyskland, Storbritannien, Frankrike, Spanien, Italien, Holland, Danmark, Norge och Sverige Bengt Lindblad Livskvalitet för barn och ungdomar med diabetes Ildikó Márky Copingstrategier hos läkare verksammma inom barnonkologin i Sverige Staffan Mårild FARTVIND Patofysiologi och behandling av barnfetma, ett samarbetsprojekt i Västra Götaland Idefics Margaretha Nolbris Upplevelser av syskon till barn med cancer Sólveig Óskarsdóttir Utvärdering av immunförsvar, endokrina funktioner och munhälsa som led i vårdprogram för personer med 22q11-deletionssyndrom

6 Klinisk forskning 2009 Robert Saalman Orsaker till och effekter av kroniska tarm- och leversjukdomar hos barn med fokus på celiaki, inflammatorisk tarmsjukdom och levertransplantation Studie av bentäthet hos barn och ungdomar med inflammatorisk tarmsjukdom Birgitta Strandvik Programmering i nyföddhetsperioden för sjukdomar senare i livet en orsak till fetma epidemin och andra sjukdomar. Translationella studier av fettomsättningens betydelse för utveckling av metabolt syndrom Frida Sundberg Barn 0-7 år med diabetes mellitus typ 1 (DU7) Familjens livskvalitet och hantering av kost, fysisk aktivitet och hypoglykemier Diana Swolin-Eide Studier av benvävnaden hos barn vid hälsa och sjukdom Göran Wennergren Mekanismer, riskfaktorer och friskfaktorer vid allergi och astma hos barn Barnkardiologi Malin Berghammer Född med hjärtfel- hur upplevs framtiden som vuxen? Erfarenheter, hälsostatus och livskvalitet hos barn, ungdomar och vuxna med ett medfött hjärtfel FoU Västra Götaland Mats Mellander Förbättrad detektion och behandling av hjärtmissbildningar med ductusberoende systemblodflöde Jan Sunnegårdh Långtidseffekter efter kirurgi för medfött hjärtfel, särskilt studier av överlevnad och riskfaktorer för död Livskvalitet inklusive mätning av arbetsförmåga, lungfunktion och fysisk aktivitet hos barn som opererats för medfött hjärtfel Multicenterstudie avseende barn med lungvenstenos och totalt anomalt mynnande lungvener Studier av tillväxthormonets påverkan på hjärta hos barn Ingegerd Östman-Smith Förbättrad detektion och behandling av hjärtsjukdom hos barn Screening för ductusberoende medfödda hjärtfel med neonatal syrgassaturationsmätning

7 Klinisk forskning 2009 Neonatologi Marita Andersson Grönlund Neuronal funktion och morfologi hos barn med pre-perinatal påverkan Kristina Bry Patogenetiska mekanismer, prevention och prediktion av bronkopulmonell dysplasi Anders Flisberg TOBY-studien: hypotermibehandling av nyfödda asfyktiska barn Ann Hellström Ögon och synskador hos prematurfödda barn WINROP - en metod för att minska screening och för tidig upptäckt avsynhotande retinopati Ola Hjalmarson Lungfunktionens utveckling hos underburna nyfödda med och utan bronkopulmonell dysplasi Ingemar Kjellmer Övervakning av hjärnfunktion hos nyfödda barn Aimon Niklasson Longitudinell tidig funktion av IGF-I, sköldkörtel och binjurebark samt inflammatoriskt cytokinsvar i relation till tillväxt hos extremt för tidigt födda barn Elisabet Persson Grupp B streptokocker: förändringar i serotyp-distribution, ytpro- 97 Karin Sävman Inflammatorisk aktivering - en gemensam faktor bakom för tidig födsel och neurologisk funktionsstörning hos barnet? Uppföljningsstudie vid sju års ålder Ingemar Tessin Screening av cytomegalovirusinfektion hos prematurt födda barn för att upptäcka hörsel och/eller organskada Motavizumab for prophylaxis of respiratory syncytial virus in high-risk children: a noninferiority trial Helena Wigert Föräldrars närvaro i neonatal intensivvård

8 Klinisk forskning 2009 Akutsjukvård och barnkirurgi Kate Abrahamsson Neurogen blås- och tarmrubbning hos barn och ungdomar med ryggmärgsbråck Ulla Sillén Kliniska och experimentella studier av urinblåsans funktion hos växande individer Barnneurologi, barnpsykiatri och habilitering Susanna Danielsson Terapiresistent epilepsi och autism påverkas autistiskt beteende av epilepsikirurgisk intervention? Ingrid Emanuelson Dekompressiv kraniektomi hos svårt hjärnskadade vuxna -konsekvenser av den kraniella defekten under tidig rehabiliteringsfas och effekt på återhämtning efter återinsättning av benlambån Intervention through IT-supported physical activity to improve cognitive capacity in children treated for brain tumors Kognitiva svårigheter hos barn behandlade för medulloblastom Long-term follow-up of upper-limb function in children with severe traumatic brain injury Neurocognitive, psychosocial and medical follow-up of children treated for brain tumors and their families Stress, neurointensiv vård och tidig rehabilitering hos svårt hjärnskadade barn och vuxna Christopher Gillberg Autism, autismliknande tillstånd och andra psykiatriska handikapptillstånd med debut under första levnadsåren. Epidemiologi, genetik, neurobiologi, psykosocial anpassning, behandling och prognos Kate Himmelmann Det västsvenska CP-panoramat. Epidemiologi, funktionsanalys och behandling vid cerebral pares hos barn Tord Ivarsson Bakgrundsfaktorer och sjukdomsförlopp hos barn och ungdomar med tvångssyndrom Genetiska och psykosociala faktorers inverkan på tvångssyndrom hos barn och ungdomar och på behandlingssvaret Magnetresonansspektroskopistudier av hjärnans glutamataktivitet vid tvångssyndrom och autismspektrumstörningar

9 Klinisk forskning 2009 pressiv störning, tvångssyndrom och bland normala ungdomar Nordic Longterm OCD Treatment Study (NordLOTS) ISRC- TN (obligatorisk registrering av medicinsk behandlingsforskning) Svenny Kopp Flickor med neuropsykiatriska svårigheter Gunilla Paulson-Karlsson Anorexia Nervosa: En randomiserad behandlingsstudie Marie Peny-Dahlstrand Aktivitetsutförande och delaktighet hos barn födda med ryggmärgsbråck Gunilla Rejnö-Habte Selassie Språkliga och auditiva svårigheter i relation till epilepsivariabler hos förskolebarn med epilepsi Symptomatologi och utveckling över tid av tal och språkförmåga vid Landau Kleffner syndrom och närbesläktade epileptiska tillstånd Maria Råstam Bergström Långtidsuppföljning av anorexia nervosa med tonårsdebut: en populationsbaserad studie Már Tulinius Neuromuskulära sjukdomar hos barn och ungdomar Paul Uvebrant 134 Elisabet Wentz Internet-baserat stöd och coaching till unga vuxna med neuropsykiatrisk problematik Långtidsuppföljning av anorexia nervosa 18 år efter debut i tonåren ReMemo - datorbaserad arbetsminnesträning för unga vuxna med ADHD. En pilotstudie Dystrofia myotonika hos barn och ungdomar - neuropsykiatrisk problematik och neuropsykologisk profil Gen-miljö interaktioner vid autism - en studie på individer med thalidomid-embryopati i Sverige Stigma erfarenheter av psykisk hälsa Tidig identifikation av symptom vid autism en internationell samarbetsstudie Anna Öhman Vilken betydelse har träning av styrka hos barn som behandlas för congenital muscular torticollis

10 Klinisk forskning 2009 Motorisk uppföljning av barn i förskoleåldern som tidigare har behandlats för torticollis Reliabilitetstest av skalan severity assessment of plagiocephaly DART Margret Buchholz Messa med symboler - möjlighterer för personer med kommunikativa och kognitiva svårigheter att använda SMS Ulrika Ferm SAMTALSMATTA Översättning och utvärdering av Talking Mats TM en metod för ökat självbestämmande Gunilla Thunberg KomHIT Kommunikation i barnsjukvårde genom kommunikationsstödjande hjälpmedel och IT Komm-A Kommunikation med stöd av kommunikationsbok för personer med afasi KOMPIS Kommunikation genom pekprat i skolmiljö Utvärdering av AKKTIV-AKK-Tidig InterVention till föräldrar som har barn med omfattande kommunikationssvårigheter Barnröntgen och klinisk fysiologi Per Gustafsson Perifer luftvägssjukdom hos barn Barnoperation, barnanestesi och barn-iva Krister Nilsson Barnanestesi och intensivvård: Från högspecialiserad vård till vardag - från kirurgi i hjärt-lungmaskin, respiratorvård, lungrekrytering, pulmonell hypertension till bedömning och behandling av smärta Stefan R Nilsson Användande av icke-immersiv Virtual Reality i samband med nål-relaterade procedurer inom onkologisk barnsjukvård Kan distraktion förebygga smärta, oro och rädsla hos barn som genomgår upprepade undersökningar och behandlingar? Skolungdomars upplevelser av smärta, oro och rädsla i samband med postoperativ musikmedicin Taktil beröring vid postoperativ rehabilitering för barn med cerebral pares: en pilotstudie

11 Klinisk forskning 2009 Gynekologi och reproduktionsmedicin Christina Bergh Assisterad befruktning: Kvalitet och säkerhet Inger Bryman Kan hälsa och livskvalitet förbättras vid Turners syndrom? Familjebildning samt långtidsuppföljning av morbiditet och mortalitet relaterad till genotyp och behandling Mats Brännström Ovariet och uterus - från grundforskning till klinik Eva Dahlgren Förbättras kvinnans livskvalitet och operationsresultat genom kollagenimplantat (Pelvicol) vid andra prolapsoperationen? En prospektiv, randomiserad multicenterstudie Långtidsuppföljning av kvinnor med polycystiskt ovariesyndrom samt referenter ur WHO-MONICA-undersökningen Marianne Johansson Livskvalitet och psykosocial hälsa hos par med infertilitetsproblematik där behandling skett och avslutats enligt vårdprogram för Västra Götaland Elisabet Stener-Victorin Polycystiskt ovariesyndrom (PCOS) - det kvinnliga metabola syndromet - effekt av elektroakupunktur och fysisk träning Annika Strandell Randomiserad kontrollerad studie av de två förekommandeoperationsmetoderna vid behandling av graviditet i äggledaren, avseende den efterföljande fertiliteten Karin Sundfeldt Nya metoder för att minska dödlighetern i ovarialcancer; studier på uppkomstmekanismer och biologiska markörer Obstetrik Henrik Hagberg Perinatala hjärnskador Margareta Hellgren Gynekologiska och obstetriska tillstånd med anknytning till hemostas Bo Jacobsson Spontan förtidsbörd: ett systembiologiskt förhållningssätt och experimentella studier i en musmodell

12 Klinisk forskning 2009 Elisabeth Jangsten Smärta och blodförlust under efterbördsskedet - en randomiserad kontrollerad studie Ulla Kjellberg Prospektiv studie avseende graviditet hos kvinnor med ärftlig resistens mot aktiverat protein C, heterozygota eller homozygota för faktor V:Q506 mutation Lars-Åke Mattsson Utvärdering av MR-undersökning som komplement till ultraljud vid diagnostik av fostermissbildningar Ian Milsom Kliniska, epidemiologiska och genetiska studier över faktorer som inverkar på kvinnlig reproduktiv hälsa Margareta Wennergren Accelererad fostertillväxt hos gravida kvinnor med övervikt/fetma: Underliggande molekylära mekanismer Medarbetarförteckning

13 Klinisk forskning 2009 Disputerade 2009 Barnmedicin Carola Kullberg-Lindh, disputation 8/5 Opportunistic viral infection after paediatric transplantation Margaretha Nolbris, disputation 1/6 Att vara syskon till ett barn eller ungdom med cancersjukdom - Tankar, behov, problem och stöd Susanne Eriksson, disputation 9/10 Studies on nutrition, body composition and bone mineralization in healthy 8-year-olds in an urban Swedish community Ann-Charlott Söderpalm, disputation 11/12 Bone mineral density determination in children. Evaluation of a novel method andapplication to Duchenne muscuolar dystrophy Björn Andersson. disputation 17/12 Identification of novel growth hormone-regulated factors Barnkardiologi Anne de-wahl Granelli, disputation 17/4 Pulse oximetry: Evaluation of a potential tool for early detection of critical congenital heart disease Neonatologi Anna Hogmalm. disputation 16/12 Mechanisms of lung injury in a mouse model of bronchopulmonary dysplasia Barnneurologi, barnpsykiatri och habilitering Susanna Danielsson, disputation 23/1 Epilepsy and childhood autism - with special reference to neuropsychiatric aspects on surgical interventions for medically intractable epilepsy Meta Ek-Nyström, disputation 30/1 Muscle strength, gross motor function and gait pattern in children with cerebral palsy Anne-Berit Ekström, disputation 24/4 Congenital and childhood myotonic dystrophy type 1 - the impact on central nervous system, visual and motor function Eva Kimber, disputation 6/11 Arthrogryposis. Causes, consequences and clinical course in amyoplasia and distal arthrogryposis 11

14 Klinisk forskning 2009 Akutsjukvård och barnkirurgi disputaion 25/9 Gynekologi och reproduktionsmedicin Nina Vukas Radulovic, disputation 9/10 Clinical, biochemical and morphological aspects of cervical ripening in the first trimester Catharina Olivius, disputation 13/11 Cumulative Live Birth Rates after In Vitro Fertilization Klaus Groth, disputation 18/12 Rejection and Immunosuppression at Uterus Transplantation: an experimental study in rodents Obstetrik Rose-Marie Holst, disputation 3/4 Cervical and intra-amniotic markers of preterm birth and infection Ulla Kjellberg, disputation 30/10 Factor V Leiden mutation and pregnancy. Haemostasis during pregnancy in non-carriers and carriers of factor V Leiden mutation, with special emphasis on placenta-mediated and venous thromboembolic complications and on blood coagulation and fibrinolysis markers for prediction of complications 12

15 Barnmedicin Tidig upptäckt av hotande recidiv samt rejektion av transplantat efter stamcellstransplantation hos barn I Early detection of imminent relapse and graft rejection following stem cell transplantation in children Huvudman Jonas Abrahamsson [email protected] Medarbetare Aamer Abbas II Katarina AbrahamssonII, III Bengt Andersson I Torben EkII, III Johan Engelbrektsson III Anders Fasth I Britta Holmström I Jerker Isacson I Stefan Jacobsson II Mats JosefssonII, III Erik Matsson II Lotta Mellander III Karin Mellgren II Torbjörn Olausson I Mirka Pinkava III Eric Ronge I Niklas Sundell II Finansiärer ALF I-III BarncancerfondenI, II FoU Västra GötalandI, II Allogen stamcellstransplantation (SCT) används vid behandling av vissa särskilt terapiresistenta former av barnleukemi där konventionell behandling med kemoterapi har dålig prognos och vid immundefekter eller medfödda hematologiska sjukdomar. Efter SCT ser man ibland, med hjälp av s.k. chimerismanalys (CA), hur andelen donatorceller successivt sjunker i blodet hos patienten som istället får en ökande andel egna celler. Detta kallas för stigande chimerism och innebär att donatormärgens funktion sviktar med en mycket kraftigt ökad risk för återfall eller rejektion. Genom immunintervention, där man minskar på den immunhämmande behandling som alla transplanterade patienter får och/eller tillför nya lymfocyter från donatorn kan man i vissa fall stoppa denna stigande chimerism. Detta innebär att man vid maligna sjukdomar minskar risken för återfall och vid benigna risken för rejektion av transplantatet. Många frågor återstår innan man kan optimera denna terapiform. Man vet idag inte vilka subset av vita blodkroppar som bör analyseras för att uppnå bäst känslighet och om samma subset kan användas för uppföljning av maligna och icke-maligna sjukdomar. Likaså vet man inte, även om det är uppenbart att det är viktigt att snabbt upptäcka stigande chimerism, hur tätt man behöver utföra analysen. Vi planerar därför att på alla barn som genomgår SCT vid vår klinik genomföra täta analyser av chimerismen på fyra av de teoretiskt mest intressanta typerna av vita blodkroppar (T-lymfocyter, B-lymfocyter, NK-celler och myeloiska celler). Resultatet av analysen kommer att korreleras med kliniska parametrar som överlevnad och förekomst av avstötning. Om stigande chimerism upptäcks kommer immunologisk intervention enligt ett definierat behandlingsprotokoll att ske och effekten av interventionen följas med täta chimerismanalyser. 13

16 Utveckling av metoder för att förbättra diagnostik och cytostatikaterapi samt reducera biverkningar vid akut barnleukemi II Trots att prognosen vid barnleukemi har förbättrats kan 1/5 inte botas med dagens metoder. Vissa typer av leukemi är mer resistenta mot terapi men det finns också en stor individuell känslighet för cytostatika. Då effekten beror på hur stor mängd cytostatika som når leukemicellen (LC) tror vi att man genom att mäta droghalten i cellerna kan skapa ett medel att individualisera terapin. Med Raman-spektroskopi kan man identifiera doxorubicin i enskilda LC och vi försöker nu utveckla metoden så att vi kan kvantifiera mängden. Vid T-cellsleukemi saknas markörer som tidigt kan identifiera de patienter som behöver mer intensiv behandling. Vi har med hjälp av förfinade metoder kunnat finna genetiska förändringar i en högre andel av fallen än man tidigare gjort. Vi vill nu verifiera detta i ett större patientmaterial och se om någon av förändringarna har prognostisk betydelse. Stamcellstransplantation (SCT) används vid de leukemier som har sämst prognos. Man strävar efter att vita blodkroppar från donatorn helt skall ta över. Ibland ökar efter en tid mottagarens egna celler. Detta är förenat med en stor risk för återfall. Vi vill nu se om man genom att upprepat mäta dessa celler tidigt kan upptäcka ett hotande återfall och genom immunterapi hindra detta. Immunsuppression med risk för infektion är den allvarligaste biverkan vid behandling av leukemi. Vi tror att B-lymfocyterna har en nedsatt kapacitet att producera specifika antikroppar och vill genom att studera mekanismerna bakom detta finna vägar att förhindra eller behandla infektioner. Chemotherapeutic drug treatment in childhood malignancy III The importance of intracellular drug concentrations measured by confocal Raman spectroscopy for treatment efficacy and side effects. Study on treatment-induced B-lymphocyte dysfunction Vi har under året visat att hämningen av immunförsvaret, framförallt mätt som förmågan att svara på vaccination, efter avslutad behandling för akut lymfatisk leukemi (ALL), är mycket kraftigare för barn med högrisk ALL. Detta beror sannolikt på att dessa får en mer intensiv behandling. Genom att använda multivariata statistiska metoder kunde vi också visa att även mindre skillnader i behandlingsintensitet resulterade i påtagliga skillnader i immunsystemet. Dessutom kunde vi visa ett negativt samband mellan vaccinationssvar och nivåer av NK celler och B1 lymfocyter. Detta antyder att intensiv terapi mer påverkar det adaptiva immunsvaret resulterande i en övervikt för det ospecifika. Trots detta har barn med solida tumörer, som också får intensiv terapi, i stort sett normalt vaccinationssvar redan en månad efter avslutad terapi. Detta kan bero på att barn med leukemi redan vid insjuknandet har ett nedsatt immunförsvar eller att man vid solida tumörer tillåter längre återhämtningsperioder emellan behandlingarna. Nya studier, som syftar till att identifiera de cellulära orsakerna bakom skillnaderna i immunsuppression planeras och vi kommer också att studera vaccinationssvaret under pågående behandling genom att vaccinera barn mot influensa och mäta immunsvaret. 14

17 Ytterligare en studie, där vi tänker se om barn med högrisk leukemi kan få ett adekvat immunsvar efter administration av flera vaccinationer planeras. För att få tillräckligt patientunderlag görs denna på nationell bas. Dessa resultat har fått stor genomslagskraft internationellt och internationella barncancergrupper inkorporerar nu våra resultat vid planering av nya behandlingsprotokoll. I det projekt som syftar till att med Raman spektroskopi kvantifiera cytostatika i levande celler har vi under året lyckats identifiera såväl doxorubicin som cytarabine. Mätningar pågår för att närmare bestämma hur substanserna distribuerar sig inne i cellerna och för att se hur dessa interagerar med DNA. Två manuskript är under utarbetande. Slutligen har vi under året startat en omfattande studie där vi samlar in prover för att kartlägga hur förändring av chimärism (andelen hematopoietiska celler med donator respektive mottagar ursprung) i skedet efter stamcellstransplantation påverkar risken för rejektion eller återfall av leukemi. Chimärismen mäts separat i fyra olika cellpopulationer (T, B, NK och myeloida celler). Vid ökande andel recipient celler görs immunologisk intervention i syfte att minska risken för återfall/rejektion. Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar Lönnerholm G, Thörn I, Sundström C, Frost B-M, Abrahamsson J, Behrendtz M, Heldrup J, Jacobsson S, Li A, Olofsson T, Porwit A, Söderhäll S, Larsson R, Forestier E. In vitro cellular drug sensitivity at diagnosis is correlated to minimal residual disease at end of induction therapy in childhood acute lymphoblastic leukemia. Leuk Res 2009 Jan;33(1): Schmiegelow K, Al-Modhwahi I, Andersen MK, Behrendtz M, Forestier E, Hasle H, Heyman M, Kristinsson J, Nersting J, Nygaard R, Svendsen AL, Vettenranta K, Weinshilboum R, Hejl M, Østergård M, Schrøder H, Pihkala U, Ilanmaa E, Antila K, Korpela K, Vuorinen O, Perkkiö M, Kojo N, Nyman R, Pere M, Lanning M, Niemi A, Vuoristo A, Niemi S, Isotalo J, Laapas H, Mäkipernaa A, Salmi T, Varsamäki T, Kristinsson J, Zeller B, Danielsen O, Madsen B, Nielsen B, Stensvold K, Lund JH, Danielsen K, Brekke P, Stamnes O, Glomstein A, Widing E, Hapnes C, Stokland T, Kolmannskog S, Halvorsen B, Spangen S, Carlsson G, Bergkvist M, Skanka N, Korlén B, Dimberg A, Adrian BA, Mellander L, Aronson S, Jensen D, Winiarski J, Lagerwall A, Jonsson NO, Cervin T, Samuelsson U, Berg A, Nilsson H, Behrendtz M, Wiebe T, Ljung R, Tessin I, Ljungren CG, Dohlwitz A, Christensen HO, Ronge E, Berglund M, Björk O, Fransson D, Eriksson M, Forestier E, Kreuger A, Blomgren M, Rönnblad B, Eriksson B, Berg T, Hedling L, Forsberg T, Lindquist B, Kriström B, Hjalmars U. Methotrexate/6-mercaptopurine maintenance therapy influences the risk of a second malignant neoplasm after childhood acute lymphoblastic leukemia: results from the NOPHO ALL-92 study. Blood 2009 Jun 11;113(24):

18 Barnmedicin Hormonell reglering av tillväxt hos barn plasticitet vid övergång mellan olika tillväxtfaser Hormonal regulation of Growth Phases in Children plasticity in the transition between phases of growth Huvudman Kerstin Albertsson-Wikland pediat.gu.se Medarbetare Anna-Karin Albin * Björn Andersson Carina Ankarberg-Lindgren John Chaplin Ralph Decker * Hans Fors Lars Gelander Gunnel Hellgren Zeev Hochberg Berit Kriström Andreas Nierop Aimon Niklasson Ensio Norjavaara Anders Nygren * *Doktorand Finansiärer ALF Vi vill förstå reglering av barns tillväxt och utröna dess preditionsvärde för sjukdom under barndom och vuxenliv. Ett barns tillväxt, dess färdskrivare, ett integrerat mått på fysiskt och psykiskt välbefinnande, består av en nutritionsberoende spädbarnstid, en GH/IGF beroende barndom och en också könssteroid beroende pubertet. Vår hypotes är, att under övergång mellan de olika tillväxtperioderna är känslighet för omgivningsfaktorer ökad, och leder via epigenetisk genförändring till ändrad hormonbalans följt av ändrad tillväxt/metabolism. Undernutrition försenar övergången spädbarn/barndom, DICT, med kardiometabola och kognitiva förändringar. Vi har visat att den GH-beroende tillväxtfasen är en funktion av ett barns GH-insöndring och dess GH-känslighet, och kunnat utveckla preditionsmodeller för GH-känslighet, som verktyg för beslut om och val av individuell behandlingsregim/tillväxtfas. Ett paradigmskifte! År 2000 infördes våra tillväxtkurvor (baserad på en longitudinellt följd Göteborgs-kohort född 1974) som kliniskt verktyg inom all hälso- och sjukvård i Sverige, för att kompletteras med datoriserade beslutsstöd. Arbete pågår att ta fram en ny kohort född ~ Vårt långsiktiga tvärvetenskapliga kliniska forskningsprogram, utgår från världsunika populations- och patientmaterial, följda avseende tillväxt och hormoner under år, förutom grundforskningsprojekt, i vilka användande av nya metoder som genomics, proteomics (SELDI-TOF) och metabolomics (GCMC) ger oss helt ny insikt om hur tillväxt regleras och ett barn reprogrammeras. Summary The growth pattern of any girl or boy worldwide is an integrated outcome of physical and psychological well-being to be used as a predictor for morbidity. Our hypothesis is, that early life growth disturbances, not only prenatal but also postnatal, as infants with delayed infancy-childhood transition DICT, will have consequences later in life regarding growth, cognition, metabolism and cardiovascular morbidity. We postulate an increased vulnerability for different environmental factors around the plasticity periods during transition from one growth period to the next by epigenetic changes of the genes involved. Each transition correspond to the onset of a new hormonal axis for growth, i.e. childhood onset due to transition from the nutrition dependent infancy growth period to the GH/IGF dependent childhood growth period. To investigate this ty. We will develop innovative mathematical prediction models to identify and utilize biological information for individual prediction of growth and continue to lead the strategy for diagnosis and individualizing GH-treatment by mimic- 16

19 ing physiology and use growth predicting models for GH responsiveness as a medical decision-making tool. This clinical research project uses Göteborg populations born , years of longitudinal studies and clinical trials in Sweden, Asia & Africa, and applies the latest genomic, proteomic (SELDI) and metabolimic (GCMS based) techniques to elucidate the underlying hormonal mechanisms and to understand the reprogramming of the infant with early growth failure worldwide. Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar Kriström B, Dahlgren J, Niklasson A, Nierop AF, Albertsson-Wikland K. The first-year growth response to growth hormone treatment predicts the long-term prepubertal growth response in children. BMC Med Inform Decis Mak 2009 Jan 12;9(1):1. Kriström B, Aronson AS, Dahlgren J, Gustafsson J, Halldin M, Ivarsson SA, Nilsson NO, Svensson J, Tuvemo T, Albertsson-Wikland K. Growth Hormone (GH) Dosing during Catch-Up Growth Guided by Individual Responsiveness Decreases Growth Response Variability in Prepubertal Children with GH Deficiency or Idiopathic Short Stature. J Clin Endocrinol Metab 2009 Feb;94(2): Andersson B, Carlsson LM, Carlsson B, Albertsson-Wikland K, Bjarnason R. Decrease in adiponectin levels correlates to growth response in growth hormone-treated children. Horm Res 2009;71(4): Andersson B, Hellgren G, Nierop AF, Hochberg Z, Albertsson-Wikland K. Proteins related to lipoprotein profile were identified using a pharmaco-proteomic approach as markers for growth response to growth hormone (GH) treatment in short prepubertal children. Proteome Sci 2009;7:40. Ankarberg-Lindgren C, Norjavaara E. Are estradiol results determined by the tandem mass spectrometry assay clinically useful for children? Am J Clin Pathol 2009 May;131(5):746-7; author reply 7-9. Ronkainen PH, Kovanen V, Alen M, Pollanen E, Palonen EM, Ankarberg-Lindgren C, Hamalainen E, Turpeinen U, Kujala UM, Puolakka J, Kaprio J, Sipila S. Postmenopausal hormone replacement therapy modifies skeletal muscle composition and function: a study with monozygotic twin pairs. J Appl Physiol 2009 Jul;107(1): Ankarberg-Lindgren C, Norjavaara E. Estradiol in pediatric endocrinology. Am J Clin Pathol 2009 Dec;132(6): Chaplin JE, Hanas R, Lind A, Tollig H, Wramner N, Lindblad B. Assessment of childhood diabetes-related quality-oflife in West Sweden. Acta Paediatr 2009;98(2): Brutt AL, Sandberg DE, Chaplin J, Wollmann H, Noeker M, Koltowska-Häggstrom M, Bullinger M. Assessment of health-related quality of life and patient satisfaction in children and adolescents with growth hormone deficiency or idiopathic short stature - part 1: a critical evaluation of available tools. Horm Res 2009;72(2): Bullinger M, Koltowska-Häggstrom M, Sandberg D, Chaplin J, Wollmann H, Noeker M, Brutt AL. Health-related quality of life of children and adolescents with growth hormone deficiency or idiopathic short stature - part 2: available results and future directions. Horm Res 2009;72(2): Schmidt S, Mellström D, Norjavaara E, Sundh SV, Saalman R. Low bone mineral density in children and adolescents with inflammatory bowel disease: A population-based study from Western Sweden. Inflamm Bowel Dis 2009 Apr 30;15(12): Kindblom JM, Lorentzon M, Hellqvist A, Lönn L, Brandberg J, Nilsson S, Norjavaara E, Ohlsson C. BMI changes during childhood and adolescence as predictors of amount of adult subcutaneous and visceral adipose tissue in men: the GOOD Study. Diabetes 2009 Apr;58(4): Doktorsavhandlingar Björn Andersson. Identification of novel growth hormone-regulated factors. Göteborgs universitet Ann-Charlotte Söderpalm. Bone mineral density determination in children - evaluation of a novel method and application to Duschenne muscular dystrophy. Göteborgs universitet

20 Pågående doktorandprojekt Anna-Karin Albin. Steroid hormones in realtion to growth in the normally growing child. Ralph Decker. Metabolic responsiveness to growth hormone in children. Elena Lundberg. Prediction of longterm outcome in GH treatment trials in both GHD and non-ghd. Anders Nygren. Autocrine and endocrine effects in the pediatric heart. Martin Österbrand. Pubertetsstörningar inom pediatrisk öppenvård: Studier på flickor med tidig bröstutveckling samt pojkar med försenad pubertetsstart. 18

21 Barnmedicin Nätverksbaserad analys av genomikdata för att identifiera markörer för individualiserad medicinering vid allergisk sjukdom Network-based analysis of genomic high-throughput data to find markers for personalized medication in allergic disease Huvudman Mikael Benson Medarbetare Fredrik Barrenäs * Sören Bruhn Sreenivas Chavali Lachlan Coin Eivind Hovig Kartiek Kanduri Michael Langston Marco Pedicini Kerstin Sandstedt Birte Sönnichsen Hui Wang * * Doktorand Finansiärer ALF Barnklinikens Forskningsfond Europeiska Kommissionen: FP6 och FP7 Frimurare-Barnhusfonden Vetenskapsrådet Det finns stora individvariationer i terapisvar vid komplexa sjukdomar som allergi, diabetes och cancer. Detta orsakar ökat lidande och kostnader. Det ideala vore om läkare med enkla snabbtest av ett fåtal proteinmarkörer rutinmässigt kunde bestämma vilken medicin som bäst passar den enskilde patienten. Med high-throughput teknik kan mrna- och proteinuttryck för alla människans gener analyseras. Detta resulterar i väldiga datamängder och möjligheter att identifiera diagnostiska markörer. Problemet ligger i att tolka all denna information. Frågeställningen i detta projekt är om nätverksbaserad analys av highthroughput data kan användas för att individualisera medicinering vid allergisk sjukdom. Vid enheten för klinisk systembiologi (EKSB) studerar vi säsongsbunden allergisk rinit (SAR) som modell för komplexa sjukdomar, eftersom SAR är vanlig, har en väldefinierad patogenes samt är relativt lätt att undersöka i kliniska och experimentella studier. De analytiska metoderna kan dock vara applicerbara på andra komplexa sjukdomar och kommer därför att göras fritt tillgänglig i standardiserad form på internet. Projektet bygger på två EU projekt som koordineras av EKSB. Kliniska material insamlas i bl.a. Göteborg och Padua. High-throughput analyser liksom experimentella valideringsstudier genomförs i Dresden, Göteborg och Oslo, medan bioinformatiska och statistiska analyser utföres i samarbete med andra grupper i Europa och USA. Projektet har möjligtgjorts med projekt- och strategiska ALF anslag samt medel från Vetenskapsrådet. Summary There are considerable individual variations in treatment response in complex diseases like allergy, diabetes and cancer. This causes increased suffering and costs. Ideally, physicians should routinely be able to measure a few proteinmarkers in order to individualize medication. High-throughput technologies allow analysis of mrna- and protein expression of all human genes. This results in enormous datasets and possibilities to identify diagnostic markers. The problem is to interpret all this information. The question in this project is if network-based analysis of high-throughput data can be used to identify markers for personalized medication. We study seasonal allergic rhinitis (SAR) as a model of complex diseases, because SAR is common, has a well-defined pathogenesis and is easy to examine in clinical and experimental studies. The methods may be generally applicable to complex diseases, and will be made freely available for such studies on the Internet. The project is supported by the European Commission, the Swedish Research Council as well as project and strategic grants from ALF. 19

22 Veteskaplig rapport Publicerade originalartiklar Wang H, Barrenäs F, Bruhn S, Mobini R, Benson M. Increased IFN-gamma activity in seasonal allergic rhinitis is decreased by corticosteroid treatment. J Allergy Clin Immunol 2009;124: Barrenäs F, Chavali S, Holme P, Mobini R, Benson M. Network Properties of Complex Human Disease Genes Identified through Genome-Wide Association Studies. Plos One 2009;30;4(11):e8090. Mobini R, Andersson BA, Erjefalt J, Hahn-Zoric M, Langston MA, Perkins AD, Cardell LO, Benson M. A modulebased analytical strategy to identify novel disease-associated genes shows an inhibitory role for interleukin 7 Receptor in allergic inflammation. BMC Syst Biol 2009, 3:19* (This article was the main focus of a commentary review in the J of Biology, Benson M, Mobini R, Barrenas F, Hallden C, Naluai AT, Sall T, Cardell LO: A haplotype in the inducible T-cell tyrosine kinase is a risk factor for seasonal allergic rhinitis. Allergy 2009;64: Månsson A, Fransson M, Adner M, Benson M, Uddman R, Björnsson S, Cardell LO. TLR3 in Human Eosinophils: Functional Effects and Decreased Expression during Allergic Rhinitis. Int Arch Allergy Immunol 2009;151: Clermont G, Auffray C, Moreau Y, Rocke DM, Dalevi D, Dubhashi D, Marshall DR, Raasch P, Dehne F, Provero P, Tegner J, Aronow BJ, Langston MA, Benson M. Bridging the gap between systems biology and medicine. Genome Med 2009;1(9):88. Pågående doktorandprojekt Fredrik Barrenäs. Bioinformatic identification of disease related pathways in allergen-challenged PBMC and CD4 + cells. Hui Wang. Experimental identification of disease related pathways in allergen-challenged PBMC and CD4 + cells. 20

23 Barnmedicin Autoinflammatoriska sjukdomar i Västra Götaland Huvudman Stefan Berg [email protected] Medarbetare Anders Fasth Vanda Friman Eric Ronge Rebecca Rupröder Per Wekell Finansiärer FoU Västra Götaland Bakgrund Autoinflammatoriska sjukdomar är ett relativt nytt samlingsnamn på en grupp av sjukdomar som alla karaktäriseras av återkommande attacker av generaliserad inflammation (autoinflammation) där ingen infektiös eller autoimmun orsak kan identifieras. Dessa tillstånd har tidigare benämnts periodiska febrar. Vanliga symtom är feber, artralgier/artriter, hudutslag under attacker, kraftig inflammatorisk inflammation och ofta start tidigt i livet. Patienterna är ofta symptomfria mellan attackerna. Autoinflamatoriska sjukdomar kan indelas efter ärftlighet. Familjär Medelhavsfeber (FMF) och Hyper-IgD syndrom (HIDS) är autosomalt recessiva sjukdomar. Till de autosomalt dominanta räknas TNF-receptor associerad periodiskt syndrom (TRAPS), Muckle- Wells syndrom (MWS), Familjär köldurticaria (FCU) och Chronic Infantile Neurological and Cutaneous Articular syndrome (CINCA). Uppskattningvis finns ingen känd mutation hos ¾ av patienter med autoinflammatorisk sjukdoma. Av dessa är Periodisk Feber Aftös stomatit, Pharyngit och Adenit (PFAPA) troligen det vanligaste tillståndet. Fortfarande kan dock en stor andel av patienter med periodisk feber ej klassificeras till någon av de kända specifika sjukdomarna. Autoinflammatorisk sjukdomar är viktiga att studera av flera skäl. Med en stor invandring från Östra Medelhavsområdet har FMF kommit att få en allt större betydelse. Sjukdomen är behandlingsbar och utan behandling utvecklar en betydande andel av patienterna amyloidos och njurinsufficiens. Ökad kunskap om mekanismer för inflammation hos de ärftliga autoinflammatoriska sjukdomarna öppnar dörren till terapi. För många barn med autoinflammatorisk sjukdom innebär sjukdomen försämrad livskvalitet med feber, sjukdomskänsla och smärta. För en lite grupp innebär sjukdomen komplikationer i form av amyloidos, njurinsufficiens och för tidig död. Sjukdomsepisoderna får också stora sociala konsekvenser såväl för barnet som dess föräldrar. Syfte Beskriva incidens och prevalens av autoinflammatoriska sjukdomar är mycket knapphändig. Vi avser att beskriva den kliniska bilden inklusive inflammatoriska parametrar, ärftlighetsgång och förlopp. Preliminära resultat Etthundrafemtiotvå patienter har undersökts avseende autoinflammatorisk sjukdom. Familjär medelhavsfeber (FMF) var den enskilt största sjukdomen med 68 patienter. Ingen av patienterna med FMF har etniskt ursprung från Sverige. Av de med klinisk diagnos FMF, så har mutationsanalys gjorts på 53. Av dessa var 23 (43%) homozygota för mutation i MEFV genen. Åtta (15%) var heterozygota. Ingen mutation påträffades i 22 fall (42%). 21

24 Den näst vanligaste sjukdomen var PFAPA med 30 fall. Detta är en rent klinisk diagnos och någon känd mutation finns ej. Av dessa har 10 tonsillektomerats på indikationen PFAPA. Alla har förbättrats och åtta (10%) har blivit helt symptomfria. Ett familj med CINCA/FCU har identifierats. Ett familj med MWS/FCU utreds. En familj (fyra personer) med misstänkt TRAPS undersöks. Totalt har mutationsanalys gjorts på 24 patienter med symtom som skulle kunna stämma med HIDS men alla mutationsanalyser har varit negativa. En stor grupp är autoinflammatorisk sjukdom som varken kliniskt eller genetiskt kan klassificerats till en känd sjukdomsgrupp. Fyrtiosju fall av detta har identifierats. Betydelse Vi förväntar oss att kunna beskriva incidens och prevalens av autoinflammatoriska sjukdomar. Uppgifter om incidens och prevalens är ytterst bristfällig förutom avseende FMF. Kliniska data och laboratorieparametrar finns beskrivna för de ärftliga formerna av autoinflammatorisk sjukdom. Vi hoppas att kunna beskriva mer noggrant de icke ärftliga formerna där mycket kunskap saknas. Detta görs för att kunna ge mer information till patienter om prognos och eventuell behandling. Ökad kunskap om de autoinflammatoriska sjukdomarna kan medföra att många onödiga undersökningar undviks, minskade antal sjukbesök och att antibiotikakurer kan förhindras. Bättre kunskap om sjukdomen både hos behandlande läkare och patienter ger även en ekonomisk besparing. Vetenskaplig rapport Publicerad originalartikel Trollfors B, Berg S, Backhaus E, Andersson R, Bossen Konradsen H. Invasive, pediatric, vaccine-strains of Streptococcus pneumoniae. Scandinavian Journal of Infectious Diseases 2009;41:

25 Barnmedicin Skada och läkning i den växande hjärnan Injury and repair in the developing brain Huvudman Klas Blomgren [email protected] [email protected] Medarbetare Thomas Björk-Eriksson Malin Blomstrand * Ingrid Emanuelson Rita Grandér Martina Hermansson * Marie Kalm * Lars Karlsson Niklas Karlsson * Birgitta Lannering Qian Li Andrew Naylor ** Tomoyo Ochiishi Karolina Roughton * Magnus Sabel Yoshiaki Sato Changlian Zhu ** * Doktorand ** Bihandledare Finansiärer ALF Barncancerfonden Frimurare Barnhusfonden JK-fonden Swedish Research Links (från SIDA via Vetenskapsrådet) Torsten & Ragnar Söderbergs Stiftelse Vetenskapsrådet Wilhelm & Martina Lundgrens Vetenskapsfond Vi karakteriserar skade- och läkningsmekanismerna i hjärnan efter joniserande strålning (motsvarande strålbehandling för cancer), cytostatika och/eller bristande tillförsel av syre och blod (hypoxi-ischemi, HI, som vid en förlossningsskada) vid olika åldrar, med betoning på den omogna, växande hjärnan. Projektet syftar till att utveckla skyddande behandling och strategier för att stimulera läkning efter skador. Rehabilitering efter hjärnskador hos barn är ett vi kan göra. Det är allmänt ansett att den omogna hjärnan är tåligare och klara till exempel syrebrist bättre än den vuxna hjärnan. Det förmodas också att den omogna hjärnan, som fortfarande växer, skulle ha en större formbarhet (plasticitet) och läkningskapacitet. Vår forskning bekräftar detta, men visar också på det sämre läkningsförmåga än den vuxna hjärnan. Vi studerar detta i cellkulturer, hos gnagare (råttor och möss) samt hos våra patienter. Vår forskning är därför translationell. Vi har visat att den omogna och den vuxna hjärnan reagerar mycket olika när de skadas, aktiverar helt olika skademekanismer, så prevention och behandling måste anpassas efter hjärnans mognadsgrad. Vi har även visat att läkningsmekanismerna är olika. Förmågan att bilda nya nervceller från stamceller i hjärnan (neurogenes) är en aspekt av läkningsmekanismerna, och till vår förvåning kunde denna inte öka efter skada i omogen hjärna. Neurogenesen arbetar redan på toppen av sin förmåga och kunde inte öka ytterligare. Den basala neurogenesen minskar med stigande ålder, och i den äldre hjärnan kunde den öka efter en skada, men bara till samma nivå som den oskadade omogna hjärnan. Vi vill ta reda på vad som begränsar neurogenesen. Om vi kan förstå det, kanske vi kan lära oss hur neurogenesen kan regleras för att förbättra rehabiliteringen. I en studie visade vi att den förmodat kroniska skada som uppstår efter strålning mot den växande hjärnan kan botas genom fysisk aktivitet. Möss gil- stamceller i hjärnan, ökad nybildning av nervceller, förbättrad uppkoppling av nybildade nervceller och normaliserat beteende. Vi vill nu ta reda på mekanismerna bakom detta så att kunskapen kan utnyttjas för att ge bättre rehabilitering på en vetenskaplig grund åt barn som överlevt sin cancersjukdom. Vi skall undersöka om patienter som fått strålbehandling också får en reduktion av stamcellsinnehållande områden, och om denna kan korreleras till de neuropsykologiska symptom de uppvisar. Cirka barn drabbas varje år i Sverige (räknat på ca förlossningar per år) av hjärnskador som uppstått före, under eller efter förlossningen. De skador som uppstår kan leda till bestående handikapp i form av cerebral 23

26 pares, utvecklingsstörning, epilepsi, neuropsykiatriska tillstånd, syn- eller hörselskador. Mildare hjärnskador kan leda till nedsatta intellektuella funktioner och skolsvårigheter som upptäcks först i tonåren. Varje skada innebär ett stort lidande, såväl för det drabbade barnet som för dess familj. Dessutom blir dessa barn föremål för omfattande, resurskrävande vård och rehabilitering under hela sin livstid. Maligna sjukdomar (solida tumörer och leukemi) är de vanligaste sjukdomstillstånden inom levnadsperioden 1-16 år som leder till döden. Modern behandling botar i dag ca 75% av alla barn som insjuknar i en malign sjukdom. Samtidigt vet man att den mycket intensiva behandlingen är förenad inte enbart med akuta biverkningar utan också kan ge upphov till svåra seneffekter. Idag vet vi till exempel att även låga stråldoser mot hjärnan kan påverka intelligensen menligt, samt rubba tillväxt och pubertetsutveckling. Om seneffekterna efter den allt kunna leva ett friskare liv med högre livskvalitet. Summary We study mechanisms of DEGENERATION and REGENERATION in the developing brain. The overall purpose is to develop strategies for prevention and treatment of brain damage, adjusted for age. The immature and the adult brain respond very differently to injury. Regenerative responses are also essentially different. Our research spans from cell culture and rodents to human patients, and is hence truly translational in nature. in rodents subjected to irradiation (IR), chemotherapy and/or hypoxia-ischemia (HI) at different ages, with emphasis on the immature, developing brain. It has been assumed that the immature brain has a greater resistance to injury and a greater capacity for regen- more susceptible to injurious stimuli and that it already is working at the top of its regenerative capacity and cannot increase this further. reversed by voluntary physical exercise, and we wish to explore the underlying mechanisms further. If the negative effects of brain injuries in children can be ameliorated, the overall quality of life would be greatly improved for the increasing number of children who survive their cancer or perinatal incidents. Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar Zhu C, Gao J, Huang Z, Zhang Y, Wang X, Karlsson N, Lannering B, Björk-Eriksson T, Kuhn HG, Blomgren K. Irradiation to the immature brain attenuates neurogenesis and exacerbates subsequent inflammation and hypoxic-ischemic brain injury in the adult brain. J Neurochem 2009;111: Barlind A, Karlsson N, Björk-Eriksson T, Isgaard J, Blomgren K. Decreased cytogenesis in the granule cell layer of the hippocampus and impaired place learning after irradiation of the young mouse brain, evaluated using the IntelliCage platform. Exp Brain Res 2009; Nov 27 [Epub ahead of print]. Zhang J, Blomgren K, Kuhn HG, Cooper-Kuhn CM. Stimulatory effects of thyroid hormone on brain angiogenesis in vivo and in vitro. J Cereb Blood Flow Metab 2009; Oct 28 [Epub ahead of print]. Barlind A, Karlsson N, Åberg D, Björk-Eriksson T, Blomgren K, Isgaard J. The growth hormone secretagogue hexarelin increases cell proliferation in neurogenic regions of the mouse hippocampus. Growth Horm IGF Res 2009; Oct 2 [Epub ahead of print]. Zhu C, Hallin U, Ozaki Y, Grandér R, Gatzinsky K, Bahr B, Karlsson J-O, Shibasaki F, Hagberg H, Blomgren K. Nuclear translocation and calpain-dependent reduction of Bcl-2 after neonatal cerebral hypoxia-ischemia. Brain Behav Immun 2009; Sept 24 [Epub ahead of print]. 24

27 Kairisalo M, Korhonen L, Sepp M, Pruunsild P, Kukkonen J, Timmusk T, Blomgren K, Lindholm D. NF-kB-dependent regulation of Brain-derived Neurotrophic factor (BDNF) in hippocampal neurons by X-linked Inhibitor of Apoptosis Protein. Eur J Neurosci 2009;30: Li T, Xu F, Cheng X, Guo X, Ji L, Zhang Z, Wang X, Blomgren K, Simbruner G, Zhu C. Systemic hypothermia induced within 10 hours after birth improved neurological outcome in newborns with hypoxic-ischemic encephalopathy. Hospital Practice 2009;43:1-6. Zhu C, Kang W, Xu F, Cheng X, Zhang Z, Jia L, Ji L, Guo X, Xiong H, Simbruner G, Blomgren K, Wang W. Erythropoietin treatment improved neurological outcome of newborns after neonatal hypoxic-ischemic encephalopathy. Pediatrics 2009;124: Kalm M, Fukuda A, Lannering B, Björk-Eriksson T, Blomgren K. Irradiation-induced loss of microglia in the developing brain. Neuroimmunology 2009;206:70-5. Zhu C, Qiu L, Wang X, Xu F, Eriksson P, Nilsson M, Cooper-Kuhn C, Kuhn HG, Blomgren K. Age-dependent regenerative responses in the striatum and cortex after hypoxia-ischemia. J Cereb Blood Flow Metab 2009;29: Hellström N, Björk-Eriksson T, Blomgren K, Kuhn HG. Differential recovery of neural stem cells in the subventricular zone and dentate gyrus after ionizing radiation. Stem Cells 2009;27: Zhang J, Blomgren K, Kuhn HG, Cooper-Kuhn CM. Effects of postnatal thyroid hormone deficiency on juvenile and adult neurogenesis. Neurobiol Dis 2009;34: Wang X, Carlsson Y, Basso E, Zhu C, Rousset CI, Rasola A, Johansson BR, Blomgren K, Mallard C, Bernardi P, Forte MA, Hagberg H. Developmental shift of cyclophilin D contribution to hypoxic-ischemic brain injury. J Neurosci 2009;29: Kalm M, Fukuda A, Fukuda H, Olsson A, Blennow K, Marky I, Lannering B, Björk-Eriksson T, Blomgren K. Transient inflammation in neurogenic regions after irradiation to the developing brain. Rad Res 2009;171: Oltean M, Zhu C, Mera S, Pullerits R, Mattsby-Baltzer I, Mölne J, Hallberg E, Blomgren K, Hallberg EC, Olausson M. Reduced Liver Injury and Cytokine Release After Transplantation of Preconditioned Intestines. J Surg Res 2009;154:30-7. Översiktartiklar Galluzi L, Blomgren K, Kroemer G. Mitochondrial membrane permeabilization in neuronal injury. Nature Reviews Neuroscience 2009;10: Galluzzi L, Aaronson SA, Abrams J, Alnemri ES, Andrews DW, Ashkenazi A, Baehrecke EH, Bazan NG, Blagosklonny MV, Blomgren K, Borner C, Bredesen DE, Brenner C, Castedo M, Cidlowski JA, Ciechanover A, Cohen GM, De Laurenzi V, De Maria R, Deshmukh M, Dynlacht BD, El-Deiry WS,. Flavell RA, Fulda S, Garrido C, Golstein P, Gougeon M-L, Green DR, Gronemeyer H, Hajnóczky G, Hardwick JM, Hengartner M, Ichijo H, Jäättelä M, Kepp O, Kimchi A, Klionsky DJ, Knight RA, Kornbluth S, Kumar S, Levine B, Lipton SA, Lugli E, Madeo F, Malorni W, Marine J-CW, Martin SJ, Medema JP, Mehlen P, Melino G, Moll UM, Morselli E, Nagata S, Nicholson DW, Nicotera P, Nuñez G, Oren M, Penninger J, Pervaiz S, Peter ME, Piacentini M, Prehn JHM, Puthalakath H, Rabinovich GA, Rizzuto R, Rodrigues CMP, Rubinsztein DC, Rudel T, Scorrano L, Simon H-U, Steller H, Tschopp J, Tsujimoto Y, Vandenabeele P, Vitale I, Vousden KH, Youle RJ, Yuan J, Zhivotovsky B and Kroemer G. Guidelines for the use and interpretation of assays for monitoring cell death in higher eukaryotes. Cell Death Differ 2009;16: Doktorsavhandling Marie Kalm. Inflammation and behavior following irradiation-induced injury in the developing brain. Göteborgs universitet Pågående doktorandprojekt Malin Blomstrand. Stamcellsprotektion vid strålbehandling av den växande hjärnan. Martina Hermansson. Neurogenes och angiogenes i den växande hjärnan efter strålning och fysisk aktivitet Niklas Karlsson. Analys av kognition och motorik hos gnagare efter skador i den växande hjärnan. Karolina Roughton. Autofagi skade- eller läkningsmekanism i den växande hjärnan? 25

28 Barnmedicin Endokrina mekanismers betydelse för det växande barnet I The role of endocrine mechanisms in the growing child Huvudman Jovanna Dahlgren [email protected] Staffan Mårild III [email protected] Medarbetare Peter Adolfsson I Kerstin Allvin *I, II Eva GronowitzI, II Eva Holmberg I Ann-Katrine Karlsson *I Lauren Lissner III Staffan Mårild I Ensio Norjavaara I Diana Swolin-Eide I Ann-Charlott Söderpalm I Barbro Westerberg I Otto Westphal I Martin Österbrand I *Doktorand Fetma hos barn är ett globalt problem. Många av dessa har redan i barnaåren tecken på det metabola syndromet (insulinresistens, högt blodtryck, höga att utveckla metabola syndromet. Detta kommer att bli besvarat i våra studier. Tre stora populationsbaserade studier pågår där vi följer prospektivt interaktion mellan genetik, perinatala händelser med hormonell programmering och livsstilens påverkan för utvecklingen av metabola syndromet och hur detta riskindivider. Idag saknas det vedertagna effektiva behandlingsformer för att bekämpa barn- alternativa behandlingar inkluderat kirurgisk åtgärd är en mer framgångsrik väg, vilket vi studerar. Vad gäller benohälsa är det av vikt att utveckla non-invasiva mätmetoder anpassade för barn. Vi har nu utvecklat unika pediatriska referenser och kan Slutligen studerar vi avvikande tillväxt, pubertetsutveckling och eventuell utveckling av övervikt hos barn och vuxna som visat sig ha olika syndrom (Noonan, Silver-Russell, 22q11 deletion, Soto), där bl.a. koppling till ADHD eller Aspergers syndrom studeras. Finansiärer ALF I-III Göteborgs Läkaresällskap II Mary von Sydows Fond III Svenska Läkarsällskapet II VetenskapsrådetII, III Åke Wibergs Stiftelse II Summary This application addresses major medical need and challenges in the growing child. The well-known increase in child obesity is of main concern as it has health, social and economical implications for the individual and the society. The risk of developing the metabolic syndrome and cardiovascular disease the risk factors for obesity and the metabolic syndrome and identify children at risk. This will be answered in our studies. In three large population studies followed prospectively we will study interactions between genetics, perinatal events and life style for the development of metabolic syndrome. Multivariate models will be developed to identify high-risk groups for the metabolic syndrome. Treatment of established obesity in children is an unexplored area. Until now lifestyle changes have been used, but we have ongoing studies evaluating the metabolic effect of new therapeutic tools. diseases in children and to achieve new, fast and reliable bone measurement techniques. We have now created world unique paediatric references and will 26

29 study the bone quality and quantity in several different diseases or acquired low peak bone mass due to treatment with glucocorticoids. Finally, the impact of dysregulation of sex steroids during childhood and adolescence will be studied extensively. Finally, we are currently studying impaired growth, pubertal development and the risk of developing overweight in children and adults diagnosed with syndromes such as Noonan, Silver-Russell, 22q11 deletion, and Soto, and the association to ADHD, ADD or Asperger s syndrome. Förändring i kroppssammansättning och binjurarnas påverkan på insulinkänslighet II Bakgrund Kopplingen mellan kroppssammansättning, ökning i BMI vid 5-6 års ålder (s.k. Adiposity rebound) samt binjurarnas produktion av androgener är lite studerad. Barn födda tillväxthämmade, s.k. SGA, har risk för att utveckla insulinresistens och detta är korrelerat till viktutvecklingen. Detsamma gäller överviktiga barn och vi tror att den gemensamma mekanismen är ändrad binjurefunktion och för detta krävs longitudinell provtagning av binjurehormon. Förändringar i nutritionsstatus kan vara en betydelsefull signal för den hormonella homeostasen och vara involverad i insulinresistensen. Syfte Karaktärisera tillväxtperioden när binjurarnas aktivitet vaknar i 4-7 års ålder, s.k. juvenility, i relation till förändringar i kroppssammansättning och hormonell status. Undersöka om tidpunkten för binjurarnas uppvaknande är sammankopplad med tillväxten under nyföddhetsoch småbarnsperioden vad gäller kroppssammansättning och näringsintag. Studiedesign Etthundratio barn som är följda från födelsen kommer halvårsvis från 4,5 års ålder att undersökas med blodprover och auxologiska mätningar (längd, vikt och bukomfång) upp till sju års ålder för att bestämma starten av juvenility. Vid helårskontroller görs utöver blodprover, urinprov och auxologiska mätningar DEXA, Dual energy X-ray Absorptiometry, skelettåldersbestämning, oralt glukostolerenstest. Specialundersökning, MRT, magnetisk resonanstomografi för undersökning av bukfetma utförs vid fem års ålder och sju års ålder. Betydelse Vi har i studien funnit att barn födda för tidigt oavsett intrauterin tillväxthämning har ökad bukfetma trots lågt BMI. Detta kan vara en av mekanismen bakom nyligen publicerade fynd att dessa barn har en ökad risk för ökad insulinresistens, d.v.s. ett av de viktiga ingredienserna i metabola syndromet. Huruvida detta är kopplat till binjurarnas aktivitet kommer studien att kunna svara på inom närmaste två åren. 27

30 GöStHA (Göteborgs Studenters Hälsa) III Syfte hereditet och tillväxt från tidig barndom. Metoder Under 2009 har drygt /19-åriga studenter undersökts vad gäller variabler talande för metabola syndromet. Tidig tillväxt och tillväxtmönster, hereditet, psykosociala faktorer, läkemedelsintag, p- piller, annan komorbiditet samt kön har ställts mot blodtryck, blodfetter, blodsocker, urinprotein, kroppssammansättning, midjemått och BMI. Betydelse utformas tidigt i livet för högriskindivider. Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar Adolfsson P, Ornhagen H, Jendle J. Accuracy and reliability of continuous glucose monitoring in individuals with type 1 diabetes during recreational diving. Diabetes Technol Ther 2009;8: Ankarberg-Lindgren C, Norjavaara E. Estradiol in pediatric endocrinology. Am J Clin Pathol 2009;6: Dahlgren J. Horm Res 2009 Dec;72 Suppl 2:46-8. Mårild S, Dahlgren J, Hochberg Z. Obesity in children and adolescents: pre-treatment predictors of response to interventional life-style studies. A systematic review. Obesity and Metabolism 2009;5:54-9. Robertson K, Adolfsson P, Scheiner G, Hanas R, Riddell MC. Exercise in children and adolescents with diabetes. Pediatr Diabetes Suppl 12:154-68, Roswall J, Bergman S, Almqvist-Tangen G, Alm B, Niklasson A, Neirop AFM, Dahlgren J. Population-based waist circumference and waist height ratio reference values in preschool children with correlations to body mass index. Acta Paediatrica 2009;98: Westphal O. Growth hormone therapy in Noonan syndrome: growth response and characteristics. Horm Res 2009;72 Suppl 2:41-5. Kriström B, Dahlgren J treatment predicts the long-term prepubertal growth response in children. BMC Med Inform Decis Mak 2009 Jan 12;9:1. Pågående doktorandprojekt Kerstin Allvin. Adrenal and gonadal steroids in IUGR and SGA. Gerd Almqvist-Tangen. Parental view of health risk of under- and overnutrition in Sweden. Ralph Decker. Metabolic effects of individualizing GH treatment based on responsiveness. Ann-Katrine Karlsson. The impact of early adrenarche on the adiposity rebound. Obesity and intervention a population based study. 28

31 Barnmedicin Barns immunologiska sjukdomar: primära immundefekter och reumatiska sjukdomar Pediatric immunologic diseases: primary immunodeficiencies and rheumatic diseases Huvudman Anders Fasth Medarbetare Boel Andersson Gäre Stefan Berg Lennart Bertilsson * Vanda Friman Louise Laurell * Karin Mellgren Sólveig Óskarsdóttir Johan Richter Eva Sandstedt * * Doktorand Finansiärer ALF Vetenskapsrådet Vi bedriver klinisk forskning inom pediatrisk immunologi - juvenil idiopatisk artrit och medfödda immunbrister. Grupperna är små, sjukdomarna kroniska, kan ge stora funktionshinder och är i vissa fall dödliga. Syftet är att förhindra funktionsnedsättning, annan skada och ge barnen möjlighet att som vuxna delta fullt i samhället. Epidemiologisk forskning ger för JIA och 22q11-deletionssyndromet kunskap om frekvens, klinik och prognos, vårdbehov, resultat av intervention. För JIA ger de under lång tid följda populationsbaserade materialet möjlighet till fortsatt forskning kring reumatikers överdödlighet i hjärtkärlsjukdom och diabetes. Bildframställning med ultraljud av barn med JIA är sparsamt studerat. Modern apparatur ger möjlighet att visualisera in- lig röntgen vid punktion av leder och kan användas bed-side. Sjukgymnastik vid JIA värderas ur ett patientperspektiv. - systemet. För de primära immundefekterna sker fortsatt kartläggning av genetik och etiologi. En forskning som har gett/ger oväntad insikt om immunsystemets normala funktion med tillämpningar inom de stora folksjukdomarnas etiologi och ny farmakologisk terapi. Genterapi vid osteopetros kombinerar avancerad basal forskning med långsiktig planering för klinisk tillämpning inte bara för denna lilla grupp, men också för större patientgrupper. Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar Apaz M, Saad-Magalhaes C, Pistorio A, Ravelli A, de Oliveira Sato J, Marcantoni MB, Meiorin S, Filocamo G, Pilkington C, Maillard S, Al-Mayouf S, Prahalad S, Fasth A, Joos R, Schikler KN, Mozolova D, Landgraf JM, Martini A, Ruperto N. Health related quality of life of patients with juvenile dermatomyositis. Results from the PRINTO multinational quality of life cohort study. Arthrit Care Res 2009; 61: Wallin J, Friberg LE, Fasth A, Staatz CE. Tacrolimus pharmacokinetics in children undergoing hematopoietic stem cell transplantation. Therap Drug Monit 2009; 31: Översiktsartiklar Fasth A. Osteopetrosis more than only a disease of the bone. Commentary. Am J Hematol 2009;84: Askmyr M, Carmen Flores, Fasth A, Richter J. Prospects for gene therapy of osteopetrosis. Curr Gene Ther 2009;9:

32 Bokkapitel Fasth A. Barn med infektionssjukdom. Medicinsk bakgrund. I: Pediatrisk omvårdnad. Hellström I, Lindberg T (redaktörer), Stockholm: Liber AB, Annat/övrigt Fasth A. Autoimmunt lymfoproliferativt syndrom. Socialstyrelsens databas över ovanliga sjukdomar. Fasth A. Hyper-IgE-syndromet. Socialstyrelsens databas över ovanliga sjukdomar Fasth A. Osteopetros. Socialstyrelsens databas över ovanliga sjukdomar. Fasth A. Svår kombinerad immunbrist. Socialstyrelsens databas över ovanliga sjukdomar. se/ovanligadiagnoser/svarkombineradimmunbrist Fasth A. Wiskott Aldrichs syndrom. Socialstyrelsens databas över ovanliga sjukdomar. ovanligadiagnoser/wiskott-aldrichssyndrom Fasth A. IPEX. Socialstyrelsens databas över ovanliga sjukdomar. Pågående doktorandprojekt Huvudhandledare Lennart Bertilsson [Bihandledare: Boel Andersson Gäre och Helena Forsblad]. Långtidsprognos vid juvenil idiopatisk artrit. Louise Laurell [Bihandledare: Michel Court-Payen]. Ultraljudsdiagnostik vid juvenil idioptisk artrit. Frida Sundberg [Bihandledare: Gun Forsander, Mette Axelsen och Ulf Ekelund] Diabetes hos barn under sju år. Peter Sand [Bihandledare: Gun Forsander] Barn med diabetes familjebaserad intervention. Bihandledare Eva Sandstedt [Huvudandledare: Eva Beckung]. Fysisk träning för barn och ungdomar med juvenil idiopatisk artrit. Carmen Flores [Huvudhandledare: Johan Richter] Genterapi vid malign osteopetros. 30

33 Barnmedicin Ger intravenös insulinbehandling vid diabetesdebuten en förlängd remissionsfas hos barn och ungdomar? I Huvudman Gun Forsander [email protected] Medarbetare Stig Attwall V Annelie Carlsson II John Chaplin IV, V Thomas Danne2, VII Björn Eliasson 3V Anders Fasth **IV Marie Hallman IV, V Ragnar Hanås I Sten IvarssonII, III Calle Johansson III Per Johnson** IV Ann-Katrine Karlsson I Åke Lernmark II Bengt Lindblad II Agne Lindh III Katarina Lindquist V Johnny LudvigssonII, III Claude Marcus II Bo Niklasson1, VI Nils Nilsson III Peter Sand *IV Jan Åman III Eva Örtqvist II Samtliga diabetesansvariga överläkare i Västra Götaland I Samarbete i denna studie sker med kliniker i Miami, USA och Verona, Italien, där paralellprojekt startades 2009 IV * Doktorand ** Bihandledare 1 Apodemus AB 2 Diabetes Centre for Children and Adolescents, Kinderkrankenhaus auf der Bult, Hannover, Tyskland 3 Sektionen för diabetes, SU/ Sahlgrenska Cirka 18% av barn och ungdomar i Sverige som debuterar med diabetes kommer in med ketoacidos (ph < 7,3) och behandlas då med intravenöst insulin enligt speciellt schema. Övriga patienter får på flertalet barnkliniker i Sverige behandling med intravenöst insulin 2-3 dygn och därefter övergår man till subcutant insulin. Bakgrunden till den intravenösa insulinbehandlingen har varit att snabbt normalisera blodsockret för att därigenom öka möjligheten till en betacellsvila och senare ge barnet en ökad chans till remission i form av en egen insulinbehandling ( smekmånadsfasen ). Det vetenskapliga underlaget till detta grundar sig på tidigare studier där man jämförde med den insulinbehandling som var gängse då, d.v.s. två insulindoser/dag. DCCT-studien visade att patienter med en intensiv insulinbehandling fick en förlängd remissionsbehandling men det ingick inte några patienter direkt från diabetesdebuten i denna studie. Intravenös insulinbehandling har varit ett säkert och effektivt sätt att normalisera blodsockret. En studie på vuxna som jämförde två veckors intravenös insulinbehandling från debuten och därefter intensiv subkutan insulinbehandling med intensiv subkutan insulinbehandling redan från debuten fann ingen skillnad i remissionsfasens längd eller metabol kontroll mätt med HbA1c. Det känns därför angeläget att utvärdera den nuvarande rutinen med att inleda diabetesbehandlingen med intravenöst insulin ur ett vetenskapligt perspektiv. Primär målsättning med denna studie är att jämföra C-peptidnivå och HbA1c under två års tid med eller utan initial intravenös insulinbehandling. Sekundärt mål är att utvärdera livskvaliteten med de olika behandlingsmetoderna. Data sammanställd under våren 2010 och publikation planeras under hösten Bättre Diabetes Diagnos (BDD) Nationellt samarbetsprojekt för prospektiv datainsamling och kartläggning av HL-A och andra riskgener, antikroppar, C-peptid vid diabetesdebut hos barn II Med denna studie avser vi att öka förståelsen kring vilka faktorer som bidrar till att barn och ungdomar insjuknar i olika typer av diabetes. Vi avser därför såväl primär som sekundär hos barn mellan 0-18 år enligt ADA/WHOs 31

34 Barnmedicin Finansiärer BarndiabetesforndenII, IV Diamyd Diagnostics III EU VII FoU Västra Götaland *I Inger Hultmans fond IV Svenska Diabetesstiftelsen VI Vårdalinstitutet IV * Huvudsökande: Ragnar Hanås VII Deltagande länder: Grekland Frankrike Luxenburg Polen Rumänien Storbritannien Sverige Tyskland som bidrar till insjuknande i typ 2 DM diabetes också kan påverka insjuknande i typ 1 DM bland barn och ungdomar, både ålder vid insjuknande, kliniken och sjukdomens svårighetsgrad. mellan olika former av diabetes och därigenom snabbast gör att patienterna får en optimal behandling. associerade till DM2? Har barn med T1DM med antikroppsnivåer en ökad förekomst av poly- H mutationer som är associerade till T2DM? Har barn med T1DM och HLA typer som är svagare associerade till vuxna som insjuknar i TM2DM? Har olika T2DM associerade gener olika betydelse i olika åldrar? Studiedesign Studien är en öppen prospektiv incidensstudie som innefattar alla individer i Sverige som insjuknar i diabetes under tiden Studiepopulation Inklusionskriterier Under minst fem år erbjuds alla nyinsjuknade som inte uppnått 18 års ålder vid diabetesdebut att ingå i studien. Alla former av diabetes ingår. Diabetes Diamyd-Gad65 vaccination (FasII-studie) III Bakgrund Typ 1 diabetes är en sjukdom där kroppens egna immunförsvar slår till mot de kroppsegna insulinproducerande cellerna i bukspottkörteln. Sjukdomen upptäcks oftast i slutfasen när 80-90% av de insulinproducerande cellerna redan förstörts och den enda behandlingen i dagsläget är ett livslångt beroende av extern tillförsel av insulin. Typ 1 diabetes drabbar årligen ca barn och ungdomar varav cirka 800 i Sverige. Runt om i världen beräknas miljoner människor ha autoimmun diabetes. Genom att stoppa den autoimmuna reaktionen som attackerar de insulinproducerande cellerna kan sjukdomsförloppet åtminstone hejdas efter upptäckten. Diamyd har exklusiva patent från UCLA på att använda GAD 65 genen 32

35 för denna sorts behandling och tidigare Fas II studier har visat att behandlingen med endast två injektioner gav förlängd remissionstid som följd. Diamyd Medical AB är ett svenskt börsnoterat företag och moderföretag i en koncern som utvecklar läkemedel främst mot diabetes. Företaget har tagit fram ett terapeutiskt vaccin med det kroppsegna enzymet GAD65 som i fas II försök fördröjt nerbrytningen av de insulinproducerande cellerna hos patienter med diabetes typ1 under minst 30 månader (försöksperiodens längd). Den bästa effekten syntes på patienter som behandlades kort tid efter diagnosen. Inga allvarliga biverkningar kunde kopplas till behandlingen. Fas III-studier påbörjades under Framtida användningsområden för vaccinet kan omfatta LADA (latent autoimmune diabetes in adults) och förebyggande behandling av personer i riskzonen som ännu inte utvecklat diabetes. Kan remissionen påverkas av GAD-vaccination tidigt efter debuten? Vid den fasii-studie vi genomfört kunde konstateras att mängden C-peptid som mått på den endogena insulinsekretionen var högre 20 mån efter given GAD65-vaccination. Resultaten är publicerade som abstracts på ADA, EASD och ISPAD under startade en utvidgad uppföljningsstudie som skall pågå ytterligare fyra år. Under 2008 startade en internationell fas-iii studie där vi deltar. Familjeintervention vid diabetesdebut hos barn 3-15 år IV Bakgrund Diabetes mellitus Typ1 är en av de vanligaste kroniska sjukdomarna hos barn och ungdomar och innebär risk för allvarliga kroniska komplikationer från blodkärl och nerver. Dessa långtidskomplikationer medför förutom individuellt lidande och risk för tidig död stora sjukvårdskostnader. Akuta komplikationer i form av svåra hypoglykemier, dvs lågt blodsocker, och syraförgiftning på grund av insulinbrist och därvid högt blodsocker, kan ge upphov till livshotande situationer som kräver omedelbart omhändertagande. I Sverige kontrollerades år 2006 cirka barn- och ungdomar på landets barndiabetesmottagningar. Under året nyinsjuknade cirka 770 personer under 18 års ålder varav 86% var under 15 år. De senaste tjugo åren har det skett en fördubbling av nyinsjuknande barn och trenden pekar mot att allt yngre barn får diagnosen komplikationsutveckling. Den medicinska och tekniska utvecklingens stora framsteg i form av insulin, insulinpennor och- pumpar samt kostnadsfri barn- och ungdomssjukvård har medfört förbättrade möjligheter att uppnå en god metabol kontroll. Möjligheten till god egenvård begränsas därför framför allt av familjepsykologiska och sociala faktorer. Forskning som inriktas på att skapa goda förutsättningar för enskilda familjer att stödja barnet i familjen för att uppnå en god metabol kontroll har därför stor betydelse såväl för organisationen av vården som för enskilda individers möjligheter att leva med sin diabetes. Syfte Syftet med studien är att jämföra traditionell sjukhusbaserad vård för barn som diagnostiserats med diabetes mellitus typ 1 med ett familjebaserat interventionsprogram. Ett ytterligare syfte är att vid diabetesdiagnos iden- psykologiskt stöd till dessa familjer. 33

36 Vetenskapliga frågeställningar 1. Hur påverkar traditionell sjukhusbaserad vård, jämfört med motsvarande vård med tillägg av kraftfullt familjeterapeutiskt stöd - insatser från sjukvård och föräldrar (t ex sjukvårdskonsumtion, föräldrars frånvaro från arbete p.g.a. barnets diabetes mätt i respektive enheter eller sammantaget i pengar, föräldrars tidsanvändning och tid i aktiviteter präglade av barnets diabetes ) lelse med hälso- och sjukvård, upplevelse av kontroll, förmåga att lösa problem, samt problem respektive utmaningar i vardagen). 2. Hur påverkas insatser och utfall för familjer där barnet har en förhöjd risk att utveckla en mindre god metabol Vi har 2010 parallellprogram i Miami, USA och har pågående planering för sådana i Hannover och Löwen. Hur kan vi bäst förbereda ungdomar för överföringen till vuxenmedicin? Ett samarbetsprojekt med Diabetescentrum, SU/Sahlgrenska V I utvecklingsskedet från barn till vuxen individ passeras normalt stadier, där ökat ansvarstagande och moget beteende varvas med risktagande och ifrågasättande av gällande normer och värderingar. Då individen har en livslång sjukdom såsom diabetes kan denna nödvändiga frigörelseperiod utgöra ett allvarligt hot mot såväl eller två ansvarstagande förälder vid sin sida, ska nu klara av att lösa sitt inträde i vuxenvärlden. Detta stäl- många frågeställningar för en ung person med diabetes. Här behövs hjälp och professionellt stöd. Syfte Att utarbeta en unik behandlingsmodell med individen med diabetes i centrum. Denna har behov av medicinsk information och rådgivning samt socialt och psykologiskt stöd. Detta skall ges under den känsliga fasen mellan adolescens- och vuxentillvaro Att också ta hänsyn till att 30% av Göteborgs befolkning har in vandrarbakgrund och då ofta behov av speciellt stöd och fördjupad rådgivning i samband med övergång till vuxenindivid Att anpassa vården efter den enskilda individens mognadsnivå Att stödja föräldern/föräldrarna att våga överlämna ansvaret för diabeteskontrollen till en snart vuxen person kompetensområden. Diabetessköterskor och läkare utgör basen i organisationen. Teamet kompletteras med dietist, kurator och psykolog. Efter individuellt behov utökas de paramedicinska insatserna. Ett kontaktnät med ögonklinik, njurmedicin, neurologi och gynekologi etableras. Då individen anses mogen för detta sker vid cirka 19 års ålder överföring till sedvanligt omhändertagande på vuxenmedicinsk diabetesmottagning på Diabetescentrum SU Sahlgrenska. Uppföljning sker efter två år på vuxendiabetologisk enhet. Metabola, sociala och psykologiska variabler följs vid 0, 18 och 72 mån. 34

37 Ljunganvirus - etiologiskt agens vid Typ1 Diabetes mellitus? Utvärdering av PCR-metod för påvisande av virus hos barn med diabetes samt friska kontroller VI Ljunganvirus orsakar sjukdom hos djur i form av diabetes, myokardit, hepatit, abort, intrauterin fosterdöd, plötsliga dödsfall hos diande djur samt neurologiska sjukdomar både i form av akut encefalit och kroniska CNS skador med förlamningar och beteende störningar. Vi har utvecklat en serologisk test baserad på ELISA, neutralisationstest och indirekt immunofluorescenstest, kvantitativ PCR för påvisande av viralt RNA samt en immunhistokemitest för påvisande av Ljunganvirusantigen i formalinfixerade vävnader. Det finns starka belägg för att Ljunganvirus kan vara ett etiologiskt agens till Typ1 diabetes också hos människa och metodutveckling pågår för säker diagnostik. En av de mest använda djurmodellerna för Typ 1 DM har visat sig bära Ljunganvirus, och det har kunnat påvisas att detta virus kan ge upphov till diabetes hos andra djur efter överförd smitta. Viruset tenderar att hos människa ackumuleras i pancreas. Detta fynd kan ge möjlighet till en helt ny behandling av diabetes och framför allt möjlighet till prevention. En vaccination mot detta specifika virus kan bli möjligt i framtiden. Establishing a Network of Centres of Reference for Paediatric and Adolescent Diabetes (SWEET) VII Priority Area Public Health Programme Health Information developing strategies for information exchange and responding to non-communicable health threats. Support for disease knowledge projects relating to their occurrence, treatments, risk factors, risk reduction strategies, cost of illness and social support in terms of developing best practice recommendations. Project Objective This project aims to contribute to reducing the burden of diabetes and related costs in Europe by addressing diabetes in children and adolescents a population group increasingly affected by diabetes. tes and their carers, by means of establishing a network of centres of reference for paediatric and adolescent diabetes services. The network will serve as a model for other chronic conditions. 35

38 The network will aim to: an ideal centre of reference look like?) Collection of data on childhood diabetes: - Occurrence and costs? - Diabetes prevention, diagnosis and control for children in different Member States comparison - Age appropriate education programmes - Training programmes for healthcare professionals Exchange of information and best practice on: - The latest and most effective methods of treatment and care. This exercise will include an impact assessment of existing relevant guidelines - Affordable and accessible secondary prevention programmes - Age appropriate education programmes - Training programmes for healthcare professionals Development of best practice recommendations: - Standards of treatment and care - Model for age appropriate education programme - Model for training programme for healthcare professionals Deliverables Toolbox for establishing a European network of centres of reference EU report on diabetes in children and adolescents Best practice recommendations / minimum standards of treatment and care Best practice recommendations / model for age appropriate education programme Best practice recommendations / model for training programme for healthcare professionals Methods Benchmark study Research / data collection / use of surveys Exchange of information and best practice on treatment and care, secondary prevention programmes, age appropriate education programmes, training programmes for healthcare professionals (through regional meetings and conferences) Involvement of all relevant stakeholders: patients and their carers, specialists, nurses, general practitioners, policy makers, payers, children advocacy groups (creation of Advisory Board) Development of communication, dissemination and exchange strategies and toold (including e.g. interactive website, newsletters, presentations, participation conferences) Vetenskaplig rapport Publicerad originalartikel Phihoker C, Forsander G, Wolfsdorf J, Klingensmith GJ The delivery of ambularory diabetes care to children and adolescents with diabetes. Pediatric Diabetes 2009 Sep;10 Suppl 12:

39 Barnmedicin Njurskada hos barn: mekanismer, diagnostik, behandling och långtidseffekter Renal damage in children: mechanisms, diagnosis, treatment and long-term consequences Huvudman Sverker Hansson Medarbetare Per Brandström * Karin Gebäck * Ulf Jodal Jeanette Martinell Iulian Preda * Yvonne Simrén Rune Sixt Eira Stokland Svante Swerkersson * Diana Swolin-Eide Sindri Valdimarsson Martin Wennerström * Doktorand Finansiärer ALF FoU Skaraborg Frimurare- Barnhusdirektionen Summary In our research on urinary tract infections (UTI) in infants and children, clinical and epidemiological studies are combined with respect to mechanisms, risk factors, treatment options and long-term consequences. Work-up and imaging of children with UTI are often extensive, costly and time-consuming. Simple, non-invasive and scientifically based guidelines with clear-cut principles on why imaging should be performed, in which children and how are needed. We are interested in studying the inflammatory response in acute pyelonephritis for long-term risk evaluation. The effects of renal damage with respect to risk of deteriorating renal function, pregnancy complications and hypertension are being studied in a follow-up project four decades after childhood UTI. Bone health in children with chronic kidney disease is an important field that we study longitudinally. 1. Infants with urinary tract infection - renal damage and risk factors In a prospective study on 290 consecutively enrolled infants with UTI we have shown that simplification of the work-up is possible. Voiding cystourethrography is unnecessary in infants with a normal DMSA scintigraphy in the acute phase of UTI. Ultrasonography is a valuable and important tool in the primary investigation of infants with UTI. A new and simplified algorithm based on ultrasonography and the inflammatory response (C-reactive protein) will be introduced. In a pilot study we have demonstrated that urine biomarkers (e.g. clara cell protein) can be used for risk evaluation with respect to renal damage. The project is a PhD thesis that will be defended in March 2010 (Iulian Preda). 2. The Swedish Reflux Trial The purpose of this controlled, randomized multicenter trial is to compare the rate of febrile urinary tract infection, development of kidney damage and reflux resolution in children with vesicoureteral reflux managed in three different ways: antibiotic prophylaxis, endoscopic treatment, and a surveillance (control) group receiving antibiotic treatment only for symptomatic urinary tract infections. The results will have major impact on how infants and children with reflux are managed in the future. The study has been completed and the results presented at international conferences and publications are in press. The project is a PhD thesis (Per Brandström). 37

40 3. Relationship between urinary tract infection, vesicoureteral reflux and renal damage In this project the impact of low-grade reflux on the risk of recurrent UTI and the development of renal damage is analysed. Furthermore, the influence of intial treatment and antibacterial prophylaxis on subsequent recurrent infections and the bacterial antibiotic sensitivity will be studied over a 10-year period. The project is a PhD thesis (Svante Swerkersson). 4. The long-term consequences of renal damage In this project the long-term prognosis after childhood UTI is evaluated. Eighty-seven women with childhood UTI have been re-investigated after four decades. Half of the patients have renal damage. All have been studied with Cr51EDTA clearance, DMSA scintigraphy and 24-hour ambulatory blood pressure assessment. All results are being analysed within the project which is a PhD thesis (Carin Gebäck). 5. Bone health in children with chronic kidney disease (CKD) Children with CKD have an increased risk of progressive bone disease, osteoporosis and fractures. The aim of this project is to evaluate this risk by a longitudinal study of the development of bone mineral density over time and its association with different biomarkers. Three-year results have been published and we are continuing with a report on the five-year follow-up results. Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar Magnusson P, Hansson S, Swolin-Eide D. Children with chronic kidney disease: a 3-year prospective study of growth, bone mass and bone turnover. Acta Pediatr 2009;98: Andersson L, Preda I, Hahn-Zoric M, Hanson LÅ, Jodal U, Sixt R, Barregard L, Hansson S. Urinary proteins in children with urinary tract infection. Pediatr Nephrol 2009;24: Müller L, Preda I, Jacobsson B, Sixt R, Jodal U, Hansson S, Hellström M. Ultrasonography as a predictor of permanent renal damage in infants with urinary tract infection. Acta Paediatr 2009;98: Magnusson P, Hansson S, Swolin-Eide D. A prospective study of fibroblast growth factor-23 in children with chronic kidney disease. Scand J Clin Lab Invest 2009 Nov 23 [Epub ahead of print]. Konferensbidrag Pågående doktorandprojekt Per Brandström. Carin Gebäck. Long-term prognosis after four decades in woman with childhood urinary tract infection. Iulian Preda. Infants with urinary tract infection - renal damage and risk factors. Svante Swerkersson. Aspects on urinary tract infections in children. 38

41 Barnmedicin Förekomsten av astma och allergi bland skolbarn i Sverige och Polen I Huvudman Bill Hesselmar [email protected] Medarbetare Ia Adlerberth III Bengt Andersson2, II 2, II Tobias Axelsson Bo Eriksson IV Anna Hicke-Roberts 1, I Anna Rudin III Robert Saalman III Anna-Carin Wetterstrand- Enelund IV Agnes Wold III Birgitta Åberg IV Nils ÅbergI, III, IV 1 Barnmottagningen Topasgatan 2 Avd för klinisk immunologi, SU/ Sahlgrenska Finansiärer Astma-Allergiförbundet III FoU Västra Götaland IV Vi har i tidigare Svenska studier från Göteborg och Kiruna sett att förekomsten av de allergiska sjukdomarna dubblerats under åren 1979 till Om ökningen fortsätter, eller om den stannat av är ännu oklart. Genom en ny tvärsnittsstudie av astma och allergi ibland 7-8 år gamla skolbarn i Göteborg och Kiruna vill vi studera inte bara hur förekomsten av de allergiska sjukdomarna förändrats sedan 1991, utan också i vad mån förekomsten av olika bakgrundsfaktorer förändrats. Urvalet, och frågorna, är därför utformade så att direkta jämförelser kan göras med tidigare studier. För att ytterligare studera betydelsen av kosten och olika bakgrundsfaktorers inverkan på allergisjukdomarna så har vi också inkluderat Zabrse, en medelstor stad i södra Polen. Databearbetning pågår. Normalvärde cellulär immunitet II Nedsatt cellulär immunfunktion förekommer vid olika sjukdomar, samt utgör biverkan vid cytostatika- och immunhämmande behandling. Nya metoder fagocyter, som alla är viktiga komponenter i det cellulära immunförsvaret. fram ett normalmaterial för barn i olika åldrar, från sex månader till 18 år. Datainsamling pågår. 39

42 Åttaårsuppföljning i FLORA-studien III FLORA-studien är en födelsekohort med 184 deltagande barn. Den startade 1998, och rekryteringen avslutades Syftet med studien är att studera om och hur den bakteriella koloniseringen av det nyfödda barnets tarm påverkar immunsvar och allergiutveckling under spädbarnstiden och upp i tidig skolålder. År 2006 startade åttaårsuppföljningen, där vi inte bara diagnostiserar utan också karaktäriserar de allergiska sjukdomarna med hjälp av klinisk undersökning utan också undersökning av lungfunktion, bronkreaktivitet, luftvägsinflammation, allergologisk och immunologisk kartläggning samt genetiska markörer. Astma och allergi hos ungdomar från Göteborg och Kiruna: uppföljning av tidigare undersökningar från 1991 och 1996 IV Tvärsnittsstudie om astma och allergi som startade 1991, inkluderande skolbarn i åldrarna 7-9 år bosatta i Göteborg och Kiruna. Enkäten innehöll frågor om barnets hälsotillstånd med särskild inriktning på astma och och viktat urval om 412 barn (7-8 år) för kompletterande intervju och allergitestning. År 1996 gjordes en uppföljande undersökning med enkät, intervju, allergitest, blodprov för immunologiska analyser och bostadsbesiktning av hälsoskyddsinspektörer Vid bostadsbesiktningarna bedömdes bostaden avseende hustyp, ventilation, fukt, konstruktion etc. Mätningar gjordes av temperatur och relativ fuktighet. Damm insamlades för mätning av kvalser, katt och hundallergen. Vi genomför nu nästa uppföljning, när barnen nått ung vuxen ålder (19-20 år). Syftet är att studera astmaoch allergiutveckling över tid, och relatera sjukdomsförekomst till tidigare insamlade bakgrundsdata. Databearbetning pågår. 40

43 Barnmedicin Kväveoxid i utandningsluft i förhållande till lungfunktion hos barn och ungdomar med astma och cystisk fibros Exhaled nitric oxide and distal airway function in children with asthma and cystic fibrosis Huvudman Christina Keen [email protected] Medarbetare Anna-Carin Olin 1* Per M Gustafsson 2** Anders Lindblad 3 Göran Wennergren ** * Huvudhandledare ** Bihandledare 1 Avd för arbets- och miljömedicin, SU/Sahlgrenska 2 Kärnsjukhuset, Skövde 3 Västsvenska CF-mottagningen Finansiärer Elin och Carl Linders Fond Göteborgs Läkaresällskap Hjärt-Lungfonden Karin Nilos Fond Bakgrund Kväveoxid (NO) spelar en viktig roll i reglering av blodflöde och immunitet. NO kan mätas i utandningsluft och är förhöjt vid inflammation i luftvägarna som t.ex. vid astma. Cystisk fibros kännetecknas av en uttalad inflammation i luftvägarna och ofta en kronisk bakterieväxt som leder till försämrad lungfunktion men trots detta har patienter med CF förvånansvärt låga halter av NO i utandningsluften. NO har en antibakteriell funktion och de låga nivåerna hos CF-patienter kan därför vara av betydelse. Vid CF och astma leder inflammation i luftvägarna till luftvägsobstruktion men genes och patofysiologi är olika vid de båda sjukdomarna. Även NO produktionen i luftvägarna skiljer sig åt vid dessa två inflammatoriska luftvägssjukdomar. Genom att studera NO vid olika utandningsflöden kan man beräkna var i luftvägsträdet produktionen är påverkad. Perifer lungfunktion kan mäta med s.k. inert gasutsköljning. Genom att jämföra perifer lungfunktion med perifer NO-produktion vid olika inflammatoriska lungsjukdomar kan man lära sig mer om deras patogenes och i slutändan undersöka nya vägar till behandling. Syfte Syftet med studien är att med hjälp av alveolärt NO studera var i luftvägsträdet NO produktionen är påverkad vid astma och CF samt om inflammation i de perifera luftvägarna avspeglar påverkan på perifer lungfunktion mätt med inert gasutsköljning. Syftet är också att studera om man kan upptäcka tidiga förändringar i luftvägarna med hjälp av No i utandningsluft. Frågeställning Kan man med alveolärt NO upptäcka tidiga tecken till inflammation i perifera luftvägar och avspeglas denna påverkan i påverkan på lungfunktionen perifert vid astma och CF. Metod Urval Barn i ålder 6-18 år som kommer till västsvenska CF centrat för ordinarie årskontroll tillfrågas angående deltagande. Barn med allergisk astma i samma åldrar rekryteras från allergimottagningen på Drottning Silvias barn- och ungdomssjukhus, alternativt från närliggande barnmottagning. Friska icke allergiska kontroller utan luftvägssymtom matchas till patienter gällande ålder och kön. Stickprovsstorlek Trettiofem barn med CF och 35 friska barn rekryteras. Tjugo barn med astma. 41

44 Gruppindelning Barnen delas in i tre grupper. Barn med cystisk fibros, barn med astma och friska kontrollbarn. Intervention Friska barn och barn med CF undersöks vid ett tillfälle. Barn med astma undersöks först med ordinarie astmabehandling och därefter sätts underhållsbehandling ut. Barnen undersöks sedan på nytt efter två veckors medicinfrihet alternativt då de får astmasymtom. Datainsamling NO i utandningsluft mäts vid minst tre utandningsflöden på samtliga barn. Inertgas utsköljning samt spirometri görs därefter. På astmapatienter görs även en torrluftsprovokation för att bedöma grad av hyperreaktivitet i luftvägarna. Ev. allergi verifieras genom blodprov och inflammationsparametrar undersöks i blod. Cf patienter undersöks i samband med ordinarie årskontroll då samtliga lungfunktionsmätningar och provtagning görs enligt rutin. Astmapatienter undersöks initialt i samband med årskontroll då spirometri och provokation gör rutinmässigt. Inertgas utsköljning och NO mätning läggs då till som extra undersökning. De barn med astma som är helt stabila med normala undersökningsresultat sätter därefter ut behandlingen och undersöks på nytt efter fyra veckor. De friska barnen undersöks under eftermiddags- alternativt kvällstid. Databearbetning Alveolärt NO och NO flux beräknas med hjälp av värden från de upprepade NO mätningarna. LCI beräknas från inert gasutsköljning. Alveolärt NO, NO flux och LCI jämförs mellan de tre grupperna för att finna var i luftvägsträdet NO produktionen är påverkad vid CF och astma. Detta sätts sedan i korrelation till LCI för att undersöka om graden av påverkan i NO korrelerar till grad av luftvägsdysfunktion. Vi kommer även att relatera NO fynd till grad systemisk inflammation mätt med högkänslig CRP metod. Förväntat resultat/klinisk betydelse Genom att jämföra perifer lungfunktion och NO-produktion kan vi lära oss mer om metodernas användbarhet för att följa patienter med inflammatorisk lungsjukdom och tidigt hitta påverkan som genom intervention går att stoppa. Enkla undersökningar behövs för att tidigt hitta lungpåverkan vid CF som går att behandla med intensifierad sjukgymnastik och antibiotika samt vid astma hitta de patienter som kräver steroidbehandling samt finna objektiva mätinstrument för att följa astmabehandlingen. 42

45 Barnmedicin Opportunistiska virusinfektioner hos organ- och stamcellstransplanterade barn Opportunistic viral infections in solid organ and stem cell transplanted children Huvudman Carola Kullberg-Lindh gu.se Medarbetare Henry Ascher ** Vanda Friman Sverker Hansson Jerker Isacson Magnus Lindh * Karin Mellgren Michael Olausson Barbro Rönnblad * Huvudhandledare ** Bihandledare Finansiärer FoU Västra Götaland Barncancerfonden Frimurare- Barnhusdirektionen Göteborgs Läkaresällskap Stiftelsen Professor Lars- Erik Gelins Minnesfond Opportunistiska virusinfektioner är ett stort problem efter organ- och stamcellstransplantation. Orsaken till dessa infektioner är att de mediciner som förebygger avstötning även nedsätter immunförsvaret. Frekvensen och svårigheten av opportunistiska infektioner hos barn är mindre väl studerad än hos vuxna. För att förebygga och behandla dessa infektioner är tidig och säker diagnostik avgörande. Sedan över 10 år bedrivs vid viruslaboratoriet molekylärbiologisk diagnostik. De senaste åren har kvantitativ analys med realtids-pcr fått stor betydelse. Med den kan virusnivåer i blodet mätas med mycket hög känslighet. Sådan mätning kan användas för att bedöma behandlingseffekt, upptäcka resistens och sannolikt bättre identifiera symtomgivande eller behandlingskrävande infektioner. Projektet omfattar: 1. Retrospektiv studie av opportunistiska virusinfektioner hos organ- och stamcellstransplanterade barn Prospektiv studie av opportunistiska virusinfektioner hos organ- och stamcellstransplanterade barn Metoder för att förbättra diagnostiken av dessa infektioner med real tids-pcr skall utvecklas och utvärderas. Studierna inriktas främst på infektioner av CMV, EBV och adenovirus, som alla utgör allvarliga hot för transplanterade barn. Summary Opportunistic viral infections remain important complications after organ- and haematopoietic stem cell transplantation, as the patients are iatrogenically immunocompromised. The frequencies and difficulties of opportunistic viral infections are less well studied in children than in adults. To prevent and treat these infections, early and accurate diagnostic methods are of great importance. Since more than 10 years, diagnostic procedures with molecular methods are performed in the Virology department, Sahlgrenska University Hospital. In the last years, quantitative analyses with real time PCR have been developed. With these methods, viral loads can be measured with great accuracy and be used to estimate the effect of treatment, discover resistance to antiviral drugs and probably better identify symptomatic infections or infections for pre-emptive treatment. The project includes: 1. Retrospective study of opportunistic viral infections in organ- and stem cell transplanted children Prospective study of opportunistic viral infections in organ- and stem cell transplanted children Development and evaluation of diagnostic molecular methods with real time PCR. 43

46 Barnmedicin Utvärdering av andningsgymnastikmetoder hos barn Chest physical therapy to improve oxygenation in disabled children. A comparison of two methods Huvudman Anna-Lena Lagerkvist [email protected] Medarbetare Eva Beckung Ola Hjalmarson Margaretha Sahlberg Gunilla Sten Finansiärer ALF Göteborgs Barnklinikers Forskningsfond Majblommans Riksförbund Sahlgrenska Universitetssjukhusets Forskningsfond Stiftelsen Folke Bernadotte Bakgrund Olika andningsgymnastikmetoder används för att evakuera luftvägssekret och förbättra gasutbytet, men få av dessa är vetenskapligt värderade. Spädbarn och många barn med neurologiska skador kan inte ta instruktioner och de kan på egen hand ha svårt att avlägsna ökade mängder luftvägssekret. Så kallade bankningar över barnets bröstkorg används på många platser i världen för dessa barn, men denna metod har ifrågasatts av många forskare. På Drottning Silvias barn- och ungdomssjukhus har istället under flera år används en andningsgymnastikmetod, som innebär att barnet gungas i olika lägen på en stor boll med syfte att stimulera till djupandning, åstadkomma en sekretevakuering och ett förbättrat gasutbyte. Denna metod har dock inte tidigare beskrivits eller utvärderats. Syfte Syftet med studien var att standardisera en andningsgymnastikmetod, där barnet gungas på en boll, utvärdera om den kan förbättra blodgastrycken hos barn med hypoxemi och att jämföra resultaten med s.k. bankning över barnets bröstkorg. Material och Metod En behandlingseffekt bestämdes vara en ökning i syrgastryck på minst 1,0 kpa från före till efter behandling. En power-analys visade att 13 barn behövde inkluderas. Barnen hade en medianålder av 5,5 månader (range 0,2 53,0 månader). De behandlades vid två separata tillfällen med minst fyra timmars mellanrum. Vid en behandling gungades barnet på en stor boll med 12 minuter. Vid den andra behandlingen bankades barnets bröstkorg i fyra olika lägen med kroppen i planläge under 12 minuter. Tio minuter efter varje behandling utfördes 10 thoraxkompressioner då barnet andades ut. Transkutana blodgastryck, syrgasmättnad, hjärtfrekvens, andningsfrekvens, känslomässiga reaktioner, samt pipande andning/hosta noterades före och efter varje behandling. Resultat Ingen av behandlingarna förbättrade blodgastrycken. Barnen accepterade båda behandlingarna bra. Ytterligare studier behövs för att försöka visa de positiva effekter, som föräldrar och vårdpersonal upplever att bollbehandlingen ger. 44

47 Tillägg De använda ordinalskalorna avseende vakenhet, ansiktsuttryck, kroppsrörelser och kvalitet av gråt var inte reliabilitetstestade. Syftet med den nu avslutade studien, Reliability of scales aimed to assess wakefulness and emotional reactions in infants and young children who cannot actively co-operate var att genomföra detta. Material och Metod Tjugoen barn i åldrarna 0-2 år har videofilmats under ca. en minut vardera. Barnen representerar de olika graderna i ovanstående skalor (15 olika skalsteg). Filmerna har granskas av 10 barnsjukgymnaster vid två separata tillfällen med minst två veckors mellanrum. Ordningen av filmerna har lottats vid båda visningstillfällena. Intra- och interreliabilitet av de fyra skalorna har beräknats med viktad Kappa statistik. Resultat Medelvärdet av viktad Kappa för alla fyra skalorna avseende intrareliabilitet var > 0,85 och avseende interreliabilitet > 0,86, vilka båda bedöms som mycket bra. Slutsats De nya skalorna är användbara för att skatta vakenhet, ansiktsuttryck, kvalitet av gråt, samt kroppsrörelser hos spädbarn och unga barn, som inte aktivt kan samarbeta. Betydelse Det är viktigt att utvärdera använda behandlingsmetoder, för att ta reda på om syftet med respektive behandling kan uppnås. Det är då också viktigt att reliabilitetstesta använda utvärderingsinstrument. Summary Aim The aim of the study was to describe a new chest physical therapy method, evaluate whether it improves blood gas tensions in children with hypoxemia, and compare the results with chest clapping. Subjects and Methods towards the floor. Power analysis required that 13 children participate. The patients [median age 5.5 months (range months)] were treated with both methods on two separate occasions for 12 minutes each. Ten minutes after each treatment, 10 thorax compressions were performed. Transcutaneous blood gases, oxygen saturation, heart rate, respiratory rate and emotional reactions were noted before and after each treatment. Results Neither of the methods improved the blood gas tensions. The children accepted the treatments well. Further studies are needed to address the positive effect of the new method as experienced by parents and physical therapists. Addition The reliabilities of the ordinal scales used regarding wakefulness, facial expression, body movements and quality of crying were not investigated. The aim of the present study, Reliability of scales aimed to assess wakefulness and emotional reactions in infants and children who cannot actively co-operate, was to carry out this. 45

48 Material and Methods Twenty-one children 0-2 years of age have been videotaped for one minute each. The children represent the 15 different scores in the scales used. The sequences of the children have been randomized and put together in different orders resulting in two films. The films have, at two separate occasions, been assessed by 10 physiotherapist working with children. Inter- and intrareliability of the scales have been determined by Kappa statistic with quadric weighting. Results The means of weighted Kappa for intra-rater reliability of the scales were all > 0.85 and the means of weighted Kappa for inter-rater reliability for the scales were all > 0.86 which are determined as very good. Conclusions The new scales are useful to assess wakefulness, facial expression, body movements and quality of crying in infants and children who cannot actively co-operate. Importance It is important to evaluate all treatment methods used, to investigate if the aim of each treatment may be obtained. It is also important to test the reliability of the outcome measurements used. Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar Öhman A, Nilsson S, Lagerkvist A-L, Beckung E. Are infants with torticollis at risk of having a delay in achieving early motor milestones compared with healthy controls? Dev Med Child Neurol 2009 Jan 26 [Epub ahead of print]. Dennersten U, Lannefors L, Höglund P, Hellberg K, Johansson H, Lagerkvist A-L, Ortfelt M, Sahlberg M, Eriksson L. Lung function in the aging Swedish cystic fibrosis population. Respir Med 2009 Feb 21 [Epub ahead of print]. Lagerkvist A-L, Johansson U, Johansson A, Bager B, Uvebrant P. Obstetric brachial plexus palsy: a prospective, population-based study of incidence, recovery, and residual impairment at 18 months of age. Dev Med Child Neur 2009 Dec 23 [Epub ahead of print]. 46

49 Barnmedicin HIT-SIOP PNET 4 en prospektiv randomiserad multicenterstudie av hyperfraktionerad vs konventionell strålbehandling vid Medulloblastom SR hos barn över tre år i Tyskland, Storbritannien, Frankrike, Spanien, Italien, Holland, Danmark, Norge och Sverige Huvudman Birgitta Lannering [email protected] Medarbetare Francois Doz 1 David Ellison 2 Rolf Kortmann 3 Aurora Navajas 4 Torsten Pietsch 3 Parry Pizer 5 Roel Reddingius 6 Stefan Rutkowski 3 Alessandro Sandri 7 1 Frankrike 2 USA 3 Tyskland 4 Spanien 5 Storbriannien 6 Nederländerna 7 Italien Finansiärer Barncancerfonden Europeisk multicenterstudie som under fem år tom utgången av 2006, rekryterat 320 patienter med en speciell form av elakartad hjärntumör (Medulloblastom). Randomisering skedde till en experimentell och en kontrollarm. Samtidigt har tumörmaterial insamlats och analyser pågår avseende biologiska prognostiska markörer. Resultaten avseende överlevnad och resttillstånd håller på att analyseras samtidigt som två nya studier planeras med utgångspunkt från denna. Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar Lannering B, Sandström PE, Holm S, Lundgren J, Pfeifer S, Samuelsson U, Strömberg B, Gustafsson G; Swedish Childhood CNS Tumor Working Group (VCTB). Classification, incidence and survival analyses of children with CNS tumours diagnosed in Sweden Acta Paediatr 2009 Oct;98(10): Boman KK, Hovén E, Anclair M, Lannering B, Gustafsson G. Health and persistent functional late effects in adult survivors of childhood CNS tumours: a populationbased cohort study. Eur J Cancer 2009 Sep;45(14): Anclair M, Hovén E, Lannering B, Boman KK. Parental fears following their child s brain tumor diagnosis and treatment. J Pediatr Oncol Nurs 2009 Mar- Apr;26(2): Zhu C, Huang Z, Gao J, Zhang Y, Wang X, Karlsson N, Li Q, Lannering B, Björk- Eriksson T, Georg Kuhn H, Blomgren K. Irradiation to the immature brain attenuates neurogenesis and exacerbates subsequent hypoxic-ischemic brain injury in the adult. J Neurochem 2009 Dec;111(6): Kalm M, Fukuda A, Fukuda H, Ohrfelt A, Lannering B, Björk-Eriksson T, Blennow K, Márky I, Blomgren K. Transient inflammation in neurogenic regions after irradiation of the developing brain. Radiat Res 2009 Jan;171(1): Kalm M, Lannering B, Björk-Eriksson T, Blomgren K.Irradiation-induced loss of microglia in the young brain. J Neuroimmunol 2009 Jan 3;206(1-2):

50 Barnmedicin Livskvalitet för barn och ungdomar med diabetes Huvudman Bengt Lindblad Medarbetare John Chaplin Ragnar Hanås Agne Lindh Henrik Tollig Nils Wramner Finansiärer Barndiabetesfonden Sveriges Kommuner och Landsting Enkäten DISABKIDS-diabetes för åldersgruppen 8-16 år och för 4-8 år blev färdig under Den svenska enkäten har harmoniserats med de övriga länder inom EU som ingått i projektet. Insamling av första enkäterna, steg 1, skedde under perioden september 2004 juni 2005 och totalt 558 enkäter har utvärderas av planerade 520. Ett dataprogram för att på elektronisk väg besvara enkäter har konstruerats vilket ger en omedelbar utvärdering, mot svensk referensgrupp, av enkäten. En validering av enkätsvaren har genomförts genom att samma enkät ånyo besvarats 1-3 månader efter den första. Första och andra enkäterna visar god överensstämmelse i svaren för både föräldrar och barn. De resultat vi fått visar överensstämmelse med resultaten från den europeiska referensgruppen. De skillnader som ses är små och de visar att svenska barn accepterar sin diabetes bättre än de i EU-referensen. Poj- högre än vad barnen själva gör. Men föräldrar anser att barnens acceptans av diabetes är lägre än vad barnen själva anser. två artiklar varav en är publicerad. Bearbetningen av denna första omgångs enkätsvar i relation till HbA1c, typ av behandling, BMI, diabetesduration, mm pågår. Enkäterna bedöms inom domäner som avvikelse i SDS-mått (standard deviation score). Svaren och en tolkning av dem delges diabetesmottagningarna för de enkäter som tillhör den öppna gruppen. Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar Hanås R, Lindgren F, Lindblad B. A 2-yr national population study of pediatric ketoacidosis in Sweden: predisposing conditions and insulin pump use. Pediatr Diabetes 2009;10(1) Chaplin JE, Hanås R, Lind A, Tollig H, Wramner N, Lindblad B. Assessment of childhood diabetes-related quality of life in West Sweden. Quality of Life Research. Acta Paediatr 2009;98(2):

51 Barnmedicin Copingstrategier hos läkare verksammma inom barnonkologin i Sverige Huvudman Ildikó Márky [email protected] Medarbetare Ulrika Hallberg 1 Ewa Neth ***2 Kerstin Palmérus **3 Margaretha Stenmarker *2 * Doktorand ** Bihandledare *** Projektsekreterare 1 Nordiska Högskolan för Folkhälsovetenskap, Göteborg 2 Barn- och ungdomsmedicinska kliniken, Jönköping 3 Psykologiska inst., Göteborgs universitet Finansiärer Barncancerfonden Fokus i rubricerad studie ligger på läkarens möte med barn- och ungdomar med potentiellt dödliga sjukdomar. Om detta möte och denna relation skall kunna utvecklas optimalt måste läkaren fungera i sin mångfacetterade roll. Vad innebär det då att fungera just i denna patient läkarrelation? Med utgångspunkt från kartläggning av faktorer väsentliga för läkarnas stresstålighet och livstillfredsställelse har hittills två vetenskapliga kvantitativa arbeten publicerats inom ramen för aktuellt projekt. Nedan följer mer detaljerad information angående dessa artiklar. Arbete pågår med två kvalitativt inriktade artiklar inom samma projekt. Förberedelser för projektet startade under år 2003/2004. Under år 2004/2005 genomförde doktoranden i projektet nio intervjuer med läkare som har varit pionjärer inom svensk barnonkologisk vård. På basen av innehållet i intervjuerna och aktuell forskning inom området utarbetades en enkät år 2005/2006. Denna studiespecifika enkät kompletterades med fem självsvarsformulär, s.k. psykometriska instrument, vilka inkluderade aspekter gällande studiegruppens coping resurser (CRI = Coping Resources Inventory), känsla av sammanhang i livet (SOC = Sense of Coherence), personlighetsdrag (5HPi = 5-Health Personality Inventory), ångest-/depressions-/somatiseringssymptom (SCL-90) och livstillfredsställelse (L-0-L = Ladder-of-Life). En nationell och populationsbaserad studie genomfördes under år 2006/2007, baserad på ovanstående enkät- och psykometriska instrument, med läkare verksamma inom barnonkologi på universitets- och länssjukhus. I studien deltog 89% av medlemmarna i Svenska Barnläkarföreningens Sektion för Hematologi och Onkologi. Det finns inte någon tidigare liknande studie på aktuell yrkesgrupp i Norden. Utifrån resultatet i enkätundersökningen gjordes år 2007 en fördjupningsstudie med semistrukturerade intervjuer med tio läkare vilka då hade minst tio års erfarenhet inom området. De sistnämnda intervjuerna genomfördes av studenter på psykologprogrammet, Göteborgs universitet, som examensarbete under termin tio. Aktuellt projekt består också av en prospektiv del där läkare som år 2006/2007 deltog i enkätstudien och då hade mindre än fem års erfarenhet inom barnonkologi följs upp med djupintervju under år 2009/2010. Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar Stenmarker M, Palmérus K, Márky I. Stress-resilience capacity of pediatric oncologists: a Swedish nationwide and population-based study of motivation, emotional distress and overall life satisfaction. Pediatric Blood & Cancer 2009;52(4): Stenmarker M, Palmérus K, Márky I. Life satisfaction of Swedish pediatric oncologists: The role of personality, work-related aspects and emotional distress. Pediatric Blood & Cancer 2009;53(7):

52 Barnmedicin FARTVIND Patofysiologi och behandling av barnfetma, ett samarbetsprojekt i Västra Götaland I Weight outcome three years after one year lifestyle intervention program in children with obesity Huvudman Staffan Mårild [email protected] Medsökande Patrick Bergman II Jovanna Dahlgren I Gabriele Eiben II Christer Forsell I Peter Friberg I Eva Gronowitz I Britt-Marie Kjellberg I1 Yvonne Larsson I2 Lauren Lissner II Jenny Nilsson I2 Susann Regber *II * Doktorand 1 Barn- och ungdomsmottagningen, Skövde 2 Primärvården, Alingsås Finansiärer ALF II EU II Forskningsrådet för Arbetsliv och Socialvetenskap (FAS) II FoU Västra GötalandI, II Majblommans Riksförbund II Mary von Sydows Stiftelse II Ettårsresultat av två enkla tvärprofessionella behandlingsmodeller för barn med fetma Behandlingsmodeller för barn med fetma innehåller ofta insatser för att stimulera till ökad fysisk aktivitet. Vår frågeställning var om extra stimulans till ökad fysisk aktivitet är en betydelsefull komponent i behandlingen av barn med fetma. Behandlingsmodeller och patienter: Barn med fetma (IOTF) randomiserades till behandlingsmodell B1 eller B2. I B1 ingick ett besök per månad under ett års tid till sjuksköterska eller dietist omväxlande. I B2 ersatte en sjukgymnast sjuksköterskan vid fyra besök för att så mycket som möjligt stimulera till ökad fysisk aktivitet. Personalen bedrev enkel rådgivning och arbetade med enkla pedagogiska modeller. Totalt rekryterades och randomiserades 66 barn med fetma, 8,5 till 12,8 år gamla. Utvärdering efter ett år kunde ske på 55 barn, 27 i B1 och 28 i B2. En matchad kontrollgrupp av barn med obehandlad fetma (n=138) skapades från uppgifter på remisser i väntelistan. Längd, vikt och bukomfång mättes vid baseline och efter att behandling pågått i 12 månader. Beräkning av body mass index standardavvikelse, BMISDS, baserades på ett referensmaterial från Göteborg. Behandlingseffekt skattades - användes för jämförelse mellan interventionsgrupperna och kontrollgruppen. För jämförelse av utfallet mellan interventionsgrupperna inbördes användes Resultat Inga skillnader förelåg vid baseline i ålder, kön, BMISDS eller bukomfång/ längd mellan kontrollgrupp, B1, B2 eller drop-outs. Av de 55 evaluerbara stycken till noll, med fetma från 48 till 39 medan övervikt hos tre kvarstod B1, B2 och kontrollgruppen. Skillnaden var signifikant mellan B1mot kontroll och B2 mot kontroll ( p< 0,001) men inte mellan B1 och B2 sinsemel- Slutsatser Modellen med stimulans till extra fysisk aktivitet gav en större sänkning av BMISDS än konventionell behandling, dock ej signifikant. Båda modellerna sammantaget visade en signifikant sänkning av BMISDS jämfört med obehandlade kontroller och en signifikant minskning av barn med uttalad fetma och fetma. Det är uppmuntrande att intresserad personal, dock utan speciell utbildning i beteendeterapi, får positivt behandlingsutfall. 50

53 Summary Introduction The aim was to study the long-term weight outcome of a one-year traditional lifestyle intervention program (LIP) in children with obesity. Methods The follow-up was done four years after baseline. One hundred and ten, eight to 12-year-old children, with obesity (O) (n=55), overweight (OW) (n=26) and normalweight (NW) (n=29) were included. The children with O had LIP with 12 monthly treatment sessions, meetings with nurse and nutritionist. The children with OW and NW were controls. The O, OW and NW were assessed at baseline, at one year and four years after baseline. To express weight outcome the Body Mass Index (BMI SDS) was used. Results At four years, ninety-eight children (89%) were followed up. Mean BMISDS was at baseline 3.2 (O), 2.1 (OW) and 0.3 (NW) and at one year follow up 2.9 (O), 1.9 (OW) and 0.2 (NW). At four years the BMISDS was 2.7 (O), 1.8 (OW) and 0.3 (NW). The mean values (95% CI) for the change in BMISDS four years after baseline was -0.49(-0.70;-0.28), n=47, -0.27(-0.59;0.04), n=24 and 0.05(-0-31;0.21)n=27 for O, OW and NW respectively. For O, the change was significant p= Conclusion Treating children with obesity before puberty with a one-year LIF showed significant reduction in weight loss after one year. The improvement remained three years later at the follow-up. Idefics II Summary About children have been examined in all the IDEFICS centres and about in Göteborg, Sweden at baseline Sept 2007-May The core variables assessed in all children were: Parent questionnaire including a food frequency questionnaire, a computer-based 24-hour dietary recall, physical activity including accelerometers over three days. The physical examination included: blood pressure, musculoskeletal disorders (bone stiffness), anthropometry, and opportunities for physical activity, biological markers, saliva/ mouth swab, urine and blood. Additional variables have been assessed in subgroups like food tasting (food preference, taste sensitivity), aerobic fitness (using parts of the Eurofit test battery for children aged six to ten years), age-specific motor tests (hand-grip strength, strength of back muscles, hip flexibility test, motor skills) and food advertising effects (media literacy, internal & external triggers). In spring 2008 the intervention development phase started, followed by an implementation phase which lasted until summer After that, the dissemination of the intervention begun with a gradual withdrawal of the research team giving the intervention municipality the responsibility to continue the program. The main dietary messages and actions are: promotion of water, fruit, and vegetable consumption, decreases in sugar-sweetened beverages, other sugar-dense products, fast foods, and high-fat snack foods. The physical activity component of the intervention focused on decreasing children s sedentary screen-time (TV, video, computer) at home, while promoting an increased amount of physical activity during the hours children attend school and preschool and at home. Additional messages involve getting more sleep and spending more time with family. The follow-up started in all participating centers in September

54 The IDEFICS study will officially continue until September At present the follow-up examinations in all participating centres are proceeding. In the meantime data input is done in order to prepare the extensive data base. Analyses have already been started and will continue during the study as well as after the completion of IDEFICS. Staffan Mårild is co-chair in the intervention work area of IDEFICS. For the coming period he will be involved in studies of health promoting interventions, especially sustainability. Lauren Lissner and Gabriele Eiben will especially be involved in the dietary aspects of the IDEFICS study. Several analyses are planned. Susann Regber is a doctoral student in the project supervised by Staffan Mårild. She is working on a register based case-control study comparing socioeconomic data for IDEFICS children with register-controls. Research questions concerning inequalities in children s health will be answered by Susann, e.g. the children s life conditions, the parent s role and attitudes. Other studies in IDEFICS will consider the relationship between life style/life conditions and physical activity, the development of the skeletal and the metabolic influence. Patrick Bergman (Physiotherapist, PhD), has recently been recruited to the group and will with his expert knowledge in measuring physical activity contribute to further research projects. Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar Mårild S, Dahlgren J, Hochsberg Z. Obesity in children and adolescents:pre-treatment predictors of respons to interventional lifestyle studies. A systematic review. Obesity and metabolism 2009;5:54-9. Pigeot I, Barba G, Chadjigeorgiiou C, de Henauw S, Kourides Y, Lissner L, Mårild S, Pohlabeln H, Russo P Tornaritis M Veidebaum T, Wawro N, Siani A. Prevalence and determinants of childhood overweight and obesity in European countries: pooled analysis of the existing surveys within the IDEFICS Consortium. Int J Obes 2009;33(10)

55 Barnmedicin Upplevelser av syskon till barn med cancer Experience of siblings of children treated for cancer Huvudman Margaretha Nolbris Medarbetare Jonas Abrahamsson Karin Enskär Anna-Lena Hellström Lisa Olofsson Finansiärer Sahlgrenska Universitetssjukhusets Stiftelser I Sverige diagnostiseras ca. 300 barn varje år i cancersjukdom. Denna nya situation påverkar alla familjemedlemmarna, även vardagen och då också syskonen. Syftet i denna studie var att få en förståelse för vardagsupplevelsen av att vara ett syskon när en bror eller syster får eller har avslutat behandling för en cancerdiagnos. Fenomenologisk hermeneutisk metod användes enligt Lindseth och Norberg, som strävar att klargöra den väsentliga meningen av levd upplevelse och innebörd av livsfenomen genom att förstå/belysa/beskriva människors levda upplevelse genom att tolka intervjuns utskrivna text. Syskonen rekryterades från Barncancercentrum vid Drottning Silvias barn- och ungdomssjukhus Göteborg. Inklusionkriterier: ha fyllt 10 år, sex månader från diagnos med hjärntumör/leukemi. Forskningsetisk kommitté Göteborgs universitet godkände studien. 36 år, 4,6 år efter insjuknandet. Två syskon avböjde av personliga skäl. Analysen utfördes i tre steg: naiv tolkning, strukturanalys och kritisk tolkning. Resultatet blev med nio subteman som bildade tre teman och ett huvudtema: Medvetenheten om att syskonskapet är en speciell relation när en bror eller syster får en cancerdiagnos. Syskons egna berättelser i dagliga livet. Förhållandet/interaktionen/kommunikationen mellan syskon är viktigt, när en bror/syster får en cancersjukdom. Banden mellan syskonen hade blivit starkare, närmre och tydligare. Vardagen hade förändrats till ett nytt vardagsliv, inkluderat äldre syskonen som inte bodde hemma. Syskonen tog ansvar och försvarade brodern/systern utanför familjens hem. De försökte alltid se till de sjuka barnens behov och kände dåligt samvete när de inte gjorde det. Stunder fanns med perioder av glädje mellan syskonen men också en medvetenhet av plötsliga förändringar. Att se sin bror/syster och känna ovisshet om deras framtid var jobbigt. Summary In Sweden are approximately 300 children diagnosed with some sort of can- changes in the pattern of live and also for the healthy siblings. To gain new understanding from the sibling s narratives about their lived experience when their brother or sister is on or off treatment of cancer. Siblings to children who are or had been patients at the Oncology Unit at Queen Silvia Children s Hospital in Göteborg were invited to participate in the interview study. Ten siblings, age 10-36, were included. The mean age was 18.6, and numbers of years after diagnose , mean 1.6. All interviews were tape-recorded and transcribed verbatim. 53

56 A phenomenological-hermeneutic method was used to interpreting the text. The Ethic committee of Gothenburg University in Sweden approved the project. Totally, in the analysis 27 sub-themes arose belonging to the themes; role, bond and relation. The role could be as a parent, nurse or mixed mother - sister, bond and relation meant to live in the same family and have the sibling as a very close friend with higher values then a friend. Depending on the age of the sibling, kind of diagnosis together if the treatment was completed or if the tumor was inoperable, affected the sibling s situation. Vetenskaplig rapport Annat/övrigt Nolbris M. Så här handleder jag. Medlemsblad för handledning i omvårdnad sektion inom Svensk Sjuksköterskeförening 2009;3:7-9. Nolbris M. Syskon till cancersjuka barn glöms bort. Omvårdnadsmagasinet 2009;4:20-2. Nolbris M. Att vara syskon till ett barn med cancer. Tankar, behov, problem och stöd. Barnbladet 2009;34(4):33-4. Nolbris M. Syskon bär på försorg. Vårdfacket 2009;8:1. 54

57 Barnmedicin Utvärdering av immunförsvar, endokrina funktioner och munhälsa som led i vårdprogram för personer med 22q11-deletionssyndrom samarbetsprojekt mellan specialistteam och habilitering Huvudman Sólveig Óskarsdóttir [email protected] Medarbetare Gunnar Braathen Jovanna Dahlgren Anders Fasth Vanda Friman Gunilla Klingberg Magnus Landgren Finansiärer FoU Västra Götaland 22q11-deletionssyndromet (22q11DS) är ett vanligt medfött missbildningssyndrom. Cirka 1 av nyfödda drabbas. Många missbildningar ingår t.ex. hjärtfel, gomspalt, underutveckling av bräss, bisköldkörtlar och tänder. Symtom är bl. a. tal- och språksvårigheter, inlärningssvårigheter, beteendeavvikelser, infektionsproblem och ökad förekomst av karies och autoimmuna sjukdomar. Kunskapen om syndromet är relativt ny. I Västra Götalandsregionen känner vi i dag till runt 90 personer med 22q11DS. Diagnosen har ställts i olika åldrar. Många har hamnat illa i vården på grund av att de tvingas söka hos många specialister, som ofta inte har kunskap om syndromet och saknar nödvändig helhetssyn och därför bara ser de problem som berör den egna specialiteten. Ett 22q11-specialistteam har funnits i Göteborg sedan Patienterna kräver mycket sjukvård och specialistteamet, sjukhusen i regionen, habiliteringen och öppenvården samarbetar. Trots ökad kunskap om syndromet de senaste åren, är det idag osäkert vad flera av de avvikelser som rapporteras har för betydelse och vilka risker de innebär för framtida sjukdom. Särskilt gäller detta avvikelser i immunförsvaret och bisköldkörtelfunktionen. Kunskap om naturalförloppet av dessa funktioner saknas. Projektet avser att studera funktionshinder på grund av påverkan på bräss, bisköldkörtlar och munhåla samt tillväxtavvikelser med mål at ge riktlinjer till de inom vården som möter personer med 22q11DS. För att optimera vården av patienterna kommer vi att samordna samarbetet mellan 22q11DS-specialistteamet och habiliteringen med kunskapsöverföring till habiliteringen i syfte att ge habiliteringen ett större ansvarstagande för patienterna. Studien innefattar: 1. Utredning av immunförsvaret och sambandet mellan immunologiska avvikelser, infektionsproblem och autoimmuna sjukdomar. 2. Bisköldkörtelfunktionen utreds med blodprover och funktionella tester för att undersöka sambandet mellan symptom och eventuella avvikelser i kalkomsättningen. 3. Vidare kommer tillväxtavvikelser och bakomliggande endokrina orsaker att studeras. 4. Den odontologiska utredningen innefattar kliniska undersökningar av munhälsa och salivfaktorer som IgA och bakterier i saliv. Effekter av insatta förebyggande åtgärder efter utredning av tandläkare i specialistteamet kommer också att utvärderas. Ökad kunskap och förståelse om immunförsvaret, bisköldkörtelfunktion, tillväxt och munhälsa hos personer med 22q11DS ger oss möjlighet att utarbeta adekvata och kostnadseffektiva riktlinjer avseende utredningar, uppföljning och behandling. 55

58 Evidensbaserat omhändertagande leder till bättre vård och kan på sikt förhoppningsvis förebygga sekundära skador orsakade av felaktigt eller inget omhändertagande. Strukturerat samarbete mellan specialistteamet och habilitering samt tidiga habiliteringsinsatser ger bättre utvecklingsmöjligheter och vård av personer med 22q11DS samt bättre utnyttjande av sjukvården. Vetenskaplig rapport Publicerad originalartikel Niklasson L, Rasmussen P, Oskarsdóttir S, Gillberg C. Autism, ADHD, mental retardation and behavior problems in 100 individuals with 22q11 deletion syndrome. Res Dev Disabil 2009 Jul-Aug;30(4):

59 Barnmedicin Huvudman Robert Saalman Medarbetare Henry Ascher I Audur Gudjónsdóttir I Marie KrantzI, II Carola Kullberg-Lindh I Dan Mellström II Ensio Norjavaara II Susanne SchmidtI, II Finansiärer ALF I FoU Västra GötalandI, II Frimurare-Barnhusdirektionen I Göteborgs Läkaresällskap I Stiftelsen Professor Lars- Erik Gelins Minnesfond I SU:s Gåvofond för Barncancerforskning I Svenska Läkaresällskapet Södra Älvsborg I Orsaker till och effekter av kroniska tarm- och leversjukdomar hos barn med fokus på celiaki, inflammatorisk tarmsjukdom och levertransplantation I Causes and effects of chronic intestinal and liver disease in childhood with focus on coeliac disease, inflammatory bowel disease and liver transplantation Frågeställning 1) CD: Att a) finna gener och studera deras funktion b) sekundär morbiditet. 2) IBD: Att a) undersöka bentäthet och relaterade faktorer b) undersöka tarmflora och immunsystem vid IBD-debut. 3) GI-allergi: Betydelse av tarmfloran? 4) OFG: Samband med systemsjukdomar? 5) Sekretorisk diarré: Studier av ett nytt syndrom. 6) Ltx: Kort- och långtidseffekter. Diagnostik, betydelse och behandling av opportunistiska virusinfektioner. 7) QoL: Studier av barn med IBD och efter ltx. Metoder 1a) SNP- och haplotypanalyser av kandidatregioner, ssk 5q32, mrnaexpressionsstudi b) Genetiska fynd korreleras mot kliniska data. Mödrar till barn med MMC resp NFBN-barn screenas för CD 2a) Bentäthetsmätning, korrelation mot klin data b) Tarmfloran undersöks hos nyinsjuknade barn och jämförs med kontroller 3) Kohortstudie där utveckling av tarmflora, immunsystem och allergi följs longitudinellt 4) Strukturerad utredning 5) Sammanställning av data; behandlingsstudie 6) Uppföljning av komplikationer. Undersökning av kvantitativ PCR för CMV, EBV och AdV 7) Enkätstudier med validerade instrument av IBD- och ltx-barn Betydelse 1) Ny kunskap om gener och genfunktion kan medge intervention. Möjlighet att minska sekundär morbiditet 2) Metoder för osteopeniprofylax 3) Ny patogenetisk kunskap 4) Förbättrad utredning 5) Ökad kunskap om en ny sjukdom 6) Förbättrad tidigdiagnostik och behandling av viktiga ltx-komplikationer 7) Förbättrade metoder för att öka livskvaliteten 57

60 Studie av bentäthet hos barn och ungdomar med inflammatorisk tarmsjukdom II Early detection of imminent relapse and graft rejection following stem cell transplantation in children Att hos barn och ungdomar med inflammatorisk tarmsjukdom studera bentätheten mätt med DEXA-metodik samt vilken betydelse ett antal faktorer har för benmineraliseringen med fokus på sjukdomsaktivitet, medicinering (steroider) samt ärftlighet (korrelation till föräldrarnas bentäthet). Resultaten i studien kan bilda underlag för att värdera behovet av bentäthetsmätning hos barn/ungdomar med IBD, samt för att utarbeta nationella rekommendationer för profylatiska åtgärder och behandling. Studien har fortlöpt enligt tidsplan och de flesta har visat sig positiva att delta i studien. Studien har således förutsättningar att bli populationsbaserad med ett begränsat bortfall. I studien har 144 patienter med inflammatorisk tarmsjukdom från barnklinikerna i Göteborg och Borås inkluderats: 93 pojkar och 51 flickor, med medelålder 14,2 år (range 6-19 år). Åttiotre patienter har ulcerös kolit (UC), 45 Morbus Crohn (CD) och 16 odifferentierad kolit (IC). Preliminära resultat Vid bentäthetsmätning uppmättes lägst värden över ländryggen. I hela IBD-gruppen var bentätheten över ländryggen signifikant nedsatt jämfört med friska jämnåriga kontroller (mean Z-score -0,8 SD, range -5,9 SD - +3,7 SD, p<0,001). En signifikant minskning av bentätheten såg vi såväl hos patienterna med CD (mean Z-score - 1,1 SD, range -5,9 SD - +2,4 SD, p<0,001) som med UC (mean Z-score -0,8 SD, range - 4,4 SD - +3,7 SD, p<0,001). 12 av 45 patienter med CD (26,7%) hade en Z-score på ländryggen som låg under - 2 SD jämfört med 20 av 83 patienter med UC (24,1%). Vid multipel regressionsanalys visade sig låg bentäthet över ländryggen vara relaterad till lågt BMI (p<0,001), manligt kön (p<0,05) och behandling med Azatioprin (p<0,001). Azatioprin bedömdes i detta sammanhang vara en markör för behandlingskrävande sjukdom. Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar Gudjónsdóttir AH, Nilsson S, Naluai AT, Ek J, Amundsen SS, Wahlström J, Ascher H. Association between genotypes and phenotypes in coeliac disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2009 Aug;49(2): Ascher H. [Lonely refugee children must get support. Respect and care can reduce the effects of earlier trauma]. Läkartidningen 2009 Apr 28-May 12;106(18-19): Swedish. Saalman R, Mattson U, Jontell M. Orofacial granulomatosis in childhood a clinical entity which may indicate Crohn s disease as well as food allergy. Acta Paediatr 2009; 98: Lundell AC, Hesselmar B, Nordström I, Saalman R, Karlsson H, Lindberg E, Åberg N, Adlerberth I, Wold AE, Rudin A. High circulating immunoglobulin A levels in infants are associated with intestinal toxigenic Staphylococcus aureus and a lower frequency of eczema. Clin EXP Allergy 2009;39: Schmidt S, Mellström D, Norjavaara E, Sundh SV, Saalman R. Low bone mineral density in children and adolescents with inflammatory bowel disease: A population-based study from western Sweden. Inflamm Bowel Dis 2009;15: Amundsen SS, Rundberg J, Adamovic S, Gudjónsdóttir AH, Ascher H, Ek J, Nilsson S, Lie BA, Naluai AT, Sollid LM. Four novel coeliac disease regions replicated in an association study of a Swedish-Norwegian family cohort. Genes Immun 2009 Aug [Epub ahead of print]. 58

61 Barnmedicin Huvudman Birgitta Strandvik Medarbetare Yun Chen Frida Dangardt Karl Ekwall 1 Susanne Eriksson * Peter Friberg Britt Gabrielsson Malin Garemo Cristina Lundqvist-Persson Asim Maqbool 3 Dan Mellström Beheshteh Olang *1 Charlotte Palme-Killander 1 Vilborg Palsdottir * Yongmei Peng 2 Karl-Göran Sabel Virginia Stallings 3 Anna Wickman-Tordby Agneta Yngve 1 * Doktorand 1 Karolinska Instiutet 2 Shanghai 3 Philadelphia Finansiärer ALF Erica Lederhausens Stiftelse Drottning Silvias Jubileumsfond Kungliga Vetenskaps- & Vitterhetssamhället i Göteborg Majblommans Riksförbund Magnus Bergvalls Stiftelse Riksförbundet Cystisk Fibros Stiftelsen Samariten Programmering i nyföddhetsperioden för sjukdomar senare i livet en orsak till fetma epidemin och andra sjukdomar. Translationella studier av fettomsättningens betydelse för utveckling av metabolt syndrom Neonatal programming one cause of the rapid increase of obesity and other diseases worldwide. Experimental and clinical long-term studies of lipid metabolomics as epigenetic factors for the development of the metabolic syndrome Ökningen av livsstilssjukdomar sker globalt, även i länder som är i utvecklingsfas. Samtidigt ökar kostnaderna i västvärlden för följdsjukdomar av fetma och fetmaoperationer ökar och tar därvid resurser från annan sjukvård. Allmänna kostregler och motion spelar viss roll, men egentlig förklaring till fetmaepidemin har hittills inte kunnat fastställas. Ekonomiska intressen har förhindrat uppföljning av betydelsen av de stora världsomfattande förändringar som skett i kvalitén på fettintag, och som löper parallellt med utbredningen av fetmaepidemin. Stor oenighet råder avseende betydelsen av mättat fettsyror, för den pågående sjukdomsutvecklingen. Vår hypotes är att livsstilssjukdomarna kan programmeras genom felaktig komposition av fett till den gravida modern eller under tidig neonatalperiod. Våra studier syftar till att belysa olika aspekter på detta problem, dels genom tvärsnittsstudier, uppföljande kohortstudier av barn och experimentella studier på djur. Dessutom Fettkvaliténs betydelse för utveckling och sjukdom hos barn 1. Mödrars födointag och fettsammansättning av bröstmjölk, moderns och barnets serum fettsyramönster har studerats på en kohort av prematura barn, som följts till fem års ålder med avseende på neurologisk utveckling och metabola markörer. Ett arbete är publicerat, ett avseende utvecklingen fram till 44 v gestationsålder insänt för publicering och nu pågår sammanställning av neurologisk utveckling vid tre, sex, 10, 18 månader och fem år samt för metabola markörer i förhållande till antropometri vid 4 års ålder ( samarbete med Skaraborg och Borås). 2. En kohort av barn till feta mödrar i jämförelse med normalviktiga och feta mödrar som dietbehandlats under graviditeten har följts till ett års ålder med antropometri i förhållande till fettsyramönstret i bröstmjölk och är under sammanställning. 3. Två kohorter av fullgångna barn följs i Kina från distrikt med högt resp. samt vid fyra månader och relateras till barnens utveckling vid 18 månader och fyra år. Två arbeten är publicerade. 4. På analogt sätt har bröstmjölk undersökts från två liknande kohorter i Iran (arbete i manuskript) och dessa barn uppföljes. 5. En kohort av friska fyraåringar har undersökts med avseende på nutrition och hälsa (Malin Garemo avhandling GU 2006) och två manuskript har under året sammanställts avseende kroppssammansättning och bentäthet. Denna kohort har också följts upp vid åtta års ålder och kompletterats att omfatta även tvärsnittsstudie vid denna ålder avseende samma markörer som vid fyra 59

62 års ålder. För detta har tre arbeten publicerats och ytterligare ett manuskript accepterats för publicering; dessa arbeten ingår i Susanne Erikssons avhandling (GU 2009). Etiskt tillstånd har erhållits för att följa denna kohort vid 13 års ålder. 6. Eftersom vi funnit att feta barn har låga omega-3 fettsyror i blodet har vi behandlat en grupp feta barn med omega-3 fettsyror eller placebo under 2 x 3 månader i en dubbelblind crossoverstudie. Vi har därvid kunnat - har ingått i Frida Dangardts avhandling (GU 2008) och är insända för publicering. Ytterligare material från denna studie (fett och muskelbiopsier) är under sammanställning. 7. I en studie har patienter med CF behandlats med tre olika typer av fettlösningar i en kontrollerad dubbelblind studie. Detta arbete är accepterat för publicering. 8. I ett samarbete med Philadelphia har fettsyramönstret hos CF patienter relaterats till den kliniska symptomatologin. Ett arbete är accepterat för publicering och två ytterligare manuskript föreligger. 9. Lipidmönstret undersöks för olika lipidklasser, inklusive olika fosfolipider, i lever med HPLC och GLC från Djurexperimentella studier 1. Vi har tidigare visat i en serie arbeten (och avhandling) att avkomman till råttor som enbart under senare hälften av graviditeten och under amningen får olika kvoter av omega-6/omega-3 fettsyror, alternativt får en kost utan dessa fettsyror, utvecklar olika sjukdomar i vuxen ålder. Vi har nu studerat en musmodell där mödrarna enbart under amningen fått en kost utan essentiella fettsyror (enbart mättat fett) och därvid följt avkomman till vuxen ålder avseende tillväxt, kroppssammansättning, levermetabolism, muskelmetabolism och glykos-insulinhomeostas. I en serie har vi jämfört inverkan av denna kost enbart under senare del av graviditet. Våra resultat visar att vi får en kvarstående påverkan på genexpressionen av transkriptionsfaktorer och vissa gener involverade i fettmetabolismen och i energiomsättningen i såväl lever som fettväv och i begränsad grad även i muskel. Fettsyramönstret visar kvarstående förändringar i vävnaderna hos det vuxna djuret trots 22 v med normalkost. Trots provokation med högfettskost i vuxen ålder kan inte de djur vars mödrar enbart fått mättat fett under amningen utveckla fetma. På analogt sätt skyddas de från att utveckla insulinresistens på högfettskost jämfört med kontroller, där detta sker. Motsvarande förändringar erhålles inte hos avkomman råttorna. Flera manuskript föreligger, men sammanställningarna har fördröjts genom två mammaledigheter hos ansvarig doktorand. I samarbete med Karolinska Institutet pågår undersökningar för att fastställa den epigenetiska mekanismen bakom förändringarna. Summary Cohort studies in newborn infants from different parts of the world with different dietary habits are followed regarding the relation between fatty acid composition in breast milk and the development of growth and motor the fatty acid composition in breast milk and plasma. In healthy four- and eight-year-old children in Sweden a high intake of saturated fat was inversely correlated to BMI, and other factors seem to have more important strongly correlated to bone mineral density in healthy eight-year-olds. Insulin and HOMA-IR was in fouryear-olds correlated to weight increase but in eight-year-olds to body weight, suggesting that early rebound might be closely associated to the insulin homeostasis. Animal studies indicate that low levels of essential fatty acids in the neonatal period might prevent later obesity and gain a lean body composition and high glucose tolerance, all factors which are in contrast to the human development and therefore of interest to further investigate. Studies are in progress to further elucidate the fatty acid abnormality in CF. 60

63 Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar Eriksson S, Mellström D, Strandvik B. Volumetric bone mineral density is an important tool when interpreting bone mineralization in healthy children. Acta Paediatr 2009 Feb;98(2): Eriksson S, Mellström D, Strandvik B. Fatty acid pattern in serum is associated with bone mineralization in healthy 8-year-old children. Br J Nutr 2009;102: Fouassier L, Rosenberg P, Mergey M, Saubaméa B, Kinnman N, Chignard N, Jacobsson-Ekman G, Strandvik B, Rey C, Barbu V, Hultcrantz R, Housset C. EBP50, an estrogen inducible scaffold protein, contributes to biliary epithelial cell proliferation. Am J Pathol 2009;174: Sampels S, Strandvik B, Pickova J. Processed animal products with emphasis on polyunsaturated fatty acid content. Eur J Lipid Techn 2009;111: Olang B, Farivar K, Dorosy AR, Strandvik B, Yngve A. Breastfeeding in Iran; prevalence, duration and recommendations.int Breastfeed J 2009 Aug5;4:8. Sabel KG, Lundqvist-Persson C, Bona E, Petzold M, Strandvik B. Fatty acid pattern early after premature birth, simultaneously analysed in mothers food, breast milk and serum phopholipids of mothers and infants Lipids Health Dis 2009 Jun 10;8:20. Peng Y, Zhou T, Wang Q, Liu P, Zhang T, Zetterström R, Strandvik B. Fatty acid composition of diet, cord blood and breast milk in Chinese mothers with different dietary habits. Prostagland Leukotr Ess Fatty Acids 2009 Nov-Dec;81(5-6): Eriksson S, Palsdottir V, Garemo M, Mellström D, Strandvik B in healthy 8-yr-olds. Acta Paediatr 2009 Oct 10 [Epub ahead of print]. Doktorsavhandling Susanne Eriksson. Studies on nutrition, body composition and bone mineralization in healthy 8-year-olds in an urban Swedish community. Göteborgs universitet Pågående doktorandprojekt Beheshteh Olang. The impact of breast feeding in Iranian infants. Vilborg Palsdottir. Postnatal essential fatty acid deficiency in mice has long-term impact on metabolism by programming. 61

64 Barnmedicin Barn 0-7 år med diabetes mellitus typ 1 (DU7) Familjens livskvalitet och hantering av kost, fysisk aktivitet och hypoglykemier Huvudman Frida Sundberg [email protected] Medarbetare Anders Fasth * Gun Forsander ** * Handledare ** Bihandledare Finansiärer Barndiabetesfonden Diabetesfonden Studieplan och mål Det blir allt vanligare att barn insjuknar i diabetes före sju års ålder. Dessa barn insulinbehandlas med målet att nå optimal glykemisk kontroll. Syftet med detta är att undvika utvecklingen av diabetiska senkomplikationer. För att nå god glykemisk kontroll balanseras kost, insulindoser och fysisk aktivitet. Den mesta forskningen rörande samspelet och hanterandet av den dagliga balansakt som insulinbehandling innebär har gjorts på äldre barn och vuxna. Endast en mycket liten del av forskningen har rört de specifika problem som små barn med diabetes och deras familjer ställs inför. Det övergripande syftet är att hos små barn med diabetes mellitus typ 1 belysa samspelet mellan kost, fysisk aktivitet och olika sorters insulinbehandling. Denna studie består av fyra delprojekt med följande syfte/frågor: 1. Att tydliggöra hur familjer anpassar behandlingen till de stora variationer i matintag och fysisk aktivitet som är typiska under småbarnsåren. 2. Om små barn med diabetes är lika fysiskt aktiva som jämnåriga barn av samma kön 3. Att titta på strategier för matintag 4. Huruvida rädsla för hypoglykemier utgör ett hinder för fysisk aktivitet Diabetesdiagnos hos ett barn påverkar hela familjens livssituation och vi avser att mäta livskvalitet hos såväl barn som föräldrar. Under denna studie kommer vi att under ett år följa 45 barn yngre än sju år med diabetes mellitus typ 1. Under året görs två registreringar om vardera sex dagar med kontinuerlig vävnadsglukosmätning, samt registrering av kost, fysisk aktivitet och antal och svårighetsgrad av hypoglykemier. Under året som helhet följs HbA1c, hemmonitorering av p-glukos, och eventuella akuta diabeteskomplikationer (ketoacidos och grava hypoglykemier). Studiebarnen jämförs med vardera två friska kontroller avseende kost och fysisk aktivitet samt med det nationella barndiabetesregistret avseende glykemisk kontroll. 62

65 Barnmedicin Studier av benvävnaden hos barn vid hälsa och sjukdom Bone health in children Huvudman Diana Swolin-Eide Medarbetare Kerstin Albertsson-Wikland Jovanna Dahlgren Eva Engström Sverker Hansson Ann Hellström Jon Karlsson Anna-Karin Kroksmark Ragnar Kullenberg Per Magnusson Jón Reynir Sigurdsson * Lennart Stigson Ann-Charlott Söderpalm * Már Tulinius Ann-Christine Åhlander * Doktorand Målsättningen med studierna är bl.a. att undersöka barn med olika sjukdomar som ger skelettpåverkan, och att studera hormoners/tillväxtfaktorers effekter på skelettet. Vidare är det av största vikt att hitta bra, säkra metoder för att undersöka benkvalitén hos växande barn samt att hitta enkla markörer för Studierna sker som större samarbetsprojekt mellan olika forskargrupper och skall huvudsakligen genomföras vid Drottning Silvias barn- och ungdomssjukhus i Göteborg. En stark och frisk benvävnad hos en växande kommande generation är av största vikt för att kunna förhindra folksjukdomen osteoporos i framtiden. 1. Utvärdering av en ny enkel bentäthetsmetod (DXL) i en pediatrisk population Studien avser att undersöka om häl- röntgenapparaten, DXL, kan vara en ny och enkel metod för att studera bentätheten hos barn och undersöka dess applicerbarhet vid sjukdom och hälsa. Projektet har skapat ett nytt, unikt normalmaterial på unga friska barn i åldern två till nio år och värden från DXL har jämförts med värden från vanlig DXA. Vidare följs barnen under tre år för att undersöka hur bentätheten ändras med stigande ålder och vilka som får frakturer. Finansiärer Drottning Silvias barn- och ungdomssjukhus Göteborgs Läkaresällskap Forskningsfond Majblomman Njurfonden (DMD) Pojkar med DMD som ofta medicinerar med kortison har jämförts med en ålders- och könsmatchad frisk grupp avseende bentäthet, muskelfunktion, benmarkörer och tillväxtfaktorer. DMD-gruppen har nu studerats tvärsnittsmässigt samt följts longitudinellt under fyra års tid avseende dessa parametrar och målet är att prospektivt undersöka hur skelettet utvecklas under fyra år kliniskt sjukdomsförlopp). Vibrationsbehandling pågår som ett pilotprojekt hos ett fåtal DMD-patienter för att undersöka effekt på muskel och skelett (mätt med DXA, DXL och pqct) och muskulatur samt att följa upp effekter på IGF-I nivåer denna grupp. med risk för benskörhet och försämrad tillväxt. Idag saknas erfarenhet i Sverige hur dessa barn mår i sitt skelett, vilken maximal bentäthet de når under puberteten och hur man skall kunna hjälpa dem för att motverka läkemedelsbiverkningar. Vi undersöker bentäthet och skelettålder hos barnen, hur förloppet är, och om någon faktor i blodet kan förutsäga och hitta riskindivider 63

66 för låg bentäthet i longitudinella studier under ett, tre respektive fem år. Vidare studeras kost, aktivitetsgrad, hormonnivåer, tillväxtfaktorer och skelettomsättning med blodprover. Om deras maximala benmassa under puberteten är lägre kan man anta att dessa patienter på lång sikt lättare kommer att utveckla benskörhet senare i livet och att tidig behandling under barn- och ungdomsåren är viktigt för att motverka detta. 4. Nivåer av IGF-I och relation till benmassa hos prematurfödda barn Vi har undersökt prematurfödda barn avseende benmarkörer, bentäthet och IGF-1 nivåer när de föddes och vid fyra års ålder. Bentätheten skall jämföras med friska kontroller i samma ålder. Detta för att studera om vi hittar samband mellan bentäthet vid fyra års ålder, tillväxt och nivåer av tillväxtfaktorer vid födseln. 5. Studier kring ALP och FGF-23 Alkaliskt fosfatas är ett enzym som bildas från benbildande celler i skelettet. Vilka former av ALP som bildas i olika delar i skelettet, i förhållande till ålder på patienten och sjukdom, är ej känt varför vi studerar detta. Förhoppningsvis kan detta vara en markör i blodet för skelettsjukdom. Studierna kring ALP kan också lära oss bentäthet och den nya faktorn från skelettet, Fibroblast-growth factor 23, (FGF-23) som är en ny regulator av fosfatmetabolismen. Summary Bone tissue of children in health and disease will be studied. Much of the focus of bone tissue has been de- intervene earlier or increase quality of life for many more years. An increased knowledge of children s bone health, both in health and disease, can in the future prevent growth problems and minimize the side effects of new non-invasive clinical markers for bone diseases and to achieve new, fast with low radiation and reliable bone measurement techniques for children. Strong and healthy bone tissue in a growing generation of children will help to avoid osteoporosis in the future. Vetenskaplig rapport Publicerade orginalartiklar Swolin-Eide D, Hansson S, Magnusson P. Children with chronic kidney disease: a 3-year prospective study of growth, bone mass and bone turnover. Acta Paediatrica 2009 Feb;98(2): Magnusson P, Hansson S, Swolin-Eide D kidney disease. Scandinavian Journal of Clinical & Laboratory Investigation 2009 [ Epub ahead of print]. Doktorsavhandling Ann-Charlott Söderpalm. Bone mineral density determination in children. Evaluation of a novel method andapplication to Duchenne muscuolar dystrophy. Göteborgs universitet

67 Barnmedicin Mekanismer, riskfaktorer och friskfaktorer vid astma och allergi hos barn Mechanisms, risk factors and health factors in asthma and allergy in children Huvudman Göran Wennergren Medarbetare Bernt Alm ** Laslo Erdes Emma Goksör * Per Gustafsson ** Sofi Johansson Christina Keen * Sigurdur Kristjánsson Per Möllborg Gunnar Norvenius Rolf Pettersson Hrefna Thengilsdottir * Nils Åberg Mainor Åmark * Doktorand ** Bihandledare Finansiärer ALF FoU Västra Götaland Stiftelsen Astmaoch Allergiförbundets Forskningsfond Vårdalstiftelsen (Programmet Barns hälsa) I detta projekt belyser vi risk- och friskfaktorer vid astma och allergi hos barn genom att kombinera basala, kliniska och epidemiologiska studier. - nen. Våra senare resultat har intressant nog visat lägre produktion av signalämnena IL-13 och IL-5 vid närvaro av CC16. Den bakomliggande mekanismen tycks vara att CC16 via dendritceller hämmar T-cellernas differentiering granulocyter, vita blodkroppar inkopplade i allergi och astma (Johansson S, et al 2009) Långtidsförlopp efter astmabesvär som liten I en långtidsuppföljning efter tidiga astmabesvär har vi analyserat riskfaktorer för astma i tidig vuxen ålder. Bland annat ser vi negativa effekter av tidig passiv rökning längre upp i åren än man tidigare trott. Mammans rökning under graviditeten tycks kopplad till astma, framför allt genom ökad risk för hyperreaktiva luftrör, medan passiv rökning under uppväxten framför allt är kopplad till ökad risk att man själv blir rökare. Vi ser också att spädbarn och småbarn som reagerar med pipande och väsande andning vid virusinfektioner har ökad risk för lägre lungfunktion i tidig vuxen ålder. Det gäller särskilt kvinnor med aktuell astma. Nu gör vi en ny uppföljning av studiegruppen och kontrollgruppen vid 28 års ålder. Undersökningen startade hösten 2009 och är i full gång. 3. Cytokiner och utveckling av astma och allergi hos spädbarn med RSV I en studie av nedre luftvägsinfektion med respiratoriskt syncytialvirus, RSV, duktion av signalämnen med koppling till astma och allergi. Barnen följs nu avseende astma- och allergiutveckling. Vi ser inte någon ökad utveckling av allergisk sensibilisering i RSV-gruppen. Detta är i linje med vad merparten av tidigare studier har funnit. Rökning hos föräldrarna var mycket vanligare hos barnen med RSV jämfört med kontroll- 65

68 barnen. Detta tyder på att passiv rökning är en riskfaktor för RSV-infektion av sådan dignitet att man behöver jämfört med kontrollbarnen under de efterföljande 1 2 åren (Kristjánsson S, et al 2009). 4. Spädbarnsfaktorers betydelse för senare hälsa och sjukdom I en prospektiv födelsekohortstudie av barn födda 2003 analyserar vi riskfaktorer för astma och allergi. Studien har namnet Västra Götalands Barn. Ett nytt fynd har varit att behandling med bredspektrumantibiotika under nyföddhetsperioden är en riskfaktor för astmabesvär vid ett års ålder. Fyndet är intressant med tanke på att man diskuterar att en störning av späd- Var femte ettåring hade haft eksem under första levnadsåret. Särskilt eksem hos mor och syskon föll ut som inte risken för eksem av amningens längd eller av åldern vid introduktion av komjölk eller ägg (Alm B, et al 2009). En ny uppföljning har genomförts vid 4 ½ års ålder. Svarsfrekvensen har varit god med svar från 83 % av de barn för vilka vi har svar från spädbarnsåret (4.500 av 5.400). astmabesvär vid 4 ½ års ålder. Den gynnsamma effekten av amning gällde virusastma. Oberoende riskfakto- under första levnadsveckan. Därmed kvarstod antibiotikum neonatalt som riskfaktor även vid 4 ½ års ålder. Manligt kön eller läkardiagnostiserad födoämnesallergi under spädbarnsåret, liksom förälder med astma eller eksem, ökade risken för astma vid 4 ½ års ålder. Vid 4 ½ års ålder hade 15% av barnen eksem som behandlats med kortisonsalva under det gångna året och 8,6% hade läkardiagnostiserat eksem behandlat med kortisonsalva. Födoämnesallergi eller luftrörsobstruktiva besvär under spädbarnsåret, samt förälder med eksem, var oberoende riskfaktorer för eksem vid 4 ½ års ålder. Att har varit ammad minskade inte risken för eksem vid 4 ½ års ålder. Summary By combining basic, clinical and epidemiological studies we analyse mechanisms governing asthma and allergy in children. mation. Lower production of the Th2 cytokines IL-13 and IL-5 in presence of CC16 supports the hypothesis. The mechanism seems to be that CC16 via dendritic cells inhibits differentiation of T cells into Th2 cells. Furthermore, CC16 inhibits migration of leukocytes involved in allergy and asthma. A long-term follow-up of wheezing in infancy analyses risk factors for asthma in early adult age. Interestingly, effects of early passive smoking are seen much longer than previously thought. Maternal smoking during pregnancy seemed to be associated with asthma primarily via enhanced risk of hyper-responsive airways. Growing up in a smoking environment was associated with an increased risk of the child becoming an active smoker himself/herself. an increased risk of having lower lung function values in early adult age. This was particularly seen in women with current asthma. 66

69 In another study we have found a strong Th2 response to RSV in the youngest infants. Interestingly, a similar regard to asthma development. Smoking was far more common among the parents of the RSV group. The infants with RSV infection had acute otitis media and were prescribed antibiotics more frequently during the following one to two years. It could be speculated that passive smoking could be a contributory factor to the infections. At follow-up there were no differences in allergic sensitization between the RSV group and the controls. - - A re-investigation has been completed at age 4 ½ years. The response rate was good with answers from 83% of the children for whom we have data from infancy (4,500 of 5,400). - of episodic viral wheeze. A parent with eczema, as well as food allergy or wheezing disorder during infancy, were independent risk factors for eczema at preschool age. Breast-feeding did not decrease the risk. Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar Alm B, Erdes L, Möllborg P, Pettersson R, Norvenius G, Åberg N, Goksör E, Wennergren G. Early introduction of Arch Dis Child 2009;94:11-5. Johansson S, Kristjánsson S, Bjarnarson SP, Wennergren G, Rudin A. Clara cell protein 16 (CC16) serum levels in infants during respiratory syncytial virus infection. Acta Paediatr 2009;98: Johansson S, Andersson K, Wennergren G, Wennerås C, Rudin A. CC16 inhibits migration of eosinophils towards the formyl peptide fmlf but not towards PGD2. Lötvall J, Ekerljung L, Rönmark EP, Wennergren G, Lindén A, Rönmark E, Torén K, Lundbäck B. West Sweden Asthma Study: Prevalence trends over the last 18 years argue no recent increase in asthma. Respiratory Research 2009; 10:94. P Möllborg, B Alm. Sudden infant death syndrome during low incidence in Sweden Acta Paediatr 2009 Oct 29 [Epub ahead of print]. Kristjánsson S, Skúladóttir HM, Sturludóttir M, Wennergren G. Increased prevalence of otitis media following respiratory syncytial virus infection. Acta Paediatr 2009 Dec 11 [Epub ahead of print]. Översiktsartiklar Bush A, de Benedictis FM, Hedlin G, Paton JY, Wennergren G, Wilson NM. Re: A new perspective on concepts of asthma severity and control. Eur Respir J 2009;33: Wennergren G ance. Acta Paediatr 2009;98: Lagercrantz H, Katz-Salamon M, Alm B, Wennergren G. Uppmärksammade fynd om plötslig spädbarnsdöd. Minimal risk vid ryggläge och fritt ansikte. Läkartidningen 2009;106: Wennergren G, Alm B. Challenges to 21st century paediatrics. Acta Paediatr 2009; Oct 23 [Epub ahead of print]. 67

70 Bokkapitel Pettersson K, Wennergren G. Astma vad kan hända under graviditeten? I: Astma & Allergi. Handbok vid graviditet & amning. Stockholm: Astma- och Allergiförbundets Forskningsfond; s Millqvist E, Wennergren G. Differentialdiagnostik vid astmaliknande besvär. I: Hedlin G, Larsson K, red. Allergi och Astma. Lund: Studentlitteratur, s Wennergren G, Hesselmar B. Infektionsutlöst astma hos barn. I: Hedlin G, Larsson K, red. Allergi och Astma. Lund: Studentlitteratur; s Wennergren G, Hesselmar B, Janson C. Farmakologisk behandling vid astma. I: Hedlin G, Larsson K, red. Allergi och Astma. Lund: Studentlitteratur; s Foucard T, Lilja G, Wennergren G. Att förebygga allergi och astma. I: Hedlin G, Larsson K, red. Allergi och Astma. Lund: Studentlitteratur; s Lødrup Carlsen KC, Wennergren G. Asthma and allergy in childhood: Prediction and early diagnosis. In: Pawankar R, Holgate ST, Rosenwasser LJ, Editors. Allergy Frontiers: Therapy and Prevention; vol 5. Tokyo: Springer; p Annat/övrigt Wennergren G. Periodisk behandling vid virusutlöst astma hos små barn bra bara för vissa. Läkartidningen 2009; 106: 842. Wennergren G. RSV-infektion associerad med genetisk predisposition för astma. Läkartidningen 2009; 106: Wennergren G. De första andetagen. Barnläkaren 2009; Nr 3: 5-6. Wennergren G. Svår astma en kvarstående utmaning. Allergi i Praxis 2009; Nr 2: 5. Pågående doktorandprojekt Emma Goksör. Förlopp efter akuta luftrörsobstruktiva besvär hos spädbarn och småbarn. Christina Keen. bros. Hrefna Thengilsdottir. Riskfaktorer och friskfaktorer för eksem och födoämnesallergi hos barn. 68

71 Barnkardiologi Född med hjärtfel- hur upplevs framtiden som vuxen? Erfarenheter, hälsostatus och livskvalitet hos barn, ungdomar och vuxna med ett medfött hjärtfel Children, adolescents and adults with congenital heart disease a view over a new population from different perspectives Huvudman Malin Berghammer [email protected] Medarbetare Jan Karlsson ** Mikael Dellborg ** Inger Ekman * * Huvudhandledare ** Bihandledare Finansiärer Drottning Silvias Forskningsfond Hjärtebarnsfonden Majblomman Solstickan Svensk Sjuksköterskeförenings Hjälpfonder Varje år föds i Sverige omkring barn med någon form av medfött hjärt- självläker och ingen kirurgi krävs, till mer livshotande och mycket komplice- den utveckling som skett har bidragit till att mortaliteten har minskat och långtidsöverlevnaden har ökat hos barn med medfödda hjärtfel. Detta medför även att gruppen unga vuxna med medfödda hjärtfel är en starkt växande grupp. Många gånger försämras dessa personers hälsoläge och funktionsgrad i vuxen ålder, vilket kan visa sig i arytmier, hjärtsvikt, endokardit eller i försämring av tidigare genomförd kirurgi. Huvudparten av patienterna är dessutom inte innebär att de har behov av livslång högspecialiserad medicinsk och kirurgisk vård. Tidigare studier har visat att dessa personer under tonåren inte oroar sig nämnvärt för överlevnad eller sjuklighet men däremot ung vuxenålder upplevs betydligt svårare då många dimensioner aktualiseras rörande den fysiska hälsan, relationer, arbete och framtid. Det självskattade hälsoläget förändras sedan över tid; den stora omställningen efter operationen bleknar med tiden, samtidigt som upplevelsen av den påverkan hjärtfelet har på livet, ökar med åldern. Det påtalar behovet av att kartlägga de nya grupper som tidigare var inoperabla, för att i ett tidigare skede kunna sätta in olika stödåtgärder. Barn med mycket komplexa hjärtfel i form av ett s.k. enkammarhjärta, som tidigare bedömdes inoperabla och dog vid tidig ålder, kan idag erbjudas hjärtkirurgi i form av en procedur kallad TCPC (Total Cavo Pulmonell Connection). Slutresultatet efter genomgången TCPC-procedur innebär en helt avvikande cirkulation jämfört med hjärtats normala cirkulation. Patienter med enkammarhjärta är i behov av förhållandevis täta medicinska kontroller, livslång behandling och i perioder även i behov av omfattande psykosocialt stöd. Flera center kan idag rapportera om god överlevnad efter genomgången kirurgi för denna patientgrupp, men att enbart beskriva överlevnadssiffror gör bilden ofullständig. Det fattas kunskap om barnen/ ungdomarnas livskvalitet och familjens livssituation, samt vilka konsekvenser barnets hjärtsjukdom medför för barnet och familjen. Övergripande syfte: Att beskriva upplevelsen av att leva med ett medfött hjärtfel, samt att beskriva hur dessa personer rapporterar sin livskvalitet, hälsotillstånd och även hur de ser på sin livssituation, samt även att undersöka och beskriva föräldrars upplevelse av sitt barns livskvalitet och familjens totala livssituation. Delstudierna i avhandlingen: Del 1) Unga vuxnas erfarenheter av att leva med ett medfött hjärtfel. Engelsk titel: Young adults experiences of living with a congenital heart disease. 69

72 Del 2) Hälsorelaterad livskvalitet i korrelation med fysiologiska, anatomiska och sociala data - en beskrivning av unga vuxna med medfödda hjärtfel utifrån det nationella GUCH-registret. Engelsk titel: Health related Quality of Life and experienced health state in adults with congenital heart disease Del 3) Livskvalitet hos barn och ungdomar med enkammarhjärta- en uppföljning över tid Del 4) Ungdomar och unga vuxnas erfarenheter av att leva med ett enkammarhjärta manus och skall inom det närmaste submittas. Delstudie 3 och 4 är påbörjade. Del 1 innebär en intervjustudie. I den framkom att de intervjuade personerna var ambivalenta till sin sjukdom, på synen på sig själva och sin livssituation och även vid mötet med sjukvården. Del 2 innebär en registerstudie där populationen vuxna med medfödda hjärtfel kommer att beskrivas genom analys utifrån det nationella GUCH-registret (register för vuxna med medfödda hjärtfel). Personernas hälsorelaterade livskvalitet analyseras utifrån livskvalitetsinstrumentet EQ 5D och sätts i korrelation med fysiologiska, sociala och anatomiska data med hjälp av passande statistiska metoder. Resultat föreligger delvis, men skall analyseras något ytterligare innan manus slutligen submittas. Del 3 innebär en uppföljningsstudie mellan åren År 1995 genomfördes en kartläggning där föräldrar till barn med enkammarhjärta tillfrågades om livskvaliteten hos barnet och hur familjens totala livssituation upplevdes. Den tidiga datainsamlingen har ännu ej analyserats utan detta planeras att genomföras i samband med insamlingen under Del 4 innebär en utvidgning av del 3 och blir ett komplement till uppföljningsstudien. Intervjuer kommer att genomföras med de ungdomar/ unga vuxna med enkammarhjärta vars föräldrar deltagit i den tidigare beskrivna studien. Detta i syfte att belysa hur ungdomar/ unga vuxna själva upplever sin livskvalitet. Summary Advances in diagnosis, medical management and surgical intervention have improved the longevity and quality of life for children with congenital heart diseases (CHD). Adults with congenital heart disease (GUCH) is a new population and in many ways also unique since their existence to a great extent is created by this remarkable development. At present, there are as many adults with CHD as there are children and the adult population is estimated to grow at a rate of 5% per year. since many dimensions are being actualised during this period regarding physical health, relationships, work and thoughts of the future. The state of health often worsen in adult age, which can be seen as arrhythmias, heart failure, endocarditis or degeneration of earlier surgery. The experienced state of health also changes over time; memories of the great adjustment after the operation wanes and the experienced impact of the heart condition increases with time. Clinical practice has also indicated that the cardiac lesion is not always the major problem for these individuals, rather psychosocial issues pertaining to quality of life are of more relevance. only one functional ventricle. These children require a three or more staged palliative series of heart surgery Total Cavo Pulmonary Connection, (TCPC). Many centres today can report an increased survival rate, but only This thesis will include four studies with the main focus of interest on health related quality of life, the impact of illness The following studies will be included in the thesis: 1) Young adults experiences of living with congenital heart disease - an interview study 2) Health related Quality of Life and experienced health state in adults with congenital heart disease. 3) Quality of Life in children operated with TCPC-procedure, from the parent s perspective, compared with longitudinal data 4) Adolescents and young adults experiences of living with an univentricular heart, corrected with a TCPC procedure 70

73 Barnkardiologi Förbättrad detektion och behandling av hjärtmissbildningar med ductusberoende systemblodflöde Huvudman Mats Mellander Medarbetare Boris Nilsson * Eva Strömvall-Larsson Annika Öhman The Fetal Cardiology Working Group, AEPC Studien sker i samarbete med kvinnosjukvården inom Västra Götalandsregionen * Doktorand Finansiärer Hjärt-Lungfonden Prenatal diagnos av coarctatio aortae (CoA) Vi har tidigare visat att en stor andel av nyfödda med livshotande hjärtfel skrivs ut från BB som friska utan att hjärtfel misstänks. Vi fann att det hjärtfel som oftast missas i nyföddhetsundersökningen är coarctatio aortae (CoA). Ett annat är hypoplastiskt vänsterkammarsyndrom (HLHS). Vid konstringerar uppkommer organischemi och barnet avlider. Om hjärtfelet upptäcks i tid kan ductus hållas öppen med prostaglandininfusion och barnet stabiliseras inför kirurgi. Det är därför nödvändigt att förbättra detektionen av dessa hjärtfel. En tänkbar metod är mätning av syremättnad med pulsoxymetri på alla nyfödda. Nyligen publicerade resultat från pulsoxymetri-screening av närmare nyfödda visade att denna metod är effektiv men vi fann också i shunt genom foramen ovale vilket medför att syremättnaden inte skiljer sig så mycket mellan övre och nedre kroppshalvan. Överlevnaden vid CoA har visats vara bättre om hjärtfelet diagnostiserats prenatalt. Erfarenheter från länder som infört generell prenatal screening med avseende på hjärtmissbildningar visar dock att CoA är ett av de hjärtfel som är svårast att diagnostisera även prenatalt. Vi har nyligen publicerat ett normalmaterial för diametern av fosteraorta i isthmusnivå och i en uppföljande studie applicerat detta på foster som remitterats p.g.a. kammardisproportion. Vi fann att upprepad mätning av isthmus diameter under graviditeten predikterade utveckling till CoA. Säkerheten i prediktionen ökade när vi tog hänsyn en CoA- shelf, d.v.s. en indragning i aortakonturen. Kammardisproportion föreligger i ca. 2/3 av fetala CoA. av CoA under fostertiden genom att introducera tre nya moment i den rutinmässiga ultraljudsundersökningen av gravida: a/storleksdisproportion mellan aortabågen och pulmonalis-ductus-bågen i den s.k. trekärlsbilden, b/ undersökning av aortabågen i längsaxel avseende CoA- shelf, c/ färgdoppler för att leta efter turbulens i isthmusområdet. Som ett resultat av detta hoppas vi kunna bättre planera förlossning och neonatalvård och därigenom förhindra att nyfödda med CoA skrivs hem från BB. 71

74 Prediktion av progression av fetal valvulär aortastenos till hypoplastiskt vänsterkammarsyndrom (HLHS) Omkring vart tionde barn som opereras för medfött hjärtfel har defekter som bara kan pallieras till enkammarfysiologi (s.k. enkammarhjärtan). Barn med sådana hjärtfel har en ökad morbiditet och mortalitet såväl på kort som på lång sikt jämfört med situationen vid andra hjärtfel. De utgör därför en viktig grupp ur forskningssynpunkt. Det vanligaste av alla enkammarhjärtan är HLHS som utgör drygt 3% av alla hjärtfel som opereras i Göteborg men orsakar över hälften av 30-dagars-mortaliteten efter öppen hjärtkirurgi. Intrauterin progress av fetala hjärtmissbildningar har visats för bl.a. valvulär aortastenos som kan utvecklas till HLHS. Försök har gjorts att ballongdilatera aortaklaffstenoser under fostertiden i syfte att förhindra utveckling till HLHS. En förutsättning är att säkert kunna förutsäga hos vilka foster aortaklaffstenosen kommer att förvärras till HLHS. Denna bedömning måste göras före graviditetsveckor för att en kateter-intervention skall kunna förväntas ha någon effekt. rar de foster med aortastenos som löper stor risk att utveckla HLHS och att som ett resultat av detta kunna överväga fetal klaffdilatation med kateterteknik i fall med hög risk att progrediera till HLHS. Hem-monitorering med pulsoximetri vid hypoplastiskt vänsterkammarsyndrom (HLHS) och vissa andra enkammarhjärtan En stor del av mortaliteten efter kirurgi för HLHS inträffar under de första levnadsmånaderna, under den peri- Under senare år har vi noterat en viss ökning av antalet trombotiska shuntocklusioner efter sådan kirurgi trots antikoagulation med heparin följt av acetylsalicylsyra. Flera barn har avlidit av denna komplikation då trombotiseringen utvecklats så snabbt att de inte hunnit komma till sjukhuset i tid för behandling. Hem-monitorering har föreslagits som en metod att minska dödligheten mellan första och andra operationssteget efter Norwood-kirurgi. Målsättningen är att undersöka om hem-monitorering med pulsoximetri vid HLHS och vissa andra enkammarhjärtan kan bidra till tidigare diagnos av hotande shuntocklusion mellan den första och andra hjärtoperationen och att som ett resultat av detta öka möjligheten till framgångsrik behandling med kirurgi, kateterburen intervention eller trombolys innan barnet avlider till följd av shuntocklusionen. Hemmonitorering med pulsoximetri har t.o.m. december 2009 genomförts på 24 barn. Fem barn inlades på ten bytas akut p.g.a. blodproppsbildning i shunten, i ett fall genomfördes ballongdilatation av shunten vid en hjärtkateterisering och i två fall tidigarelades glenn-operationen medan ett barn kunde skrivas ut utan åtgärd. Ett barn avled hemma av blodproppsbildning i shunten bara några timmar efter uppmätning av en tillfredsställande syremättnad. Detta visar att en shuntobstruktion kan utvecklas mycket snabbt. I fyra av fem fall bidrog således den nya metoden till tidigare upptäckt av shuntdysfunktion. Vi har utarbetat en enkät för att värdera metoden ur föräldrarnas perspektiv. Studien har redovisats på världskongressen 2009, och kommer att insändas för publicering Vetenskaplig rapport Konferensbidrag Mellander M, Strömvall-Larsson E, Boris Nilsson. Pulse oximetry home monitoring in newborns with single ventricle physi- World Congress of Pediatric Cardiology and Cardiac Surgey, June 2009, Cairns, Australia. 72

75 Barnkardiologi Långtidseffekter efter kirurgi för medfött hjärtfel, särskilt studier av överlevnad och riskfaktorer för död I Huvudman Jan Sunnegårdh [email protected] Medarbetare Kerstin Albertsson- Wikland IV Daniel Arvidsson *II Håkan BerggrenI, III Piers Daubeney 1III Britt-Marie Ekman- JoelssonI, II Per Gustafsson II Katarina Hanséus 2III Lena Hulthén II Jörgen Isgaard IV Peeter Jögi 2III Berit Kriström IV Christina Linke I Anders Nygren *I, IV Carmen Ryberg II Peter Sand II Anna Seale 1III Frode Slinde II Mats Synnergren I Björn Söderberg I Christine Werner I * Doktorand 1 Brompton, London, UK 2 Lund Projektet omfattar samtliga barn som opererats för medfött hjärtfel vid Drottning Silvias barn- och ungdomssjukhus sedan Överlevnad studeras vid journalgenomgång med kontroll i folkbokföringsregistret. Vid uppföljning hösten 2009 var långtidsöverlevnaden efter kirurgi av medfött hjärtfel (10-15 års överlevnad efter födelsen) i hela materialet 92%. Långtidsöverlevnad hos barn som opererats till tvåkammarsystem var drygt 97% och hos barn med endast en hjärtkammare 78%. Dödsorsaker och riskfaktorer för död analyseras. har resultat efter kirurgi eller kateterbehandling av barn med coarctatio aortae, förmaksseptumdefekt och kammarseptumdefekt tidigare beskrivits. Resultaten för den senare gruppen uppdateras för de barn som opererats Livskvalitet inklusive mätning av arbetsförmåga, lungfunktion och fysisk aktivitet hos barn som opererats för medfött hjärtfel II En utvidgad studie av barn med pulmonalatresi och intakt kammarseptum har genomförts, där resultat av arbetsförmåga och lungfunktion nyligen publicerats. Livskvalitet uppskattas med användande av validerade enkäter och intervjuer. Fysisk aktivitet och arbetsförmåga (maximal syreupptagningsförmåga) har studerats hos barn som färdigbehandlats. Endast små skillnader kunde påvisas i jämförelse med kontroller som ålders- och könsmatchats. Finansiärer ALF 1 1 Riktade mot uppföljningsstudie avseende långtidseffekter efter kirurgi för medfött hjärtfel hos barn och ungdomar, utveckling av tredimensionell ultraljuddiagnostik vid medfött hjärtfel hos barn och ungdomar samt utveckling av nationellt kvalitetsregister (SWEDCON) för hjärtsjukdomar hos barn Multicenterstudie avseende barn med lungvenstenos och totalt anomalt mynnande lungvener III En multicenterstudie omfattande långtidsresultat av samtliga fall av barn med lungvenstenos och med totalt anomalt mynnande lungvener i Sverige, England och Irland födda sedan år 2000 genomförs i samarbete med medarbetare vid Royal Brompton Hospital, London. 73

76 Studier av tillväxthormonets påverkan på hjärta hos barn IV Multicenterprojekt (Umeå, Lund, Halmstad och Göteborg) i samverkan med tillväxtenheten vid Drottning Silvias barn- och ungdomssjukhus. Studien omfattar barn som inkluderats i en randomiserad, prospektiv, öppen och kontrollerad studie avseende långtidseffekter på hjärtat hos barn som behandlas med tillväxthormon för kortvuxenhet. I studien analyseras initialt basvärden avseende hjärtats dimensioner och funktion hos kortvuxna barn med och utan brist på tillväxthormon. Effekter på hjärtats dimensioner och funktion vid behandling med tillväxthormon studeras härefter på kort och lång sikt, individuellt och longitudinellt. I tidigare studie har receptorer för tillväxthormon och IGH-I mrna påvisats hos patientgrupper med medfött hjärtfel. Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar Seale AN, Webber SA, Uemura H, Partridge J, Roughton M, Ho SY, McCarthy KP, Jones S, Shaughnessy L, Sunnegardh J, Hanseus K, Rigby ML, Keeton BR, Daubeney PE; British Congenital Cardiac Association. Pulmonary vein stenosis: the UK, Ireland and Sweden collaborative study. Heart 2009 Dec;95(23): Arvidsson D, Slinde F, Hulthén L, Sunnegårdh J who have undergone surgery for congenital heart defects. Acta Paediatr 2009 Sep;98(9): Ekman-Joelsson BM, Gustafsson PM, Sunnegårdh J. Exercise performance after surgery for pulmonary atresia and intact ventricular septum. Pediatr Cardiol 2009 Aug;30(6): de-wahl Granelli A, Wennergren M, Sandberg K, Mellander M, Bejlum C, Inganäs L, Eriksson M, Segerdahl N, Agren A, Ekman-Joelsson BM, Sunnegårdh J, Verdicchio M, Ostman-Smith I. Impact of pulse oximetry screening on the detection of duct dependent congenital heart disease: a Swedish prospective screening study in 39,821 newborns. BMJ 2009 Jan 8;338:a3037. Konferensbidrag Sunnegårdh J, Synnergren M, Berggren H. Long-term survival after pediatric surgery during 10 years ( ); Experience from one institution in Sweden. Surgery, 2009, Cairns, Australia. Doktorsavhandling Daniel Arvidsson. Physical activity and energy expenditure in clinical settings using multisensor activity monitors. Göteborgs universitet Pågående doktorandprojekt Anders Nygren. Det unga hjärtat-autokrina och endokrina effekter. 74

77 Barnkardiologi Förbättrad detektion och behandling av hjärtsjukdom hos barn I Improved detection and treatment of heart disease in children Huvudman Ingegerd Östman-Smith ingegerd.ostman-smith@pediat. gu.se Medarbetare Carina Bejlum II Håkan Berggren I Ewa-Lena Bratt I Annica Dahlström I Britt-Marie Ekman-JoelssonI, II Monica Eriksson-Orrskog II Cecilia Falkenberg I Peter Friberg I Thomas Gilljam I Stefan Hallhagen I Leif Inganäs II Mats MellanderI, II Boris Nilsson I Krister Nilsson I Karl-Göran Sabel II Kenneth Sandberg II Jan SunnegårdI, II Björn Söderberg I Anne de-wahl GranelliI, II Cecilia Wallentin Guron I Margareta Wennergren II Annelie Ågren II Kerstin Åmark I Finansiärer ALF I FoU Västra Götaland II Research programme The research at the unit of Paediatric Cardiology and Cardiothoracic surgery at Queen Silvia Children s hospital spans over many wide fields, but all of them relate to heart disease, congenital and acquired, which manifests itself during childhood and teenage years. It is most appropriate to look at challenges and objectives field by field, and they have therefore been divided into early diagnosis of heart disease, peri-operative management and surgical technique, interventional cardiology, heart muscle disorders, arrhythmia management and late physical, developmental and psycho-social consequences of cardiac surgery. Early diagnosis of congenital heart disease Background About 1-2 per live-born children have a duct-dependent critical congenital heart lesion with transposition. An appreciable proportion of these babies with critical heart disease are not detected by routine neonatal physical examination as currently performed. With the increasing trend towards early discharge of babies born after uncomplicated deliveries, this has lead to a situation where an increasing proportion of newborn babies are being discharged home with unrecognised serious congenital heart disease. In our referral region (roughly 4.1 million inhabitants), a retrospective review between 1993 to 2001 has shown a statistically significant rise in the proportion of infants discharged from the newborn nursery with undiagnosed critical congenital heart disease, from 13% in the first three year period to 29% in the last three year period % of deaths due to congenital heart disease in the first year are due to unrecognised cases dying in the community, and a circulatory collapse at home can cause serious neurological damage even if the child is resuscitated and survives. With the still continuing shortening of time between delivery and discharge home there is a great need to develop effective screening methods to detect these children before they leave hospital. Post-natal screening (Anne de-wahl Granelli, Ingegerd Östman-Smith & co-workers) Background Several small studies have explored the use of pulse oximetry for early detection of CCHD but these studies contained too few patients with duct-dependent or cyanotic congenital heart disease (2-10 patients/study) to give any idea about the sensitivity of the screening test, and they all reported cases of children with critical heart disease that were missed on screening. We therefore first embarked on a critical method-evaluation where we compared different types of oximeters on 200 term normal newborns with echocardiographically normal hearts (median age 1.0 day) and 63 infants with critical congenital heart disease (CCHD) (median age 3.5 days). 75

78 Key findings This study demonstrated that systematic screening for CCHD is feasible using a new generation oximeter, and that combining saturation information from right hand and one foot substantially improved the detection of CCHD. Best sensitivity was obtained by adding one further criterion: saturation of <95% in both hand and foot or a difference of >+3% between hand and foot. These combined criteria gave a sensitivity of 98.4%, specificity of 96.0%, positive predictive value of 88.6% and negative predictive value of 99.5%. 5 Noting that CoA was the most difficult lesion to detect, we then proceeded to evaluate the use of the pulsatility-index, which varies in parallel with pulse volume, and assembled normal values from healthy newborns and compared them with children with nine infants with duct-dependent systemic circulation (LHOD-group). All infants in the LHOD-group had either preor postductal PPI below the interquartile range and five of nine (56%) were below the 5 th centile cut-off of 0.70 (p<0.0001, Fisher s exact test). A PPI value <0.70 gave an odds ratio for LHOD of (95% CI ). 6 This study has now been published in British Medical Journal (On the cover in BMJ : ), stimulated editorials (British Medical Journal) and Commentaries (Journal of Pediatrics), which both concluded that the method of screening for congenital heart disease should be introduced in all countries that performpediatric cardiac surgery. Anne De-Wahl Granelli defended her thesis on this project during Planned studies Anne de-wahl Granelli has received a project grant from Hjärt-Lungfonden to study applications of pulsatilityindex, among other in the assessment of premature neonates with persistent ductus arteriousus. Peri-operative management Background In association with the centralization of paediatric cardiac surgery in Sweden to only two operating centres, the national total surgical 30-day mortality has fallen from 9,5% ( ) to 1,9% ( ). 7 This is a figure that is internationally exceptionally low, comparing with a national average 30-day mortality of 8% in United Kingdom centres, 8 and 7,4% in a German multi-institution survey, 9 and an in-hospital mortality of 2,9% in a US multi-institutional survey. 10 However, particularly with infants with a univentricular palliation, there are considerable issues with late between operative stages mortality 11 and neuro-developmental handicap. 12 Thus we have many research projects directed at reducing morbidity and assessing late problems. Cerebral oxygenation (Håkan Berggren & co-workers) Certain congenital heart defects are associated with pre-operative reduction in cerebral perfusion such as large persistent ductus arteriosus, total anomalous pulmonary venous return, critical aortic stenosis and hypoplastic left heart syndrome. In addition certain corrective operations demand temporary clamping of cervical vessels or a complete hypothermic circulatory arrest, the duration of which is known to correlate with reduction in postoperative IQ. Therefore certain cannulation-techniques, such as retrograde venous perfusion have been developed to allow at least partial brain perfusion during surgical correction. Patients on long-term treatment with Extra-corporeal membrane oxygenation (ECMO) are usually cannulated via carotid arteries and also risk impaired cerebral perfusion. Planned project We plan to use near-infrared spectroscopy to measure alterations in regional brain oxygen-saturation non-invasively, and correlate with surgical procedure and hemodynamic state. Coagulation studies (Håkan Berggren & co-workers) Children born with HLHS require early operation with a prosthetic graft between either right ventricle or aortic arch and a constructed pulmonary artery confluence. Thrombotic occlusion is immediately life-threatening and partial occlusion causes severe desaturation, and such infants therefore receive aspirin therapy as thrombosis prophylaxis. However, so far we have not had good techniques to monitor the effect of aspirin therapy on platelet function. Planned project We plan to use a Multiplate aggregometer for assessment of platelet function, first obtaining pre-operative reference values for comparison of post-operative acute effects caused by the cardio-pulmonary bypass procedure as well as the later aspirin therapy. 76

79 Intensive Care Management (Department of Paediatric Anaesthesia and Intensive Care, The Queen Silvia Children s Hospital - associate professor Krister Nilsson) Ventilator treatment in children (Research group: Angela Hanson, Sylvia Göthberg, Krister Nilsson in co-operation with professor Göran Hedenstierna, Uppsala) Lung complications related to positive pressure ventilator treatment (PPV) and inflammatory reactions to cardiopulmonary bypass are common after cardiac surgery. The objective is to optimise ventilator treatment in children by studies of lung recruitment manoeuvres, PEEP-titration and the influence of PPV on haemodynamics. Experimental studies with CT-control in piglets have been performed as a background for a clinical study in children. In a two-year perspective the results from these studies will be processed and used for the planning of the clinical application. In a longer perspective reduction of pulmonary complications after infant cardiac surgery will have significant impact on morbidity and mortality. NAVA-Neurally adjusted ventilatory assist (Research group: Karl-Erik Edberg, Jan Bengtsson, Sylvia Göthberg in co-operation with Maquet Critical Care) NAVAusesthediaphragmaticneuronalactivityforventilatortriggering. Animalexperimentalstudiesandstudiesinadults pilot study in small children - improved ventilator synchrony, lower pressures and a shorter need for ventilatory support. The two-year objective of the controlled clinical NAVA study is a comparison with conventional pneumatic triggering Cardiac failure-natriuretic peptides-paediatric cardiac surgery (Research group: Birgitta Romlin, Håkan Wåhlander, Krister Nilsson) Natriuretic peptides - ANP and BNP - increases natriuresis and diueresis but also induces peripheral vasodilatation, reduces myocardial hypertrophy and afterload. These effects are similar to drugs used for heart failure. The short time objective is to investigate the role of natriuretic peptides for evaluation of pre- and perioperative cardiac failure and of different pharmacological principles for inotropic support for children with congenital heart malformation focusing on the immediate perioperative period. In an ongoing study the effect of circulatory support with milrinone (vasodilatation and inotropic support) is compared with phentolamine (pure vasodilatation) in relation to post-operative hemodynamics, cardiac output, blood pressure and arterial pressure waveform, treatment of perioperative heart failure in infants and children. Inhalation of nebulised prostacyclines for pulmonary hypertension (Research group: Kerstin Sandström, Sylvia Göthberg, Håkan Wåhlander) The reactive pulmonary circulation of the newborn increases the risk for pulmonary hypertension (PH) resulting in serious circulatory failure and life threatening reversal to foetal circulation. There are multiple causes such as asphyxia/hypoxia, hypoventilation, acidosis complicating treatment of several neonatal complications - meconium aspiration, infection and congenital malformations; diaphragmatic hernia and cardiac. Endothelial dysfunction with defect nitric oxide (NO) release is probably the common pathway also for primary pulmonary hypertension. in ventilator treated and spontaneously breathing adults and older children. In both these situations equipment to develop methods for nebulisation and to compare intermittent inhalation of nebulised prostacyclines with continuous inhalation of NO for treatment of pulmonary hypertension in young cardiac patients. Interventional cardiology Background The paediatric cardiology department in Queen Silvia Children s Hospital introduced interventional cardiology to Sweden in November 1991, and has both the largest experience and the longest follow-up of any of the national centres. The department has participated in a multi-centre study of long-term outcome after balloon-dilatation 77

80 of coarctation of the aorta. 16 Surgical closure of atrial septal defect has a very low mortality, but a particularly high incidence of post-pericardotomy syndrome. For the last 18 years a development towards device closure of atrial defects has occurred, but the current market-leader, the Amplatzer device, still have some significant draw-backs by being both bulky, and exposing the rim of the atrial septal defect to considerable pressure. Thus the development of a more flexible low-profile device was desirable. Development of a new septal occluder for closure of atrial septal defect: (Björn Söderberg, Laszlo Solymar, Michael Larsson, Daniel Thommen, Jérôme Bernhard, Ingegerd Östman-Smith) Breakthroughs achieved Based on an original idea of Lazlo Solymar we have cooperated with a Swiss engineering firm, Carag AB in developing a new low-profile device which can easily be retrieved after placement. This has been extensively tested in short-and long-term studies on pigs at Gothenburg University facility for large animal experiments. After several design-modifications the device (Solysafe) was compared with Amplatzer-device as regards to hemodynamic effects (short-term and up to 24 months). This comparison showed that the Solysafe was associated with lower pulmonary artery pressure than the Amplatzer at all times after implantation, satisfactory endotheliazation and absence of thrombo-embolic complications. 17 We have performed an international multicentre study of atrial septal defect closure with Solysafe in both children and adults. 18 This occluder is now CE-marked and available on the market. Planned future studies In collaboration with Carag AG and Swissimplant AG, Switzerland are we involved in the development of a valved stent, intended for valve replacement in patients with congenital heart defects involving a non-existent or dysfunctional pulmonary valve. Long-term objective Further development in trying to develop an atrial-septal defects closure device which has a supportive skeleton that is made from a slowly resorbable material, rather than consisting of metal threads. This has the advantage of reducing risk of late device fracture as well as avoiding that cardiac growth leads to compression of for instance the conduction tissue with device closure for ventricular septal defects. This project is also performed together with Carag AG and Swissimplant AG, Switzerland. Comparisons of results after surgical and device atrial septal-defect closure (Jan Sunnegårdh, Björn Söderberg, Ingegerd Östman-Smith) Planned study Retrospective comparisons of morbidity relating to surgical versus device atrial-septal defect closure, including vascular complications, as well as prospective studies of hemodynamic results in regards to diastolic function and arrhythmia propensity. Long-term objective: To minimize morbidity after atrial septal defect closure, and participate in multi-centre reviews of deviceand procedure safety. Heart muscle disorders Optimal therapy and screening for hypertrophic cardiomyopathy (Ingegerd Östman-Smith, Ewa- Lena Bratt, Anne de-wahl Granelli, Pari Allahyari) Background Hypertrophic cardiomyopathy (HCM) is an autosomal dominant cardiomyopathy causing inappropriate cardiac hypertrophy, has a prevalence of 0.2% in young adults, and is the commonest medical cause of sudden unexpected death in older children and teenagers, and in athletes. In HCM a worsening of hypertrophy tends to occur around the pubertal growth spurt. Both symptoms and sudden death risk are correlated to degree of excess wall thickening of the heart. There is a complete absence of prospective randomized studies on the effect of any therapy on long-term disease progress, morbidity and mortality in the literature. Current criteria for preventative ICD-implantation come from tertiary referral centres and have low predictive accuracy. Breakthroughs achieved Our retrospective cohort study in childhood HCM has shown that whereas untreated children with HCM show a 24-26% increase in cardiac hypertrophy, patients on high-dose beta-blockers instead show a 20-28% reduction in 78

81 the same measures of cardiac hypertrophy. The study also showed that ECG-amplitudes were an independent risk factor for sudden death, and that beta-blocker therapy reduced the risk for sudden death in high-risk patients. 19, 20 Thus the excessive compensatory hypertrophic response can be modified with beta-blocker therapy, reducing both symptoms and mortality. Furthermore, our group has participated in the description of several new mutations involving myocyte energy generation, AMP-kinase 21 and glycogen synthesase 22 mutations. The groups have also established that ECG amplitudes and ECG morphological features such as a dominant S- wave in lead V4, T-wave invesrion, particularly in precordial leads, and ST-segment depression are associated with a higher risk of arrhytmia death and we have constructed a risk score where a sum of >6points give an odds ratio of 345, a sensitivity of 85% and a specificity of 100% in the prediction of sudden cardiac death. This is a fundamental and practically important new contribution to clinical risk stratification of patients with hypertrophic cradiomyopathy (published in European Heart Journal). Planned studies 1. To establish whether beta-blocker therapy modifies progression of disease in symptom-free patients with HCM via the first prospective randomised long-term treatment study. 2. To assess the psychosocial impact of diagnosis through family screening. 3. To assess the effect of beta-blocker therapy on physical performance in HCM-patients 4. To improve risk-factor stratification, and thereby selection criteria for ICD-implantation 5. To define genotype-phenotype correlations in relation to ECG risk factors and diastolic function. 6. To define ECG-criteria for early diagnosis of HCM-phenotype in families with familial HCM. Methods A prospective randomised study of the effect of metoprolol on progression of hypertrophy, diastolic function, exercise capacity, quality of life and natriuretic peptides, in asymptomatic low-risk patients with HCM has been going for two years and is still recruiting, with estimated completion in about three years. For childhood-hcm risk factors we have an international six centre-collaboration 20 which we are now extending to include also Umeå, which will give us complete national coverage in Sweden and ability to look at population- based mortality and morbidity. For further risk stratification in adults HCM we have already identified 227 HCM patients in Västra Götaland and together with other cardiologists we plan to establish a complete diagnostic Registry within Västra Götaland, which would enable us to establish population-based data, and in collaboration with molecular geneticists in Oxford University (Hugh Watkins) and Umeå University (Urban Hellman, Stellan Mörner) expand phenotype-genotype correlation, in particular in relation to diastolic function and electrocardiographic risk factors. Long-term aim To improve efficacy of phenotypic cascade-screening, and selection criteria of patient for medical- and device therapy, and improve long-term morbidity and mortality by influencing disease-progression. Assessment of myocardial response to load (Håkan Wåhlander & Daniel Holmgren) (See also section on peri-operative care) Ongoing studies Several studies that aim to correlate the hemodynamic load as pressure-or volume-load, or myocardial failure, with the resulting elevation of natriuretic peptides 21 Long-term aim To assess how natriuretic peptides could best be used in characterising the severity of congenital or acquired heart disease to aid prognostication and timing of interventions. The effect of growth hormone on the myocardium (Anders Nygren, Jan Sunnegårdh) Ongoing thesis project studying the effect of growth hormone therapy on cardiac development and dimensions, and growth hormone receptors in myocardial biopsies from cyanotic and acyanotic heart disease. 79

82 Assessment of late results after surgery for complex congenital heart disease: Arterial switch correction of transposition (Cecilia Falkenberg, Stefan Hallhagen, Boris Nilsson, Krister Nilsson, Thomas Gilljam, Peter Friberg, Anne De-Wahl Granelli, Annica Dahlström, Ingegerd Östman-Smith) Background Thomas Gilljams earlier thesis project on atrial re-direction correction for transposition 23 has supplied an historical control for current patients with arterial switch correction. The arterial switch operation (ASO) is now the accepted corrective operation for transposition of the great arteries, but there has been recent concern about silent subendocardial ischaemia on exercise, and coronary artery growth. The ASO results in division of the majority of the sympathetic nerves entering the heart. Breakthrough We have developed an animal model to study the effects of the ASO on coronary flow and sensitivity to catecholamine-stimulation with eight-week old piglets were operated on cardio-pulmonary bypass with section and resuturing of aortic trunk, pulmonary artery and both coronary arteries, using sham-operated littermates as controls. Key findings obtained Five to seven weeks after surgery ASO-survivors have higher in vivo basal heart rates, mean (SD) 112 (12) beats/ min versus 100 (10) beats/min (P=0.04). In vitro dose-response curves to norepinephrine in the Langendorffpreparation were shifted to the left and upwards (P=0.0014), with an 80% increase in heart rate induced by (0.009) micrograms noepinephrine/ml perfusate in ASO-hearts versus (0.006) micrograms/ml perfusate in controls (p=0.023). Both increase in coronary flow on norepinephrine-stimulation 0.3 (0.2) versus 0.8 (0.4)mL/g (P=0.045), and maximal coronary flow 2.5 (0.4) versus 3.1 (0.4) ml/g (P=0.03) were significantly reduced in ASO-hearts. We concluded that a combination of increased intrinsic heart rate, increased sensitivity to chronotropic actions of norepinephrine and a decreased maximal coronary flow creates potential for a mismatch between perfusion and energy demands. 24 These findings have obvious short-term relevance for the management of inotropic support post-operatively, and long-term relevance for arrhythmia-potential. Planned future studies:we have histological material from all operated piglets and are planning to study the effect of ASO on capillary density, in view of the reduced maximal flow documented above, time course of sympathetic denervation, and any effects on cholinergic neurons will be studied with immune-histochemistry. Sensory neurons will also be studied as ASO-operated patients typically lack angina-warning symptoms if coronary stenoses develop. Human Studies We have an on-going study of patients 10 to 20 years after arterial switch-surgery, where we are studying which non-invasive methods that can be used to detect coronary hypoperfusion, using exercise-test, resting and postexercise and post-adenosine contrast-perfusion echocardiography and correlating findings with angiography. We are also studying autonomic reflexes and the release of labelled norepinephrine into the coronary circulation. The preliminary results indicate a significant incidence of severe hypoplasia of branches of the left coronary artery, a significantly reduced release of norepinephrine suggesting that innervation of the heart is not normalised although there is a reflex-increase in response to adenosine indicating that some re-innervation has occurred. In contrast, vagal baro-receptor reflexes appear un-impaired. Further studies of heart rate pattern on short-term and 24 h Heart Rate Variability (HRV) analysis are in progress. Long-term aim Survivors of ASO-surgery are a rapidly expanding group of the GUCH-population, and it is important that we understand the physiology of their coronary circulation. These findings are also relevant for other operations causing early sympathetic denervation, for example Ross-surgery, and heart transplantation. Pulmonary atresia with intact septum (Britt-Marie Ekman-Joelsson, Jan Sunnegårdh & co-workers) Background Pulmonary atresia with intact ventricular septum (PAIVS) is a relatively rare congenital defect usually associated with significant hypoplasia of the right ventricle, and when this project started little was known about long-term outcome and quality of life. 80

83 Project In a multi-centre collaboration all children born with this defect between 1980 and 1999 have been tracked, and their case notes reviewed. In addition all surviving cases have been invited to partake in follow-up studies. The total material consists of 84 children, with 52 survivors. Key Findings The incidence PAIVS was 4.2 per 100,000 live births. In all, 77 were operated on with a one-year survival rate of 75%. Thirty-six children had ventriculocoronary communications, with a one-year survival rate of 50%. At the end of the study period, 52 children were alive, 32 with biventricular repair, and 19 with univentricular repair. Median follow-up time was six years. Analysis of incremental risk factors for death showed statistical significance for low birth weight, male sex, muscular pulmonary atresia, and having a systemic-to-pulmonary shunt as the sole initial intervention. 25 Quality of life was measured using a mailed validated questionnaire, taking into consideration the three spheres of personal, interpersonal, and external living conditions. Fifty-two children received the questionnaire, and 42 responded, and were compared a random sample of 1856 healthy Swedish children. The overall differences between groups were small, and no difference was found when comparing the children undergoing univentricular as opposed to biventricular surgical repair. In terms of personal quality of life, we found a higher level of psychosomatic complaints, and lower satisfaction with their own and parent-child activities, in those with the congenital anomaly than in their normal peers. In terms of the interpersonal sphere, more time was available for those with malformed hearts, but the experience of support from the relatives was significantly lower. It was concluded that overall quality of life was equal between children with pulmonary atresia and intact ventricular septum and the children in the reference group. 26 Further studies A study of exercise performance has been publihed during 2009 and shows that good exercise capacity was found in subjects with bi-ventricular repair, but that patients with a univentricyular repair showed generally decreased work capacity with sometimes also decreased total lung capacity. Hypoplastic left heart syndrome (Boris Nilsson, Mats Mellander and co-workers) Background Queen Silvia Children s Hospital was the first centre in Sweden to introduce Norwood palliation for HLHS, and therefore has the largest patient group and longest follow-up in Sweden. Key findings: Between 1993 to 2004, 55 infants underwent Norwood stage I procedure at a median age of eight d. Hospital survival was 39/55 (71%), and there were six late deaths (before stage II). Birthweight, circulatory arrest time and cardiopulmonary bypass time were independent risk factors for stage I hospital mortality (p=0.029, p=0.001 and p=0.003, respectively). Poor right ventricular function prior to stage I was a significant predictor for interstage mortality (p=0.02). Thirty-two patients underwent bidirectional cavopulmonary anastomosis, at a median age of 6.5 mo (range mo), with seven late deaths. Two patients had a heart transplant after stage II. Total cavopulmonary connection (TCPC) was performed in 13 patients, at a median age of 33 mo, without mortality. Kaplan-Meier survival was 58%, 52% and 45% at 6, 12 and 48 mo, respectively. It was concluded that low birthweight, long time on circulatory arrest and cardiopulmonary bypass were risk factors for stage I mortality, and that there were a significant between stages mortality related to poor right ventricular function. 11 A validated quality-of-life questionnaire was completed by the families of all 18 patients older than two years (age range ). The results were compared with those of 180 healthy Swedish children matched for age and sex. No significant differences were found between the groups in any of the aspects of socioeconomic status. Study group parents had more available time for their child (p < 0.05) and more separations/divorces (p < 0.01). The patients had lower self-esteem (p < 0.05), more psychosomatic symptoms (p < 0.01) and lower peer acceptance (p < 0.01) than control children. In conclusion children with corrected hypoplastic left heart syndrome had significantly lower psycho-social well-being than healthy controls. 27 Planned studies Studies comparing right ventricular function and pulmonary artery growth in children with a Sano-shunt versus a Blalock-Taussig shunt as part of their stage I procedure. 81

84 Long-term aim to preserve function in the systemic right ventricle, and reduce risk of neurological damage during these prolonged complex operations. Fontan-circulation (Ewa Strömvall-Larsson, Bengt Eriksson and co-workers) Background Patients with a univentricular heart can only be palliated by using the venous pressure to drive the pulmonary circulation. In this thesis-project all patients surviving more than eight years with a Fontan-operation or total cavo-pulmonary bypass were studied. Key findings Patients had a reduced exercise-capacity which was multifactorial, with reduced lung-volumes because of poor lung growth, low maximal heart rate, and low maximal stroke volume because of reduced pre-load of the systemic ventricle. This was accompanied by high oxygen-extraction during work. 28 Bubble-contrast echocardiography diagnosed arterio-venous fistulas in the lungs with high sensitivity, and always arose in the lung receiving little or no venous return containing hepatic blood. Planned studies Autonomic function is being studied with the help of HRV-analysis. Long-term aim To evaluate medical strategies to preserve diastolic function in the systemic ventricle, the above results suggest that ACE-inhibition may not be the best therapy. Collaboration with international registries Gothenburg reports to the EACTS data-base for congenital heart surgery (> procedures/30 countries) and has contributed to multi-centre studies GUCH-surgery, transposition of the great arteries, Ebstein s malformation, and data are being collected for aorto-ventricular tunnel-surgery and ECMO-treatment. We also have a long-standing link with Hospital of Sick Children in Toronto where our trainees often go for international experience. References För referenslista, var god kontakta huvudmannen. Screening för ductusberoende medfödda hjärtfel med neonatal syrgassaturationsmätning II beroende medfödda hjärtfel som lämnar BB utan att deras hjärtfel upptäckts; under förblev 22 av 77 patienter (29%) odiagnostiserade i Västra Götalandsregionen. I en case-control studie på 285 patienter, 200 normala nyfödda och 85 nyfödda med ductusberoende hjärtfel, har vi evaluerat mätning av syrgassaturation med pulsoxymetri som screening metod, och metoden förefaller utomordentligt lovande med screening kriterier av: saturation <95%. och/eller en saturationsdifferens >3% mellan hand och fot. 82

85 Det ligger i både länssjukhusens och den mottagande specialistenhetens intresse att nå en diagnos av ductus-beroende hjärtfel innan barnet får en livshotande cirkulationskollaps, eftersom återupplivning av ett kollapsat spädbarn är resurskrävande för länssjukhuset, och sedan nödvändiggör intensivvårdsambulans och intensivvård på den mottagande enheten. Vid tidig diagnos kan barnet hållas stabilt och i god kondition med Med anslaget från Västra Götalandsregionen har vi nu påbörjat en prospektiv cohort studie där alla nyfödda som föds på sjukhusen i studien får syrgassaturations mätning enligt vårt protokoll som del av rutinundersökningen under första levnadsdygnet innan hemgång från BB. Resultaten av saturationsmätnings screening jämförs med utfallet av en klinisk undersökning (blind till saturationsresultat), och med retrospektiva data från Västra Götaland Studien påbörjades augusti 2004, och hittills har saturationer från över spädbarn insamlats. Data från nyfödda har hittills lagts in på databas, och visar att med tillägg av två upprepade skapa onödig oro hos föräldrar, och inte orsaka ökning av arbetsbelastningen för barnläkarna på länssjukhusen. Sex barn med ductus-beroende hjärtfel har fötts hittills, och 5/6 har varit test positiva. Det falskt negativa barnet hade isolerad coarctation av aorta, vilket är ett icke-cyanotiskt ductusberoende hjärtfel. Vi har därför nu också inkluderat mätning av pulsatility index i protokollet, för att utvärdera om denna mätmetod kan fungera som screening för coarctation. Bland falskt positiva barn har hittats tre barn med icke-ductusberoende hjärtfel, ett barn med persisterande fetal cirkulation och ett barn med pneumothorax alla barn som hade nytta av en tidig diagnos. Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar De-Wahl Granell A, Wennergren M, Sandberg K, Mellander M, Bejlum C, Inganäs L, Eriksson M, Segerdahl N, Ågren A, Ekman Joelsson B-M, Sunnegardh J, Verdicchio M, Östman-Smith I. Impact of pulse oxymetry screening on the detection of duct dependent congenital heart disease: a Swedish prospective screening study in newborns. BMJ 2009;338: Östman-Smith I, Wisten A, Nylander E, Bratt E-L, de-wahl Granelli A, Oulhaj A, Lungström E. Electrocardiographic amplitudes: a new risk factor for sudden death in hypertrophic cardiomyopathy. Eur Heart J 2009 Nov 5 [Epub ahead of print]. Thorlacius EM, Mellander M, Synnergren M, Kokinsky E. Late eosinophilic pleural effusion after cardiac surgery in a neonate prompt response to corticosteroid therapy. Pediatr Anaesth 2009;19:633. Hanson A, Göthberg S, Nilsson K, Larsson LE, Hedenstierna G. VTCo2 and dynamic compliance-guided lung recruitment in surfactant-depleted piglets: a computed tomography study. Pedtart. Crit Care med 2009;10: Bergggren M, Hosseini N, Nilsson K, Stenqvist O. Improved response time with a new miniaturised main-stream multigas monitor. J Clin Monit Comput : Ekman-Joelsson B-M, Gustafsson PM, Sunnegårdh J. Exercise performance after surgery for pulmonary atresia and intact ventricular septum. Pediatr Cardiol 2009;30: Arvidsson D, Slinde F, Hulthén L, Sunnegårdh J. Physical activity, sports participation and aerobic fitness in children who have undergone surgery for congenital heart defects. Acta Pediatr 2009;98: Seale AN, Webber SA, Uemura H, Partridge J, Roughton M, Ho Sy, McCarthy KP, Jones S, Shaughnessy L, Sunnegardh J, Hanseus K, Rigby ML, Keeton BR, Daubeney PE. Pulmonary vein stenosis: the UK, Ireland and Sweden collaborative study. Heart 2009;95: Doktorsavhandling Anne de-wahl Granelli. Pulse oximetry: evaluation of a potential tool for early detection of critical congenital heart disease. Göteborgs universitet

86 Neonatologi Neuronal funktion och morfologi hos barn med pre-perinatal påverkan Huvudman Marita Andersson Grönlund Medsökande Susann Andersson Eva Aring Jovanna Dahlgren Niklas Darin Ann Hellström Seyedi Honarvar Antovan Kourosh Maria Kraemer Magnus Landgren Josefin Nilsson Már Tulinius Finansiärer ALF Göteborgs Läkaresällskap Petter Silfverskiölds Minnesfond Wilhelm & Martina Lundgrens Vetenskapsfond Ögonstrukturer kan inspekteras direkt och avvikelser inom ögats och synbanesystemets funktioner kan mätas med icke-invasiva metoder. Ögonbotten kan fotograferas och objektiva mätningar kan utföras av synnerv och retinala kärl. Ögat kan således användas som en känslig indikator för pre- perinatal påverkan. I min avhandling Opthalmologic characteristics from eastern Europe framgick att cirka 80% av barnen hade ögon- och synförändringar. Dessa fynd var kopplade till låg födelsevikt, för tidig födelse och alkoholrelaterade fosterskador. Hälften hade neuropsykiatriska problem såsom ADHD. Mot bakgrund av ovanstående har den nuvarande forskningen neuronal funktion och morfologi hos barn med pre-perinatal påverkan. Syftet är: att öka kunskap om syn- och ögonfunktionen hos barn med ADHD och få objektiva metoder att belysa och utvärdera behandling med stimulantia och omega-3 att kartlägga synfunktion och ögonmorfologi hos barn födda small for gestational age (SGA) samt studera effekt av behandling med tillväxthormon på öga och synutveckling att studera och utvärdera omega-3 som prevention vid utveckling av öga och syn hos prematura barn att kartlägga normala variationen av ögon- och synvariabler hos barn i åldrarna 4-15 år Summary Even discrete morphological changes are relatively easy to inspect in the eye and function of the visual system can be detected by non-invasive methods. The fundus of the eye can be photographed, and objective measurements can be made of the optic disc and the retinal vessels. Hence, the eye can be used as an indicator for pre- and perinatal effects. In my thesis Ophthalmologic characteristics and neuropediatric findings - with special emphasis on children adopted from eastern Europe it was shown that almost 80% of the adoptees had significant ophthalmologic findings which were correlated to neuropediatric findings, especially those arising from pre-perinatal adverse events. Therefore, we aim to further study neural function and morphology with specific and sensitive methods in different groups of children with preperinatal adverse events since early detection of pre- and perinatal injuries to the brain and visual system is of importance for the outcome. 84

87 The purposes are: to investigate visual function and ocular features in children with ADHD and to establish whether treatment with stimulants and polyunsaturated fatty acids (omega-3) is reflected in the functioning of the visual system to evaluate visual function and ocular fundus morphology in SGA children and to study the effect of growth hormone therapy on the visual and ocular system to evaluate prevention of omega-3 with respect to the development of the ocular and visual system in prematurely born children to investigate normal variables in neural function and morphology in children aged 4-15 years Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar Andersson Grönlund M, Landgren M, Strömland K, Aring E, Svensson L, Tuvemo T, Hellström A. Relationship between ophthalmologic and neuropaediatric findings in children adopted from eastern Europe. Acta Ophthalmol 2009 Mar 13 [Epub ahead of print]. Andersson Grönlund M, Seyedi Honarvar AK, Andersson S, Moslemi AR, Oldfors A, Holme E, Tulinius M Darin N. Ophthalmological findings in children and young adults with genetically verified mitochondrial disease. Br J Ophthalmol 2009 Aug 18 [Epub ahead of print]. Annat/övrigt Andersson Grönlund M, Aring E, Strömland K, Landgren M, Svensson L, Hellström A. Ögon- och synförändringar är vanliga hos barn adopterade från Östeuropa. Läkartidningen 2009;10:

88 Neonatologi Patogenetiska mekanismer, prevention och prediktion av bronkopulmell dysplasi Pathogenetic Mechanisms, Treatment, and Prediction of Bronchopulmonary Dysplasia: from Transgenic Models to Clinical Applications Huvudman Kristina Bry Medarbetare Erica Bäckström * Ola Hafström Anna Hogmalm * Urpo Lappalainen Heikki Lukkarinen Heike Stichel * Doktorand Finansiärer ALF Frimurare-Barnhusdirektionen Hjärt-Lungfonden Vetenskapsrådet Bronkopulmonell dysplasi är den viktigaste kroniska lungsjukdomen hos barn. Denna sjukdom, som drabbar ca 30% av små prematura barn, kännetecknas av inflammation och en bristfällig lungutveckling, där lungans distala delar saknar väggar som normalt ökar lungans yta så att gasutbytet kan ske normalt. Sjukdomens patogenes är oklar, men inflammation och ökad produktion av den inflammatoriska cytokinen IL-1 i lungan är ett kännetecken för BPD. Vi har visat för första gången att IL-1 i lungan förorsakar BPD i hos nyfödda djur, vilket tyder på att inflammationen spelar en väsentlig roll i sjukdomens patogenes. Vidare har vi studerat vilka gener som är viktiga i patogenesen av BPD. Våra resultat visar för första gången att integrin beta6 spelar en viktig roll i sjukdomens patogenes och att matrix metalloproteas-9, vars produktion är ökad i lungor hos barn med BPD, skyddar mot BPD, till skillnad från vad man tidigare trott. De flesta små prematura barn är utsatta för maternell inflammation före förlossningen. Vi har nyligen för första gången visat att maternell inflammation skyddar det nyfödda barnets lunga mot inflammatorisk skada. Vi kommer att studera med vilka mekanismer moderns inflammation minskar barnets vulnerabilitet för att utveckla BPD. Projektet testar också vilka markörer som kan användas för att tidigt identifiera barn som kommer att utveckla BPD. Vi har kunnat visa att vissa inflammatoriska och anti-inflammatoriska markörer i magsäcksvätskan efter förlossningen är starkt relaterade till senare utvecklling av BPD. Detta projekt har genererat ny information om de mekanismer som förorsakar eller förhindrar inflammatorisk lungskada hos nyfödda barn. Informationen kan användas som bas för att utveckla nya sätt att behandla eller förebygga BPD. Summary Bronchopulmonary dysplasia (BPD) is the major chronic lung disease in infants and children. It is known that inflammation is associated with the development of BPD, but the pathogenesis of BPD is unknown. The production of the inflammatory cytokine interleukin (IL)-1 is increased in lungs of patients with chronic obstructive pulmonary disease (COPD) and asthma and in the lungs of children with bronchopulmonary dysplasia (BPD). We have shown that expression of IL-1 in lungs causes pulmonary inflammation, emphysema, and airway remodeling in adult mice (Lappalainen et al., 2005). Perinatal pulmonary expression of interleukin (IL)-1 is sufficient to cause a lung disease strikingly similar to BPD, characterized by inflammation, impaired alveolarization, poor postnatal growth, and increased mortality in infant transgenic mice (Bry et al., 2007). 86

89 The goal of the present project is 1) to identify important pathogenetic mechanisms of BPD, 2) to study the role of inflammation in abnormal angiogenesis and lymphangiogensis in the trachea, 3) to study whether inflammator mediators in gastric aspirate fluid can be used to predict the development of BPD in neonates. Aim 1. Role of integrin beta6 in lung injury in the newborn. beta6 integrin plays a critical role in regulating inflammation in the adult lung. Aim 1 tests the hypothesis that integrin beta6 is an important mediator in inflammatory lung injury in the newborn. We have shown that integrin beta6 deficiency protects the lung against the development of BPD in mice. Integrin beta6 is an activator of the profibrotic cytokine transforming growth factor beta (TGF-beta). We are currently studying whether blocking TFG-beta protects the lung against inflammatory injury. Inhibiting beta6integrin or TGF-beta activation has potential clinical applications in treating BPD in the human. Aim 2. Role of matrix metalloprotease (MMP)-9 in BPD. Increased activity of matrix metalloproteinase (MMP)-9 is associated with the development of BPD. Aim 2 tests the hypothesis that MMP-9 participates in the development of lung injury of the newborn. MMP-9 is increased in the lungs of infants developing BPD and has been thought to participate in the pathogenesis of this illness. Our study shows that MMP-9 activity instead protects the neonatal lung against injury. Thus blocking MMP activity in the newborn lung, which has been suggested as a preventive therapy for BPD, may in fact be harmful. Aim 3. Influence of maternal inflammation on neonatal inflammatory lung injury. Maternal inflammation is a common antecedent of premature labor. Little is known about the influence of maternal inflammation on pulmonary inflammation in the newborn. Our results show that inflammation in the mother protects the infant against pulmonary inflammatory injury if maternal inflammation precedes inflammation in the fetal or newborn lung, whereas this protection does not occur if maternal and fetal inflammation occur simultaneously. These results help us to understand why some infants exposed to maternal inflammation get BPD whereas others do not. Aim 4. Influence of IL-1 on angiogenesis and lymphangiogenesis in airways. Since IL-1 is a known angiogenic growth factor, we seek to determine whether IL-1 induces angiogenesis and lymphangiogensis in airways, and if so, by what mechanism. Edema occurs in asthma and other inflammatory diseases when the rate of plasma leakage from blood vessels exceeds the drainage through lymphatic vessels and other routes. We have shown that both angiogenesis and lymphangiogenesis are abnormal in the trachea of IL-1-expressing mice. This may lead to bronchial lymphedema and exaggerated airflow obstruction. Correction of abnormal angioand lymphangiogenesis may benefit the treatment of asthma and other inflammatory airway diseases. We are currently studying the mechanisms of abnormal angio- and lymphangiogenesis in inflamed lungs. Aim 5. Inflammatory and anti-inflammatory cytokines in gastric aspirate fluid at birth as predictors of developing BPD. Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar Lukkarinen H, Hogmalm A, Lappalainen U, Bry K. Matrix metalloproteinase-9 deficiency worsens lung injury in a model of bronchopulmonary dysplasia. Am J Respir Cell Mol Biol 2009 Jul;41(1): Bäckström E, Lappalainen U, Bry K. Maternal IL-1beta production prevents lung injury in a mouse model of bronchopulmonary dysplasia. Am J Respir Cell Mol Biol 2009 May 1 [Epub ahead of print]. Hogmalm A, Sheppard D, Lappalainen U, Bry K. Beta6 Integrin Subunit Deficiency Alleviates Lung Injury in a Mouse Model of Bronchopulmonary Dysplasia. Am J Respir Cell Mol Biol 2009 Aug 28 [Epub ahead of print]. Doktorsavhandling Anna Hogmalm. Mechanisms of lung injury in a mouse model of bronchopulmonary dysplasia. Göteborgs universitet Pågående doktorandprojekt Erica Bäckström. Influence of stage of lung development and of maternal inflammation on IL-1induced lung injury in fetuses and newborn: studies in transgenic mouse models of bronchopulmonary dysplasia (BPD). 87

90 Neonatologi TOBY-studien: hypotermibehandling av nyfödda asfyktiska barn Huvudman Anders Flisberg Medarbetare Kerstin Allvin Hrolfur Brynjarsson Karin Sävman Klara Thiringer 1 The TOBY Study Group 2 1 An/Op/IVA, SU/Östra 2 Imperial College, London, UK Finansiärer The Medical Research Council, London, UK The Department of Health, London, UK Bakgrund Asfyxi i nyföddhetsperioden är bakomliggande orsak till 23% av alla barn (fyra miljoner) som globalt sett dör i neonatalperioden (Lawn JE et al. Lancet 2005:365(9462): ). I västvärlden är incidensen av post/intrapartal asfyxisk ischemisk encefalopati (HIE) mellan 1-2 per förlossningar. Forskning under de senaste decennierna har till del funnit förklaringar till de cellullära mekanismerna som ligger bakom neuronskadan efter ett asfyktiskt insult. Metod Studien inkluderade 325 nyfödda barn. Av dessa var 18 från Sverige (nio från Göteborg) och man använde sig av 72 timmars helkroppskylning. Resultat I hypotermigruppen ses: gisk funktionsnedsättning (vid 18 månaders ålder) ingen skillnad avseende biverkningar mellan grupperna Slutsats Insamling av barnen i Göteborg skedde från november 2005 till november Resultatet från Toby-studien stödjer/bekräftar resultaten från de tidigare studierna. Hypotermi är nu en etablerad terapi vid asfyxi hos nyfödda fullgångna barn. Vetenskaplig rapport Publicerad originalartikel Azzopardi D, Brocklehurst P, Edwards AD, Halliday H, Levene M, Thoresen M, Whitelaw A, Ayers S, Bowler U, Gallagher M, Juszczak E, Mulhall C, Strohm B, Azzopardi D, Brocklehurst P, Edwards AD, Juszczak E, McIntosh N, Azzopardi D, Baumer H, Brocklehurst P, Doré C, Elbourne D, Parnell R, Cooke R, Davies H, Johnson A, Richmond S, Yudkin P, Gates S, Juszczak E, Quigley M, Eddama O, Henderson J, Petrou S, Kapellou O, Dyet L, Porter E, Mero G, Vollmer B, Goldstein 88

91 E, Hutchon B, Hagmann C, Johnson S, Ramenghi L, Rutherford M, Azzopardi D, Edwards AD, Kapellou O, Corcoran P, Szabó M, Róka A, Bodrogi E, Maalouf E, Harris C, Whitelaw A, Lamburne S, Robertson N, Kapetanakis A, Farrer K, Kay-Smith L, Halliday H, Sweet D, Weindling M, Burke AS, Thoresen M, Tooley J, Kemp J, Currie A, Hubbard M, Amess P, Thiringer K, Flisberg A, Levene M, Harrop A, Watkin S, Jayasinghe D, Adams E, Lothian C, Blennow M, S, Rose S, Kumararatne B, Greig L, Clarke P, Fellman V, Abara R, Armstrong D, Murray D, Metsaranta M, Simpson J, Matthes J, MacDonald P, Cherian S, Jackson L, Munyard P, Quinn M, Mitchell S, Sinha S, Eason J, Hallman M. Moderate hypothermia to treat perinatal asphyxial encephalopathy. N Engl J Med 2009 Oct 1;361(14):

92 Neonatologi Ögon och synskador hos prematurfödda barn I Huvudman Ann Hellström [email protected] Medarbetare Eva M Andersson II Susann Andersson *I Marita Andersson Grönlund I Eva EngströmI, II Gunnel Hellgren I Anna-Lena HårdI, II Margareta Hök Wikstrand *I Chatarina LöfqvistI, II Aimon NiklassonI, II Marianne Rythén *I Jón Reynir Sigurdsson *I Karin Sävman I * Doktorand Finansiärer ALFI, II De Blindas VännerI, II FoU Västra Götaland I Göteborgs LäkaresällskapI, II Svenska Läkarsällskapet I Torsten & Ragnar Söderbergs StiftelseI, II VetenskapsrådetI, II VINNOVA I, II Vi har visat att insulin-like growth factor 1 (IGF-I) är en faktor som sjunker drastiskt när man föds för tidigt och att låga nivåer av IGF-I hos prematurfödda barn är starkt kopplade till allvarliga defekter i kärlutvecklingen i ögat (prematuritetsretinopati, (ROP)). Det långsiktiga syftet med detta projekt är att studera om substitutionsterapi med IGF-I, upp till fysiologiska intrauterina nivåer, kan skydda mot den ovan nämnda synhotande kärlsjukdomen i ögat. I ett första skede har vi genomfört en fas I studie- en farmakokinetisk studie av intravenös administration av komplexet IGF-I/BP-3. Betydelsen av projektet är att ge ytterligare kunskap om IGF-I s roll under en kritisk utvecklingsfas och kan komma att erbjuda terapi för att förhindra och minska kärl- och neuronal morbiditet hos prematurfödda barn. Fem barn har erhållit en dos av komplexet IGF-I/BP-3, inga biverkningar sågs och dosering för en FAS II prövning är fastställd. För tidigt födda barn drabbas i hög utsträckning av en speciell kärlsjuka i ögat, s.k. prematuritetsretinopati (ROP). ROP är idag en av de vanligaste orsakerna till synnedsättning/blindhet hos barn. Även om man idag kan behandla ROP med hjälp av laser blir drygt 1/4 av de behandlade blinda och hälften får en grav synnedsättning. Experimentella och kliniska studier har visat att tillväxtfaktorn Insulin like growth factor 1 (IGF-I) är starkt kopplad till utvecklingen av ROP. En nyligen publicerad studie har visat att prematurer som utvecklar ROP och annan sjuklighet kopplad till för tidig födelse, når aldrig upp till de nivåer av IGF-I i blodet som foster har i motsvarande ålder intrauterint. Flertalet experimentella studier har även visat på IGF-I s neurotropa roll, och substitution med IGF-I skulle således även kunna påverka hjärnans utveck- patientgrupper samt till de prematurer som ingick i FAS I prövningen. Summary In a prematurely born infant, retinopathy of prematurity (ROP) occurs because factors that are normally present in the third trimester are missing. Furthermore, the infant is exposed to factors that would normally not be present in the third trimester (e.g. hypo-/hyperoxia). The overall aim of the clinical and experimental studies is to clarify processes underlying ROP and to explore preventative possibilities of this disease. The research project has focused on: (1) Evaluation of the role of omega-3 fatty acids for ROP development and supplementation therapy with omega-3 in experimental and clinical studies. (2) Evaluation of additional risk factors, new screening methods and outcome for ROP in large national and international studies. (3) Evaluation of 90

93 The techniques used, besides clinical examinations including growth variables and digital image analysis of ocular fundus photographs, are laser capture microdissection, confocal microscopy, real time PCR, bioinformatics approach to DNA microarrays, proteomics (SELDI) and lipidomics. Our studies suggest a number of ways to intervene medically in the disease process. These studies on the disease mechanisms and the develop- tion in the morbidity of preterm infants. WINROP - en metod för att minska screening och för tidig upptäckt av synhotande retinopati II Summary We have previously developed and published an algorithm WINROP based on serial neonatal measurements of body weight and serum insulin like growth factor 1 (IGF-I) levels, which we showed to be predictive for ROP development (Löfqvist C et al. 2006). The article rendered an editorial Screening for Retinopathy of Prematurity- The Promise of New Approaches. The algorithm has now been further developed (web based) and validated prospectively on 50 children screened for ROP We found that WINROP predicted early (mean 10 weeks) all infants who later developed proliferative ROP requiring treatment (sensitivity 100 % and specificity 54%) (Löfqvist C et al. 2009). We have now taken the WINROP algorithm one step further using only serial weight measurements, excluding blood sampling for measuring IGF-1 levels. WINROP predicted early all infants who later developed proliferative ROP requiring treatment and correctly identified 76% of those who did not develop proliferative ROP, and would thus not need any ophthalmologic screening (Hellström A et al. 2009). Applying these figures to the European preterm population the number of ophthalmologic examinations could be safely reduced by examinations/year, yet include 100 % of infants requiring treatment for ROP. Introduction of WINROP in the screening process would be beneficial as early identification of children at risk may lead to the initiation of interventions. Internationally, health personnel could focus on the right patients at the right time and not least WINROP is very cost effective to make better use of limited resources. The next step is now to apply this promising validated screening tool to new and larger populations of preterm infants at risk for developing ROP requiring treatment. Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar Hellgren K, Hellström A ined with magnetic resonance imaging of the brain. Acta Ophthalmol 2009 Nov;87(8): Andersson S, Hellström A. Abnormal optic disc and retinal vessels in children with surgically treated hydrocephalus. Br J Ophthalmol 2009;93(4): Grönlund MA, Aring E, Strömland K, Landgren M, Svensson LA, Hellström A. Ögon- och synförändring vanligt hos adopterade från Östeuropa. Läkartidningen 2009;106(10): Hansen-Pupp I, Engström E, Niklasson A, Fellman V, Berg A-C, Löfqvist C, Hellström A, Ley D. Fresh-frozen plasma as a source of exogenous insulin-like growth factor-i in the extremely preterm infant. J Clin Endocrinol Metab 2009;94 (2): Heidary G, Löfqvist C, Mantagos IS, Vanderveen DK, Hellström A, Smith LEH. Retinopathy of prematurity: Clinical insights from molecular studies. Neo Reviews Nov 2009;(10):e

94 Hellström A, Hård A-L, Engström E, Niklasson A, Andersson E, Smith L, Löfqvist C. Early weight gain predicts Pediatrics 2009 Apr;123(4):e Jacobson L, Hård A-L, Horemuzova E, Hammarén H, Hellström A. Visual impairment is common in children born before 25 gestational weeks--boys are more vulnerable than girls. Acta Pediatr 2009;98(2): Löfqvist C, Wilett K, Aspegren O, Smith AC, Aderman C, Connor K, Chen J, Hellström A and localization of the IGF/insulin system expression in retinal blood vessels and neurons during oxygen-induced retinopathy in mice. Invest Ophthalmol Vis Sci 2009;50(4): Löfqvist C, Niklasson A, Engström E, Friberg LE, Camacho-Hübner C, Ley D, Borg J, Smith LE, Hellström A. A pharmacokinetic and dosing study of intravenous insulin-like growth factor-i and IGF-binding protein-3 complex to preterm infants. Pediatr Res 2009 May;65(5): Löfqvist C, Hansen-Pupp I,Andersson EM, Holm K, Smith LEH, Ley D, Hellström A. Validation of a new retinopathy of prematurity screening method monitoring longitudinal postnatal weight and insulinlike growth factor I. Archives of ophthalmology 2009;27(5): Wang X, Hellgren G, Löfqvist C, LiW, Hellström A, Hagberg H, Mallard C. White matter damage after chronic sub- Journal of child neurology 2009;24(9): Grönlund MA, Landgren M, Strömland K, Aring E, Svensson L, Tuvemo T, Hellström A. Relationships between oph- Acta Ophthalmologica 2009 Mar 13 [Epub ahead of print]. Hellström A, Ley D, Hansen-Pupp I, Niklasson A, Smith LEH, Löfqvist C, Hård A-L. New insights into the development of retinopathy of prematurity - importance of early weight gain. Acta Paediatrica 2009 Oct 29 [Epub ahead of print]. Doktorsavhandling Margareta Hök Wikstrand. Pre-, peri- and postnatal influences on ophthalmologic outcome - a study on children born after intracytoplasmic sperm injection (ICSI) and children born preterm. Göteborgs universitet Pågående doktorandprojekt Susann Andersson. Ophthalmologic findings in children with hydrocephalus. Marianne Rythén. Odontological aspects on children born preterm. Jon Sigurdsson. Postnatal outcome in relation to growth variables in ex-preterm individuals. 92

95 Barnmedicin Lungfunktionens utveckling hos underburna nyfödda med och utan bronkopulmonell dysplasi Development of lung function in preterm infants with and without bronchopulmonary dysplasia Huvudman Ola Hjalmarson Medarbetare Hrolfur Brynjarsson Ola Hafström Kenneth Sandberg Finansiärer ALF Hjärt-Lungfonden Neonatala lungsjukdomar är fortfarande ett stort kliniskt problem. Lungan hos de mest underburna barnen är utvecklingsmässigt i prealveolär fas och drabbas av olika former av lunginsufficiens. Bronkopulmonell dysplasi (BPD) är ett kroniskt tillstånd hos de minsta, som kräver intensiv behandling, medför andningsproblem under barnaåren och kan ha följdverkningar hos vuxna. Vi har utvecklat metoder att kunna värdera mognadsberoende lungfunktionsvariabler och bl.a. visat att underburenhet i sig ger en avvikande lungutveckling och att den är förstärkt vid BPD. Syfte Vi vill nu prospektivt och longitudinellt studera hur lungfunktionen utvecklas hos de mest underburna barnen med särskilt fokus på utvecklingen av BPD för att finna orsaks- och riskfaktorer och söka nya diagnostiska metoder. Vi vill också experimentellt undersöka hur konstant, positiv övertrycksandning (CPAP) påverkar omogna lungors ventilationsfunktion i syfte att optimera denna. Metoder I en oselekterad population mycket underburna barn undersöks arterio-alveolär syrgasdifferens, ventilation, lungvolym, mekanik och gasdistribution jämte förekomst av mognads- och inflammationsmarkörer i ventrikelsekret. Resultaten relateras till kliniska data och till BPD-diagnos. Barn under CPAP-behandling studeras med samma metoder. Betydelse Att öka kunskaperna om neonatal lungsjukdom och förbättra behandlingen är en av de största utmaningarna i modern neonatologi. Projektet kommer att ge viktiga bidrag till detta. Vetenskaplig rapport Publicerad originalartikel Ostergaard E, Schwartz M, Batbayli M, Christensen E, Hjalmarson O, Kollberg G, Holme E. A novel missense mutation in SUCLG1 associated with mitochondrial DNA depletion, encephalomyopathic form, with methylmalonic aciduria. Eur J Pediatr 2009 Jun 14 [Epub ahead of print]. 93

96 Neonatologi Övervakning av hjärnfunktion hos nyfödda barn Monitoring cerebral function in newborn infants Huvudman Ingemar Kjellmer Medarbetare Anders Flisberg Kaj Lindecrantz 1 Nils Löfgren 1 Johan Lövhede 1 Magnus Thordstein 1 Borås Tekniska Högskola och Inst. för Signaler och System, CTH Finansiärer ALF Huvudsyfte Skapa ett system för kontinuerlig, non-invasiv övervakning av cerebral funktion hos sjuka nyfödda barn. Frågeställningar Kan automatiserad frekvens- och poweranalys av den kontinuerliga EEG signalen utnyttjas som övervakningssignal? Kan automatiserad analys av frekvens-innehållet i den diskontinuerliga EEG signalen hos omogna barn utnyttjas för CNS övervakning? Kan samtidig övervakning av cirkulation, syresättning och hjärnfunktion under neonatal intensivvård minska uppkomst och omfattning av hjärnskador hos nyfödda barn? Arbetsmetod EEG registrerades kontinuerligt under första levnadsdygnen hos grupper av nyfödda barn med risk för hjärnskadeutveckling. Registrering och analys skedde via specialutvecklat system (SACS) i samverkan med Klinisk Neurofysiologi och Inst. för Signalbehandling, CTH. Som referens användes experimentella registreringar från omogna lammfoster och nyfödda grisar, som genomgår graderad hypoxi-ischemi. Preliminära resultat Insamlingssystemet fungerar, material delvis insamlat. Även diskontinuerliga EEG är möjliga att analysera kvantitativt. Två frekvensområden i EEG är av speciellt stort intresse: ultralåga frekvenser <0.5 Hz och frekvensområdet Hz som reagerar känsligt vid hypoxi och restitution. Betydelse Förbättrad övervakning av cerebral funktion hos riskbarn förutsättning för minskning av hjärnskador. Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar Dean JM, Farrag D, Zahkouk SA, El Zawahry EY, Hagberg H, Kjellmer I, Mallard C. Cerebellar white matter injury following systemic endotoxemia in preterm fetal sheep. Neuroscience 2009 May 19;160(3): Kjellmer I. The paediatrician--past, present and future--a conversation with Nils Rosén von Rosenstein. Acta Paediatr 2009 Sep;98(9):

97 Neonatologi Longitudinell tidig funktion av IGF-I, sköldkörtel och binjurebark samt inflammatoriskt cytokinsvar i relation till tillväxt hos extremt för tidigt födda barn Huvudman Aimon Niklasson [email protected] Medarbetare Eva Engström Ann Hellström Leif Inganäs Jiri Kofrun Chatarina Löfqvist Finansiärer FoU Västra Götaland Detta projekt är en samverkansstudie mellan olika neonatalcentra i Västra Götaland för att belysa ett sannolikt longitudinellt samspel mellan olika faktorer som kan påverka det extremt underburna barnets tillväxt och hälsa såväl tidigt som senare i livet. Vi har tidigare i en annan longitudinell observationsstudie delvis stödd av regionala FOU medel påvisat ett tidsmässigt samband mellan halten av IGF-I i blodet och utvecklandet av en svår ögonsjukdom hos underburna barn (ROP) samt tillväxt (främst vikt) och delvis nutrition. Detta har lett till planering av studier för att pröva om man kan påverka barnens tillväxt och risk för ROP utveckling genom tillförsel av ex IGF-I. Tillgängligt blod har då ej räckt till mer omfattande analyser. Då neonatologin är en relativt ny verksamhet där överlevnaden först de sista året kraftigt förbättrats saknas fortfarande mycket av basala kunskaper om störningar i endokrinolo gi och tillväxt som betingas av upp till 4 månaders avsaknad av moderkakan. Exempelvis vet man ej huruvida låg thyroideafunktion, som ofta ses hos dessa barn och där ett flertal mindre studier talar för att det finns ett samband mellan graden av funktion och senare neurologiska störningar, betingas av en nedreglering av funktionen beroende på svårigheter med nutrition, infektioner, enbart omogenhet eller om det är ett för individen skadande moment. Då såväl inflammation/infektion, respektive behandling med Levaxin till fullgångna barn med congenital hypothyreos, sänker resp höjer nivåerna av IGF-I, krävs ytterligare kunskaper om detta för att kunna genomföra senare behandlingsstudier. Behandling med Levaxin är enkel och billig (liten motivation från läkemedelsindustrin att bidraga). Studien ämnar därför belysa det longitudinella samspelet mellan tillväxt, tillväxtfaktorer (IGF-I), inflammatoriska cytokiner (IL-6), stress/binjurebarksomogenhet (cortisol) och sköldkörtelfunktion (fritt T4) hos 30 extremt förtidigt födda barn (<28 veckor) upp till fullgången tid. Gruppen följs postnatalt. Resultatet bör kunna vara vägledande inför behandlingsstudier (inklusive powerberäkningar) som är nödvändiga för att veta hur man optimerar behandlingen av dessa barn med hög risk för sequele. Den potentiella behandlingsgruppen har hela livet framför sig, är ej ringa till antalet och global. 95

98 Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar Hansen-Pupp I, Engström E, Niklasson A, Berg AC, Fellman V, Löfqvist C, Hellstrom A, Ley D. Fresh-frozen Plasma as a Source of Exogenous Insulin-like Growth Factor I in the Extremely Preterm Infant. J Clin Endocrinol Metab 2009 Feb;94(2): Roswall J, Bergman S, Almqvist-Tangen G, Alm B, Niklasson A, Nierop AF, Dahlgren J. Population-based waist circumference and waist-to-height ratio reference values in preschool children. Acta Paediatr 2009 Oct;98(10): Hellström A, Hård AL, Engström E, Niklasson A, Andersson E, Smith L, Löfqvist C. Early weight gain predicts reti- Pediatrics 2009 Apr;123(4):e Löfqvist C, Niklasson A, Engström E, Friberg LE, Camacho-Hübner C, Ley D, Borg J, Smith LE, Hellström A. A pharmacokinetic and dosing study of intravenous insulin-like growth factor-i and IGF-binding protein-3 complex to preterm infants. Pediatr Res 2009 May;65(5): Kriström B, Dahlgren J, Niklasson A mone treatment predicts the long-term prepubertal growth response in children. BMC Med Inform Decis Mak 2009 Jan 12;9:1. 96

99 Neonatologi Grupp B streptokocker: förändringar i serotypdistribution, ytproteiners genotyper samt anti- område Group B streptococci changes in serotype distribution, surface protein Huvudman Elisabet Persson [email protected] Medarbetare Stefan Berg Ingemar Tessin Birger Trollfors Finansiärer Frimurare- Barnhusdirektionen Göteborgs Läkaresällskap Bakgrund Grupp B streptokocker (GBS, streptococcus agalactiae) är en av de viktigaste bakterierna som orsakar svåra infektioner (sepsis och meningit) hos nyfödda och hos vuxna med allvarlig underliggande sjukdom. Trots intensivvård och tidigt insatt antibiotikabehandling är risken stor för död (barn 5%, vuxna 8- tigaste orsaken till sepsis och meningit hos nyfödda och barnen blir oftast smittade under förlossningen eller strax innan denna. Barn till koloniserade mödrar blir koloniserade i ca 50% och av dessa utvecklar ca 1-2 % svår GBS sepsis. GBS är en vanlig orsak till prematur födsel och sena missfall. GBS IB, II-VIII). Distributionen av kapselserotyper varierar regionalt, över tid och mellan befolkningsgrupper. Bakterien har ytproteiner vilka liksom kapselpo- en ny metod vilken kan användas att kartlägga hur ytproteinerna varierar och vara ett komplement till epidemiologisk kartläggning av serotyper. En intensiv forskning pågår för att få fram vacciner mot GBS. Vaccinforskningen har främst följt två linjer: Vacciner baserade på kapselpolysackarider respektive vacciner baserade på ytproteiner. Vacciner baserade på polysackarid kan behöva ändras beroende på variationer av serotyper över tid. För- isolaten och att man ska kunna framställa vacciner baserade på endast några få av dessa proteiner. Att konjugera kapselpolysackarider med ett ytprotein leder till immunologisk effekt både av polysackariderna och ytproteinet samtidigt som proteinkonjugeringen ger ett bättre immunologiskt minne än enbart poysackaridbaserat vaccin. Ett vaccin givet till mödrar eller yngre kvinnor skulle skydda barnet både från att smittas i samband med förlossningen och att drabbas av sen GBS meningit vilken oftast inträffar mellan 1-3 månaders ålder och ger en hög risk för neurologiska sequele. Vi har studerat serotyper hos invasiva GBS-isolat i västra Sverige under och och funnit att serotypsdistributionen förändras mycket över tid och inom samma befolkningspopulation. Inom epidemiologisk GBS forskning har tidigare ytproteinerna alpha c protein och beta c protein använts som tillägg till serotypning. Vi kunde 2007 visa att genotypning av 6 ytproteiner gav en säkrare typning. En stor andel av gravida kvinnor behandlas under förlossningen med antibiotika för att förhindra tidig neonatal sjukdom hos barnet. Oftast ges penicillin som behandling men som alternativ används makrolid, klindamycin eller doxycyklin. En oroväckande ökning av resistens mot de tre sistnämnda medlen har observerats. 97

100 Syfte Att följa incidens, sjukdomsmanifestation av invasiv GBS sjukdom i västra Sverige hos både barn och vuxna. Att följa förändringar i kapselserotyper inom västra Sverige Att följa förändringar av gener vilka kodar för de sex vanligaste immunogena ytproteinerna hos GBS inom västra Sverige Att följa resistensutveckling hos GBS mot antibiotika inom västra Sverige Frågeställning/Hypoteser Hur skall ett vaccin vara komponerat för att skydda så många barn/vuxna som möjligt? Hur ofta måste ett konjugerat serotypsbaserat vaccin förändras för att skydda? Uppkommer nya serotyper? Förändras ytproteinerna på samma sätt som kapselserotyperna? Vilka antibiotika skall användas mot GBS?, när skall de användas? Finns det kloner av GBS som är mer invasiva än andra? Förändringar hos bakterien hos barn/vuxna? Metod: Gruppindelning Vuxna/barn Metod: Databearbetning Data kommer att matas in i en microsoft acessdatabas och databearbetning kommer att ske med microsoft Access och Excel. All databearbetning av patientuppgifter kommer att vara kodat. Enskilt patient kommer inte 98

101 Neonatologi Inflammatorisk aktivering en gemensam faktor bakom för tidig födsel och neurologisk funktionsstörning hos barnet? Uppföljningsstudie vid sju års ålder Huvudman Karin Sävman Medarbetare Tomas Bokemark Elsa Bona Ann Hellström Anna-Lena Hård Anna Thorell Finansiärer FoU Västra Götaland Göteborgs Läkaresällskap Det för tidigt födda barnet löper en betydande risk att utveckla hjärnskador med bestående funktionshinder som följd. Förutom CP-skador och utvecklingsstörning är komplicerade synstörningar och problem med koncentration/uppmärksamhet samt inlärning vanliga. Nyligen publicerade studier visar att över 50% av de allra minsta barnen drabbas av neurologiska, synmässiga eller kognitiva störningar. Infektion i fostervatten och fosterhinnor, s.k. chorioamnionit, är sannolikt en vanlig orsak till för tidig förlossning, men tros också vara direkt kopplad till utvecklingen av hjärnskador hos barnet. I denna studie följs barnen till ca. 300 mödrar som ingått i en studie av infektion i samband med prematurt värkarbete och där prover tagits från fostervatten, moderkaka och navelsträngsblod. De barn som fötts innan 34 veckors gestationsålder (124 st.) har sedan genomgått upprepade ultraljudsundersökningar av hjärnan samt barn) har även genomgått en omfattande uppföljning med synbedömning, neurologbedömning samt neuropsykolog-bedömning vid två år ålder. Denna visar att 15% av barnen hade betydande handikapp som CP-skada, blindhet eller utvecklingsstörning. Rekryteringen av barn har skett under en dryg fyraårsperiod vilket innebär att bearbetningen av data från tvåårskontrollen fortfarande pågår. Vi vet därför ännu inte i vilken grad förekomsten av chorioamnionit har påverkat barnens neurologiska eller mentala utveckling. Det är dessutom i denna ålder för tidigt att bedöma mindre uttalade kognitiva svårigheter, beteendeproblematik och mer sammansatta synproblem. Nyare studier visar att de för tidigt födda barnens svårigheter ofta blir mer påtagliga då de blir äldre och ställs inför mer komplicerade uppgifter. Vi vill i denna studie fortsätta uppföljningen av dessa barn som vi har en unik kunskap om, med omfattande data insamlade med början redan innan barnet fötts. Vi planerar därför att åter bedöma barnen i samband med skolstart (7-8 års ålder). I undersökningen ingår läkarbedömning med neurologisk bedömning samt inhämtande av uppgifter om tillväxt och sjuklighet (barnläkare/barnneurolog), motorisk bedömning (sjukgymnast), bedömning av synfunktion (barnögonläkare) samt neuropsykologisk utvecklings- och beteendebedömning (psykolog). Samtliga barn har fötts på SU, men en stor del av barnen har remitterats dit i samband med för tidig födsel och därefter vårdats och följts upp på respektive hemortssjukhus. Resultaten är därmed av intresse för hela regionens förlossnings- och nyföddhetssjukvård och kan på sikt påverka våra rutiner för omhändertagande av mödrar med hotande förtids- Vetenskaplig rapport Publicerad originalartikel Mattsson N, Sävman K, Österlundh G, Blennow K, Zetterberg H. Converging molecular pathways in human neural development and degeneration. Neurosci Res 2009 Dec 2 [Epub ahead of print]. 99

102 Neonatologi Screening av cytomegalovirusinfektion hos prematurt födda barn för att upptäcka hörsel- och/ eller organskada I Huvudman Ingemar Tessin [email protected] Medarbetare Leif Inganäs I Radi Jönsson I Jiri Kufron I Jan-Åke Liljeqvist I Elisabet Persson I Kerstin Rex I Kenneth Sandberg II Finansiärer FoU Västra Götaland I MedImmune, Inc., Gaithersburg, Maryland, USA II Prevalensen av cytomegalovirus (CMV) infektion är hög globalt och den vanligaste orsaken till intrauterin infektion av foster. CMV-infektion kongenitalt är en fruktad komplikation under graviditet där fostret kan utveckla svåra skador med missbildningar och mental retardation. Majoriteten av CMV-infekterade nyfödda barn har dock atypiska eller inga symtom men där CMV ändå kan ge olika organ och/eller hörselskador. Dessa skador diagnostiseras oftast sent eftersom vi idag inte har något screeningprogram. Ett nyligen uppmärksammat problem är att CMV reaktiverar lokalt i bröstkörteln hos nästan alla CMV-infekterade nyförlösta mödrar och kan därmed smitta barnet via bröstmjölken. Hos fullgångna barn ger denna postnatala infektion sällan skador men kan hos för tidigt födda barn ge organskada och hörselhandikapp. Dessa barn utgör därför en riskgrupp och är av speciellt intresse eftersom födda barn med graviditetslängd <28 veckor ökar successivt, och i Västra Götalands upptagningsområde föds cirka 60 kraftigt underburna barn årligen. Aktuellt projekt syftar till att upptäcka kongenital och postnatal CMV-infektion hos alla prematurt födda barn (<28 veckor) i Västra Götaland genom ett samarbetsprojekt mellan neonatalavdelningarna och hörselvårdsenheterna inom SU, NU, Borås och Skövde samt virologiska laboratoriet SU. Initialt kommer serum att analyseras hos modern för att upptäcka anti-cmv IgGantikroppar som markör för tidigare genomgången infektion. Hos CMV-positiva mödrar samlas bröstmjölk och hos barnet samlas urin varannan vecka och infektion (positiv realtids-pcr) följs denna riskgrupp av barn varannan vecka normalt vårdas på neonatalavdelningen. Från blodprovet analyseras även leverenzymer och bilirubin. Dessa barn följs upp med polikliniska kontroller efter hemskrivning vid biologisk ålder av två månader, 5-6 månader och månader med läkarundersökning och utsöndring av CMV i urin. Hörseltest kommer att utföras vid 2 månader, 5-6 månader samt 18 månaders ålder. För barn som föds till CMV-positiva mödrar men inte smittas med CMV utförs hörseltest vid 2 månader, 5-6 månader samt 18 månaders ålder. Enstaka barn kommer sannolikt att utveckla symtomgivande CMV-infektion. Vid tecken till progressiv hörselskada och/eller svår organskada inleds behandling på kliniska grunder med antivirala läkemedel eller immunoglobulin. För de CMV-positiva barn som utvecklar progressiv hörselskada kan också behandling med bl.a. kokleaimplantat rekommenderas. Studien avser att pågå under tre år varför cirka 180 mödrar och barn kommer att inkluderas. CMV-infektion hos prematurt födda är idag en förbisedd diagnos där tidig upptäckt kan minska eller förhindra organskador och hörselhandikapp genom intervention. 100

103 Syfte Studien syftar till att kartlägga hur vanlig kongenital (medfödd) och postnatal (tidigt förvärvad) cytomegalovirus (CMV) infektion är hos prematurt födda barn (<30 veckor) i Västra Götaland och hur många av dessa barn som utvecklar hörselskada och/eller organskada. Vidare skall vi studera om transmission av CMV till barnet via bröstmjölk påverkas av mängd CMV (viral load) i bröstmjölk. Bakgrund Seroprevalensen av cytomegalovirusinfektion har ökat i Sverige de senaste 30 åren. I en nyligen publicerad studie påvisades anti-cmv antikroppar som markör för genomgången infektion hos 58% av barn mellan 9-12 år. CMV är den vanligaste intrauterina infektionen där incidensen varierar mellan 0,5-2%. Hörselnedsättning är ett av de vanligaste förekommande svåra funktionshinder och kongenital CMV-infektion ger årligen grav hörselskada hos cirka barn i USA. I en nyligen genomförd studie i Sverige visades att cirka 20% av ler vaga generella symtom som ofta förbises. Vi vet idag inte hur många barn som skadas av CMV-infektion i Sverige eftersom screeningprogram saknas. Prematurt födda barn utgör en speciell riskgrupp för infektio- Screening av CMV är viktig eftersom antiviral behandling eller intravenöst immunoglobulin kan förhindra symtomgivande progressiv hörsel och/eller organskada. CMV smittar postnatalt med bröstmjölk, kontaktsmitta mellan barn eller via sexuell kontakt. Transmission via bröstmjölk bland nyfödda har uppmärksammats de sista åren speciellt bland prematurt födda barn. Det är dock allmänt accepterat att risken att förvärva CMV-infektion via bröstmjölk uppvägs av att bröstmjölksuppfödning har ett stort värde för barnet. I denna situation är screening av bröstmjölk och barn viktig för att om mamman har anti-cmv IgG-antikroppar. Varför en del smittas är oklart men i en studie fann man en klar korrelation mellan mängd CMV i bröstmjölk (viral load) och transmission. Effekter på hörselutvecklingen vid asymtomatisk CMV-infektion är sparsamt studerat och inga data från Sverige föreligger. svis är kongenital och postnatal CMV-infektion underdiagnostiserade tillstånd där tidig upptäckt kan vara avgörande för att förhindra framtida handikapp. Projektet pågår projektprotokollet för inkluderade patienter pågår under Inklusionen av patenter avslutades vid årskiftet 2009/2010. Motavizumab for prophylaxis of respiratory syncytial virus in high-risk children: a noninferiority trial II Palivizumab (Synagis ) är en monoklonal antikropp som ges till för tidigt födda barn i syfte att öka infektionsförsvaret mot RS-virus. I stora studier har man visat att inläggning på sjukhus under spädbarnsåret av vid födelsen mycket för tidigt födda barn har minskat med cirka 50% efter profylax med palivizumab. För att kunna studera effekten av denna typ av mediciner behövs mycket stora patientmaterial och mer eller mindre globala studier krävs. Vi har deltagit i en global studie vid utprövning av effekt och säkerhet för en ny RS-antikropp inkluderades under tre infektionssäsongen, den första och tredje på norra halvklotet medan man inkluderade patienter i den andra på södra halvklotet. Vi bidrog med 25 patienter. Inklutionskrav var förutom underburenhet (i vårt fall <27 gestationsveckor vid födelsen) eller utveckling av bronkopulmonell dysplasi (BPD) under nyföddhetsperioden oavsett gestationsålder. Om inte barnet hade BPD 101

104 skulle det vara yngre än sex månader vid inklusionstillfället, annars yngre än 24 månader. Studien var fas-3 och dubbelblind, där motavizumab jämfördes med palivizumab. Läkemedlen gavs varje månad under fem månader. biverkning. Vetenskaplig rapport Publicerad originalartikel Carbonell-Estrany X, Simões EA, Dagan R, Hall CB, Harris B, Hultquist M, Connor EM, Losonsky GA; Motavizumab Study Group; Ferrero F, Graña M, Szyld E, Vain N, Carmichael A, McCreanor J, Nissen M, Roberton D, Robertson C, Wake C, Wilson A, Berger A, Resch B, Salzer H, Sterniste W, Araujo O, Berezin E, Cintra O, da Cunha C, Filho N, Hein N, Lima M, Stein R, Dachev S, Galabov I, Georgieva A, Ghenev E, Hristova E, Ilieva V, Krasteva M, Nedkova V, Rosmanova R, Slancheva B, Bacheyie G, Bigsby K, Blayney M, Boucher F, Chiu A, Hui C, Langley J, Lebel M, McDonald J, Mitchell I, Paes B, Robinson J, Singh A, Tan B, Abarca K, Fernandez P, Lindemann C, Mena P, Novoa J, Peña V, Vivanco G, Biolek J, Cihar M, Dort J, Hanzl M, Honomichlova H, Janota J, Kantor L, Kokstein Z, Macko J, Podesvova H, Plavka R, Stranak Z, Zach J, Albertsen P, Dirdal M, Nørgaard-Hansen K, Valerius N, de la Pintiere A, Escande B, Gire C, Glorieux I, Guillermet C, Kacet N, Le Bouedec S, Leke A, Lenclen R, Picaud J, Pinquier D, Roze JC, Saliba E, Sarlangue J, Semama D, Walther M, Chambery CH, Berner R, Harms K, Horneff G, Kattner E, Liese J, Lieser U, Möller O, Pirmin H, Poeschl MJ, Rascher W, Rech A, Rieger C, Roos R, Schmitt HJ, Schroten H, Seidenberg J, Ta VH, Trotter A, Uhlig T, Vogtmann C, Arvanitakis S, Constantopoulos A, Emporiadou M, Tsanakas I, Xanthou M, Adamovich K, Balla G, Alexy M, Dicso F, Ertl T, Fejes M, Fekete G, Hajdu J, Machay T, Nagy A, Szabo E, Szonyi G, Kristjansson S, Ashkenazi S, Y, Shinwell E, Somekh E, Zangen S, Barbieri I, Bellu R, Bevilacqua G, Boldrini A, Carnielli V, Chirico G, Colombo A, Fabris C, Faldella G, Gancia G, Lanari M, Macagno F, Messner H, Rinaldi G, Tagliabue P, Zanini R, Brown P, Jackson P, Trenholme A, Weston P, Dawid G, Borszewska-Kornacka M, Gadzinowski J, Górnicka G, Kassur-Siemienska B, Kojro- Wojcieszonek A, Korball P, Lauterbach R, Lewanowicz W, Mackowska K, Piotrowski A, Swiatkowska H, Szczapa J, Szczepanski M, Tetiurka B, Avrusin S, Baltserovich N, Galustyan A, Iljenko L, Kozlova L, Strachounski L, Solovieva O, Uchaikin V, Antelo J, Carbonell X, Closa R, Domenech E, Fraga J, García Muñoz F, Krauel X, Losada A, Millán L, Molto L, Moro M, Ortíz J, Paisán L, Parades C, Pedraz C, Pérez G, Pérez Frías J, Quero J, Roqués V, Santos M, Sastre L, Taboada M, Valls A, Zapatero M, Bergen Broström E, Ericksson M, Ewald U, Hertzberg T, Swanström S, Tessin I, Arsan S, Kültürsay N, Ozkan H, Yurdakök M, Chetcuti P, Everard M, Hall M, Jani B, Miall L, Mitra A, Mukhopadhyay S, Rose S, Schapira D, Sinha S, Vyas H, Abbasi S, Abughali N, Ahmed A, Aouthmany M, Asmar B, Atz A, Azimi P, Balaraman V, Barnett B, Bernard L, Bernbaum J, Berstein J, Bhatia J, Bifano E, Bonner A, Bratcher D, Bromberg K, Bryant K, Bur- J, Donn S, Dorand R, Duenas M, Eppes S, Farrag H, Fergie J, Fink R, Fox R, Freeman D, Gaglani M, Garland J, Givner L, Gomez M, Goodman G, Grant S, Green M, Gross J, Guthrie R, Hall C, Hardy K, Hargunani D, Henderson F, Holmes A, Hughes P, Imaizumi S, Jung E, Kantak A, Kaufman D, Keisari R, Kelly J, Keyserling H, Krilov L, Lamprecht C, Lee H, Lesnick B, Lessin H, Lieberman J, Mammel M, McNett W, Meissner C, Meloy L, Midani S, Morabito C, Mufson M, Muskovitz L, Nachman S, Null D, Odom M, Park L, Patel B, Piedimonte G, Polak M, Pollara B, Ponthenkandath S, Puppala B, Purswani M, Rhodes T, Riaz M, Romero J, Rubin L, Sadeghi H, Saker F, San Joaquin V, Sanchez P, Schelonka R, Shahzeidi S, Shay G, Shipman S, Shurin P, Simoes E, Smith Y, Sneed J, Speer M, Steichen J, Steinberg E, Stevens J, Stewart T, Sun S, Suterwala M, Thomas B, Timan C, Topper W, Tristram D, Van Dyke R, Wachtel E, Wald E, Wallace J, Welliver R, White R, Wolkoff L, Wright P, Yetman R, Yogev R. Motavizumab for prophylaxis of respiratory syncytial virus in high-risk children: a noninferiority trial. Pediatrics 2009 Dec 14 [Epub ahead of print]. 102

105 Neonatologi Föräldrars närvaro i neonatal intensivvård Parental presence in neonatal intensive care Huvudman Helena Wigert [email protected] Medarbetare Marie Berg Anna-Lena Hellström Finansiärer Adelbertska Forskningsstiftelsen Barnets Lyckopenning Herbert & Karin Jacobssons Stiftelse Kamratförbundet Sahlgrensringen Majblommans Riksförbund I detta projekt kartlades föräldrars närvaro hos sitt barn på neonatal intensivvårdsavdelning (NIVA) samt, undersöktes vilka faktorer som påverkade, underlättade respektive försvårade denna närvaro. När ett nyfött barn behöver vård på NIVA är föräldrarna välkomna att närvara hos sitt barn när de så önskar men det inte alltid möjligt för föräldrarna att bo hos sitt barn. För att kartlägga föräldrars närvarotid och undersöka vad som påverkar, underlättar och försvårar deras närvaro användes beskrivande statistik. Ett närvaroformulär som innefattade registrering av antal timmar som varje förälder var hos sitt barn och en strukturerad frågeguide bestående av tre huvudfrågor användes. Datainsamlingen kom att ske på två neonatalenheter under fyra veckor, 67 föräldrar till 42 barn deltog genom att själva registrera tiden de var på NIVA och därefter genomfördes en individuell intervju med varje förälder utifrån frågeguiden. Analysen gjordes med hjälp av beskrivande statistik i avsikt att nomfördes med One-Way Anova method (Tukey post hoc test). Resultatet visar att föräldrars närvarotid på NIVA varierade beroende på föräldrarnas boendeform. De föräldrar som bodde på avdelningens föräldrarum des någon av de andra tre boendeformerna: familjehotell, hemma eller på BB-avdelning (p< 0,001). Lägst närvarotid hade föräldrar boende på BB-avdelning. Faktorer som påverkade föräldrarnas närvaro var vilja att ta föräldraansvar, barnets tillstånd krävde det, vilja ha kontroll, vilja vara delaktig och för fäder att modern inte kunde närvara. Underlättande faktorer för närvaro var gott bemötande från personalen, en familjevänlig miljö, god vård, möjlighet att komma och gå när man vill, få fortlöpande information och inbjudan till delaktighet. Försvårande faktorer för närvaro var egen ohälsa, en icke-familjevänlig miljö, skötsel av hemmet, hemmavarande barn, bristfällig information, långt avstånd mellan NIVA och BB-avdelning, en ansträngd socio-ekonomisk situation och dåligt bemötande från personalen. ningar ges föräldrar att närvara hos sitt barn på NIVA, och där orsaker till att inte Studien lyfter fram ny information om föräldrars förutsättningar för närvaro på NIVA och visar på att föräldrars närvarotid varierade beroende på föräldrarnas boendeform under barnets vårdtid. Värt att uppmärksamma är att föräldrar boende hemma var mer närvarande hos sitt barn än föräldrar boende på BB-avdelning. 103

106 Orsaken till detta var oftast egen ohälsa, men även miljön. Det långa avståndet mellan NIVA och BB-avdelning orsakade svårigheter för modern att transportera sig till sitt barn på NIVA. Alltså, vårdmiljön försvårade möjligheten till föräldraansvar genom att inte kunna erbjuda möjlighet att bo nära sitt barn på sjukhuset. Genom att erbjuda föräldrar föräldrarum på NIVA ökar deras fysiska närvaro och delaktighet. Summary When a newborn baby needs care in a neonatal intensive care unit (NICU), the parents are welcome to stay with their child whenever they wish, but it is not always possible to stay over night. The aim of the present study was to investigate the time per day parents were present together with their child at the NICU and to identify factors that facilitated and obstructed their presence. In a descriptive study 67 parents of 42 children from two NICUs registered all time they spent at the NICU and then took part in a structured interview. The analysis was carried out with the aim of comparing and elucidating differences in parental s were preformed with the One-Way Anova method (Tukey post hoc test). Parental presence at NICUs varied depending on types of accommodation offered. Those who stayed in parent a family hotel, at home or on a maternity ward. Factors that motivated parental presence were primarily the willingness to take parental responsibility, the child s condition requiring it, and the wish for control. Good treatment by the staff, a family-friendly environment and high quality care were main facilitating factors for parents to be present at the NICU. Obstructing factors were primarily poor health in parents, a non-family-friendly environment, care of the home and of children at home. The result shows that there is a need to develop a family-friendly environment that provides optimal conditions for parents to be with their child in a NICU and to consider the parent s own reason for being or not being present. Vetenskaplig rapport Publicerad originalartikel Wigert H, Berg M, Hellström A-L. Parental presence when their child is in neonatal intensive care. Scand J Caring Sci 2009;24(1):

107 Akutsjukvård och barnkirurgi Neurogen blås- och tarmrubbning hos barn och ungdomar med ryggmärgsbråck I Huvudman Kate Abrahamsson [email protected] Medarbetare Magdalena Arnell- VuMinh *I Gundela Holmdahl II Ulf Jodal I Olof Jonsson II Birgitta Lindehall I Anders MöllerI, II Ulla SillénI, II Eleonor Sjöstrand I Katarina Svedberg I Johan Tranberg* II * Doktorand Finansiärer Drottning Silvias Barnoch Ungdomssjukhus ForskningsfondI, II Petter Silverskiölds MinnesfondI, II Willhelm och Martina Lundgrens MinnesfondI, II vias barn- och ungdomssjukhus i Göteborg sedan lång tid en multidisciplinär teambildning. Anledningen till ett sådant omhändertagande är att inte bara urin- och tarmfunktionen är rubbad, utan pares av nedre extremiteterna är vanligt, liksom hydrocefalus. Barnen är i stor utsträckning rullstolsburna och har oftast en shunt som tryckavlastning för hjärnan. De kognitiva problem, som ofta ses hos dessa barn, har relateras till hydrocefalusproblematiken. Denna innebär bland annat dålig tidsuppfattning och svårigheter att ha struktur på sin dag, vilket påverkar förmågan att sköta rutiner. 1.Långtidscystometri Högriskblåsor hos barn med ryggmärgsbråck betecknas av höga tryck i blåsan, som på sikt är deletärt för njurarna. Behandling med farmaka (s.k. antikolinergika) är den första åtgärden tillsammans med Ren Intermittent Kateterisering. Om detta inte löser problemet är stor kirurgi med bland annat blåsförstoring med tarm det ultimata steget. Undersökningen som fastställer sådan högriskblåsa är standardcystometri, som ingår i det årliga uppföljningsprogrammet. Problemet är dock att denna undersökning bara ger en ögonblicksbild av blåsfunktionen. Syftet är att underska om riskblåsor, d.v.s. de tomtri under 24 timmar än med standardcystometri. 2. Kvinnlig maskulinisering Hos 2/3 av individer med ryggmärgsbråck förekommer endokrinologiska avvikelser. Ökad och maskulin behåring hos kvinnor är förenat med ökad testosteronproduktion ursprungen från binjuren eller från polycystiska ovarier. Polycystiskt ovariesyndrom förekommer hos 5-10% i en normalpopulation. Vid med pubertet får manlig utbredning av hårväxt och förstorade inre blygdläppar som i storlek påminner om en pung. Att ha ett uttalat avvikande utseende av ytliga genitalia påverkar självkänslan, kroppsuppfattningen och försvårar kateterisering. Dessutom är polycystiska ovarier förenat med nedsatt fertilitet. Incidensen av fenomenet och hur ofta tillståndet är förenat med polycystiskt ovariesyndrom är enligt vår kännedom inte tidigare presenterat. Bättre kännedom om fenomenet skulle öka möjligheterna för dessa kvinnor att få behandling. 3. Livskvalitet och livssituation hos vuxna med ryggmärgsbråck jämfört med de åriga individer med ryggmärgsbråck som fortfarande behandlas i barnsjukvården Förekomsten av ryggmärgsbråck har successivt minskat under de senaste decennierna. År 2005 fanns i Sverige 600 individer med ryggmärgsbråck i åldern under 16 år jämfört med 800 år Sedan den medicinska kunskapen 105

108 ökat har mortaliteten minskat dramatiskt. Därför har det totala antalet individer med ryggmärgsbråck inte minskat proportionellt till den minskade förekomsten av antalet födda. Dessa individer behöver ett livslångt medicinskt fortfarande otillräckligt. Det är av stort värde att fortsätta följa och beskriva behov av medicinsk vård, uppföljning och samhälleliga insatser. Studierna jämför den sociala och urologiska situationen hos vuxna med den för andra relevanta grupper och med åringar med ryggmärgsbråck som fortfarande sköts inom barnsjukvården. II 1. Genital långtidsuppföljning och effekter av Coffey-diversion delad och både vagina och anus ligger ventraliserade. På pojkar ligger urinröret som en platta på ovansidan av penis som är kort, bred och ligger uppslagen emot buken. På och 50-talet opererades dessa barn så att urinblåsan togs bort och urinledarna kopplades till nedre delen av tjocktarmen, s.k. Coffeydiversion. Yttre genitalia opererades med den tidens operationsmetod för slutning av clitoris och penis medan urinen passerade via tarmen. Många av dessa patienter har reopererats och givits annan urinavledning på grund av njurskada och ökad risk för cancer i förbindelsen mellan urinledare och tjocktarm. Inom barnurologin råder stor efterfrågan på långtidsresultat av aktuella och tidigare använda behandlingsmetoder och principer. I Sverige har vi genom typ av studier. Ett halvt sekels uppföljningstid är en unik tidsperiod. Att ökad risk för tarmcancer råder även efter att Coffeydiversion ersatts av andra typer av urindeviation är ny kunskap med moraliskt krav på spridning såväl till patienter som till den medicinska professionen. Studier pågår för att värdera risken för malignitetsutveckling år efter Coffeydiversion, värdera njurfunktion, livssituation och livskvalitet jämfört med andra gruppers mot bakgrund av missbildningen i yttre genitalia. re bukväggen. För tidig ruptur av kloakmembranen antas också spela roll. Från internationella studier har siffran 2.4 per födda angetts som ett medeltal d.v.s. 2-3 per år i Sverige. En viss ärftlighet har rapporterats Hos de senare har konkordansen beräknats till 44%, d.v.s. bakgrunden är inte enbart genetisk. Studien ämnar klarlägga patogenesen för BE. Om genetisk orsak klarläggs kan mekanismen förstås och dessutom med Coffeydiversion kommer att tillfrågas om deltagande, liksom ytterligare 30 individer mellan 1-30 år med BE i Västra Götaland. Fenotyp av missbildningen registreras, liksom eventuella hereditet och släktgifte. Föräldrarnas ålder och huruvida modern varit exponerad för kemikalier, infektioner eller använt farmaka tidigt i graviditeten efterhörs. Blodprover tas på patient samt föräldrar. DNA isoleras för molekylära studier och proverna analyseras i kodat skick. Metoderna som kommer att användas är Array-CGH och sekvensanalys och görs i samarbete med Centrum för Molekylär Medicin vid Karolinska institutet och klinisk genetik Sahlgrenska universitetssjukhuset. 106

109 Vetenskaplig rapport Publicerad originalartikel Abrahamsson K, Jodal U, Sillén U. Reference-interval for Serum-creatinine in children and adolescents with myelomeningocele. Scand J Urol Nephrol 2009;43: Pågående doktorandprojekt Magdalena Arnell-VuMinh. Neurogen blås- och tarmrubbning på barn och vuxna med ryggmärgsbråck kontinens, livssituation och livskvalitet. Johan Tranberg. läggning. 107

110 Akutsjukvård och barnkirurgi Kliniska och experimentella studier av urinblåsans funktion hos växande individer Clinical and experimental studies of urinary bladder function in growing individuals Huvudman Ulla Sillén Medarbetare Marc Bachelard Zsuzsa Bartik * Sigge Björnsson Anna-Lena Hellström Gundela Holmdahl Sofia Sjöström * * Doktorand Finansiärer ALF FoU Västra Götaland Frimurarna Barnhusfonden Den övergripande målsättningen är att beskriva normal och onormal blåsfunktion i barnaåren och att söka bakomliggande mekanismer till olika typer av dysfunktioner, liksom utveckling av behandlingsmetoder. Forskningsprojektet är uppdelat i en rad underprojekt: 1. Utvärdering av blåsdysfunktion hos barn med vesicoureteral reflux (VUR) grad 3-4 mellan ett och två års ålder i en nationell studie där barnen (n=200) randomiseras till olika behandlingsalternativ avseende refluxen. Blåsfunktionen utvärderas återigen två år från behandlings start. Avsikten är dels att beskriva prevalensen av blåsdysfunktion vid VUR i denna åldersgrupp, och dels att studera hur de olika behandlingsalternativen av refluxen påverkar en eventuell dysfunktion i blåsan. 2. I en annan nationell randomiserad studie utvärderas behandling av grov medfödd VUR (grad 4-5) i spädbarnsåret med så kallad injektionsbehandling med deflux. Eftersom behandlingsmöjligheter av uttalad VUR i spädbarnsåret saknas, är den primära effekt variabeln refluxförsvinnande. Konstaterad blåsdysfunktion före behandlingen utvärderas ett år senare för att fastställa om tidigt refluxförsvinnande påverkar blåsans funktion. 3. I ytterligare en studie av barn med grov medfödd VUR (n=115), studeras naturalförloppet longitudinellt både beträffande refluxförsvinnande, urinvägsinfektionsförekomst, blåsdysfunktion, njurskadefrekvens och njurskadans eventuella progress under uppföljningen. Förutom den deskriptiva delen studeras riskfaktorer och prognostiska faktorer med användande av multivariata analyser av dessa grova refluxers olika karakteristika. 4. Parallellt undersöker vi också den sedan tidigare kända ärftligheten vid reflux. Cirka 60 familjer, där två eller flera individer har VUR, ingår i en studie där blodprov tagits för genetiska analyser. I ett första steg har kandidatgener (robo och slit) undersökts, och där nya mutationer kan ses hos vissa familjer. Studierna fortsätter med skanning av hela genomet av individer från de 15 familjer som har tre sjuka eller fler. 5. Barn födda med analatresi undersöks beträffande förekomst av blåsdysfunktion. I ett prospektivt samlat material (n=46) visade sig ca 20% ha sådana problem redan under spädbarnsåret. I samtliga fall var denna förenad med missbildningar i ryggmärgen talande för en neurogen blåsrubbning och inte beroende på skada orsakad av det operativa ingreppet för barnets anala missbildning. Barnen följs enligt en speciell plan med upprepade undersökningar av såväl tarm- som blåsfunktion under uppväxten fram till pubertet. Avsikten är att definiera prognostiska faktorer och utarbeta olika behandlingsstrategier relaterade till graden av problem. 108

111 Vetenskaplig rapport Publicerde originalartiklar Abrahamsson K, Jodal U, Sillén U, Reference interval for serum creatinine in children and adolescents with myelomeningocele. Scand J Urol Nephrol 2009;43(3): Borg H, Holmdahl G, Olsson I, Wiklund LM, Sillén U. Impact of spinal cord malformation on bladder function in children with anorectal malformations. J Pediatr Surg 2009;44(9): Duong TH, Jansson UB, Holmdahl G, Sillén U, Hellström AL. Development of bladder control in the first year of life in children who are potty trained early. J Pediatr Urol 2009 Nov 23 [Epub ahead of print]. Marschall-Kehrel D, Feustel C, Persson de Geeter C, Stehr M, Radmayr C, Sillén U, Strugala G. Treatment with propiverine in children suffering from nonneurogenic overactive bladder and urinary incontinence: results of a randomized placebo-controlled phase 3 clinical trial. Eur Urol 2009;55(3): Sjöström S, Bachelard M, Sixt R, Sillén U. Change of urodynamic patterns in infants with dilating vesicoureteral reflux: 3-year followup. J Urol 2009;182(5): Sjöström S, Jodal U, Sixt R, Bachelard M, Sillén U. Longitudinal development of renal damage and renal function in infants with high grade vesicoureteral reflux. J Urol 2009;181(5): Wahll L, Bachelard M, Sjöström S, Sillén U. Is the mode of occurrence of vesicoureteral reflux correlated to bladder function and spontaneous resolution? J Pediatr Urol 2009;5(3): Zu S, Bartik Z, Zhao S, Sillén U, Nordenskjöld A. Mutations in the ROBO2 and SLIT2 genes are rare causes of familial vesico-ureteral reflux. Pediatr Nephrol 2009;24(8): Översiktsartikel Sillén U. Infant urodynamics. J Urol 2009;181(4): Bokkapitel Sillén U. Pragmatic approach to the evaluation and management of non-neuropathic daytime voiding disorders. In: Gerhardt J, Rink R and Mouriquand P, editors. Pediatric Urology. Second Edition. Saunders, Elsevier. 2009: p Doktorsavhandling Göteborgs universitet Pågående doktorandprojekt Zsuzsa Bartik. Helena Borg. Blås- och tarmfunktion vid anorektala missbildningar. Vladimir Gatzinsky. Esophagus atresi- en uppföljning på kort och lång sikt. Linus Jönsson. Vävnads nybildning in vivo En möjlig väg för behandling av long-gap esophagus atresi. Sonja Kruse. Uroterapibehandling vid terapiresistent nattenures. En randomiserad studie. 109

112 Barnneurologi Barnpsykiatri Habilitering Terapiresistent epilepsi och autism påverkas autistiskt beteende av epilepsikirurgisk intervention? Huvudman Susanna Danielsson Medsökande Thomas Ahlsén Christopher Gillberg ** Ulrika Johansson Ingrid Olsson * Bertil Rydenhag 1 Suzanne Steffenburg Gerd Viggedal * Huvudhandlerare ** Bihandledare 1 Neurokirurgi, SU/Sahlgrenska Finansiärer Föreningen Margarethahemmet GlaxoSmithKline Linnea & Josef Carlssons Stiftelse Bakgrund Vid terapiresistent epilepsi kan vissa barn erbjudas neurokirurgisk intervention med goda resultat avseende anfallsfrekvensen. En stor del av dessa barn har neuropsykiatriska funktionshinder, t.ex. autismspektrumstörning. Vid autismspektrumstörning föreligger funktionsstörningar omfattande kommunikation, samspel och begränsningar avseende beteenden och intressen. Majoriteten har ett bestående funktionshinder genom livet och få människor med autismspektrumstörning och utvecklingsstörning som barn kan leva oberoende liv som vuxna. Samtidig förekomst av kognitiva svårigheter och epilepsi kan påverka hur det går på sikt. Kunskapen kring hur epilepsikirurgi påverkar autistiskt beteende är i sin linda. Syfte Att beskriva symtom inom autismområdet hos barn med terapiresistent epilepsi, som utreds inför ställningstagande till epilepsikirurgi före och efter interventionen och undersöka hur barnens symptom påverkas. Metoder Barn med terapiresistent epilepsi som remitteras för utredning inför epilepsikirurgisk intervention på Sahlgrenska Universitetssjukhuset genomgår neuropsykiatrisk utredning. De barn som har autismspektrumstörning blir aktuella för studien. Före och två år efter kirurgisk intervention fylls validerade frågeformulär i av föräldrarna som också medverkar i en 2-4 timmar lång diagnostisk intervju avseende symptom inom autismområdet medan barnet genomgår en autisminriktad lekobservation. Betydelse Studien kan leda till en möjlighet att uttala sig om prognos efter epilepsikirurgi avseende symptomen inom autismområdet. Om dessa barn inte påverkas negativt - utan snarare positivt - styrker det behovet av att tidigare identifiera barnen med autism och svår epilepsi som kan vara behjälpta av epilepsikirurgisk intervention. Vetenskaplig rapport Publicerad originalartikel Danielsson S, Viggedal G, Steffenburg S, Rydenhag B, Gillberg C, Olsson I. Psychopathology, psychosocial functioning and IQ in children with drug-resistant epilepsy before and after epilepsy surgery. Epilepsy Behav 2009;14(2):

113 Barnneurologi Barnpsykiatri Habilitering Dekompressiv kraniektomi hos svårt hjärnskadade vuxna - konsekvenser av den kraniella defekten under tidig rehabiliteringsfas och effekt på återhämtning efter återinsättning av benlambån I Huvudman Ingrid Emanuelson [email protected] Medarbetare Klas Blomgren II Jurgen Broeren II Ingrid van t Hooft V Birgitta Lannering II Annika Lindahl Norberg V Marika Persson IV Catherine RitzénI, VI Bertil RydenhagI, VI Magnus Sabel II Jean-Michel SauryII, III Anette Sjölund II Bo Strömberg V Ann Sörbo* I, VI Anne-Christine Åhlander IV * Doktorand Finansiärer Barncancerfonden II, V FoU Västra Götaland I, VI Frimurare-Barnhusfonden II Märta & Gustav Ågrens Stiftelse IV Netword for Neuroblastoma and CNS tumor research in children (NBCNS) V Sparbanksstiftelsernas Barn/Ungdomsstiftelse IV Wilhelm & Martina Lundgrens Vetenskapsfond 2 III Många faktorer har betydelse för långtidsresultaten efter dekompressiv craniectomi efter massivt cerebralt ödem som är refraktär i förhållande till annan patienter i vegetativt status bland dem som överlever. Uppföljningsstudien visade att 20% av de överlevande patienterna hade förhållandevis bra förutsättningar efter skadan då man mäter utfallet med GOSE. Man såg också att patienterna med traumatisk hjärnskada klarat sig bättre än patienterna med subarachnoidalblödningar. Intervention through IT-supported physical activity to improve cognitive capacity in children treated for brain tumors II Genom att spela dataspel med konditionskrävande övningar (Nintendo Wii) kommer barn att via Internet 30 minuter om dagen att träna och träningsintensitet, kondition och anstängning kan avläsas på ett armband som barnet bär. Barnen har hjälp av en coach som besöker dem och som också kan koppla upp sig på nätet via en webkamera för att kommunicera med barnet. Vi önskar undersöka om barnen vid sidan om den ökade konditionen också gör framsteg när det gäller inlärning och minne genom att testa detta före och efter träningsperioden. Kognitiva svårigheter hos barn behandlade för medulloblastom III Denna studie omfattar åtta barn som testats neuropsykologiskt vid tre tillfäl- vid handen att de har stora bekymmer efter behandlingen men att de utvecklas om än långsamt, mycket långsammare än sina jämnåriga. 111

114 Long-term follow-up of upper-limb function in children with severe traumatic brain injury IV Femton års uppföljning av barn/ungdomar skadade i en svår traumatisk hjärnskada och inriktade på arm/handfunktion. Vid tio- och femtonårsuppföljningen har patienterna svarat på enkätfrågor om arm/handfunktion. Vid tioårsuppföljningen svarade 29/109 att de hade problem och vid femtonårsuppföljningen hade 26 av de ursprungliga 29 fortfarande problem. De erbjöds en undersökning bestående av neurologundersökning av läkare samt arm/handfunktionsstatus av AT och läkare. Neurocognitive, psychosocial and medical follow-up of children treated for brain tumors and their families V Nationellt samarbetsprojekt inom arbetsgruppen rehabilitering inom NBCNS= den nationella styrgruppen inom barncancerfonden för hjärntumörer hos barn. Ett nytt uppföljningskoncept som innefattar neuropsykologisk, psykosocial och pedagogisk uppföljning integreras med det medicinska protokoll som redan görs idag med det s.k. VCTB-protokollet. Stress, neurointensiv vård och tidig rehabilitering hos svårt hjärnskadade barn och vuxna VI Svår traumatisk hjärnskada (TBI), subaraknoidalblödning (SAB) och spontana intrakraniella blödningar (ICH) innebär för många patienter omfattande neurokirurgisk vård och behandling innefattande neurointensivvård. Under denna vårdtid är den största faran cerebral ischemi som kan ge sekundära skador av allvarlig grad som menligt påverkar patientens tillfrisknande. Under vårdtiden är stresspåslaget betydande, och det är oklart i vilken grad detta kan menligt påverka utgången. Vi har tidigare påvisat ett massivt sympaticuspåslag vid just SAB (Naredi et al, Stroke 2000;31: ). av stress och kan mätas. Stressreaktioner kommer också att mätas även då patienter har lämnat neurointensiv- närmaste konfusionella tillstånd under uppvaknande och reorientering. Stressnivåer monitoreras som baseline för varje patient över dygnet samt värden före och efter intervention. 112

115 Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar Emanuelson I hood up to the age of 18 years in the south western Swedish population.based series. Brain Injury 2009;23(7): Horneman G, Emanuelson I. Cognitive outcome in children and young adults who sustained severe and moderate traumatic brain injury 10 years earlier. Brain Injury 2009;23(11): Aaro Jonsson C, Smedler A-C, Leis Ljungmark M, Emanuelson I. Long-term cognitive outcome after neurosurgically treated childhood traumatic brain injury. Brain Injury 2009;23(13-14): Sörbo AK, Blomqvist M, Emanuelsson IM, Rydenhag B. Psychosocial adjustment and life satisfaction until 5 years after severe damage. Int J Rehabil Res 2009;32(2): Pågående doktorandprojekt Bihandledare Ann Sörbo [Huvudhandledare Bertil Rydenhag, Institutionen för neurovetenskap]. Severe brain injury, impact of formalised rehabilitation following acute treatment. Catherine Aaro Jonson [Huvudhandledare Ann-Charlotte Smedler Psykologiska Institutionen KI]. Long-term cognitive outcome of childhood traumatic brain injury. 113

116 Barnneurologi Barnpsykiatri Habilitering Huvudman Christopher Gillberg Medarbetare Eva Billstedt Mats Cederlund Susanna Danielsson Maria Johansson Björn Kadesjö Lena Niklasson Agneta Nydén Suzanne Steffenburg Finansiärer ALF Autism, autismliknande tillstånd och andra psykiatriska handikapptillstånd med debut under första levnadsåren Epidemiologi, genetik, neurobiologi, psyko-social anpassning, behandling och prognos Autism spectrum and related disorders with early childhood onset Epidemiology, genetics, neurobiology, psychosocial adjustment, intervention and outcome This is a further continuation and extension of the cutting-edge longitudinal Gothenburg project examining the prevalence, pathogenesis and outcome of autism spectrum conditions (ASC). It consists of several substudies. There is an epidemiological part: a prevalence monitoring study testing the hypothesis that ASC is increasingly more common, and the extended analysis of data from years ago, including a study of epilepsy in this sample. A clinical part looks at early markers of ASC by following infant siblings of children with ASC and by following school-age children with ASC into adult age. There is focus on comorbidity, and on girls with ASC in this substudy. A genetic part looks at linkage and candidate genes in multiply and singly affected families with ASC. The genetic substudy includes in-depth collaboration with several international centres, in particular with the Pasteur Institute in Paris, France, and a unique total population genetic study performed by the Gothenburg group in the Faroe Islands. There is a particular focus on early neurodevelopmental genes, including the neuroligins, neurexin, SHANK-3 and glutamate genes which mutated in ASC. A pathogenic part deals with aspects of ASC microanatomy, neurochemistry, physiology and radiology in representative groups with ASC and controls. A neuropsychological part examines the role of metarepresenta- part looks at intervention, including effects of new drugs on the core symptoms on ASC. This unique study is at the forefront of international ASC research. Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar Cederlund M, Hagberg B, Gillberg C. Asperger syndrome in adolescent and young adult males. Interview, self- and parent assessment of social, emotional, and cognitive problems. Res Dev Disabil 2009 Oct 31 [Epub ahead of print]. Gillberg IC, Billstedt E, Wentz E, Anckarsater H, Råstam M, Gillberg C. Attention, executive functions, and mentalizing in anorexia nervosa eighteen years after onset of eating disorder. J Clin Exp Neuropsychol 2009 Oct 23:1-8. Niklasson L, Gillberg C. The neuropsychology of 22q11 deletion syndrome. A neuropsychiatric study of 100 individuals. Res Dev Disabil 2009 Oct 7 [Epub ahead of print]. Arking DE, Brune CW, West K, O Connor A, Hilton G, Tomlinson RL, West AB, Cook EH Jr, Chakravarti A, Weiss LA, Green T, Chang SC, Gabriel S, Gates C, Hanson EM, Kirby A, Korn J, Kuruvilla F, McCarroll S, Morrow EM, Neale B, Purcell S, Sasanfar R, Sougnez C, Stevens C, Altshuler D, Gusella J, Santangelo SL, Sklar P, Tanzi R, Daly MJ, Anney R, Bailey AJ, Baird G, Battaglia A, Berney T, 114

117 Betancur C, Bölte S, Bolton PF, Brian J, Bryson SE, Buxbaum JD, Cabrito I, Cai G, Cantor RM, Cook EH Jr, Coon H, Conroy J, Correia C, Corsello C, Crawford EL, Cuccaro ML, Dawson G, de Jonge M, Devlin B, Duketis E, Ennis S, Estes A, Farrar P, Fombonne E, Freitag CM, Gallagher L, Geschwind DH, Gilbert J, Gill M, Gillberg C, Goldberg J, Green A, Green J, Guter SJ, Haines JL, Hallmayer JF, Hus V, Klauck SM, Korvatska O, Lamb JA, Laskawiec M, Leboyer M, Couteur AL, Leventhal BL, Liu XQ, Lord C, Lotspeich LJ, Maestrini E, Magalhaes T, Mahoney W, Mantoulan C, McConachie H, McDougle CJ, McMahon WM, Marshall CR, Miller J, Minshew NJ, Monaco AP, Munson J, Nurnberger JI Jr, Oliveira G, Pagnamenta A, Papanikolaou K, Parr JR, Paterson AD, Pericak-Vance MA, Pickles A, Pinto D, Piven J, Posey DJ, Poustka A, Poustka F, Regan R, Reichert J, Renshaw K, Roberts W, Roge B, Rutter ML, Salt J, Schellenberg GD, Scherer SW, Sheffield V, Sutcliffe JS, Szatmari P, Tansey K, Thompson AP, Tsiantis J, Van Engeland H, Vicente AM, Vieland VJ, Volkmar F, Wallace S, Wassink TH, Wijsman EM, Wing K, Wittemeyer K, Yaspan BL, Zwaigenbaum L, Morrow EM, Yoo SY, Hill RS, Mukaddes NM, Balkhy S, Gascon G, Al-Saad S, Hashmi A, Ware J, Joseph RM, LeClair E, Partlow JN, Barry B, Walsh CA, Pauls D, Moilanen I, Ebeling H, Mattila ML, Kuusikko S, Jussila K, Ignatius J, Sasanfar R, Tolouei A, Ghadami M, Rostami M, Hosseinipour A, Valujerdi M, Santangelo SL, Andresen K, Winkloski B, Haddad S, Kunkel L, Kohane Z, Tran T, Kong SW, O Neil SB, Hanson EM, Hundley R, Holm I, Peters H, Baroni E, Cangialose A, Jackson L, Albers L, Becker R, Bridgemohan C, Friedman S, Munir K, Nazir R, Palfrey J, Schonwald A, Simmons E, Rappaport LA, Gauthier J, Mottron L, Joober R, Fombonne E, Rouleau G, Rehnstrom K, von Wendt L, Peltonen L. A genome-wide linkage and association scan reveals novel loci for autism. Nature 2009 Oct 8;461(7265): Hagberg BS, Miniscalco C, Gillberg C. Clinic attenders with autism or attention-deficit/hyperactivity disorder: cognitive profile at school age and its relationship to preschool indicators of language delay. Res Dev Disabil 2009 Aug 26 [Epub ahead of print]. Johansson M, Gillberg C, Råstam M. Autism spectrum conditions in individuals with Möbius sequence, CHARGE syndrome and oculo-auriculo-vertebral spectrum: diagnostic aspects. Res Dev Disabil 2009 Aug 25 [Epub ahead of print]. Thompson L, Kemp J, Wilson P, Pritchett R, Minnis H, Toms-Whittle L, Puckering C, Law J, Gillberg C. What have birth cohort studies asked about genetic, pre- and perinatal exposures and child and adolescent onset mental health outcomes? A systematic review. Eur Child Adolesc Psychiatry 2009 Jul 28 [Epub ahead of print]. Posserud M, Lundervold AJ, Lie SA, Gillberg C. The prevalence of autism spectrum disorders: impact of diagnostic instrument and non-response bias. Soc Psychiatry Psychiatr Epidemiol 2009 Jun 24 [Epub ahead of print]. Kopp S, Berg-Kelly K, Gillberg C. Girls With Social and/or Attention Deficits: A Descriptive Study of 100 Clinic Attenders. J Atten Disord 2009 Jun 18 [Epub ahead of print]. Hofvander B, Delorme R, Chaste P, Nydén A, Wentz E, Ståhlberg O, Herbrecht E, Stopin A, Anckarsäter H, Gillberg C, Råstam M, Leboyer M..Psychiatric and psychosocial problems in adults with normal-intelligence autism spectrum disorders. BMC Psychiatry 2009 Jun 10;9:35. Johnson M, Cederlund M, Råstam M, Areskoug B, Gillberg C. Open-label trial of atomoxetine hydrochloride in adults with ADHD. J Atten Disord 2009 May 20 [Epub ahead of print]. Miniscalco C, Gillberg C. Non-word repetition in young school-age children with language impairment and/or neuropsychiatric disorder. Res Dev Disabil 2009 Nov-Dec;30(6): Halmøy A, Fasmer OB, Gillberg C, Haavik J. Occupational outcome in adult ADHD: impact of symptom profile, comorbid psychiatric problems, and treatment: a cross-sectional study of 414 clinically diagnosed adult ADHD patients. J Atten Disord 2009 Sep;13(2): Hallerbäck MU, Lugnegård T, Hjärthag F, Gillberg C. The Reading the Mind in the Eyes Test: test-retest reliability of a Swedish version. Cogn Neuropsychiatry 2009 Mar;14(2): Minnis H, Green J, O Connor TG, Liew A, Glaser D, Taylor E, Follan M, Young D, Barnes J, Gillberg C, Pelosi A, Arthur J, Burston A, Connolly B, Sadiq FA. An exploratory study of the association between reactive attachment disorder and attachment narratives in early school-age children. J Child Psychol Psychiatry 2009 Aug;50(8): Hysing M, Elgen I, Gillberg C, Lundervold AJ. Emotional and behavioural problems in subgroups of children with chronic illness: results from a large-scale population study. Child Care Health Dev 2009 Jul;35(4): Orekhova EV, Stroganova TA, Prokofiev AO, Nygren G, Gillberg C, Elam M. The right hemisphere fails to respond to temporal novelty in autism: evidence from an ERP study. Clin Neurophysiol 2009 Mar;120(3):

118 Depienne C, Moreno-De-Luca D, Heron D, Bouteiller D, Gennetier A, Delorme R, Chaste P, Siffroi JP, Chantot- Bastaraud S, Benyahia B, Trouillard O, Nygren G, Kopp S, Johansson M, Rastam M, Burglen L, Leguern E, Verloes A, Leboyer M, Brice A, Gillberg C, Betancur C. Screening for genomic rearrangements and methylation abnormalities of the 15q11-q13 region in autism spectrum disorders. Biol Psychiatry 2009 Aug 15;66(4): Wentz E, Gillberg IC, Anckarsäter H, Gillberg C, Råstam M. Reproduction and offspring status 18 years after teenageonset anorexia nervosa--a controlled community-based study. Int J Eat Disord 2009 Sep;42(6): Wentz E, Gillberg IC, Anckarsäter H, Gillberg C, Råstam M. Adolescent-onset anorexia nervosa: 18-year outcome. Br J Psychiatry 2009 Feb;194(2): Turk J, Bax M, Williams C, Amin P, Eriksson M, Gillberg C. Autism spectrum disorder in children with and without epilepsy: impact on social functioning and communication. Acta Paediatr 2009 Apr;98(4): Henningsson S, Jonsson L, Ljunggren E, Westberg L, Gillberg C, Råstam M, Anckarsäter H, Nygren G, Landén M, Thuresson K, Betancur C, Leboyer M, Gillberg C, Eriksson E, Melke J. Possible association between the androgen receptor gene and autism spectrum disorder. Psychoneuroendocrinology 2009 Jun;34(5): Gong X, Delorme R, Fauchereau F, Durand CM, Chaste P, Betancur C, Goubran-Botros H, Nygren G, Anckarsäter H, Rastam M, Gillberg IC, Kopp S, Mouren-Simeoni MC, Gillberg C, Leboyer M, Bourgeron T. An investigation of ribosomal protein L10 gene in autism spectrum disorders. BMC Med Genet 2009 Jan 23;10:7. Nygren G, Hagberg B, Billstedt E, Skoglund A, Gillberg C, Johansson M. The Swedish version of the Diagnostic Interview for Social and Communication Disorders (DISCO-10). Psychometric properties. J Autism Dev Disord 2009 May;39(5): Niklasson L, Rasmussen P, Oskarsdóttir S, Gillberg C. Autism, ADHD, mental retardation and behavior problems in 100 individuals with 22q11 deletion syndrome. Res Dev Disabil 2009 Jul-Aug;30(4): Danielsson S, Viggedal G, Steffenburg S, Rydenhag B, Gillberg C, Olsson I. Psychopathology, psychosocial functioning, and IQ before and after epilepsy surgery in children with drug-resistant epilepsy. Epilepsy Behav 2009 Feb;14(2): Nylander L, Holmqvist M, Gustafson L, Gillberg C. ADHD in adult psychiatry. Minimum rates and clinical presentation in general psychiatry outpatients. Nord J Psychiatry 2009;63(1): Posserud MB, Lundervold AJ, Gillberg C. Validation of the autism spectrum screening questionnaire in a total population sample. J Autism Dev Disord 2009 Jan;39(1): Johnson M, Ostlund S, Fransson G, Kadesjö B, Gillberg C. Omega-3/omega-6 fatty acids for attention deficit hyperactivity disorder: a randomized placebo-controlled trial in children and adolescents. J Atten Disord Mar;12(5): Översiktsartikel Wilson P, Minnis H, Puckering C, Gillberg C. Should we aspire to screen preschool children for conduct disorder? Arch Dis Child 2009 Oct;94(10): Bokkapitel Gillberg C. Developmental and Neuropsychiatric Disorders of Childhood (ch.23-25). In: Aicardi J, editor. Diseases of the Nervous System in Childhood. Third Edition. London, Mac Keith Press 2009: p

119 Barnneurologi Barnpsykiatri Habilitering Det västsvenska CP-panoramat. Epidemiologi, funktionsanalys och behandling vid cerebral pares hos barn Huvudman Kate Himmelmann Medarbetare Gunnar Braathen Anders Christoffersson Anne-Berit Ekström Christer Larsson Paul Uvebrant Finansiärer FoU Västra Götaland I Västsverige finns genom Prof. Emeritus Bengt Hagbergs och forskarassistent Med. Dr. Hon. Gudrun Hagbergs forskning ett unikt perspektiv på förekomsten av och bakgrunden till cerebral pares (CP) sedan Cirka två barn per levande födda får denna diagnos. Mer än 90% av barnen har en förhöjd muskelspänning (spasticitet/dyskinesi) som kan vara funktionshindrande och leda till ledfelställningar och smärtor. I projektet sker fortsatt analys av förekomst av olika typer av CP, bakomliggande orsaker, förekomst av spasticitet (hastighetsberoende ökning av muskelspänningen) och dyskinesi (avvikande muskelspänning och/eller ofrivilliga rörelser) (Himmelmann 2007a, 2007b), nu i åldersgrupperna födda Associerade funktionshinder analyseras (Himmelmann 2006). En jämförelse mellan traditionell och nyare klassifikation av spastisk CP göres (SCPE 2000, 2002). Effekten av behandling med botulinumtoxin på grovmotorisk utveckling undersöks med hjälp av Gross Motor Function Measure. Grovmotoriska utvecklingskurvor konstrueras (Rosenbaum 2002). Effekten av tidig behandling med botulinumtoxin på utvecklingen av armoch handmotorik undersökes i en prospektiv studie. Det är ännu inte visat om tidig behandling av spasticitet kan påverka den motoriska utvecklingen på ett för individen gynnsamt sätt, men man har visat att vissa ortopediska operationer kan senareläggas. Utvecklingen av bimanuell förmåga hos de senast undersökta årskullarna tyder på en försämring vilket understryker vikten av utvärdering av behandlingsmetoder. Vetenskaplig rapport Publicerad originalartikel Himmelmann K, McManus V, Hagberg G, Uvebrant P, Krägeloh-Mann I, Cans C; SCPE collaboration. Dyskinetic cerebral palsy in Europe: trends in prevalence and severity. Arch Dis Child 2009;94(12):

120 Barnneurologi Barnpsykiatri Habilitering Bakgrundsfaktorer och sjukdomsförlopp hos barn och ungdomar med tvångssyndrom I Huvudman Tord Ivarsson [email protected] Medarbetare Anders Broberg IV Arvid Carlsson III Maria L Carlsson III Sven Ekholm III Elias Eriksson 1II Eva Forsell-Aronsson III Christopher Gillberg IV Pehr Granqvist IV Lars M Jönsson III Ingrid Korsoski V Maria Ljungberg III Stefan Lundberg III Karin MelinI, II, V Margareta Nilsson III Susanne Ribbelin III Göran Starck III Isa Vickhoff V Tvångssyndrom (obsessive compulsive disorder; OCD) är ett inte ovanligt psykiatriskt tillstånd (prevalens: 1-3%) som har ett kroniskt förlopp och ofta medför avsevärt lidande och en betydande grad av invalidisering. I ungefär hälften av fallen debuterar OCD i barndomen vilket innebär stor risk att den normala utvecklingen av personligheten och olika färdigheter hämmas. Symtomen innefattar repetitiva, påträngande tankar med obehagligt eller hotfullt innehåll (obsessioner) samt ritualistiska beteenden såsom repetitivt upprepande (t. ex. gå genom dörrar eller omläsning/omskrivning) och överdriven renlighet. Behandling med kognitiv beteendeterapi och Serotonin återupptagande läkemedel har god respektive måttlig effekt i det korta perspektivet. Långtidsresultaten är dåligt utforskade och optimal dos av KBT är okänt. En meta-analys av uppföljningsstudier visar att 60% hade kvarstående symptom, varav 1/3 i sub-klinisk och 2/3 med kliniskt signifikant lidande och nedsatt funktionsförmåga. I studien undersöker vi sjukdomsbilden, samsjuklighet samt olika korrelat och studerar hur detta påverkar sjukdomsförloppet utifrån ett naturalistiskt perspektiv hos fem årskohorter patienter som följs upp under tre år. I vissa delstudier samarbetar vi med andra forskare. 1 Sekt. för farmakologi, Göteborgs universitet Finansiärer ALF I-III Goschinskys Stiftelse *V Söderström Königska ForskningsstiftelsenI, IV Wilhelm & Martina Lundgrens Vetenskapsfond I Åke Wibergs Stiftelse I * De medverkande Nordiska länderna finansierar sin egen medverkan genom lokala fonder t. ex. HR Øst og Sør i Norge genom bidrag från Helse & Rehabilitering Genetiska och psykosociala faktorers inverkan på tvångssyndrom hos barn och ungdomar och på behandlingssvaret II OCD är plågsam både för det drabbade barnet och familjen och hindrar fungerandet i vardagen. Skrämmande eller skamfyllda tankar (t.ex. att det är gift i maten eller att man kan få AIDS av pappa) söker barnet neutralisera genom ritualer (t.ex. kontrollerande eller överdriven renlighet). Familje- och tvillingstudier visar att genetiska faktorer är viktiga liksom miljön. Kandidatgener för olika neuronala system har implicerats, troligen då OCD är en heterogen sjukdom, men interaktionen mellan genetik och miljön liksom samsjukligheten med andra psykiatriska syndrom kan ha lett till en osäker relation mellan gen och sjukdom. 118

121 En pågående Nordisk behandlingsstudie (300 barn och ungdomar) (stegvis evidensbaserad behandling först Kognitiv beteendeterapi följt av läkemedel hos de som inte svarar) skapar utrymme för associerade studier ken bakom behandlingssvaret, i båda fallen i samspel med miljöfaktorer. Vi använder salivprov för de genetiska analyserna och miljön studeras vad gäller familjeklimatet, familjens anpassning till den sjuke, barnets (o)trygghet samt familjens socio-ekonomiska status som ett mått på familjens resurser. Genetiken bakom läkemedelsrespons ger löfte om nya farmakologiska behandlingsprinciper vid behandlingsresistent OCD (för närvarande ca 25% av patienterna). Datainsamling pågår. Magnetresonansspektroskopistudier av hjärnans glutamataktivitet vid tvångssyndrom och autismspektrumstörningar III Tvångssyndrom (obsessive compulsive disorder; OCD) är ett vanligt psykiatriskt tillstånd (prevalens: 1-3%) som har ett kroniskt förlopp och ofta medför avsevärt lidande och en betydande grad av invalidisering. I ungefär hälften av fallen debuterar OCD i barndomen vilket innebär stor risk att den normala utvecklingen av personligheten och olika färdigheter hämmas. Symtomen innefattar repetitiva, påträngande tankar med obehagligt eller hotfullt innehåll (obsessioner) samt ritualistiska beteenden såsom repetitivt upprepande (t.ex. gå genom dörrar eller omläsning/omskrivning) och överdriven renlighet. Ritualerna avser att neutralisera de plågsamma tvångstankarna, och kan bli mycket tidsödande (flera timmar/dag). Möjligheten att fungera i skola, bland kamrater och i familjen blir ofta svårt nedsatt. OCD behandlas ofta med selektiva serotoninåterupptagshämmare (SSRI). Den farmakologiska behandlingen kombineras vanligen med kognitiv beteendeterapi, där patienten får lära sig offensivt tackla sina tankar och ändra sitt felaktiga beteende. Med hjälp av olika typer av funktionella hjärnavbildningstekniker har man hos personer med OCD kunnat påvisa en förhöjd hjärnaktivitet i specifika regioner såsom orbitofrontalkortex (del av hjärnbarkens pannlob), svanskärnan, gyrus cinguli (ringloben), amygdala och talamus; dessa strukturer ingår i eller modulerar återkopplingssystem som gör att hjärnbarken via gas - och broms fibrer kan styra mentala och motorfunktioner. Vid OCD är sannolikt balansen mellan gas och broms förryckt med ett övertag för gasen, vilket i sin tur resulterar i de repetitiva, skenande tankarna och ritualerna. De nervceller som dominerar i de här feedbacklooparna (=återkopplingsbanor) innehåller signalsubstansen glutamat; det skulle mao föreligga ett för kraftigt pådrag från glutamatneuronen. Detta synsätt stärks av erfarenheterna från neurokirurgisk behandling av OCD där man skär av nervbanor som ingår i ovan nämnda feedbackloopar. Syfte Syftet med föreliggande forskningsprojekt är att undersöka huruvida där verkligen är en förhöjd glutamataktivitet i hjärnan vid OCD. Ett sätt att undersöka detta är att använda magnetresonansspektroskopi (MRS), som medger kvantifiering av glutamat (glutamat + glutamin) i hjärnan. Preliminära MRS-data från en forskningsgrupp i USA pekar på förhöjda glutamatnivåer i svanskärnan hos barn med OCD. Studien avser att jämföra 15 barn/ungdomar med OCD i åldrarna år med 15 friska kontroller (köns- och åldersmatchade) med avseende på glutamataktivitet i olika hjärnregioner, såsom svanskärnan och/eller orbitofrontalcortex och/eller talamus och/eller amygdala och/eller gyrus cinguli. Kontrollregion blir nackloben, eftersom den inte tycks vara påverkad vid OCD. Syftet med forskningsprojektet är att vinna ökad kunskap om patofysiologin bakom OCD och därmed öka möjligheterna att få fram nya, effektivare läkemedel. Detta är mycket angeläget, eftersom SSRI bara har effekt - och därtill oftast enbart partiell - hos ca. 50% av patienterna och eftersom biverkningarna kan leda till sänkt livskvalitet eller till att patienterna ratar medicinen. Datainsamling pågår. 119

122 siv störning, tvångssyndrom och bland normala ungdomar IV Barn och ungdomar är beroende av sina föräldrar för omvårdnad och för behov av närhet och kärlek. Föräldrarna har dessutom varit deras viktigaste lärare och modeller för att handskas med problem av olika slag. I hälsa och sjukdom är föräldrarna barns och ungdomars viktigaste stöd. Tre grupper tonåringar med svår psykopatologi (depression, tvångssyndrom, samt depression plus tvångssyndrom) och en för kön och ålder matchad normalgrupp undersöks vad gäller anknytningens organisation och förmågan att reflektera över anknytningsrelationer. Depressiva störningar Depressiva störningar är ett vanligt problem hos tonåringar i både kliniska populationer (30-60 %) och i normalpopulationer (8-16 %). Episoder av depressiv störning är vanligen korta men påverkan på funktionsförmågan är stor och risken för återfall är betydande, inklusive, enligt flera studier, återfall i vuxenåren. Stressande livshändelser, genetiska faktorer, andra psykiska störningar och familjefaktorer är viktiga bakgrundsfaktorer till utveckling av depressiv störning. Flickor i tonåren drabbas 3-4 gånger så ofta av depressioner som pojkar. Tvångssyndromet En störning med tvångstankar och tvångshandlingar är vanligare än man tidigare trott (1 3%) i barn- & ungdomsåren. Tvångssyndromet har sannolikt dels genetiskt släktskap med tics/tourette s syndrom men koppling till affektiva sjukdomar och infektion med betahemolytiska streptokokker har även visats. Relationen till föräldrarna har stor betydelse för sjukdomsförloppet eftersom föräldrarna är barnets/tonåringens främsta stöd vad gäller bemästrandet av ångest/obehag som är förknippat med syndromet. Det finns idag inga tillfredsställande studier vad gäller familjens betydelse vid tvångssyndromet. Anknytningsteorin En på empirisk forskning grundad teori om familjerelationer och föräldrars betydelse för barns utveckling, har befrämjat utvecklingen av valida och reliabla mätmetoder, t.ex. den av Mary Main utvecklade semistrukturerad intervju som belyser intervjupersoners anknytningserfarenheter (Adult Attachment Interview - AAI). Intervjufrågorna riktar personens uppmärksamhet mot anknytningsrelaterade erfarenheter varvid personens erfarenheter och förmåga att hantera och integrera sina tankar, känslor och minnen kan värderas. Dessutom kan man belysa personens möjlighet att förstå interpersonella skeenden och att fungera på ett rationellt och integrerat sätt i relationer (reflekterande förmåga). Brister i denna förmåga kan vara en riskfaktor för psykopatologi. Intervjuerna skrivs ut ord för ord och och har analyserats av en oberoende blind bedömare. Datainsamlingen avslutades 2007 och den första rapporten om anknytningsorganisationen är nu under utarbetning. Ett kapitel i en nyligen utkommen bok beskriver delar av resultaten. svis visar studien väsentliga skillnader i de tre kliniska grupperna där förekomst av depression är sammankopplad med olösta trauma eller förluster (depression utan OCD) eller enbart förluster (depression med OCD) medan patienter med enbart OCD huvudsakligen avfärdar betydelsen av anknytningsrelationer. Skolungdomar hade en anknytningsorganisation som i allt väsentligt överensstämmer med andra rapporterade. 120

123 Nordic Longterm OCD Treatment Study (NordLOTS) ISRCTN (obligatorisk registrering av medicinsk behandlingsforskning) V Tvångssyndromet (OCD) är en allvarlig, ofta kronisk sjukdom med multifaktoriell etiologi som för med sig avsevärt lidande och funktionsinskränkning. Med debut vanligen i barn- och ungdomsåren (vuxna rapporterar det i 50-75%) är OCD den 10:e vanligaste orsaken till funktionsinskränkning hos vuxna enligt WHO. Behandlingen, med visad effekt (tre månader), består av kognitiv beteendeterapi (KBT) (vanl sessioner) eller serotonin återupptagande läkemedel SRI). Långtidsresultaten är dåligt utforskade och optimal dos av KBT är okänt. SRI har studerats hos obehandlade patienter och nyttan hos patienter som inte har nytta av KBT (ca 30% av patienterna) är okänd. Det är dessa patienter som får SRI i Norden enligt de kliniska riktlinjerna. I en nordisk multicenterstudie (ansökan avser Göteborg) behandlar vi patienter med KBT och identi- barn att inte svara på behandlingen och erbjudas behandling med Aripiprazol, ett dopamin och serotonin stabiliserande medel. Behandlingsresultaten studeras under tre år inklusive möjligheten att avsluta behandlingen. Prediktorer, moderatorer och mediatorer av behandlingen skall studeras inkluderande neurokemiska och genetiska faktorer för patienter som deltar i samtidiga Magnet Resonans Spektorskopi undersökning samt studier av kandidatgener för OCD. Datainsamling pågår. Vetenskaplig rapport Publicerad originalartikel Ivarsson T, Larsson B. Sleep problems as reported by parents in Swedish children and adolescents with obsessive-compulsive disorder (OCD), child psychiatric outpatients and school children. Nord J Psychiatry 2009;63(6):

124 Barnneurologi Barnpsykiatri Habilitering Flickor med neuropsykiatriska svårigheter Huvudman Svenny Kopp Medarbetare Kristina Berg Kelly ** Christopher Gillberg * * Huvudhandledare ** Bihandledarre Finansiärer Clas Groschinskys Minnesfond Göteborgs Läkareställskap Linnea & Josef Karlssons Vetenskapsfond P (autism, AD/HD, Tourette s syndrom). gamla med svårigheter inom social interaktion/kommunikation, uppmärksamhet, inlärningssvårigheter och/eller tics undersöktes en kon- omfattande och multidimensionell (barnpsykiater, pedagog, sjukgymnast, - AD/HD som huvuddiagnos. Bearbetning av utredningsresultaten har pågått sedan 2004 med jämförelse ra svårigheter alls. Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar Depienne C, Moreno-De-Luca D, Heron D, Bouteiller D, Gennetier A, Delorme R, Chaste P, Siffroi JP, Chantot-Bastaraud S, Benyahia B, Trouillard O, Nygren G, Kopp S, Johansson M, Rastam M, Burglen L, Leguern E, Verloes A, Leboyer M, Brice A, Gillberg C, Betancur C. Screening for genomic rearrangements and methylation abnormalities of the 15q11-q13 region in autism spectrum disorders. Biol Psychiatry 2009 Aug 15;66(4): Gong X, Delorme R, Fauchereau F, Durand CM, Chaste P, Betancur C, Goubran-Botros H, Nygren G, Anckarsäter H, Rastam M, Gillberg IC, Kopp S, Mouren-Simeoni MC, Gillberg C, Leboyer M, Bourgeron T..An investigation of ribosomal protein L10 gene in autism spectrum disorders. BMC Med Genet 2009 Jan 23;10:7. Kopp S, Berg Kelly K, Gillberg C Descriptive Study of 100 Clinic Attenders. J Atten Disord 2009 Jun 18 [Epub ahead of print]. Kopp S, Beckung E, Gillberg C. Developmental coordination disorder and other cit/hyperactivity disorder. Res Dev Disabil 2009 Nov 11 [Epub ahead of print]. 122

125 Barnneurologi Barnpsykiatri Habilitering Anorexia Nervosa: En randomiserad behandlingsstudie Huvudman Gunilla Paulson-Karlsson vgregion.se Medarbetare Ulf Axberg 1 Lauri Nevonen 2 1 Psykologiska inst., Göteborgs universitet 2 Capio Anorexi Center Finansiärer FoU Västra Götaland Bakgrund Anorexia nervosa (AN) utgör den allvarligaste formen av ätstörning. Världens sexton ledande anorexiforskare sammanfattar behandlingsforskningen vid AN fram till idag på följande sätt: (åtta har genomförts i England, en i USA, en på Nya Zeeland) 2. Av dessa studier har endast några få varit rigoröst kontrollerade (endast en har använt manualiserad behandling) 3. Undersökningsgrupperna är små 4. Studierna har för låg styrka för att kunna leda till några slutsatser om effekt 5. Flera studier har endast använt frågeformulär än den mer pålitlig diagnostiska intervjun. 6. Höga bortfallsiffror 7. Fåtal långtidsuppföljningar. Forskarna menar att det är oerhört viktigt att behandlingsforskningen vid AN uppmuntras och prioriteras. Man förslår manualbaserad kognitiv-beteendeterapi som den viktigaste behandlingsformen att utvärdera för AN. Därefter förslår man familjebaserade interventioner. Särskilt viktig är att rikta sig till unga vuxna eftersom det i allt väsentligt saknas forskningsdata om behandlingsresultat. Syfte-Metod Att undersöka effekten av manualbaserad individuell kognitiv-beteendeterapi (KBT) och Separerad Familjeterapi (SFT) i en randomiserad studie för AN. Frågeställningar: 1) Är KBT lika effektiv som FT för AN? 2) Är SFT kostnadseffektivt jämfört med KBT? 3) Hur mycket påverkar behandlingsförväntningar resultatet och patienttillfredsställelsen? Material Kvinnliga AN patienter mellan år från väntelistan på AB-mottagningen, DSBUS randomiseras till KBT eller SFT. Metod Deltagarna kommer att mätas före och efter 1,5 åriga psykoterapibehandlingar samt 18 månader efter avslutad behandling med intervju, självskattningsformulär och BMI. Oberoende testpersonal genomför all testning med en stor variation av instrument. Fyra psykoterapeuter, alla tränade i båda behandlingsmetoderna kommer att alternera mellan behandlingarna för att kunna kontrollera för terapeutfaktorn. Samtliga terapisessioner kommer att ljudbandas för att möjliggöra bedömning av samstämmighet mellan behandlingsmanual och behandling. Rekrytering, datainsamling och behandling pågår. 123

126 Betydelse Det vetenskapliga värdet av studien ligger framförallt i ny kunskap om den relativa effektiviteten i individualterapi- respektive familjeterapi för unga vuxna patienter med anorexia nervosa. Det ligger ett stort vetenskapligt värde i att genomföra behandlingsstudier kring AN eftersom det är ett allvarligt problem med höga sjukvårdskostnader och hög mortalitet. Vi kommer genom studien att högst väsentligt bidra med kunskap kring effektiva behandlingsmetoder med en forskning som ligger i den vetenskapliga frontlinjen. Det är också ett stort värde i att bedriva psykosocial forskning med rimliga/höga krav på vetenskaplig kontroll på en vanlig behandlingsinstitution. Det förekommer mycket kontakter mellan olika ätstörningsverksamheter i Västra Götaland. Vi är övertygade om att resultaten kommer att spridas effektivt inom länet men också nationellt och internationellt. Projektets ställning nationellt/internationellt Professor Fairburn, Oxford, England, världens ledande auktoritet på behandling av ätstörningar har lämnat väsentliga bidrag till val av behandlingsalternativ och forskningsdesign. Det förekommer i dagsläget inga randomiserade behandlingsstudier på ätstörningsområdet i Norden. Vårt projekt är unikt i så mening att vi ämnar studera en relativt liten och mycket belastad patientgrupp kring vilka det endast finns ett fåtal studier i världen. Vetenskaplig rapport Publicerad originalartikel Paulson-Karlsson G, Engström I, Nevonen L. A pilot study of a family-based treatment for adolescent anorexia nervosa: 18- and 36-month follow-ups. Eat Disord 2009 Jan-Feb;17(1):

127 Barnneurologi Barnpsykiatri Habilitering Aktivitetsutförande och delaktighet hos barn födda med ryggmärgsbråck Performance of activities in daily living and perceived Huvudman Marie Peny-Dahlstrand Medarbetare Gunilla Gosman- Hedström * Lena Krumlinde- Sundholm 1 Anne-Christine Åhlander * Handledare 1 Karolinska Institutet, Stockholm Bakgrund Barn med ryggmärgsbråck har beskrivits som mindre delaktiga i de aktiviteter som är viktiga för att mogna till autonoma vuxna. De har också bedömts ha nedsatt förmåga till planering och initiativ. Rätten till delaktighet för barn och ungdomar med funktionshinder är en ideologisk bas för habilitering i dag. Får en person, som har en begränsning i att initiera, planera och driva en aktivitet, inskränkt delaktighet? Ingen studie med syfte att bedöma upplevd delaktighet i relation till förmåga att genomföra vardaglig aktiviteter har gjorts på denna grupp barn. Syfte Kartlägga förmågan till aktivitetsutförande i dagligt liv hos barn med ryggmärgsbråck och undersöka hur den påverkar den upplevda delaktigheten. Metod Finansiärer FoU Västra Götaland/ Handikappkomittén FoU Södra Bohuslän Stiftelsen Petter Sifverskiölds Minnesfond Norrbacka Eugenia- Stiftelsen Urval: Alla barn födda med ryggmärgsbråck (ca. 60 barn) födda , boende i Västra Götaland, Värmland och Halland med eller utan hydrocephalus. Datainsamling: Bedömning av aktivitetsutförande med Assessment of Motor and Process Skills (AMPS). Skattning av barnens och föräldrarnas uppfattning av barnets delaktighet med skattningsformulär enligt Granlund och Eriksson, och lärarnas uppfattning av barnens delaktighet med School Function Assessment (SFA) och skattningsformulär enligt Granlund och Eriksson. Databearbetning: - Datan från AMPS-bedömningarna kommer att presenteras deskriptivt samband belyses med olika bakgrundsvariabler som ålder, mobilitet enligt skattningsskala och förekomst av hydrocephalus. - Den skattade delaktigheten skall beskrivas deskriptivt, barnens egen skattning, lärares skattning, och förälders skattning var för sig. Samband mellan barnets förälderns och lärarens skattningar skall också studeras. ning av sin delaktighet och dels lärarnas och föräldrarnas skattning av barnens delaktighet. Dessa data kommer att bearbetas och presenteras med olika former av korrelationsanalyser för att tydliggöra samband och variationer i data. 125

128 Relevans Kunskapen om sambandet mellan förmåga att genomföra aktiviteter och upplevd delaktighet, får stor betydelse för hur stödet till denna grupp barn skall utformas. Genom ökad insikt om vardagsfungerande och delaktighet kan bättre stöd ges för att individen som föds med ryggmärgsbråck skall kunna få ökad självständighet och delaktighet i samhällslivet som vuxen, vilket inte bara kan ses som en vinst för individen utan även för samhället. Vetenskaplig rapport Publicerad originalartikel Peny-Dahlstrand M, Åhlander A-C, Krumlinde-Sundholm L, Gosman-Hedström G. Quality of performance of everyday activities in children with spina bifida: a population-based study. Acta Peadiatr 2009;98: Konferensbidrag Peny-Dahlstrand M, Åhlander A-C, Krumlinde-Sundholm L, Gosman-Hedström G. Quality of performance of everyday activities in children with spina bifida. The Futur is Now; First World Congress on Spina Bifida Research and care, Mars, Orland FL, USA. 126

129 Barnneurologi Barnpsykiatri Habilitering Språkliga och auditiva svårigheter i relation till epilepsivariabler hos förskolebarn med epilepsi I Huvudman Gunilla Rejnö-Habte Selassie gunilla.rejno-habte-selassie@ vgregion.se Medarbetare Lena Hartelius **3I, II Anders Hedström 2II Margareta Jennische *1I, II Mårten Kyllerman **I, II Ingrid Olsson I Gerd Viggedal II * Huvudhandledare ** Bihandledare 1 Inst. för neurovetenskap/logopedi, Uppsala universitet 2 Klinisk neurofysiologi, SU/S 3 Inst. för neurovetenskap och fysiologi/logopedi, Göteborgs universitet En kohort av sexåringar från Göteborgsregionen födda 1998 och 1999 med epilepsi men utan tidigare känd CP, utvecklingsstörning eller autism, totalt 20 barn, har undersökts vad gäller tal, språk och kognitiva funktioner, och deras förmåga har jämförts med förmågan hos 30 matchade barn utan epilepsi. Syftet var att studera förekomst av sådana svårigheter som senare kan leda till problem i skolan, och betydelsen av några epilepsivariabler för barnens förmåga. Denna studie var en fortsättning på en tidigare undersökning av dessa barn och innefattade en jämförelse mellan den auditiva förmågan hos barnen med och utan epilepsi. En fördjupad studie av individuella profiler av tal- och språkförmåga i relation till lokalisation av epileptiform aktivitet och typ av epilepsi hos de 20 barnen med epilepsi genomfördes också. Syftet var att få fram de individuella variationer i förmåga som kan följa med olika typ av epileptisk störning i hjärnan, och om auditiva svårigheter är vanligare hos barn med epilepsi än hos barn utan epilepsi. Resultatet visar att svårigheter med tal och språk fanns vid alla typer av epilepsi: partiell, generaliserad och oklassificerad. Barn med en vänstersidig partiell epilepsi hade en mer omfattande språkproblematik. Partiell epilepsi med antingen höger- eller vänstersidigt fokus innebar större svårigheter med fonologi/begynnande läsförmåga. Oralmotoriska svårigheter fanns hos de flesta barnen i studiegruppen. Flera av de auditiva måtten visar en sämre förmåga hos barnen med epilepsi än hos referensgruppen. Finansiärer ALF I Drottning Silvias Jubileumsfond I Föreningen MargarethahemmetI, II Linnéa & Josef Carlssons StiftelseI, II Petter Silverskiölds Minnesfond II Stiftelsen Solstickan II Stiftelsen Svenska Epilepsisällskapet I Summary An analysis of the individual speech and language ability in relation to epilepsy variables, such as localisation of epileptiform activity and type of epilepsy was performed in a regional cohort of six-year-old children with epilepsy. Furthermore, the auditory ability in these children was compared to that of a reference group. Results show that children with all types of epilepsy: generalised, partial or unclassified, display speech and language disability. Children with partial epilepsy of the left hemisphere displayed a more extensive speech and language disability, and those with either left- or right-sided focal epilepsy displayed more difficulty with phonology/emerging literacy. Oral motor disability was found in the majority of children in the study group. Several measures of auditory function showed poorer performance in the children with epilepsy compared to those without epilepsy. 127

130 Symptomatologi och utveckling över tid av tal och språkförmåga vid Landau Kleffner syndrom och närbesläktade epileptiska tillstånd II Nitton individer med sömnutlöst epileptiform EEG aktivitet och språkliga svårigheter i barndomen har undersökts i en uppföljningsstudie. Hälften var vuxna, och hälften skolungdomar. Medicinska journaler, data över tal- och språkutveckling, allmän utveckling samt EEG-registreringar från barndomen har granskats och uppföljande testningar hos logoped och neuropsykolog samt EEG-registreringar har genomförts. Resultaten av testningarna har relaterats till språklig utvecklingsprofil: långsam utveckling eller förlust av tidigare tillägnad språklig förmåga, samt några prognostiska faktorer. Resultaten är ännu inte publicerade (inskickade till vetenskaplig tidskrift). Summary Nineteen individuals with sleep-activated epileptiform EEG activity and speech or language dysfunction in childhood were followed up. Their medical records and EEG-registrations were reviewed. At follow-up they were assessed for speech, language and cognitive ability and EEG-registrations were performed. The results of follow-up assessments were related to the profiles of language development: slow development or loss of already acquired ability, and to some prognostic factors. The results are not yet published (submitted). Vetenskaplig rapport Publicerad originalartikel Rejnö-Habte Selassie G, Olsson I, Jennische M. Patterns of language and auditory dysfunction in 6-year-old children with epilepsy. Ups J Med Sci 2009;114(2):82-9. Annat/övrigt Rejnö-Habte Selassie G. Barn i början. Språkutveckling i förskoleåldern. Recension. Logoped Nytt 2009, nr

131 Barnneurologi Barnpsykiatri Habilitering Långtidsuppföljning av anorexia nervosa med tonårsdebut: en populationsbaserad studie Long-term outcome of teenage-onset anorexia nervosa in a Swedish population-based sample Huvudman Maria Råstam Bergström [email protected] Medarbetare Eva Billstedt Carina Gillberg Finansiärer ALF Wilhelm & Martina Lundgrens Vetenskapsfond Syftet var att prospektivt studera en representativ grupp med klassiskt tonårsinsjuknande i anorexia nervosa (AN) avseende prognos och långtidsutfall, psykiatrisk, somatisk hälsa, samt psykosocial funktion. AN-gruppens 51 individer rekryterade huvudsakligen genom skolhälsovården, hälften av gruppen var en ålderskohort, har följts tillsammans med 51 köns-, åldersoch skolmatchade kontroller. Alla individer har undersökts vid i snitt 16, 21, 24 och 32 års ålder. Vid 32 år, 18 år efter AN-debut, undersöktes samtliga (utom ett fall där modern intervjuades) med neurologisk undersökning, intervjuer (ätstörningar, kroppslig hälsa, psykiatriska sjukdomar, personlighet, autismspektrumtillstånd, familj och eventuella barns utveckling/hälsa), självsvarsformulär, och neuropsykologisk testning. Personlighet inklusive autistiska drag har liksom i tidigare studier bedömts av en psykiater blind för grupptillhörighet. Då detta hittills är den enda studie som under mycket lång tid följt en population som får bedömas vara representativ för tonårs-an tillsammans med en välmatchad kontrollgrupp som följts på samma sätt, bör den aktuella studien kunna ge värdefull kunskap. Fyra artiklar från AN-studien har publicerats under Utfallet var positivt för majoriteten i AN-gruppen där de flesta tillfrisknat från sin ätstörning. En av tre har å andra sidan problem med vänner och familj och/eller arbetsoförmåga p.g.a. psykiska besvär. AN-gruppen hade efter långvarigt tillfrisknande mer problem med utförandefunktioner än kontrollgruppen. Tidigt insjuknande samt tvång och autistiska drag i barndomen och vid uppföljning sex år efter AN-debut var prediktorer för psykosociala problem i vuxna år. Vi har submitterat en artikel om en undergrupp utgörande en tredjedel av hela AN-gruppen som vid en eller flera av fyra studier har bedömts ha en autismspektrumstörning som jämför dem med undergruppen utan nedsatt social kommunikation samt med kontrollgruppen. Under året ska vi färdigställa artiklar om sjukframkallande och salutogena faktorer samt om fysisk hälsa. Summary The purpose was to study prospectively long-term outcome in a representative sample of teenage-onset anorexia nervosa (AN) in respect of psychiatric and somatic disorders and overall outcome. Fifty-one AN cases, recruited by community screening, partly population-based, were contrasted with 51 matched comparison cases at mean age 32 years (18 years after AN onset). All 102 cases had earlier been examined at ages 16, 21, and 24 years. At 18-year follow-up all probands were interviewed (except one case where the mother was interviewed). 129

132 Four papers on this study have been published in Results showed 18-year outcome of teenage-onset AN to be favourable in that most individuals had recovered from their eating disorder. Poor psychosocial outcome was common due to psychiatric morbidity and social interaction problems, and was predicted by early onset of AN, and premorbid autistic traits, retrospectively assessed at the original study, and diagnosed at six-year follow-up by a new blinded rater. The results of the present study is representative for the naturalistic course of AN. The study is unique in that a population-based group of AN has been followed prospectively for a very long time together with matched controls. Methods: Interviews (psychiatric disorders, neuropsychiatric disorders, eating disorder outcome, personality disorders, physical health, self injurious behaviour, pregnancies/children). Self-report questionnaires Neuropsychological tests (attention, memory, executive functions, theory of mind) Weight, height. A psychiatrist blind to original diagnostic group performed assessment pertaining to personality including autistic traits, and neurological examination. The first two papers on this study have been published (British Journal of Psychiatry, International Journal of Eating Disorders). Results show 18-year outcome of teenage-onset AN to be favourable in that most individuals had recovered from their eating disorder. Poor psychosocial outcome was common due to psychiatric morbidity and social interaction problems. The results of the present study is representative for the naturalistic course of AN. The study is unique in that a population-based group of AN has been followed prospectively for a very long time together with matched controls. Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar Wentz E, Gillberg IC, Anckarsäter H, Gillberg C, Råstam M. Reproduction and offspring status 18 years after teenageonset anorexia nervosa A controlled community-based study. Int J Eat Disord 2009;42(6): Wentz E, Gillberg IC, Anckarsäter H, Gillberg C, Råstam M. Adolescent-onset anorexia nervosa: 18-year outcome. Br J psychiatry 2009;194(2): Gong X, Delorme R, Fauchereau F, Durand CM, Chaste P, Betancur C, Goubran-Botros H, Nygren G, Anckarsäter H, Rastam M, Gillberg IC, Kopp S, Mouren-Simeoni MC, Gillberg C, Leboyer M, Bourgeron T. An investigation of ribosomal protein L10 gene in autism spectrum disorders. BMC Med Genet 2009 Jan 23;10(1):7. Henningsson S, Jonsson L, Ljunggren E, Westberg L, Gillberg C, Råstam M, Anckarsäter H, Nygren G, Landén M, Thuresson K, Betancur C, Leboyer M, Gillberg C, Eriksson E, Melke J. Possible association between the androgen receptor gene and autism spectrum disorder. Psychoneuroendocrinology 2009;34(5): Depienne C, Moreno-De-Luca D, Heron D, Bouteiller D, Gennetier A, Delorme R, Chaste P, Siffroi JP, Chantot- Bastaraud S, Benyahia B, Trouillard O, Nygren G, Kopp S, Johansson M, Rastam M, Burglen L, Leguern E, Verloes A, Leboyer M, Brice A, Gillberg C, Betancur C. Screening for Genomic Rearrangements and Methylation Abnormalities of the 15q11-q13 Region in Autism Spectrum Disorders. Biol Psychiatry 2009;66(4): Gillberg IC, Billstedt E, Wentz E, Anckarsäter H, Råstam M, Gillberg C. Attention, executive functions, and mentalizing in anorexia nervosa eighteen years after onset of eating disorder. J Clin Exp Neuropsychol 2009;23:1-8. Hofvander B, Delorme R, Chaste P, Nydén A, Wentz E, Ståhlberg O, Herbrecht E, Stopin A, Anckarsäter H, Gillberg C, Rastam M, Leboyer M. Psychiatric and psychosocial problems in adults with normal-intelligence autism spectrum disorders. BMC Psychiatry 2009;9:

133 Larson T, Anckarsäter H, Gillberg IC, Ståhlberg O, Carlström E, Kadesjö B, Råstam M, Lichtenstein P, Gillberg C. Screening for autism and AD/HD. The A-TAC: further validation of a telephone interview in clinical and population samples. BMC Psychiatry 2010;10:1. Johansson M, Gillberg C, Råstam M. Autism spectrum conditions in individuals with Möbius sequence, CHARGE syndrome and oculo-auriculo-vertebral spectrum: diagnostic aspects. Res Dev Disabil 2010;31:9-24. Wentz E, Gillberg IC, Anckarsäter H, Gillberg C, Råstam M. Adolescent onset anorexia nervosa Missing half of the story? Br J Psychiatry 2009;194:565. Johnson M, Cederlund M, Råstam M, Areskoug B, Gillberg C. Open-Label Trial of Atomoxetine Hydrochloride in Adults With ADHD. J Atten Disord 2009 May 20 [Epub ahead of print]. Doktorsavhandling Björn Hofvander. AD/HD and autism spectrum disorders in adults. Lunds universitet, Pågående doktorandprojekt Huvudhandledare Nils Haglund. Autism: pre- and perinatal risk factors, early screening, and interventions. Karin Wallin. Anorexia nervosa in 100 males. Bihandledare Markus Andersson. Screening methods and diagnostic accuracy in child and adolescent psychiatry. Ylva Ankarcrona. A follow-up study of 22q11deletion syndrome. Sara Lina Hansson.Validity of diagnostic categories in child and adolescent psychiatry. 131

134 Barnneurologi Barnpsykiatri Habilitering Neuromuskulära sjukdomar hos barn och ungdomar Huvudman Már Tulinius Medarbetare Niklas Darin Anne-Berit Ekström Eva Kimber Anna-Karin Kroksmark Lotta Sjögreen * Kalliopi Sofou * Brynja Thorarinsdóttir * * Doktorand Finansiärer ALF Neuromuskulära sjukdomar angriper någon del av den motoriska enheten: motoriska nervceller i ryggmärgen, perifera nerver, neuromuskulära transmissionen eller muskelfibrerna. Dessa sjukdomar drabbar knappt 1/1000 barn och flera är dödliga under barnåren. De flesta är ärftliga och för flertalet är orsaken okänd. Syfte Att med kliniska, molekylärgenetiska, muskelmorfologiska, samt biokemiska metoder korrelera genotyp till fenotyp vid olika neuromuskulära sjukdomar hos barn samt att studera naturalförlopp och riktade behandlingsinsatser vid olika väldefinierade former. Metod, material, arbetsplan och preliminära resultat Barn med neuromuskulära sjukdomar från olika delar av landet utgör underlaget för studierna. Projektet delas upp i sex olika delprojekt: A. Duchennes muskeldystrofi B. Dystrofia myotonika C. Spinal muskelatrofi D. Ärftliga medfödda myopatier E. Mitokondriella sjukdomar F. Arthrogryposis multiplex congenita Samtliga projekt pågår och inom varje projekt genomförs korrelation av genotyp till fenotyp. Delprojekt A, D och F innefattar även behandlingsstudier medan B, C och E innefattar naturalförloppsstudier. Betydelse I regionen finns ca. 250 barn och ungdomar med olika neuromuskulära sjukdomar. Kunskap om den genetiska förändringen och förhållandet genotyp/fenotyp samt naturalförlopp är av stor betydelse för prognos, för genetisk vägledning, inklusive anlagsbärardiagnostik, för att förstå sjukdomsmekanismerna och för utveckling av kausal terapi. 132

135 Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar Arkblad E, Tulinius M, Kroksmark AK, Henricsson M, Darin N. A population-based study of genotypic and phenotypic variability in children with spinal muscular atrophy. Acta Paediatr 2009;98: Darin N, Kyllerman M, Hård AL, Nordborg C, Månsson JE. Juvenile galactosialidosis with attacks of neuropathic pain and absence of sialyloligosacchariduria. Eur J Paediatr Neurol 2009;13: Engvall M, Sjögreen L, Kjellberg H, Robertson A, Sundell S, Kiliaridis S. Oral health status in a group of children and adolescents with myotonic dystrophy type 1 over a 4-year period. Int J Paediatr Dent 2009;19: Ekström AB, Hakenäs-Plate L, Tulinius M, Wentz E. Cognition and adaptive skills in myotonic dystrophy type 1: a study of 55 individuals with congenital and childhood forms. Dev Med Child Neurol 2009;51: Horvath R, Kemp JP, Tuppen HA, Hudson G, Oldfors A, Marie SK, Moslemi AR, Servidei S, Holme E, Shanske S, Kollberg G, Jayakar P, Pyle A, Marks HM, Holinski-Feder E, Scavina M, Walter MC, Coku J, Günther-Scholz A, Smith PM, McFarland R, Chrzanowska-Lightowlers ZM, Lightowlers RN, Hirano M, Lochmüller H, Taylor RW, Chinnery PF, Tulinius M Brain 2009;132: Kollberg G, Tulinius M, Melberg A, Darin N, Andersen O, Holmgren D, Oldfors A, Holme E. Clinical manifestation Brain 2009;132: Kollberg G, Darin N, Benan K, Moslemi AR, Lindal S, Tulinius M, Oldfors A, Holme E. A novel homozygous RRM2B missense mutation in association with severe mtdna depletion. Neuromuscul Disord 2009;19: Orlén H, Melberg A, Raininko R, Kumlien E, Entesarian M, Söderberg P, Påhlman M, Darin N, Kyllerman M, Holmberg E, Engler H, Eriksson U, Dahl N. SPG11 mutations cause Kjellin syndrome, a hereditary spastic paraplegia with thin corpus callosum and central retinal degeneration. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet 2009;150B: Tajsharghi H, Leren TP, Abdul-Hussein S, Tulinius M, Brunvand L, Dahl HM, Oldfors A. Unexpected myopathy associated with a mutation in MYBPC3 and misplacement of the cardiac myosin-binding protein C. J Med Genet 2009 Oct 26 [Epub ahead of print]. Doktorsavhandlingar Anne-Berit Ekström. Congenital and childhood myotonic dystrophy type 1. Göteborgs universitet Eva Kimber. Arthrogryposis. Causes, consequences and clinical course in amyoplasia and distal arthrogryposis. Göteborgs universitet Pågående doktorandprojekt Lotta Sjögreen. Orofacial funktion hos barn med dystrofia myotonika typ 1. Kalliopi Sofou. Mitokondriella encefalomyopatier hos barn. Brynja Thorarinsdóttir. Tidigt debuterande muskelsjukdomar hos barn. 133

136 Barnneurologi Barnpsykiatri Habilitering Encephalopathies in children Huvudman Paul Uvebrant Medarbetare Eva Beckung Gunnar Braathen Göran Carlsson Malin Carlsson * Susanna Danielsson * Bengt Hagberg Kate Himmelmann Ragnhildur Kristjansdottir Barbro Lindqvist Meta Nyström-Eek * Ingrid Olsson Eva-Karin Persson Gerd Viggedal Anna Öhman * Doktorand Finansiärer ALF Målsättning Att skapa metoder för prevention, diagnostik och behandling av neurohandikapp hos barn i form av cerebral pares, epilepsi och hydrocefalus samt vid sjukdomar i vit hjärnvävnad. Metod Epidemiologi, etiologi och konsekvenser för individen studeras och nya behandlingsformer utvecklas och utvärderas. Epilepsi: epilepsikirurgi, medicinsk behandling, mental retardation, psykosociala, kognitiva och neuropsykiatriska aspekter. Cerebral pares: epidemiologi, etiologi, motorisk funktion, behandlingseffekter och delaktighet analyseras inom ett EU-projekt (SCPE) med delprojektet SPARCLE, ett Nordiskt samarbete (CPUP) (även nationellt kvalitetsregister) och den internationellt välkända västsvenska CP-panorama studien. Hydrocefalus: epidemiologi, etiologi, neurokirurgisk behandling och resulterande funktionsstörningar neurologiskt, oftalmologiskt och kognitivt. Sjukdomar i vit hjärnvävnad: orsaker, kliniska entiteter och underliggande neurobiologi studeras i samarbete med neurokemi och neuroradiologi i ett omfattande nordiskt material. Betydelse De viktigaste neurohandikappen i barnaåren utgörs av mental retardation, epilepsi, cerebral pares och hydrocefalus. Klinisk kartläggning av funktionshinder och handikapp kopplad till basal neurobiologisk forskning samt analys och utveckling av diagnostiska och terapeutiska metoder möjliggör prevention och lindring av dessa neurohandikapp. Summary Aims To develop methods for prevention, diagnosis, and treatment of neuroimpairments and disabilities in children, mainly cerebral palsy, epilepsy, hydrocephalus and disorders of the cerebral white matter. Methods Epidemiology, aetiology and consequences for the individual are studied and new treatments are developed and assessed. Cerebral palsy: epidemiology, aetiology, motor function, treatment effects and participation are studied in an EU-project (SCPE), a Scandinavian collaboration (CPUP) (a national quality register) and the internationally well known west Sweden CP-panorama study. Epilepsy: epilepsy surgery (based on the Swedish quality register), 134

137 drug treatment, associated neuroimpairments, psychological, social and neuropsychiatric disorders. Hydrocephalus: epidemiology, aetiology, neurosurgical treatment and outcome in terms of cognition, ophthalmology and neuroimpairments within the west Swedish long-term follow-up research project. Disorders of the cerebral white matter: aetiology, clinical entities and underlying neurobiology are studied in collaboration with neuroradiology, neurochemistry and neuropathology, based on cases from the Scandinavian white-matter group. Clinical relevance The most frequent severe neurological impairments in childhood are mental retardation, epilepsy, cerebral palsy and hydrocephalus. Clinical studies of impairments, disabilities and participation, connected with basal neurobiological research and development of diagnostic and therapeutic methods have the aim to prevent and reduce the disabling consequences of these neuroimpairments. Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar Borg H, Holmdahl G, Olsson I, Wiklund L-M, Sillén U. Impact of spinal cord malformation on bladder function in children with anorectal malformations. J Pediatr Surg 2009;44(9): Emanuelson I, Uvebrant P. Occurrence of epilepsy during the first 10 years after traumatic brain injury acquired in childhood up to the age of 18 years in the south western Swedish population-based series. Brain Inj 2009;23(7): Selassie Rejnö-Habte G, Olsson I, Jennische M. Patterns of language and auditory dysfunction in 6-year-old children with epilepsy. Ups J Med Sci 2009;114(2):82-9. Fauconnier J, Dickinson HO, Beckung E, Marcelli M, McManus V, Michelsen SI, Parkes J, Parkinson KN, Thyen U, Arnaud C, Colver A. Participation in life situations of 8-12 year old children with cerebral palsy: cross sectional European study. BMJ 2009:338:b1458. Sofou K, Kristjánsdóttir R, Papachatzakis N E, Ahmadzadeh A, Uvebrant P. Management of prolonged seizures and status epilepticus in childhood: a systematic review. J Child Neurol 2009;24(8): Lindquist B, Uvebrant P, Rehn E, Carlsson G. Cognitive functions in children with myelomeningocele without hydrocephalus. Childs Nerv Syst 2009;25(8): Öhman AM, Nilsson S, Beckung E. Validity and reliability of the muscle function scale, aimed to assess the lateral flexors of the neck in infants. Physiotherapy theory and practice 2009;25(2): Danielsson S, Viggedal G, Steffenburg S, Rydenhag B, Gillberg C, Olsson I. Psychopathology, psychosocial functioning, and IQ before and after epilepsy surgery in children with drug-resistant epilepsy. Epilepsy & behavior 2009;14(2): Himmelmann K, McManus V, Hagberg G, Uvebrant P, Krägeloh-Mann I, Cans C; SCPE collaboration. Dyskinetic cerebral palsy in Europe: trends in prevalence and severity. Arch Dis Child 2009;94(12): Michelsen SI, Flachs EM, Uldall P, Eriksen EL, McManus V, Parkes J, Parkinson KN, Thyen U, Arnaud C, Beckung E, Dickinson HO, Fauconnier J, Marcelli M, Colver A. Frequency of participation of 8-12-year-old children with cerebral palsy: a multi-centre cross-sectional European study. Eur J Paediatr Neurol 2009;13(2): McCullough N, Parkes J, White-Koning M, Beckung E, Colver A. Reliability and validity of the Child Health QuestionnairePF-50 for European children with cerebral palsy. Journal of pediatric psychology 2009;34(1): Öhman A, Nilsson S, Lagerkvist A-L, Beckung E. Are infants with torticollis at risk of having a delay in achieving early motor milestones compared with a control group. Developmental Medicine & Child Neurology 2009;57(7): Danielsson S, Viggedal G, Steffenburg S, Rydenhag B, Gillberg C, Olsson I. Psychopathology, psychosocial functioning, and IQ before and after epilepsy surgery in children with drug-resistant epilepsy. Epilepsy Behav 2009;Feb 14(2): Kopp S, Beckung E, Gillberg C. Developmental coordination disorder and other motor control problems in girls with autism spectrum disorder and/or attention-deficit/hyperactivity disorder. Res Dev Disabil 2009 Nov 10 [Epub ahead of print]. 135

138 Lagerkvist A-L, Johansson U, Johansson A, Bager B, Uvebrant P. Obstetric brachial plexus palsy: a prospective, population-based study of incidence, recovery, and residual impairment at 18 months of age. Developmental medicine and child neurology 2009 Dec 23 [Epub ahead of print]. Doktorsavhandlingar Susanna Danielsson. Epilepsy and childhood autism - with special reference to neuropsychiatric aspects on surgical interventions for medically intractable epilepsy. Göteborgs universitet Meta Ek-Nyström. Muscle strength, gross motor function and gait pattern in children with cerebral palsy. Göteborgs universitet Pågående doktorandprojekt Bihandledare Malin Carlsson. Epilepsi vid cerebral pares hos barn [Huvudhandledare: Ingrid Olsson]. 136

139 Barnneurologi Barnpsykiatri Habilitering Internet-baserat stöd och coaching till unga vuxna med neuropsykiatrisk problematik I Communication technology-based support for adolescents and young adults with ADHD, autism spectrum conditions and Tourette s disorder Huvudman Elisabet Wentz [email protected] Medarbetare Henrik Anckarsäter II Katarina Berg III Eva Billstedt III, V Tommy Björkman VI Anne-Berit Ekström *IV Mikael Elf I Gunnar Fransson I Carina Gillberg II Christopher GillbergII, V, VII Bibbi Hagberg VII Louise Hakenäs-Plate IV Lars Hansson VI Maria Johansson V Björn KadesjöI, III Bertil Lundberg **VI Marilyn Miller V Carmela Miniscalco V Lena Niklasson I Agneta NydénI, III Maria Råstam BergströmII, III Lena Samuelsson IV Kerstin Strömland V Már Tulinius IV Eva Ullstadius VII * Doktorand, Barn- & ungdomskliniken/näl (bihandledare) ** Doktorand, Inst för vårdvetenskap/lund (bihandledare) I Sverige tillbringar många unga vuxna personer mycket tid framför datorn. Med hjälp av datorn sköter man studier/arbete, söker kunskap, upprätthåller sociala kontakter, spelar spel m.m. Då individer med de neuropsykiatriska funktionshindren ADHD, autismspektrumtillstånd (AST) och Tourettes syndrom (TS) många gånger har svårt att använda sig av och tolka kroppsspråk (ögonkast, mimik och gester), tycker många att datorn underlättar kommunikationen. Sociala kontakter är ofta komplicerat för denna grupp med unga vuxna. För många är det svårt att komma i tid till läkarbesök, och det är också vanligt att man har stora igångsättningssvårigheter och därför aldrig lyckas komma i väg till ett avtalat besök. Information och stöd via internet borde därför tilltala unga vuxna med ADHD, AST eller TS. Intresset och kunskapen kring unga vuxna personer med ADHD, AST och/ eller TS är relativt nytt. Få behandlingsstudier, som inte berör medicinering, har gjorts. Det primära syftet är att utveckla en modell för internet-insatser i form av stöd och coaching till unga vuxna individer med ADHD, AST och/eller TS. Effekten av internet-insatserna ska utvärderas. Unga vuxna personer med neuropsykiatriska tillstånd (fyra individer i varje behandlingsomgång), i åldrarna år ska under en åttaveckorsperiod få coaching via internet ( instant messaging-system samt messengerfunktion). En halvtimme två gånger per vecka kommer de unga vuxna personerna att erbjudas stöd och coaching av psykolog och/eller pedagog med stor erfarenhet av personer med ADHD, AST och/eller TS via internet. Om behovet av kontakt inte är så brådskande (och under helger) kan kontakten också ske via messengerfunktionen. Innan behandlingen med det internet-baserade stödet inleds, kommer de unga vuxna personerna att få utbildning om hur man använder det internet-baserade stödet. Avsikten med det internet-baserade stödet till unga vuxna individer med ADHD, AST och/eller TS är att minska symptomatologin och vårdbehovet samt att individen ska öka sin förståelse för hur han/hon själv fungerar. Före och efter åttaveckorsperioden kommer de unga vuxna att fylla i självsvarsformulär gällande quality of life, självkänsla, känsla av sammanhang, och ångest- och depressionssymptom. En kontrollgrupp med personer med ADHD, AST och/eller TS, matchade för ålder och kön, kommer att bli undersökta på samma sätt som probanderna och därefter bli erbjudna två besök hos en terapeut. De undersöks ånyo efter åtta veckor. Den primära outcome-variabeln kommer att vara quality of life. 137

140 Barnneurologi Barnpsykiatri Habilitering Finansiärer ALFI, II1, III Frimurare barnhusdirektionen II Göteborgs Läkaresällskap IV National Institutes of Health, USA V Per och Mandis Molins Minnesfond IV Stiftelsen Drottning Silvias Jubileumsfond VII Svenska Läkaresällskapet II Söderström-Königska Sjukhemmet I-III Wilhelm & Martina Lundgrens Vetenskapsfond 2I, III, IV Unga Vuxna-projektet vid BNKI, III Vetenskapsrådet II Vinnvård I2 VårdalinstitutetI, II, IV, VI 1 Huvudsökande: Maria Råstam Bergström 2 Huvudsökande: Annika Dahlgren-Sandberg Summary (ADHD) and Tourette s disorder (TD) are perhaps the most pertinent examples of childhood onset neuropsychiatric disorders. The prevalence ranges from 1.1% in TD, 1.2% in ASC to 3 5%inADHD in school age children. ASC are pervasive disorders, which persist throughout life. The symptoms of ADHD can decline during adolescence and early adulthood. Nevertheless, a recent population based study from the United States reported an adult ADHD prevalence of 4.4%. In terms of TD, the prevalence is probably 10 times greater in children and adolescents than in adults. The aim of the study is to evaluate the effect of communication technologybased support for adolescents and young adults with ADHD, ASC and TD. Adolescents and young adults with ADHD, ASC and TD will be recruited from Child neuropsychiatry clinic, Queen Silvia children s hospital in Göteborg, and from social services and schools collaborating with the clinic. The young adults will be offered web-based coaching. The coaching will be executed by therapists specialised in adolescents and young adults with ADHD, ASC and TD. Twice a week during eight weeks the young adults will be able to contact the coaches over the internet. Questions to the coaches, where reply is not expected immediately but within 48 hours, can be addressed by using a messenger system. The participants will be offered two visits to their coach during the eight-week period. Before and after the eight-week period of coaching, the young adults will complete self-report questionnaires regarding quality of life, self-esteem, sense of coherence, and symptoms of anxiety and depression. A control group with ADHD, ASC and/or TD, matched for age and sex, will be assessed at the same time as the probands and thereafter they will be offered two visits to a therapist. They will be assessed again after eight weeks. The main outcome measure will be quality of life. Långtidsuppföljning av anorexia nervosa 18 år efter debut i tonåren II Very long-term follow-up study of anorexia nervosa Sedan 1985 har vår forskargrupp följt en grupp individer som insjuknat i anorexia nervosa (AN) i tonåren. Samtidigt har vi följt en frisk matchad kontrollgrupp. 51 individer ingår i vardera AN- och kontrollgruppen. Hälften av AN-gruppen utgörs av en ålderscohort, d.v.s. samtliga fall av AN födda ett visst år i Göteborg. AN- och kontrollgrupperna har undersökts vid en medelålder av 16, 21 och 24 års ålder. Vid det senaste tillfället hade det gått 10 år efter AN debut. Vi har inte haft något bortfall. 138

141 Vi har nu följt upp alla AN- och kontrollpersoner 18 år efter AN-debut (medelålder 32 år). Vår avsikt har varit att utröna hur det går på mycket lång sikt för personer som insjuknat i AN i tonåren jämfört med friska kontroller. Vi har undersökt individerna såväl psykiatriskt som somatiskt, psykologiskt och psykosocialt. AN uppföljningsstudien är unik i sitt slag, då resultaten är representativa för hur det naturliga förloppet är vid AN. Detta har aldrig tidigare kartlagts i en sådan omfattning under så lång tid och tillsammans med en frisk kontrollgrupp. Hösten år 2003 började vi undersöka AN och kontrollindivider. Fyra psykiatriker undersökte var och en samtliga 102 individer. En av undersökarna var blind med avseende på grupptillhörighet, för bedömning av personlighetstörningar. I undersökningen ingår följande: - Intervjuer (psykiatriska sjukdomar, personlighetsstörningar bl. a. inom autismområdet, ätstörningar, tvångssymptom, kroppslig hälsa, eventuella barns utveckling/ hälsa) - Självsvarsformulär (ätstörningssymptom) - Neurologisk undersökning - Psykologtestning (exekutiva funktioner (planering, målmedvetenhet) theory of mind (förmåga att förstå hur andra tänker) Summary Since 1985 our research group has followed a group of individuals with teenage-onset anorexia nervosa (AN) together with a healthy matched control group, 51 individuals in each group (48 females, 3 males). The ANand control group have been examined at mean age 16, 21, and 24 years. All 102 individuals have been examined at all the three previous occasions. The aim of the present study has been to follow up all AN and controls 18 years after AN-onset, at age 32 years, to explore the very long-term outcome in individuals with teenage-onset AN in comparison with healthy controls. All individuals have been traced, and all but one have undergone interviews and examinations. The results of the present study are representative for the naturalistic course of AN. The study is unique since it is the only community-based group of AN that has been followed prospectively for a very long time together with matched controls. Methods - Interviews (psychiatric disorders, neuropsychiatric disorders, eating disorder outcome, personality disorders, physical health, self injurious behaviour, pregnancies/children) - Self-report questionnaires (temperament) - Neuropsychological tests (attention, memory, executive functions, theory of mind) - Weight, height, neurological examination 139

142 ReMemo - datorbaserad arbetsminnesträning för unga vuxna med ADHD. En pilotstudie III ReMemo computer-based training of working memory for young adults with ADHD. A pilot study Syftet är att utvärdera en datorbaserad behandlingsmodell för att förbättra arbetsminne, uppmärksamhet, impulskontroll och förmåga att reglera sin aktivitet för unga vuxna med ADHD. Vetenskaplig frågeställning: Kan behandling med ReMemo ha en positiv effekt på ADHD-symptom hos unga vuxna individer med ADHD? Vid barnneuropsykiatriska enheten (BNK), Drottning Silvias barn- och ungdomssjukhus i Göteborg, löper ett projekt under år 2007 och 2008, som vänder sig till unga vuxna (16 till 25 år) med bland annat ADHD. Tjugo individer med ADHD och centralstimulantiabehandling och tjugo individer med ADHD utan centralstimulantiabehandling, i åldrarna år, ska i ett pilotprojekt få datoriserad arbetsminnesträning (ReMemo, utarbetat av företaget Cogmed). Programmet, som ursprungligen utarbetats för barn med ADHD (då kallat RoboMemo), har anpassats efter vuxna. Personen med ADHD ska genomgå fem veckors behandling, fem dagar per vecka, 45 minuter per dag, med ReMemo. Villkoret för att få delta i arbetsminnesträning med hjälp av ReMemo är att de unga vuxna personerna har ADHD. I hemmet måste man ha tillgång till en dator där ReMemo kan installeras (alternativt kan behandlingen ske på skoltid och att skolan förser individen med dator). Personer med tilläggsproblematik i form av psykossjukdom, pågående depression, pågående missbruk eller svår psykosocial problematik (t ex kriminalitet) kan inte delta i studien. De unga vuxna personer, som ska delta i ReMemo, kommer att genomgå psykiatriska intervjuer och neuropsykologisk testning innan behandlingen inleds, direkt efter behandlingen samt tre månader efter behandlingens slut. En kontrollgrupp bestående av 20 individer med ADHD, som inte får behandling med ReMemo, ska också genomgå neuropsykologiska testningar vid tre tillfällen. De viktigaste undersökningsvariablerna kommer att vara: - ADHD svårighetsgrad - Arbetsminne - Planeringsförmåga - Slutledningsförmåga - Grad av depressiva symptom - Grad av ångestsymptom Den primära outcome-variabeln är blockrepetition, ett test som mäter visuo-spatialt arbetsminne, som inte tränas i ReMemo-programmet. Summary Previously the general opinion was that the course of ADHD was favourable in most cases. However, the follow-up studies from recent years indicate that approximately half of the individuals with ADHD exhibits 2005). Adult ADHD often require pharmacological therapy. However, only approximately half the group of on children with ADHD, the children trained their working memory (WM) (an executive function, which usually is affected in individuals with ADHD) by using a computer program (RoboMemo, constructed by 140

143 Cogmed). At follow-up the children had improved their WM, but also the typical ADHD symptoms; attention, hyperactivity and impulsivity had been positively affected. The effect size corresponded to the treatment with psychostimulants, the drugs of choice in ADHD (Klingberg et al, 2005). The aim of the present study is to evaluate a computer program to increase executive functions, attention, activity regulation and impulsivity in young adults with ADHD. Twenty individuals with ADHD and psychostimulants and twenty individuals with ADHD without psychostimulants, between age 17 and 25 years, will participate in a pilot study on computerized training of WM. The computer program, called ReMemo, is a further development of RoboMemo. Individuals with ADHD will The young adults will be examined by using psychiatric interviews and neuropsychological tests before treatment, immediately after treatment, and three months later. A control group consisting of 20 individual with ADHD, who are not treated with ReMemo, will also undergo neuropsychological assessments at three occasions. The main parameters to assess will be: - ADHD severity -WM - Executive functions - Degree of depressive symptoms - Degree of anxiety symptoms The primary outcome measure will be block span, a test measuring visuospatial WM, which has not been trained in the ReMemo program. Dystrofia myotonika hos barn och ungdomar - neuropsykiatrisk problematik och neuropsykologisk profil IV Myotonic dystrophy in children and adolescents - neuropsychiatric problems and cognitive functioning Dystrofia myotonika typ 1 (DM1) är främst en neuromuskulär sjukdom, men drabbar även många andra organ såsom t ex hjärta, mag-tarmkanalen, CNS och ögon. Ärftligheten är autosomalt dominant till följd av en trinukleotidexpansion i dystrofia myotonika proteinkinas genen (DMPK) på kromosom 19 (19q13). Mutationens storlek tilltar när gendefekten överförs till nästa generation, s.k. anticipation. Maternell ärftlighet medför oftast en allvarligare sjukdomsbild i nästa generation än när repetitionen överförs paternellt. CNSpåverkan medför förutom kognitiva svårigheter även neuropsykiatriska funktionsnedsättningar, hypersomni och speciella beteendeavvikelser. I vårt projekt har samtliga kända barn och ungdomar med DM1 i Västra Götaland, Halland och Skåne, för närvarande 58 individer, erbjudits att delta. Neuropsykiatrisk undersökning har utförts med hjälp av strukturerad intervju med föräldrar och observation och filmning av barnet/ungdomen. Neuropsykolog har använt välkända och vedertagna instrument för att bestämma den kognitiva nivån. Föräldrarna har intervjuats med hjälp av två strukturerade instrument, ett gällande patientens funktionsförmåga i vardagen, Vineland, och ett avseende autismspektrumstörning, ADI-R. 141

144 Summary Myotonic dystrophy type 1 (DM1) is one of the most common inherited neuromuscular diseases. It is an autosomal dominant disorder, caused by an expansion of a CTG triplet repeat in the DMPK gene. The aims of the present study were to classify a cohort of children with DM1, to describe their neuropsychiatric problems and to investigate the cognitive and adaptive level, to estimate the size of the CTG expansion, and to correlate the molecular findings with the neuropsychiatric problems. Fifty-seven children and adolescents (26 females; 31 males) with DM1 (CTG repeats >40) were included in the study. The following instruments were used: Autism Diagnostic Interview-Revised (ADI-R), Vineland Adaptive Behaviour Scales, Five to Fifteen, Griffiths Mental Development Scales, and the Wechsler Scales. Gen-miljö interaktioner vid autism - en studie på individer med thalidomid-embryopati i Sverige V Gene-environment interactions in autism - a study on individuals with thalidomide embryopathy in Sweden I en tidigare studie på 84 personer med thalidomid-embryopati i Sverige, fann man att fyra av dessa hade autistiskt syndrom (AS). Målsättningen med den tidigare studien var inte att specifikt studera autism, och därför fann man bara mycket svåra fall. I härvarande studie kommer vi att screena den svenska populationen med thalidomid-embryopati med avseende på autismspektrumtillstånd (AST). Screeningen utförs av Elisabet Wentz, som använder Asperger Syndrome Diagnostic Interview (ASDI). Blodprov för DNA-analys har tagits. Cirka 30 individer (utav drygt 100 personer med thalidomid-embryopati i Sverige) har screenats och i tre fall kan en AST-diagnos misstänkas. Dessa personer kommer att undersökas ytterligare med hjälp av Autism Diagnostic Interview-Revised (ADI-R) och begåvningstest (WAIS). Målsättningen med studien är att utföra DNA-test för att undersöka om vissa genotyper är associerade med utfall vid exponering för thalidomid. Summary In a previous study on 84 cases of thalidomide embryopathy in Sweden, four individuals had an autistic disorder (AD). The aim of the previous project was not specifically to study autism, and therefore only clear cut cases were found. In the present study we want to screen the Swedish population with thalidomide embryopathy regarding AD and other autism spectrum conditions (ASC). The screening is conducted by Elisabet Wentz by using the Asperger Syndrome Diagnostic Interview (ASDI). Blood samples in order to perform DNAanalyses have been collected. So far approximately 30 individuals (out of about 100 individuals) have been screened and in three cases a diagnosis of ASC is suspected. These individuals will be further investigated by using Autism Diagnostic Interview-Revised (ADI-R), and standardised psychological IQ-testing (WAIS). The aim of the study is to perform DNA-analyses to test whether particular genotypes are related to outcome of environmental exposures in thalidomide. 142

145 Stigma erfarenheter av psykisk hälsa VI Stigma experiences regarding mental health Ett flertal studier under det senaste decenniet visar att individer med psykisk ohälsa uppfattas som farliga, aggressiva och irrationella. Dessa negativa attityder kan bidra till en ökad risk för social isolering. Fördomar bland personer som arbetar med personer, som lider av psykisk ohälsa, gör att individens möjligheter att integreras i samhället försämras. Dessutom har massmedia ansvar för hur psykisk ohälsa uppfattas av folk i allmänhet. Ett huvudsakligt mål inom psykiatrisk forskning är att identifiera och minska stigma bland personer med psykisk ohälsa. I denna studie (ett avhandlingsarbete av doktorand Bertil Lundberg) är målsättningen att öka vår kunskap om stigma bland personer med psykisk ohälsa och att undersöka vilka faktorer, både individuella och omgivningsrelaterade, som är associerade med en känsla av att vara avvisad och nedvärderad/diskriminerad. Dessutom undersöks vilka strategier individer använder för att tackla avvisande och nedvärdering/diskriminering. Sammanlagt 200 individer med aktuell eller tidigare kontakt med psykiatrisk vård har intervjuats med avseende på erfarenheter av avvisande och nedvärdering/diskriminering. Sociodemografiska data och information om global funktion, antal vårdtillfällen på psykiatrisk klinik, empowerment, socialt nätverk, och quality of life inhämtades också. Preliminära resultat visar att personer med högre global funktion upplevde mindre nedvärdering/diskriminering. Med avseende på erfarenhet av avvisande fann man ett samband med global funktion, antal vårdtillfällen på psykiatrisk klinik och aktuell kontakt med socialtjänsten. Summary Several studies during the last decades show that individuals with mental illness are perceived as dangerous, aggressive and irrational. These negative attitudes can contribute to an increased risk for social isolation. Prejudice among people working with individuals with mental illnesses deteriorates the individual s possibilities to be integrated in society. In addition, the mass media have responsibility for how individuals with mental illness are perceived. A major goal in mental health research and policy is to identify ways to reduce stigma among persons with mental illness. The aims of the doctoral theses are to increase our knowledge on stigma among individuals with mental illness and to investigate what factors, both individual and environmental, are associated with a feeling of being rejected and devaluated/discriminated. Further to investigate what strategies individuals use to cope with rejection and devaluation/discrimination. A total of 200 subjects in current contact with mental health services or with earlier experiences of this were interviewed regarding beliefs about devaluation/discrimination and rejection experiences. Sociodemographic data and information on global functioning, empowerment, social network, and quality of life were also collected. Preliminary results show that subjects with a higher degree of global functioning perceived less devaluation/ discrimination. With regard to rejection experiences associations were found between rejection experiences and global functioning, number of admissions to inpatient psychiatric care and current contact with social services. 143

146 Tidig identifikation av symptom vid autism en internationell samarbetsstudie VII Can autism be detected at four months? A prospective study of ten Swedish children as part of an international collaboration project Denna internationella samarbetsstudie (Sverige, Storbritannien, USA och Israel) har syftat till att tidigt kunna identifiera symptom vid autism. I Sverige har vi därför följt en grupp av 10 barn, alla småsyskon till barn med autism, från spädbarnsåldern fram till skolåldern (6 8 års ålder). Då syskon till barn med autism själva löper en risk på 5 10% att drabbas av autism, bedömdes denna högriskgrupp lämplig att studera med avseende på tidiga symptom vid autism. Barnen har rekryterats sedan 1994 via Enheten för barnneuropsykiatri (BNK). Samtliga 10 barn har undersökts vid fyra, 14 och 24 månaders ålder. De har då filmats tillsammans med en förälder och med en försöksledare. I filmsituationen har förälder eller försöksledare testat barnets förmåga till socialt samspel, imitation, empati, blickkontakt, pekförmåga, lekförmåga och låtsaslek. Barnen har vid samtliga tillfällen även genomgått en utvecklingsbedömning (Bayley Mental scale) samt en läkarundersökning. Fyra barn har filmats även vid 6 8veckors ålder. Föräldrarna har dessutom fått fylla i ett självsvarsformulär om tidiga symptom vid autism (CHAT) vid 14 och 18 månaders ålder. Vid 24 månader har 8 av 10 barn genomgått en språklig test (Reynell) med logoped. Vid 36 månader har föräldrarna fått genomgå en omfattande strukturerad intervju (ADI-R) angående symptom på autism. Mellan fem och sju års ålder har barnen sedan följts upp med självsvarsformulär till föräldrarna angående symptom på autism (ASQ, baserat på frågor från ADI-R). Föräldrarna har även fyllt i ett screeningformulär ( 5 15 ) gällande symptom på olika barnneuropsykiatriska störningar såsom ADHD/DAMP, Tourette syndrom/andra ticssjukdomar, inlärningssvårigheter och autismspektrumstörningar. Barnen har då varit mellan sex och åtta år gamla. Summary The aim of this international collaboration project (Sweden, Great Britain (under the guidance of professor Simon Baron-Cohen, Cambridge) USA (under the guidance of professor Marian Sigman, UCLA) and Israel) has been to study early signs of autism, from age 4 months, in a group of children at risk for developing autistic disorder. In the Swedish study ten children, all younger siblings of individuals with autistic disorder, were video recorded at age four, 14, and 24 months. The Bayley scale of infant development was administered at the same occasions. At the video recording the child had to perform tasks concerning imitation, spontaneous play and social referencing. From 14 months of age the sessions included tasks of empathy and joint visual attention. At 24 months the children were assessed regarding speech and language (Reynell). The caregiver completed the Checklist for Autism in Toddlers (CHAT) at age 14 and 18 months, and at 36 months of age an interview pertaining to autistic traits (ADI-R) was performed with the caregiver. The ASQ, a short questionnaire version of the ADI-R, was completed by the parents when the children were between 4.8 to 7.1 years of age. Five to fifteen, a parental screening questionnaire regarding ADHD and related neurodevelopmental disorders, was administered when the children had a mean age of seven years. 144

147 Vetenskaplig rapport Publicerad originalartiklar Gillberg IC, Billstedt E, Wentz E, Anckarsater H, Råstam M, Gillberg C. Attention, executive functions, and mentalizing in anorexia nervosa eighteen years after onset of eating disorder. J Clin Exp Neuro-psychol 2009 Oct 23:1-8. Lundberg B, Hansson L, Wentz E, Björkman T. Are stigma experiences among persons with mental illness, related to perceptions of self-esteem, empowerment and sense of coherence? J Psychiatr Ment Health Nurs 2009 Aug;16(6): Hofvander B, Delorme R, Chaste P, Nydén A, Wentz E, Ståhlberg O, Herbrecht E, Stopin A, Anckarsäter H, Gillberg C, Råstam M, Leboyer M. Psychiatric and psychosocial problems in adults with normal-intelligence autism spectrum disorders. BMC Psychiatry 2009 Jun 10;9:35. Ekström AB, Hakenäs-Plate L, Tulinius M, Wentz E. Cognition and adaptive skills in myotonic dystrophy type 1: a study of 55 individuals with congenital and childhood forms. Dev Med Child Neurol 2009 Dec;51(12): Wentz E, Gillberg IC, Anckarsäter H, Gillberg C, Råstam M. Reproduction and offspring status 18 years after teenage-onset anorexia nervosa--a controlled community-based study. Int J Eat Disord 2009 Sep;42(6): Wentz E, Gillberg IC, Anckarsäter H, Gillberg C, Råstam M. Adolescent-onset anorexia nervosa: 18-year outcome. British Journal of Psychiatry 2009;194: Wentz E, Gillberg IC, Anckarsäter H, Gillberg C, Råstam M. Re: Adolescent onset anorexia nervosa- Missing half of the story? The British Journal of Psychiatry 2009 Jun;194:

148 Barnneurologi Barnpsykiatri Habilitering Vilken betydelse har träning av styrka hos barn som behandlas för congenital muscular torticollis I Huvudman Anna Öhman [email protected] Medarbetare Eva BeckungI, II Finansiärer Folke Bernadottes MinnesfondI, II Petter Silfverskiölds MinnesfondI, II Summary Aim The aim in this study was to compare if consistent handling strategies for infants with congenital muscular torticollis are as effective alone as when added with specific strength exercises. The goal with the treatment was to achieve a symmetric head posture. Method Thirty-seven infants were randomized to group I, II or III. Group I were treated only with handling strategies. Group II got the same handling strategies but also received specific strength exercises. Group III received the same treatment as group II but were also provided with weekly help and training by a physiotherapist. The possible effect of covariates was also investigated; age at the start of treatment, ROM in rotation of the neck, ROM in lateral flexion of the neck, the MFS score, plagiocephaly and gender. Result The treatment time did not differ significantly between the groups. The MFS score in the affected side and age at the start of the treatment had a significant influence on time to achieve symmetric head posture. Conclusion Consistent handling strategies for muscle function seem work as well as ordinary training programmes with specific strength training added. Further studies are needed to ascertain the long-term effects of muscular imbalance in the neck. Motorisk uppföljning av barn i förskoleåldern som tidigare har behandlats för torticollis II Två studier har nyligen visat signifikant risk för försenad motorisk utveckling hos spädbarn med CMT vid sex månaders ålder, denna risk var inte längre signifikant vid 18 månaders ålder. I båda studierna bedömdes barnen med Alberta Infant Motor Scale (AIMS), AIMS är dock ett grovt mått efter ett års ålder och efter att barnet lärt sig att gå är AIMS ett tveksamt bedömningsinstrument. Huvudsyftet med studien var att undersöka om det finns skillnader 146

149 i motorisk funktion i förskoleåldern mellan barn som haft CMT som spädbarn och barn som inte hade några kända åkommor som spädbarn. Metod/Material Samma barn som deltog i studien Are infants with torticollis at risk for late motor development compared with healthy controls? när de var spädbarn har nu vid åldern 3,5-5 år deltagit igen. Mätmetoder Bedömning med Movement ABC - 2. Sammanlagda poäng beräknas för handfunktion, bollfärdigheter, statisk och dynamisk balans samt total motorisk poäng. Öppen fråga ges till föräldrarna om barnets utveckling, motorik och språk. Föräldrarnas utbildningsnivå: grundskola, gymnasium, högskola/universitet noteras. Barnen har testats vid ett tillfälle av en oberoende testledare som inte visste vilken grupp barnen tidigare tillhörde. Reliabilitetstest av skalan severity assessment of plagiocephaly III Spädbarn med skallasymmetri har ökat under senare år. Vid bedömning av skallasymmetri kan skalan seve- ear misaligment, neck involvement och facial asymmetry. Varje del bedöms från 0-3, där 0=ingen asymmetri och 3= mycket påtaglig asymmetri. Det saknas kunskap om skalan är reliabel. Inter- och intrareliabilitet undersöks genom att ca. 40 sjukgymnaster bedömer 32 foton enligt skalan, där alla delar utom ear misaligment bedöms. Bedömningen görs vid två tillfällen med minst en vecka mellan. Fotona är kodade och ligger i annorlunda ordning vid de olika tillfällena. Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar Öhman A, Nilsson S, Beckung E of the neck in infants. Physiother Theory Pract 2009;25(2): Öhman A, Nilsson S, Lagerkvist A-L, Beckung E. Are infants with torticollis at risk for having a delay in achieving early motor milestones compared with a control group of healthy infants? Med Dev Med Child 2009;51:

150 Barnneurologi Barnpsykiatri Habilitering DART Huvudman Margret Buchholz se Medarbetare Ingrid Mattsson Müller Margaretha Olstam 1 Lage Persson 1 Sprida kommunikationscenter, Örebro Finansiärer Allmänna Arvsfonden Messa med symboler - möjligheter för personer med kommunikativa och kognitiva svårigheter att använda SMS Text messaging with picture symbols - a possibility for AAC users and people with cognitive impairments Detta projekt inriktar sig på att personer med kognitiva och kommunikativa funktionshinder, på egna villkor, ska få ökade möjligheter att använda ny teknik som blivit självklar för andra samhällsmedborgare utan funktionshinder. Denna grupp har stora svårigheter att använda telefoni och SMS p.g.a. läs- och skrivsvårigheter och svårigheter att hantera komplicerade telefoner. Projektet har inriktat sig på att möjliggöra SMS-användning genom att anpassa befintliga hjälpmedel och utveckla metodik. Under 2007 och 2008 har åtta personer fått prova handdatorbaserade kommunikationshjälpmedel med SMS-funktion. Projektet har samarbetat med personernas arbesterapeut/logoped som fått utbildning och handledning. Under 2009 har projektet sammanställts i ett magisterarbete som beskriver användarnas upplevelser av sina hjälpmedel och sin medverkan i projektet (Mattsson Müller 2009). Övrig sammanställning har också påbörjats. Projektet avslutas i juni 2010 och resultaten kommer att presenteras i en slutrapport, på en hemsidan riktad till brukargruppen samt i en eller flera tidskrifter. Summary Pocket computers and mobile phones offer possibilities for communication and cognitive support for many of us; for example text messaging (SMS), calendars and reminders. The possibilities for AAC-users to access these tools differ widely, and there is a lack of knowledge concerning use and adaptations. The aim of this project is to increase the possibilities for persons with cognitive impairments to use SMS with picture symbols. Eight users are equipped with a phone-/pocket computer-based device which has been individually adapted. Their networks are given education and support during a year. The work will be evaluated all along the project time and some educational material within a website will be created by the project group. Vetenskaplig rapport Konferensbidrag Buchholz M, Mattsson Müller I. Text Messaging with Picture Symbols Possibilities for Persons with Cognitive and Communicative Disabilities. AAATE - Inclusion between past and future, IOS Press; 2009, Florence, Italy. Mattsson Müller I. SMS med symboler. HITmesse; Annat/övrigt Mattsson Müller I. SMS för personer med kognitiva och kommunikativa funktionsnedsättningar - en intervjustudie av användares upplevelser. Magisteruppsats. Inst. för neurovetenskap och fysiologi, Enheten för logopedi.göteborgs Universitet. 2009:

151 Barnneurologi Barnpsykiatri Habilitering DART Huvudman Ulrika Ferm Föreningen för utvecklingsstörda barn & ungdomar i Göteborg (FUB) Medarbetare Maja Sigurd-Pilesjö Mia Tengel-Jöborn Finansiärer Allmänna Arvsfonden SAMTALSMATTA Översättning och utvärdering av Talking MatsTM en metod för ökat självbestämmande Samtalsmatta Talking Mats är en metod och ett redskap som utvecklats av logoped Joan Murphy och Lois Cameron m fl. på Stirling University i Skottland ( En samtalsmatta är en matta med vilken personer som har kommunikationssvårigheter får stöd i att uttrycka sina åsikter med hjälp av bilder. Syftet med samtalsmattan är att förbättra möjligheterna för barn, ungdomar och vuxna med kommunikationssvårigheter och kognitiva funktionsnedsättningar att bli mer delaktiga i vardagligt socialt liv och olika sorters beslut. Under genomförde DART, Södra Regionens Kommunikationscentrum i Malmö (SÖK) och Riksförbundet för utvecklingsstörda barn, ungdomar och vuxna (FUB) i Göteborg, ett projekt om samtalsmatta. Projektet har översatt Murphys och Camerons metodbok om samtalsmatta (Ferm, 2007) och kartlagt och dokumenterat användning av samtalsmatta i olika svenska verksamheter och miljöer såsom barn-, ungdoms- och vuxenhabilitering, daglig verksamhet och hemmiljöer. Projektets resultat redovisas i en svensk rapport och film om samtalsmatta. Detta informationsmaterial distribueras via Hjälpmedelsinstitutet. Summary Talking Mats is a low tech communication framework developed by Joan Murphy, Lois Cameron and others at the AAC Research Unit, Stirling University in Scotland. Talking Mats helps persons with cognitive and communicative disabilities to express their views, make decisions, and participate in social life in a more independent way. The purpose of the project is to evaluate how Talking Mats is used in different Swedish organizations, to spread knowledge about the method and to translate the book Talking Mats A Resource to Enhance Communication into Swedish. A project report and DVD-film describing Swedish experiences of Talking Mats is distributed by the Swedish Institute of Assistive Technology. Vetenskaplig rapport Publicerad originalartikel Ferm U, Sahlin A, Sundin L, Hartelius L. Using Talking Mats to support communication in persons with Huntington s Disease. International Journal of Language and Communication Disorders Oct 7 [Epub ahead of print]. Annat/övrigt Ferm U, Hartman G, Sigurd Pilesö M, Tengel Jöborn M. Samtalsmatta En metod för att uttrycka åsikter. [Film] Stockholm: Hjälpmedelsinstitutet. Ferm U, Sigurd Pilesö M, Tengel Jöborn M. Samtalsmatta Svenska erfarenheter av metoden. [Skrift] Stockholm: Hjälpmedelsinstitutet. 149

152 Barnneurologi Barnpsykiatri Habilitering KomHIT Kommunikation i barnsjukvården genom kommunikationsstödjande hjälpmedel och IT I DART Huvudman Gunilla Thunberg [email protected] Högsbo stadsdelsnämnd, Göteborg III Medarbetare Ann Ander 1II Malin Broberg Olsson IV6 Margret Buchholz I Britt Claesson III Ulrika Ferm IV Sara Hellspong 5III Joana Kristensson II Stefan Nilsson I Anneli Schwarz II Carl-Johan Törnhage 2I 1 Strokeforum, SU/Sahlgrenska & Afasiföreningen i Göteborg 2 Kärnsjukhuset, Skövde 3 Rehabiliteringskliniken, Södra Älvsborgs Sjukhus 4 Neurologopedienheten 5 Habilitering och Hälsa 6 Psykologiska inst., Göteborgs universitet Finansiärer Allmänna Arvsfonden II Handikappkommittén i Västra Götalandsregionen IV Majblommans Riksförbund IV Märta & Gustaf Ågrens Stiftelse IV Specialpedagogiska Skolmyndigheten III Sunnerdahls HandikappfondI, IV Inom ramen för föreliggande studie avses att i första skedet undersöka hur vårdsituationen upplevs av och fungerar för barn med olika typer av kommunikationssvårigheter, deras föräldrar respektive vårdpersonal. I det andra skedet kommer resultaten i den inledande undersökningen att utgöra grunden för ett interventionspaket med kommunikationsstödjande insatser i form av utbildning samt en uppsättning kommunikationsstödjande material av såväl låg- som högteknologisk typ. Olika typer av data av kvalitativ och kvantitativ natur kommer att insamlas. Inom ramen för en större gruppstudie kommer synpunkter på behandling och sjukhusvistelse att inhämtas från föräldrar till barn som har svårt att instrueras verbalt samt deras vårdpersonal. Barnen är patienter på dagoperation respektive avd. 325 vid Drottning Silvias barn- och ungdomssjukhus. Några av dessa barn, föräldrar och vårdpersonal kommer också att tillfrågas om att medverka i en fördjupad undersökning. De kommer då att 1) videoinspelas under vårdsituationen 2) delta i undersökning av salivcortisol. Genom undersökningen av salivcortisol avses att få fram ett mer objektivt mått på stressnivå hos barn, föräldrar och vårdpersonal. Härutöver kommer några föräldrar respektive vårdpersonal att tillfrågas om att delta i en fokusgruppsintervju. Barn till dessa föräldrar blir i sin tur tillfrågade om att lämna synpunkter på vården genom användning av s.k. samtalsmatta såvida de klarar att genom- delaktighet i samtal kring värderingar och åsikter för personer med kognitiva och/eller kommunikativa svårigheter. Det samlade materialet kommer därefter att bearbetas och sammanställas. Videoupptagningarna kommer att analyseras med någon typ av kodningsförfarande som måste utvecklas och provas inom ramen för projektet. Efter interventionen som skall genomföras under år 2 kommer den beskrivna datainsamlingen att upprepas med syfte att Syftet med projektet är att få bättre kunskap om hur barn med kommunikationssvårigheter, deras föräldrar och vårdpersonal uppfattar omvårdnadssituationen samt vad som kan förbättras. Med utgångspunkt från detta kommer ett interventionspaket innehållande personalutbildning och konkreta låg- och högteknologiska hjälpmedel och metoder att utvecklas och provas. Förhoppningen är att detta kan förbättra den fysiska och psykiska sjukvårdsmiljön, ökad tillgänglighet och delaktighet samt bidra till kunskap och erfarenheter till glädje och nytta för andra barnkliniker i och utanför Sverige och sannolikt också för vårdinstanser som tar emot vuxna med kommunikationsproblem av skilda slag. 150

153 Komm-A Kommunikation med stöd av kommunikationsbok för personer med afasi II Komm-A är ett treårigt projekt som har det övergripande målet att öka möjligheter för personer med afasi att kunna kommunicera och vara delaktiga i samhället med hjälp av Alternativ och Kompletterande Kommunikation i form av en kommunikationsbok. Det består av en utvecklingsdel, en provnings- och slutligen en informationsdel. Två interventionsmodeller har utvecklats inom projektet; en för användning i grupper, företrädesvis de grupper som erbjuds inom Afasiföreningars verksamhet. Den andra modell är utvecklad för logopedisk praktik. Denna modell har nu utvärderats inom ramen för en studie som slutfördes under Utvärderingen genomfördes genom två gruppstudier samt en fallstudie. Den ena gruppstudien var av slaget one group pretest-posttest design och bestod av nio deltagarpar: en person med afasi och dennes samtalspartner. I gruppstudien med deltagarparen användes instrumenten Quality of communication life scale (QCL), Communicative effectiveness index(ceti), Goal attainment scaling (GAS), samt en anhörigenkät. I den andra gruppstudien ingick sju logopeder som arbetat med deltagarparen enligt Komm-A modellen. Material i denna delstudie bestod av en enkät samt en gruppintervju. Fallstudien utgjordes av intervjuer med ett av deltagarparen och deras logoped. Resultaten visade att modellen är en fungerande intervention för personer med afasi i logopedisk verksamhet, även om vissa förändringar kan behövas. Resultaten visade vidare att deltagande samtalspartners var nöjda med interventionen och att det skedde viss positiv förändring av kommunikationen för personerna med afasi. Summary Komm-A is a three-year-project aiming to develop and facilitate the work with communication books for people with aphasia. Two intervention models have been developed within the project; one to use with groups, in particular for use within the Aphasia Association. The other model was developed for clinical speechlanguage-pathology practice. The later model has now been evaluated within a study. The study consisted of two group studies and one case study. One of the group studies had a pretest-posttest design and included nine couples; a person with aphasia and his/her communication partner. The material used was Quality of communication life scale (QCL), Communicative effectiveness index (CETI), Goal attainment scaling (GAS), and a questionnaire given to the communication partner. The other group study consisted of seven speechlanguage pathologists who worked with the couples according to the Komm-A model. The material used was a questionnaire and a group interview. The case study included two interviews, one with a person with aphasia and his communication partner and one with their speech-language pathologist. The results showed that the Komm-A model is a well-functioning intervention in clinical practice for individuals with aphasia, even though some problems were identified. It was found that the communication partner was satisfied with the intervention and that some positive change in communication was seen for the persons with aphasia. 151

154 KOMPIS Kommunikation genom pekprat i skolmiljö III Inom ramen för Kompisprojektet avses att utveckla en metod och en uppsättning grundmaterial för att arbeta med ett bildbaserat kommunikationsstöd s.k. pekprat i kommunikationen mellan elever med autismspektrumtillstånd och deras personal i träningsskolan. Bild/symbolmaterialet kommer i första hand att utgöras av en uppsättning kommunikationskartor som främst är avsedda att användas av personal i skolan till elever med kommunikationssvårigheter. Bild/symbolkartorna kommer att utformas med utgångspunkt från aktuell forskning och praktik och vara aktivitetsbaserade men också inspirerade av s.k. Pragmatiska kartor, PODD, en metod som får allt större spridning i Sverige, de övriga nordiska länderna samt i övrigt utomlands. Förutom bildkartorna kommer också en eller ett par mallar till personlig bok/karta att tas fram jämte material för att använda s.k. samtalsmatta. Samtalsmatta är en metod där eleven med hjälp av bilder ges möjlighet att uttrycka sina åsikter eller känslor inför något. Det finns ett stort intresse för att använda metoden inom ramen för säroch träningsskoleverksamhet för att möjliggöra ett större elevinflytande men fortfarande saknas material och dokumentation av erfarenheter. Förutom utveckling av ovanstående uppsättning av bildstödjande material och metodik avses också att utveckla och ta fram en modell för lämplig utbildning samt tillhörande läromedel, sannolikt såväl powerpointpresentationer, undervisningsfilm som en handbok i metoden. Undervisningsfilmen tror vi är av stort värde för att tydliggöra vad metoden innebär, hur kommunikationen går till samt hur materialet används i en praktiskt konkret vardagsmiljö i skolan. Utvärdering av AKKTIV-AKK-Tidig InterVention till föräldrar som har barn med omfattande kommunikationssvårigheter IV Evaluation of AKKTIV-AAC Early intervention in the form parental education to parents of children with communication impairment Inom föreliggande treåriga projekt utvärderas AKKTIV tidig föräldrainriktad intervention i grupp, med inriktning mot kommunikation och AKK (Alternativ och Kompletterande Kommunikation). AKKTIV består av två delkurser: KomIgång omfattar åtta grupptillfällen medan KomHem innehåller fem grupptillfällen. AKKTIVkurserna utvecklades och genomfördes som pilotprojekt för första gången under hösten 2005 respektive våren 2006 på Habilititeringen i centrala Göteborg. Metoder för att utvärdera interventionen provades inom ramen för ett magisterarbete i logopedi 2006 och visade mycket positiva resultat. AKKTIV-kurserna ges från och med hösten 2008 inom habiliteringsverksamhet i hela Västra Götalandsregionen. Föreliggande ansökan avser stöd till fortsatt utvärdering och dokumentation av effekten av insatserna inom AKKTIV med avseende på hur föräldrarna upplever sitt föräldraskap, hur föräldern sätt att samspela med barnet förändras, hur samspelet mellan barn och föräldrar påverkas samt hur barnets utvecklas kommunikativt och adaptivt. Utvärderingen kommer att ske med ett antal bedömningsinstrument, enkät och intervju samt genom analys av interaktion från videoupptagningar i hemmet. Utvärderingen av AKKTIV är ett treårigt projekt där data insamlas under en tvåårsperiod med start hösten 2007.Trettio föräldrar har lämnat medgivande till att delta i forskningsutvärderingen och insamlingen av de sista data utförs i maj

155 Bearbetning av inslamlade data pågår och har bl. a. resulterat i fem magisteruppsatser. Resultaten pekar i positiv riktning. Arbetet med de kvalitativa interaktionsanalyserna pågår och sker inom ramen för ett samarbete med Syddansk Universitet i Odense. Projektet har också ambitionen att samla data från en kontrollgrupp, vilket dock visat sig vara mycket svårt. Summary AKKTIV stands for Augmentative and Alternative Communication (AAC) Early Intervention and consists of two parental courses provided to parents who have children with communication disabilities aged 0-6 years. at providing the parents with knowledge of communication, communication development and communication support and also the opportunity to use pictorial based AAC with their children. The parents who apply for the next step, ComHome learn more about how to use AAC in their homes. The aim of the research project is to study the effects of AKKTIV regarding communication between parents and children, the development of the children and the parents experiences of the interaction with their children and the impact on their parental role. Data collection is ongoing and takes place pre, between and post the two courses. Thirty families participate in the research and the last data will be collected during the spring of The data consists of questionnaires, video-tapes of play situations in the homes collected before and after the courses and also focus-group interviews with parents and course leaders. Analysis of interaction using the methodology of Conversational Analysis has also been done for parts of the material. The results so far look promising. Vetenskaplig rapport Annat/övrigt Hens S, Nyberg A. Utvärdering av Komm-A: en modell för arbete med kommunikationsbok för personer med afasi i logopedisk verksamhet. Master s thesis in Speech and Language Pathology. Gothenburg: University of Gothenburg, Institute of Neuroscience and Physiology Andersson M. Utvärdering av AKKTIV KomIgång: en studie av föräldrar och kursledares upplevelser av en föräldrautbildning. Master s thesis in Speech and Language Pathology. Gothenburg: University of Gothenburg, Institute of Neuroscience and Physiology, Callenberg A, Ganebratt P. Utvärdering av AKKTIV föräldrautbildning: föräldrars bedömningar av barnens kommunikativa utveckling. Master s thesis in Speech and Language Pathology. Gothenburg: University of Gothenburg, Institute of Neuroscience and Physiology,

156 Barnröntgen Klinisk fysiologi Perifer luftvägssjukdom hos barn Peripheral airway disease in children Huvudman Per Gustafsson Medarbetare Fatma Al-Jassim * Mats Brune Younis Khalid * Anders Lindblad Karin Mellgren Inga Sigurs Göran Wennergren *Doktorand Finansiärer ALF FoU Västra Götaland Fokus Foundation SeBe:s Fond Flera allvarliga lungsjukdomar hos barn drabbar tidigt och i hög grad de perifera (små) luftvägarna och är svåra att upptäcka med konventionella metoder. Sökanden har etablerat en enkel metod (inertgasutsköljning; MBW) som hos barn i alla åldrar med hög känslighet påvisar störd funktion i små luftvägar. 1. a) För att hindra tidiga lungskador vid cystisk fibros (CF) och åtföljande snabb sjukdomsprogress måste bakterieväxt i lungorna upptäckas före skolåldern. I studien undersöks om MBW kan användas som återkommande screeningmetod för att bedöma vilka patienter som vid lungsköljning kan ha bakterier och inflammation i lungan. b) Retrospektivt undersöks om MBW lika säkert som HRCT påvisar lungskador och progress hos barn med CF. 2. Bronkopulmonell dysplasi (BPD) är en kronisk lungsjukdom i de mest perifera luftvägarna hos extremt prematura barn. Alla barn med BPD och kontroller som tidigare undersökts neonatalt följs upp vid 5-8 års ålder med MBW och spirometri för att fastställa graden av lungskada när lungorna är färdigutvecklade. 3. Stamcellstransplantation (SCT) är en etablerad behandling för barn med svåra maligna sjukdomar och immundefekter. En livshotande komplikation är graft-versus-host (GvH)-sjukdom i lungorna som drabbar de små luftvägarna. Lung-GvH är svår att påvisa med vanliga metoder. Alla barn (ca 10-15/år) som genomgår SCT i Göteborg under tre års tid följs prospektivt med MBW utöver konventionell lunguppföljning i syfte att utröna frekvens och tidpunkt för lung-gvh. Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar Al-Jassim F, Robinson PD, Sigurs N, Gustafsson PM. A whisper from the silent lung zone. Pediatr Pulmonol Aug;44(8): Robinson PD, Goldman MD, Gustafsson PM. Inert gas washout: theoretical background and clinical utility in respiratory disease. Respiration. 2009;78(3): Ekman-Joelsson BM, Gustafsson PM, Sunnegårdh J. Exercise performance after surgery for pulmonary atresia and intact ventricular septum. Pediatr Cardiol Aug;30(6):

157 Pågående doktorandprojekt Huvudhandledare Fatma Al-Jassim. Pediatrisk lungforskning: Små luftvägar vid astma och cystisk fibros. Younis Khalid. Pediatrisk lungforskning: Små luftvägar vid BPD och efter stamcellstranplantation. Bihandledare Pernilla Wernstedt [Hematologen, SU/S, Huvudhandledare: Mats Brune]. Uppföljning av funktionen i de små luftvägarna hos vuxna som har genomgått hematopoetisk stamcellstransplantation. Sam Irving [Royal Brompton Hospital, London, Huvudhandledare: Andrew Bush] Diverse samverkansprojekt Ventilationsojämnhet och luftvägsavstängningar hos barn med CF monitorerad med N2 washout månatligen. Samverkan med Anders Lindblad CF-mott. Diverse internationella lungfunktionsprojekt i Edinburgh, London (Royal Brompton samt Great Ormond Street), Köpenhamn Rikshospitalet, Toronto Sick Kids, El Paso samt därutöver Karolinska Huddinge och Sachska barnsjukhuset. Dessa handlar om studier av perifer luftvägssjukdom hos barn md kroniska lungsjukdomar t ex astma, CF och PCD. 155

158 Barnoperation Barnanestesi Barn-IVA Huvudman Krister Nilsson Medarbetare Ingemar Brunsson Sylvia Göthberg Angela Hanson * Eva Kokinsky Lars E Larsson Birgitta Romlin * Kerstin Sandström Helena Winberg Håkan Wåhlander Anders Åneman *Doktorand Finansiärer ALF AGA Linde Gas Therapeutics AB Göteborgs Läkaresällskap Barnanestesi och intensivvård: Från högspecialiserad vård till vardag - från kirurgi i hjärt-lungmaskin, respiratorvård, lungrekrytering, pulmonell hypertension till bedömning och behandling av smärta Paediatric anaesthesia and intensive care: From specialised care to everyday practice - a large field for research in small patients; lung recruitment, pulmonary hypertension, postoperative cardiac function, pain and sedation, regional anaesthesia Ansökan avser ett samlat projekt för Anestesi och intensivvårdsområdet på Drottning Silvias barn och ungdomssjukhus. Den avser dels projekt som drivs inom Anestesi och Intensivvårdsområdet, dels i samarbete med andra huvudmän inom forskningsområden med gemensamma patientgrupper. Respiratorbehandling av barn Syftet är att optimera respiratorbehandling för små barn med avseende på lungrekrytering, PEEP och hämodynamisk påverkan. Vi har genomfört djurstudier med lavageutlöst lungskada i smågrismodell. Proceduren utförs i CT med kontinuerlig respirations- och cirkulationsmonitorering. Den experimentella serien ligger till grund för en planerad klinisk studie. Resultaten har omedelbar tillämpning i klinisk rutin. NAVA- Neurally adjusted ventilatory assist NAVA innebär att nervaktiviteten i diafragmamuskeln används för att styra respiratorn. I en pilotstudie gav NAVA förbättrad andningssynkroni, lägre luftvägstryck och kortare respiratortid. Vi avser, att jämföra NAVA med konventionell respiratorstyrning på späda barn. NAVA kan minska riskerna för komplikationer av respiratorbehandling. Hjärtsvikt, natriuretiska peptider, hjärtkirurgi En pågående studie avser, att hos barn med hjärtmissbildning, belysa om mätning av hjärtpeptider (BNP, ANP) ger information om graden av hjärtsvikt och om nivåer av BNP kan användas för att bedöma behov av operation. Studien avser därtill värdera optimal princip för perioperativ hjärtsviktsbehandling. Inhalation av prostacykliner för behandling av pulmonell hypertension Vi avser att jämföra inhalerat, nebuliserat prostacyclin med kontinuerlig inhalation av NO i samband med hjärtkirurgi på späda barn. Båda metoderna används för behandling mot pulmonell hypertension av vuxna och äldre barn. För detta krävs utveckling av tekniken för inhalation av prostacykliner. Behandling av procedursmärta Syftet är att undersöka om lustgasinhalation ger adekvat analgesi och sedation vid smärre ingrepp och att undersöka om komplementära metoder såsom musik bidrar till minskad stress/oro och minskat behov av analgetika. Efter en pilotstudie pågår nu en multicenterstudie för att belysa barns upplevelse vid och en vecka efter knäledsinjektion. 156

159 Summary Ventilator treatment in children The aim is optimising ventilator treatment in children by studies of the influence of lung recruitment, PEEPtitration and haemodynamics. Experimental studies with CT-control in piglets is a background for a clinical study in children. NAVA-Neurally adjusted ventilatory assist NAVA uses the diaphragmatic neuronal activity for ventilator triggering. In a pilot study we found improved ventilator synchrony, lower pressures and a shorter need for ventilator support. NAVA will be compared to conventional pneumatic triggering in small children. Cardiac failure-natriuretic peptides-paediatric cardiac surgery The aim is to investigate the role of natriuretic peptides for evaluation and treatment of pre- and perioperative cardiac failure and methods for inotropic support in paediatric cardiac patients. Inhalation of nebulised prostacyclines for pulmonary hypertension The aim is, after development of the methods for nebulasation, to compare intermittent inhalation of nebulised prostacyclines with continuous inhalation of NO for treatment of pulmonary hypertension in young cardiac patients. Procedural pain The aim is to investigate if inhalation with nitrous oxide or the use of complementary methods such as music can reduce anxiety and pain for minor procedures. Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar Hanson A, Göthberg S, Nilsson K, Larsson LE, Hedenstierna G. VTCO2 and compliance guided lung recruitment in surfactant-depleted piglets: A computed tomography study. Pediatr Crit Care Med 2009;10: Berggren M, Hosseini N, Nilsson K, Stenqvist O. Improved response time with a new miniaturised main-stream multigas monitor. J Clin Monit Comput 2009;23: Nilsson S, Kokinsky E, Nilsson U, Sidenvall B, Enskär K. School-aged children s experiences of postoperative music medicine on pain, distress, and anxiety. Paediatr Anaesth 2009 Dec;19(12): Thorlacius EM, Mellander M, Synnergren M, Kokinsky E. Late eosinophilic pleural effusion after cardiac surgery in a neonate--prompt response to corticosteroid therapy. Paediatr Anaesth 2009 Jun;19(6):633. Johansson M, Kokinsky E care. Nurs Crit Care 2009 May-Jun;14(3): Nilsson S, Finnström B, Kokinsky E, Enskär K. The use of Virtual Reality for needle-related procedural pain and distress in children and adolescents in a paediatric oncology unit. Eur J Oncol Nurs 2009 Apr;13(2): Bengtsson JA, Edberg KE. Neurally adjusted ventilatory assist in children: An observational study. Pediatr Crit Care Med 2009 Jul 9 [Epub ahead of print]. Pågående doktorandprojekt Angela Hanson. Lungrekrytering vid respiratorvård av barn. Birgitta Romlin. Monitorering av koagulation och trombocytfunktion under barnhjärtkirurgi. 157

160 Barnoperation Barnanestesi Barn-IVA Huvudman Stefan R Nilsson [email protected] Medarbetare Karin Enskär I-IV Berit Finnström I Carina Hallqvist II Kate Himmelman IV Gunilla Johansson IV Britt-Marie Karlsson III Eva Kokinsky I-III Ulrica Nilsson III Eva Norling III Ann-Christine Renning II Birgitta Sidenvall III Användande av icke-immersiv Virtual Reality i samband med nål-relaterade procedurer inom onkologisk barnsjukvård I The use of virtual reality for needle-related procedural pain and distress in children and adolescents in a paediatric oncology unit Studien utvärderade effekter och upplevelser av att använda icke-immersiv Virtual Reality under nål-relaterade procedurer. Målet med studien var inriktat mot att undersöka hur barn och ungdomar upplever att använda Virtual Reality (VR) vid en nål-relaterad procedur. Det var 42 barn och ungdomar (5-18 år) som ingick i studien och 21 deltagare fick använda interventionen icke-immersiv VR i samband med en nål-relaterad procedur. Alla barn och ungdomar i interventionsgruppen intervjuades efteråt och samtliga 42 deltagare värderade sin smärta med ett skattningsinstrument. I tillägg mättes deras puls och en forskare använde observationsskalan FLACC för att utvärdera smärtbeteendet. Resultatet visade få signifikanta skillnader men barnen och ungdomarna upplevde att de blev positivt distraherade med icke-immersiv VR. Finansiärer Cancer- och Trafikskadades Riksförbund II Drottning Silvias barnoch ungdomssjukhus ForskningsfondI, II Ebba Danelius StiftelseI, III FoU Västra GötalandI, II Majblommans Riksförbund IV Mölnlycke Healthcare II Petter Silverskiölds Minnesfond IV Sahlgrenska Universitetssjukhusets Forskningsfond II Sigurd & Elsa Goljes I, II Minnesfond Västsvenska Barncancerföreningen I Wilhelm & Martina Lundgrens VetenskapsfondI, III Kan distraktion förebygga smärta, oro och rädsla hos barn som genomgår upprepade undersökningar och behandlingar? II The effects and experiences of distraction techniques in children undergoing wound care Studien utvärderar effekter och upplevelser av att använda distraktionstekniker under såromläggning. Barn, 5-12 år, randomiseras till godisklubba, dataspel eller kontrollgrupp när de genomgår en såromläggning p.g.a. ett trauma. Alla barn intervjuas efteråt och samtliga deltagare och deras föräldrar värderar sin smärta, oro och rädsla med flera olika skattningsinstrument. I tillägg används observationsskalan FLACC för att utvärdera smärtbeteendet. 158

161 Skolungdomars upplevelser av smärta, oro och rädsla i samband med postoperativ musikmedicin III School-aged children s experiences and effects of pain, distress and anxiety with postoperative music medicine Studien utvärderade effekter och upplevelser av att använda musik efter dagkirurgi. Barn och ungdomar som inkluderades i studien var 7-16 år. Studien var en randomiserad kontrollerad studie och barnen lottades till att ingå i en av två grupper, d.v.s. intervention eller kontroll. Interventionsgruppen exponerades med instrumental musik från att kirurgin var slut till och med 45 minuter efteråt. Taktil beröring vid postoperativ rehabilitering för barn med cerebral pares: en pilotstudie IV Effects of massage on rehabilitation postoperatively in children and adolescents with cerebral palsy: a pilot study Syftet med detta projekt är att undersöka vilka effekter som taktil beröring har i samband med postoperativ rehabilitering för barn med cerebral pares. Barn (4-18 år) randomiseras till taktil beröring eller vila när de genomgår sjukgymnastikbehandling på Regionala barn- och ungdomshabiliteringen. Interventionen upprepas under flera dagar och utvärderas med hjälp av skattningsinstrument, puls och dagböcker. Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar Nilsson S, Finnstrom B, Kokinsky E, Enskar K. The use of Virtual Reality for needle-related procedural pain and distress in children and adolescents in a paediatric oncology unit. Eur J Oncol Nurs 2009;13(2): Nilsson S, Kokinsky E, Nilsson U, Sidenvall B, Enskar K. School-aged children s experiences of postoperative music medicine on pain, distress, and anxiety. Paediatr Anaesth 2009;Dec19(12):

162 Obstetrik Gynekologi Reproduktionsmedicin Assisterad befruktning: Kvalitet och säkerhet Assisted reproduction: Quality and safety Huvudman Christina Bergh Medarbetare Snorri Einarsson ** Annika Kahnberg * Lena Lindborg * Kersti Lundin Hanna Park * Antonia Sazonova ** Annika Strandell Ann Thurin-Kjellberg Ulla-Britt Wennerholm * Doktorand ** Ännu ej doktorandanmäld Finansiärer ALF Göteborgs Läkaresällskap Handlanden Hjalmar Svenssons Forskningsfond Detta projekt handlar om in-vitro fertilisering och fokuserar på kvalitets- och säkerhetsaspekter gällande denna teknik. Projektet är uppdelat i följande delar: 1. Barnuppföljning 2. Ett-embryo återförande (SET) 3. Ovariellt överstimuleringssyndrom (OHSS) 4. Odling av embryon 5. Psykologiska aspekter på barnlöshet/patienttillfredsställelse med behandling 6. Övervikt och IVF De planerade studierna avseende barnuppföljning avser att undersöka om barn födda efter assisterad befruktning (ART) inkluderande frysning/tining av embryon löper ökade risker för komplikationer. I ett projekt jämförs obstetriskt och neonatalt utfall, inklusive missbildningar, på nationell bas mellan barn födda i enkelbörd efter ett-embryoåterförande (SET) respektive efter två-embryoåterförande (DET) och enkelbörd efter spontan konception. Samtliga data är insamlade och analyser pågår, samt sammanställning av resultat. I studien om OHSS är första artikeln angående prediktorer för OHSS publicerad. Ett nytt projekt avseende övervikt och IVF är på väg att startas. Övervikt är ett stort problem idag med många negativa konsekvenser för hälsan. Även fertiliteten påverkas med lägre förlossningsfrekvens efter IVF och ökade risker för komplikationer under graviditet och förlossning. Det planerade projektet skall genomföras såsom en multicenterstudie i Sverige, där patienterna skall randomiseras till ett viktminskningsprogram, alternativt IVF direkt. Avsikten är att undersöka om de kvinnor som genomgår viktminskningsprogrammet får en högre förlossningsfrekvens än kontrollgruppen. Ett annat projekt - som är på väg att starta - skall utvärdera en ny odlingsteknik av embryon, där embryonerna odlas i ett slutet system jämfört med det idag konventionella. Även denna studie skall göras i form av en randomiserad studie. Ett tredje projekt avser mätning av patienttillfredsställelse i samband med IVF-behandling och utgör en del av det Nationella kvalitetsregistret för IVF. 160

163 Summary The present project deals with in-vitro fertilization and focus on quality and safety aspects of this technique. The project is divided in the following parts: 1. Children follow-up 2. Single embryo transfer (SET) 3. Ovarian hyperstimulation syndrome (OHSS) 4. Embryo culture 5. Psychological aspects of infertility and patient satisfaction 6. Obesity and infertility The planned studies regarding children follow-up aim to investigate if children born after ART including freezing/thawing of embryos have an increased risk for complications. In one project obstetric and neonatal outcome on a national base are compared between singletons born after single embryo transfer and double embryo transfer and singletons after spontaneous conception. All data are collected and analyses are ongoing. In the study concerning OHSS, the first part has been published. Three new projects are starting: The first concerns the effect of obesity on IVF outcome and will be evaluated in a multicenter randomized trial. The second new project concerns embryo culture. It is also an RCT, where a new closed embryo culture system will be compared to the conventional embryo culture system. A third new project is planned and concerns patient s care and satisfaction at the IVF unit and is a part of the National quality registry for IVF. Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar Wennerholm U-B, Hagberg H, Brorsson B, Bergh C. Induction of labour versus expectant management for post-date pregnancy: is there sufficient evidence for a change in clinical practice? Acta Obstet Gynecol Scand 2009;88:6-17. Lindborg L, Strandell A, Thorburn J, Bergh C. The influence of HyCoSy on spontaneous pregnancy-a randomized controlled trial. Hum Reprod 2009;24(5): Hanson C, Bergh C, Hardarson T, Lundin K, Hillensjö T, Nilsson L, Stevic J, Reismer E, Borg K, Wikland M. Reanalysis of 166 embryos not transferred after PGS with advanced maternal age as indication. Hum Reprod 2009;24 (11): Wennerholm U-B, Söderström-Anttila V, Bergh C, Aittomäki K, Hazekamp J, Nygren K-G, Selbing A, Loft A. Children born after cryopreservation of embryos or oocytes- a systematic review of outcome data. Hum Reprod 2009;24(9): Shao R, Nutu M, Weijdegård B, Egecioglu E, Fernandez-Rodriguez J, Karlsson-Lindahl L, Gemzell-Danielsson K, Bergh C, Billig H. Clomiphene citrate causes abberant tubal apoptosis and estrogen receptor activation in rat fallopian tube: implications for tubal ectopic pregnancy. Biol Reprod 2009;80(6): Kahnberg A, Enskog A, Brännström M, Luindin K, Bergh C. Prediction of ovarian hyperstimulation syndrome in women undergoing in vitro fertilization. Acta Obstet Gynecol Scand 2009;88: Thurin-Kjellberg A, Olivius C, Bergh C. Cumulative live birth rates in a trial of single-embryo or double embryo transfer. N Engl J Med 2009;Oct 29;361(18)

164 Bokkapitel Bergh C, Karlström PO, Thurin-Kjellberg A. Single embryo transfer: the Swedish experience. In: Gerris J, de Sutter P, Adamson GD, Racowsky C, Editors. Single embryo transfer. Cambridge: Cambridge University Press 2009; p Strandell A, Bergh C. Evidensbaserad gynekologi. I: Janson PO, Landgren BM, redaktörer. Gynekologi. Studentlitteratur 2009; s Pågående doktorandprojekt Snorri Einarsson (ännu ej doktorandanmäld), Weight management interventions for obese women and the outcome of IVF a randomized controlled trial. Annika Kahnberg. Ovarian hyperstimulation syndrome. Lena Lindborg. Tubal factor in infertility. Hanna Park. Embryo culture. Antonia Sazonova (ännu ej doktorandanmäld), Children born after single embryo transfer. 162

165 Obstetrik Gynekologi Reproduktionsmedicin Kan hälsa och livskvalitet förbättras vid Turners syndrom? Familjebildning samt långtidsuppföljning av morbiditet och mortalitet relaterad till genotyp och behandling Huvudman Inger Bryman Medarbetare Elisabeth Almström 1 Erik Almqvist 2 Emily Amundson *3 Marie-Louise Barrenäs Eva Ekerstad 1 Mostafa El-Mansoury *4 Anna Hagman * Charles Hanson Lars Hogström 5 Per Olof Janson Kerstin Landin- Wilhelmsen 3 Ann-Christine Ohlsson 6 Marianne Oxholm 7 Eva Smith Knutsson 1 Mårten Torle 8 Ulla-Britt Wennerholm Ulla Wide Boman 9 * Doktorand 1 Norra Älvsborgs sjukhus 2 Skaraborgs sjukhus 3 Endokrinologsektionen, SU/ Sahlgrenska 4 Medicinkliniken, SU/Sahlgrenska 5 Kärnsjukhuset, Skövde 6 Logopedmottagningen, SU/Sahlgrenska 7 Uddevalla sjukhus 8 Södra Älvsborgs sjukhus 9 Odontologen Finansiärer ALF FoU Västra Götaland Forskningsrådet för Arbetsliv och Socialvetenskap (FAS) Göteborgs Läkaresällskap Turners syndrom (TS) beror på en X-kromosomavvikelse och förekommer or med kortvuxenhet, hypogonadism, infertilitet och anläggningsdefekter av hjärta, lymforgan, hörselorgan, skelett och njurar. Ökad risk för diabetes, hypertoni, hypotyreos föreligger. Samband genotyp/fenotyp har varit svårt att fastställa och långtidsuppföljning av hälsa och livskvalitet hos kvinnor med TS saknas. Långtidseffekter av behandling med tillväxthormon (GH) och könshormonsubstitution med avseende på morbiditet, mortalitet, riskfaktorer och livskvalitet är inte kända. Spontan graviditet är ovanlig (5-7%), äggdonation tillåts sedan 2003 i Sverige. Kunskap om familjebildning, graviditet och förlossningskomplikatio- svårigheter vad gäller matematik och spatial förmåga har beskrivits. Kommunikativ förmåga (tal/hörsel), psykosociala problem och livssituation för vuxna kvinnor är ej kända. Aortadissektion, hastig död även hos unga kvinnor beskrivs alltmer, i vårt patientmaterial har 10 kvinnor avlidit varav sju i kardiovaskulär sjukdom (hjärtinfarkt, aortadissektion). I tidigare studier av graviditetskomplikationer har ökad risk för hypertension, preeklampsi påvisats och nu rapporteras även mortalitet i aortadissektion under graviditet. Vid Turnercentrum/SU följs 170 kvinnor som deltagit i en omfattande tvärsnittsstudie där genetiska, endokrinologiska, kardiovaskulära, gynekologiska, kommunikativa och psykosociala aspekter kartlagts i longitudinella studier (5-års och 10-årsdata) med avseende på mortalitet, somatisk/psykosocial hälsa, kommunikativ förmåga, familjebildning och livskvalitet. Patientgruppens storlek är unik även i ett internationellt perspektiv och tillgång till unika kontrollgrupper från WHO:s MONICA-projekt i Göteborg och populationsbaserade kontrollmaterial för psykologiska studier, samt svenska folkhälsoregister ger projektet hög vetenskaplig kvalitet. Ett unikt register, omfattande alla vid svenska genetiska laboratorier diagnostiserade TS-patienter, har skapats. Med stöd av tidigare FoU-medel har ett regionalt nätverk med gynekologer, invärtesmedicinare/endokrinologer etablerats och vissa patienter följs nu årligen på hemorten. versitetssjukhus. Vi vill förstärka nätverk av specialister i VGR för att kartlägga riskfaktorer och fånga upp, behandla och minska mortalitet i hjärt/kärl sjukdom och aortadissektion. Vi vill inom ramen för nationell samverkan kartlägga familjebildning, graviditetskomplikationer vid spontan graviditet och äggdonation. 163

166 Vi vill också fortsätta vår longitudinella uppföljning för att öka kunskap om TS och förbättra hälsa och omhändertagande för kvinnor med TS i VGR och Sverige. Vetenskaplig rapport Publicerad originalartikel El-Mansoury M, Barrenäs M-L, Bryman I, Hanson C function and hearing in women with Turner syndrome. Clin Endocrinol 2009;71: Bokkapitel Landin-Wilhelmsen K. Thyroid disease in Turner syndrome. In: Gravholt CH, editor. Turner - know your body! An information book on Turner syndrome. Malmö, Novo Nordisk 2009: pp Doktorsavhandling Mostafa El-Mansoury. Turner syndrome. Relation between genotype and phenotype and long-term follow-up studies. Göteborgs universitet Pågående doktorandprojekt Emily Amundsson. Quality of life in Turner syndrome. Anna Hagman. Fertility aspects in Turner syndrome. 164

167 Obstetrik Gynekologi Reproduktionsmedicin Ovariet och uterus från grundforskning till klinik The ovary and the uterus - from basic science to clinical application Huvudman Mats Brännström [email protected] Medarbetare Adel Aziz Eva Dahlgren Pernilla Dahm-Kähler Cesar Diaz Anders Enskog Anna-Karin Lind Janusz Marcickiewicz Lars Nilsson Michael Olausson Randa Racho Thomas Rådberg Caiza Wranning Margaretha Åkeson Finansiärer ALF National Institutes of Health (NIH) Vetenskapsrådet Huvudsyftet med projektet är att genom experimentella, kliniska och epidemiologiska studier som berör ett antal vanliga kvinnosjukdomar öka vår kunskap för att förbättra diagnostik, behandling och omhändertagande efter behandling. Frågeställningar 1. Vilka LH inducerade gener är ovulations-specifika i det human ovariet och kan styrning av dess produkter användas för att stimulera ovulation vid infertilitet och inhibera i kontraceptionssyfte? 2. Vilken roll i OHSS patofysiologin har ett antal överuttryckta gener och hur kan denna kunskap användas vid prevention och behandling av OHSS? 3. Hur utvecklas PCOS hos kvinnor efter klimakteriet och finns förändrat genuttryck av patofysiologisk betydelse i PCOS ovarium? 4. Finns skillnader i hormonstatus, sexualitet och psykologiskt välbefinnande åtta år efter elektiv hysterektomi hos kvinnor som har genomgått oophorektomi i jämförelse med de som ej genomgått oophorektomi? 5. Kan steg-för-steg förfarande med djurexperiment bana vägen för klinisk introduktion av uterustransplantation? 6. Kan ovariekryopreservation optimeras för bevarande av fertilitet hos flickor och kvinnor som drabbas av cancer? 7. Hur är utfallet vid behandling av ovarialcancer i VGR och kan de kirurgiska behandlingarna utvecklas? 8. Kan ny teknik användas för att särskilja cervixcancer och dysplasi hos gravida och hur påverkas sexualitet och ovariefunktion efter kirurgisk behandling av cervixcancer. 9. Är laparoskopisk eller vaginal operation bäst vid operation av framfall efter hysterektomi? Summary The main goal is to improve diagnostics, treatment and postoperative care for a number of common female health issues by performing experimental, clinical and epidemiological studies. Main topics 1. Which LH-induced genes are ovulation-specific in the human ovary and can pertubations of these stimulate ovulation at anovulation or inhibit ovulation for contraception? 2. Which roles do a number of newly found genes, which are expressed in granulsa cells of OHSS patients, play in OHSS patophysiology? 165

168 3. What is the natural cause of PCOS after menopause women and is the expression pattern changed in PCOS ovary? 4. Are there differences in hormonal status, sexuality and psychological wellbeing eight years after prophylactic oophorectomy in conjunction with hysterectomy as compared to only hysterectomy? 5. Can a step-by-step animal experimentation approach lead to clinical introduction of uterus transplantation? 6. Can ovarian cryopreservation be optimised for fertility preservation in young females with cancer? 7. How is the clinical outcome of treatment for ovarian cancer in western Sweden and can the surgery be improved? 8. Can new technology be used to discriminate dysplasia and microinvasive cervical cancer in pregnant women and how do sexuality and ovarian function change efter surgical treatment for cervical cancer? 9. Is laparoscopic or vaginal surgery best for correction of vaginal vault prolapse post hysterectomy? Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar Dahm-Kähler P, Ghahremani M, Lind A-K, Sundfeldt K, Brännström M. Monocyte chemotactic protein- 1 (MCP-1), its receptor and macrophages in the perifollicular stroma during the human ovulatory process. Fertil Steril 2009;91: Åkeson M, Zetterqvist BM, Holmberg E, Jakobsen AM, Brännström M, Horvath G. A population-based 5-year cohort study including all cases of epithelial ovarian cancer in western Sweden: 10-year survival and prognostic factors. Int J Gynecol Cancer 2009;19: Mikuni M, Mitsube K, Peterson M, Brännström M. Glucocorticoid suppression of intraovarian levels of prostaglandins and plasminogen activator activity at ovulation in the rat ovary. J Obstet Gynaecol Res 2009;35; Wallin A, Ghahremani M, Dahm-Kähler P, Brännström M. Viability and function of the cryopreserved whole ovary: in vitro studies in the sheep. Hum Reprod 2009;24: Kahnberg A, Enskog A, Brännström M, Lundin K, Bergh C. Prediction of ovarian hyperstimulation syndrome in women undergoing in vitro fertilization. Acta Obstet Gynecol Scand 2009;88: Groth K, Akouri R, Wranning CA, Mölne J, Brännström M. Rejection of allogenic uterus transplant in the mouse: time-dependent and site-specific infiltration of leukocyte subtypes. Hum Reprod 2009;24: Doktorsavhandling Klaus Groth. Rejection and Immunosuppression at Uterus Transplantation: an experimental study in rodents, Göteborgs universitet Pågående doktorandprojekt Huvudhandledare Shamima Akhi & Liza Johannesson. Uterustransplantation. Cornelia Bergdahl. Långtidseffekter av profylaktisk oophorektomi. Milan Milenkovic. Kryopreservation av ovarium. Asgeir Thorodssen. Ovulationsmekanismer. Johanna Schmidt. PCOS. Bihandledare Moyfrid Kjollesdahl [Huvudhandledare Janusz Marcickiewicz]. Prolaps av vaginalvault efter hysterektomi - utvärdering av olika operationsmetoder. Cecilia Kärrberg [Huvudhandledare Thomas Rådberg]. Cervixdysplasi under graviditet. 166

169 Obstetrik Gynekologi Reproduktionsmedicin Förbättras kvinnans livskvalitet och operationsresultat genom kollagenimplantat (Pelvicol) vid andra prolapsoperationen? I En prospektiv, randomiserad multicenterstudie Huvudman Eva DahlgrenI, II [email protected] Mats Brännström II Kerstin Landin- Wilhelmsen II Medarbetare Jonas Gunnarsson I Preben Kjölhede I Johanna Schmidt *II Eva Uustal-Fornell I Kollegor från KK i Varberg, NU-sjukvården, SÄS, Skövde, Norrköping, Linköping samt Örebro I * Doktorand Finansiärer FoU Västra Götaland I Göteborgs Läkaresällskap II Handlanden Hjalmar Svenssons Forskningsfond II Prolapsplastik utgör 20% av de gynekologiska operationerna. Livstidsriken att bli opererad för gynekologisk prolaps och eller urininkontinens är 11%. Risken för recidiv är drygt 30%. Postoperativa besvär i form av symtom från urinvägar och tarm samt sexualrelaterade besvär drabbar drygt hälften av de som opereras för prolaps. Vi vill studera om de operationsrelaterade symtomen efter andra prolapsoperationen, samt om hållbarheten i vävnaderna förbättras vid användning av kollagenimplantat (Pelvicol) när kvinnan opereras för prolapsrecidiv. Denna senteras är retrospektiva oftast utan kontrollmaterial. Prospektivt randomiserade studier, som denna, är dock mödosamma att prestera och tar ofta längre tid än man från början projekterat. Därför är det angeläget att studien görs. Särskilt som man på många kliniker i Europa och USA lägger in implantat redan vid första operationen av prolaps, utan att ha evidens för att resultatet förbättras. Detta medför stora ekonomiska konsekvenser för sjukvården. Patientrekrytering i projektet blev klar och dec 2009 har alla kvinnor som rekryterats genomgått treårskontrollen. Vi har rekryterat 135 kvinnor till studien vilket enligt Power-analys vid studiens början räcker för att kunna göra vetenskapliga beräkningar. Patienterna är nu slutkontrollerade och databearbetningen pågår. Långtidsuppföljning av kvinnor med polycystiskt ovariesyndrom samt referenter ur WHO-MONICAundersökningen 85 II Förekomsten av det Polycystiska Ovariesyndromet (PCOS) är uppskattat till knappt 10% i den kvinnliga polulationen. PCOS utmärks av en störning i äggstockarnas funktion vilket visar sig i form av oregelbunden eller utebliven ägglossning, menstruationsstörningar, svårighet att bli gravid, övervikt samt generande hårväxt. Syndromet har många drag gemensamt med det Metabola Syndromet och många kvinnor med PCOS uppvisar en okänslighet för insulin, ter samt förhöjda nivåer manligt könshormon:testosteron och androstendion. 167

170 År 1992 presenterades en retrospektiv-kohort-uppföljning av 38 kvinnor med PCOS som var år gamla. Referenterna kom från ett randomiserat populationsurval, WHO MONICA (MONItoring of trends and determinants in Cardiovascular disease) undersökningen De var åldersmatchade och viktmatchade till kvinnorna med PCOS. Kvinnorna med PCOS hade högre midje höft kvot, faste-insulinnivåer i blodet, nivåer manligt könshormon i blodet, samt en högre förekomst av diabetes mellitus och högt blodtryck, jämfört med referenterna. Det visade sig även att kvinnorna med PCOS, trots åldersmatchningen hade nått klimakteriet i lägre utsträckning än referenterna (Dahlgren E et al Fertil Steril 1992;57:505). Med användning av en risk-faktormodell, som utvecklats i en prospektiv populationsstudie av kvinnor i Göteborg (Lapidus L Acta Med Scand 1986;Suppl 705:1) uppvisade kvinnorna med PCOS en 7.4 gånger högre risk att utveckla hjärtinfarkt (Acta Obstet Gynecol Scand 1992;71: ). I en retrospektiv kohort-uppföljnings studie i Storbritannien kunde dock Pierpoint et al (J Clin Epidemiol 98;51:581) inte påvisa någon ökad dödlighet i hjärtinfarkt och i infarkt, trots att man fann riskfaktorer för hjärt-kärlsjuklighet samt fann metabola riskfaktorer och en ökad morbiditet i diabetes mellitus. Det spekulerades om kvinnor med PCOS har en skyddsmekanism mot hjärt-kärlsjukdom trots riskfaktorer eller om man gjort uppföljningarna för tidigt i livet (seniet). Frågan är också vilken betydelse en eventuellt senare menopausålder hos kvinnor med PCOS har. Vi önskar nu göra en uppföljning av de 38 kvinnorna med PCOS 20 år efter undersökningen 1987 samt på de åldersmatchade referenterna ur WHO MONICA-studien. Syfte Syftet är att följa den endokrina, metabola och kliniska (morbiditeten) utvecklingen hos kvinnor med PCOS och deras åldersmatchade referenter. Vi får härigenom en unik möjlighet att kartlägga det endokrina, metabola och kliniska skeendet i seniet både hos kvinnor med PCOS och i normalpopulationen. Vi hoppas också kunna påvisa eventuella skyddsmekanismer mot utveckling av hjärtinfarkt hos kvinnor med PCOS. Det är en liten kohort, men den har givit mycket intressant information tidigare. 168

171 Obstetrik Gynekologi Reproduktionsmedicin Livskvalitet och psykosocial hälsa hos par med infertilitetsproblematik där behandling skett och avslutats enligt vårdprogram för Västra Götaland Huvudman Marianne Johansson Medarbetare Annsofi Adolfsson Marie Berg ** Jynfiaf Francis Anna-Lena Hellström * Lars Hogström Per-Olof Janson ** Jan Song * Huvudhandledare * Bihandledare Finansiärer FoU Västra Götaland FoU Göteborg och Bohuslän Herbert & Karin Jacobssons forskningsfond Hjalmar Svensson Forskningsfond Sahlgrenska Universitetssjukhusets Forskningsfond Att inte bli gravid och föda barn då man önskar påverkar människor på ett högst påtagligt sätt. Cirka 15% av alla par i fertil ålder är ofrivilligt barnlösa. Utredning och behandling är slitsamt för paren. In vitro fertilisering (IVF) är idag ett vanligt sätt att behandla infertilitet. Behandlingen lyckas inte alltid, ungefär hälften av den behandling som erbjuds paren leder till att ett barn föds. Ofrivillig barnlöshet kan leda till ohälsa med såväl hälsoekonomiska som samhällsekonomiska konsekvenser. Få studier är gjorda kring självskattad livskvalitet och psykosocial hälsa vid infertilitets problematik och jämförande studier med populationer utan infertilitetsproblematik är få. En viktig fråga är hur psykosocial hälsa och livskvalitet ser ut i dessa grupper. Vad IVF behandling så som den utförs i Västra Götaland innebär på längre sikt vet vi ingenting om. Att få kunskap om den fysiska och psykosociala hälsan och livskvalitén hos de par som behandlats med IVF där behandlingen misslyckats är viktig. Detta gäller också den grupp av par vars IVF behandling resulterat till att ett barn har fötts. En studie kring självskattad upplevelse av barnlöshet samt upplevd hälsostatus och livskvalitet, fem år efter avslutad in vitro fertilisering påbörjades i oktober Par som inkluderas i studien har efter remiss från kliniker inom Västra Götalandsregionen genomgått och avslutat IVF behandling för fem år sedan vid IVF-enheten, Kvinnokliniken, Sahlgrenska Universitetssjukhuset (SU) i Göteborg. Eftersom livet normalt innefattar livshändelser av negativ resultat. Då förutsättningarna i samhället växlar över tid är det av vikt att kontrollgrupper studeras utifrån samma tidsperiod. Projektet är ett samarbetsprojekt som leds från SU och innefattar delprojekt: 1. IVF-behandling som inte resulterat i fött barn 2. IVF-behandling som resulterat i fött barn 3. Par som adopterat barn 4. Par som fått barn där ingen infertilitetsanamnes funnits (kontrollgrupp) Vetenskaplig rapport Publicerad originalartikel Johansson M, Adolfsson A, Berg M, Francis J, Hogström L, Janson PO, Sogn J, Hellström AL. Quality of life for couples years after unsuccessful IVF treatment. Acta Obstet Gynecol Scand 2009;88(3):

172 Obstetrik Gynekologi Reproduktionsmedicin Polycystiskt ovariesyndrom (PCOS) - det kvinnliga metabola syndromet - effekt av elektroakupunktur och fysisk träning Huvudman Elisabet Stener-Victorin elisabet.stener-victorin@neuro. gu.se Medarbetare Fariba Baghaei Yrsa Bergmann- Sverrisdottir Annika Billhult ** Elias Eriksson Berit Gull Mikael Hellström Göran Holm Lena Hulthén Per-Olof Janson Elizabeth Jedel * Julia Johansson * Henrik Leonhardt * Anna-Karin Lind Malin Lönn Louise Mannerås * Lars Nilsson Feng Yi ** *Doktorand **Post doc Finansiärer ALF FoU Västra Götaland Ekhagastiftelsen Handlanden Hjalmar Svenssons Forskningsfond Novo Nordisk Fonden Tore Nilssons Stiftelse Vetenskapsrådet Åke Wibergs Stiftelse PCOS drabbar 5%-10% av fertila kvinnor och är en komplex hormonell och metabol störning. PCOS är förknippat med hyperandrogenism, övervikt och då framförallt bukfetma och ägglossningsrubbningar. Hyperandrogenism utgör en kraftfull riskfaktor för utveckling av och kardiovaskulär sjukdom och insulin resistans som är ett förstadie till typ II diabetes samt cancer i livmoderslemhinnan. Psykisk stress och psykisk ohälsa anses dessutom vara mer vanlig hos kvinnor med PCOS. Fysisk träning och elektro-akupunktur (EA) är två icke-farmakologiska behandlingsmetoder som genom aktivering av kroppsegna system kan modulera kardiovaskulär, metabol och neuroendokrin funktion samt aktiviteten i sympatiska nervsystemet utan några kända biverkningar. Den övergripande hypotesen är att PCOS är associerat med hög sympatisk nervaktivitet och att ökade koncentrationer av testosteron är en bidragande faktor. Målsättning testa hypotesen genom att studera: I. Kardiovaskulär, metabol och neuroendokrin funktion som är relaterad till sympatisk nervaktivitet samt att kartlägga genetiska variationer, personlighet och födelsevikt hos kvinnor med PCOS. II. Effekten av fysisk träning och EA på dessa variabler hos kvinnor med PCOS. Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar Alexanderson C, Eriksson E, Stener-Victorin E, Lönn M, Holmäng A. Early circulation and skeletal muscle. J Endocrinol 2009 Apr;201(1): Mannerås L, Cajander S, Lönn M, Stener-Victorin E. Acupuncture and exercise restore adipose tissue expression of sympathetic markers and improve ovarian morphology in rats with dihydrotestosterone-induced PCOS. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2009 Apr;296(4):R Lindqvist H, Sandberg AS, Undeland I, Stener-Victorin E, Larsson BM, Sannaveerappa T, Lönn M fractions on metabolic status in rats fed a high energy diet. Acta Physiol (Oxf) 2009 Jul;196(3): Feng Y, Johansson J, Shao R, Mannerås L, Fernandez-Rodriguez J, Billig H, Stener-Victorin E. Hypothalamic neuroendocrine functions in rats with dihydrotestosterone-induced polycystic ovary syndrome: effects of low-frequency electro-acupuncture. PLoS One 2009 Aug 14;4(8):e

173 Stener-Victorin E, Jedel E, Janson PO, Sverrisdottir YB. Low-frequency electroacupuncture and physical exercise decrease high muscle sympathetic nerve activity in polycystic ovary syndrome. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2009 Aug;297(2):R Billhult A, Lindholm C, Gunnarsson R, Stener-Victorin E. The effect of massage on immune function and stress in women with breast cancer--a randomized controlled trial. Auton Neurosci 2009 Oct 5;150(1-2): Bergh IH, Stener-Victorin E, Wallin G, Mårtensson L. Comparison of the PainMatcher and the Visual Analogue Scale for assessment of labour pain following administered pain relief treatment. Midwifery 2009 Jun 4 [Epub ahead of print]. Svedberg LE, Englund E, Malker H, Stener-Victorin E. Comparison of impact on mood, health, and daily living experiences of primary caregivers of walking and non-walking children with cerebral palsy and provided community services support. Eur J Paediatr Neurol 2009 Jul 21 [Epub ahead of print]. Alexanderson C, Stener-Victorin E, Kullberg J, Nilsson S, Levin M, Cajander S, Lönn L, Lönn M, Holmäng A. A single early postnatal estradiol injection affects morphology and gene expression of the ovary and parametrial adipose tissue in adult female rats. J Steroid Biochem Mol Biol 2009 Oct 24 [Epub ahead of print]. Mannerås L, Fazliana M, Wan Nazaimoon WM, Lönn M, Gu HF, Ostenson CG, Stener-Victorin E lic effects of the Malaysian herb Labisia pumila var. alata in a rat model of polycystic ovary syndrome. J Ethnopharmacol 2009 Oct 31 [Epub ahead of print]. Jedel E, Waern M, Gustafson D, Landén M, Eriksson E, Holm G, Nilsson L, Lind AK, Janson PO, Stener-Victorin E. Anxiety and depression symptoms in women with polycystic ovary syndrome compared with controls matched for body mass index. Hum Reprod 2009 Nov 19 [Epub ahead of print]. Stener-Victorin E, Holm G, Labrie F, Nilsson L, Janson PO markers for polycystic ovary syndrome? J Clin Endocrinol Metab 2009 Dec 16 [Epub ahead of print]. Doktorsavhandling Lena Svedberg. Cold feet in children with neurological disorders. Göteborgs universitet Pågående doktorandprojekt Huvudhandlerare Elizabeth Jedel. Psychological variables in relation to endocrine and metabolic variables in women with polycystic ovary syndrome- effects of electroacupuncture and physical exercise. [Inst. för klinisk neurovetenskap, KI; stockholm] Julia Johansson. Polycystic ovary syndrome (PCOS) Clinical and Experimental studies on Hyperandrogenism and the Role of Sympathetic Nervous System in Adipose tissue and Ovary Effects of Acupuncture and Exercise. Louise Mannerås. Polycystic ovary syndrome (PCOS) Studies of metabolic and ovarian disturbances and effects of physical exercise and electro-acupuncture. Bihandledare Kristofer Bjerså. Complementary methods in surgical care. Henrik Leonhardt. Polycystic Ovary Syndrome morphologic and dynamic evaluation by magnetic resonance imaging. Elisabeth Söderberg. Treatment with acupuncture, physical training and relaxation training on patients with chronic tension-type headache. Övriga medarbetare Feng Yi, Post doc. Experimental work on rat PCOS models and efficacy of treatment. Annika Billhult, Post doc. Qualititative study exploring the experience of acupuncture in PCOS women. 171

174 Obstetrik Gynekologi Reproduktionsmedicin Huvudman Annika Strandell Medarbetare Karin Franzén Berit Gull Lars Hogström Carina Iloson Ingemar Klinte Magnus Lindahl Kerstin Nilsson Lena Otterlind Finansiärer FoU Västra Götaland Randomiserad kontrollerad studie av de två förekommande operationsmetoderna vid behandling av graviditet i äggledaren, avseende den efterföljande fertiliteten The ESEP study: salpingostomy versus salpingectomy for tubal ectopic pregnancy; the impact on future fertility: a randomised controlled trial Ektopisk graviditet med lokalisation i äggledaren är vanligt förekommande och beräknas till 1-2% av samtliga graviditeter. Behandlingen är vanligen kirurgisk via laparoskopi, men för en liten grupp kan medicinsk behandling med methotrexate vara ett alternativ. Den kirurgiska behandlingen kan vara konservativ med bevarande av äggledaren (tubotomi) eller radikal med avlägsnande av hela äggledaren med graviditet (salpingektomi). Den konservativa metoden innebär en risk för kvar- också en risk för upprepning av en ny graviditet i samma äggledare. Den radikala metoden undviker dessa risker, men lämnar bara en äggledare kvar för möjlig befruktning. Hypotesen är att konservativ kirurgi innebär en bättre fertilitetsprognos mätt som kumulativ viabel intrauterin graviditetsfrekvens, samt tid till intrauterin graviditet. Studiens huvudsyfte är att svara på frågan om den potentiellt bättre effekten avseende framtida fertilitet efter tubotomi uppväger den negativa effekterna med risk för kvarvarande trofoblast samt risk för upprepad tubargraviditet. Studien är en randomiserad kontrollerad multicenter studie med åtta kliniker i Sverige samt 10 kliniker i Holland och en i London. Studien startade vid SU/ Sahlgrenska, som är en av huvudklinikerna varifrån övriga svenska kliniker koordineras. Patienterna följs upp halvårsvis under tre års tid avseende graviditeter. Summary choice. Whether surgical treatment should be performed conservatively (salpingostomy) or radically (salpingectomy) in women wishing to preserve their reproductive capacity, is subject to debate. Salpingostomy preserves the tube, but bears the risks of both persistent trophoblast and repeat ipsilateral tubal EP. Salpingectomy, avoids these risks, but leaves only one tube for reproductive capacity. The study is an international multi-centre randomised controlled trial comparing salpingostomy versus salpingectomy in women with a tubal EP without contra lateral tubal pathology. International multi centre randomised controlled trial comparing salpingostomy versus salpingectomy in women with a tubal EP without contra lateral tubal pathology. Hemodynamically stable women with a presumptive diagnosis of tubal EP, scheduled for surgery, are eligible for inclusion. 172

175 Salpingostomy and salpingectomy are performed according to standard procedures of participating hospitals. Up to 36 months after surgery, women will be contacted to assess their fertility status at six months intervals starting form the day of the operation.the primary outcome measure is the occurrence of spontaneous viable intra uterine pregnancy. Secondary outcome measures are persistent trophoblast, repeat EP, all pregnancies Vetenskaplig rapport Publicerad originalartikel Lindborg L, Thorburn J, Bergh C, Strandell A trial. Hum Reprod 2009 May;24(5): Konferensbidrag Strandell A, Martinsson K, Sjöstrand J, Ahlborg T. Spiralinsättning hos 0-gravida. Svensk Förening för obstetrik och gynekologi; 2009 augusti 26-27, Norrköping. 173

176 Obstetrik Gynekologi Reproduktionsmedicin Huvudman Karin Sundfeldt Medarbetare Angela Barone Pernilla Dahm-Kähler Jingfang Gao 1 Björg Kristjansdottir * Åsa Johansson * Janusz Marcickiewicz Karolina Parthéen * Eva Smith-Knutsson * Yihong Zhu Birgitta Weijdegård * Doktorand 1 Post doc Finansiärer ALF Cancerfonden Stiftelsen Assar Gabrielssons Fond Stiftelsen Jubileumsklinikens Forskningsfond mot Cancer Vetenskapsrådet Nya metoder för att minska dödligheten i ovarialcancer; studier på uppkomstmekanismer och biologiska markörer New methods to lower mortality in epithelial ovarian cancer; studies on ovarian tumorbiology and new biological markers for early stage ovarian cancer Vi vill minska dödligheten i äggstockscancer. Projektet studerar olika hypoteser som relaterar till uppkomsten av epiteliala ovarialtumörer (EOT). Vi söker även nya biologiska markörer för EOT samt nya möjligheter att värdera prognosen för EOT efter primär kirurgisk behandling. Men det är sökandet efter nya diagnosmetoder för tidig EOT som är vårt viktigaste mål. Vi samlar systematiskt cystvätskor, serum och biopsier från kvinnor med EOT. Med modern proteomik och immunoassays har vi isolerat ett 50-tal biomarkörer som enskilt eller i grupp kan utvecklas till ett önskat screeningtest. Det normala ytepitelet på ovariet (OSE), ger upphov till EOT. Vi har utvecklat en modell att studera humana OSE i odling för att analysera effekten av tillförda hormoner, tillväxtfaktorer och cytokiner. En ökad förståelse för EOT uppkomst, reglering, proliferation och invasion kan leda till tidigare diagnostik, individ inriktad behandling och nya cancerterapiformer. För att förstå varför cytostatika fungerar på en patient och inte en annan med behandling. En grupp gener sticker ut mellan grupperna. Dessa geners transkriptionella produkter, mrna och protein, värderas vidare i projektet. Målet är att läkaren ska få bättre kunskap för att ge individ/tumör anpassad behandling och att prognosen av insatt behandling kan värderas bättre. Summary We want to lower epithelial ovarian cancer (OC) mortality. Our hypothesis studies basic ovarian tumorbiology. We are also looking for new biological markers for OC and new knowledge to estimate prognosis for OC after primary surgery debulking procedures. But our primary goal is to look for new screening tests to diagnose OC in early stages. We have for several years systematically collected biopsies, serum and cyst- biological markers. But with modern proteomics we have now been able to isolate about 50 biological markers which as a group have potential to become a new screening test. Normal ovarian surface epithelium (OSE) are the precursor cell for OC. We have developed a model to study OSE in culture. Basic knowledge in ovarian tumorbiology, growth control, proliferation and invasion will also help us to 174

177 Patients with OC of same grade and stage respond totally differently to chemotherapy. With genetic expression with either stage I or stage III disease. We are now looking into the mrna and protein product of these genes. Our goal is to give the clinician a truer picture of the tumor so he can not only create a more individual/tumor adjusted treatment but also refrain from treatment when inadequate and harmful. Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar Österberg L, Levan K, Parthéen K, Delle U, Olsson B, Sundfeldt K, Horvath G. Potential predictive markers of chemotherapy resistance in stage III ovarian serous carcinomas. BMC Cancer 2009 Oct 18;9:368. Parthéen K, Levan K, Österberg L, Claesson I, Sundfeldt K, Horvath G..External validation suggests Integrin beta 3 as prognostic biomarker in serous ovarian adenocarcinomas. BMC Cancer 2009 Sep 23;9:336. Österberg L, Levan K, Parthéen K, Staaf J, Sundfeldt K resistance in early-stage epithelial ovarian carcinoma. Cytogenet Genome Res. 2009;125(1):8-18. Orgéas CC, Sanner K, Hall P, Conner P, Holte J, Nilsson SJ, Sundfeldt K, Persson I, Chia KS, Wedren S, Dickman PW, Czene K. Breast cancer incidence after hormonal infertility treatment in Sweden: a cohort study. Am J Obstet Gynecol 2009 Jan;200(1):72.e1-7. Dahm-Kähler P, Ghahremani M, Lind AK, Sundfeldt K, Brännström M. Monocyte chemotactic protein-1 (MCP- 1), its receptor, and macrophages in the perifollicular stroma during the human ovulatory process. Fertil Steril 2009 Jan;91(1): Sanner K, Conner P, Bergfeldt K, Dickman P, Sundfeldt K, Bergh T, Hagenfeldt K, Janson PO, Nilsson S, Persson I. Ovarian epithelial neoplasia after hormonal infertility treatment: long-term follow-up of a historical cohort in Sweden. Fertil Steril 2009 Apr;91(4): Pågående doktorandprojekt Åsa Johansson Björg Kristjansdottir. Tidig diagnostik av epithelial ovarialcancer analys av nya biomarkörer. Eva Smith-Knutsson. Prevalens, patogenes, symtomatologi och sexuella konsekvenser av genital Graft-versus-Host Disease. Gynekologiska komplikationer hos kvinnor som genomgått allogen benmärgstransplantation Lovisa Österberg. Predictive markers of chemotherapy resistance in epithelial ovarian adenocarcinomas. 175

178 Obstetrik Perinatala hjärnskador Perinatal Brain Injuries Huvudman Henrik Hagberg Medarbetare Ylva Carlsson * Justin Dean Katarina Gustafsson-Brywe Rose-Marie Holst * Carina Mallard Håkan Norén Katarina Puglisi * Catherine Rousset Mats Sandberg Mårten Strömberg * Pernilla Svedin Karin Sävman Jan Söderlund * Ulla-Britt Wennerholm Xiaoyang Wang Changlian Zhu * Doktorand Finansiärer ALF EU-kommissionen Frimurare- Barnhusdirektionen Laerdal Foundation Linnéa & Josef Carlssons Stiftelse Vetenskapsrådet Wilhelm & Martina Lundgrens Vetenskapsfond Bakgrund I Sverige drabbas årligen 300 barn av någon form av neurologiskt handikapp relaterat till hjärnskada under perinatalperioden. Målsättning Målsättningen med projektet är att experimentellt och kliniskt undersöka im- samt att utvärdera nya strategier för fosterövervakning. Projektbeskrivning cesser är kritiska för hjärnskadan efter hypoxi-ischemi och med hjälp av transgena möss och fårfosterförsök klarläggs mekanismer och interventio- som involverar hjärnan och där orsakar skada eller ökar hjärnans känslighet för skada ( sensitisering ) på kort och lång sikt. Mekanismerna för sensitisering undersöks experimentellt. I parallella kliniska studier undersöks det prematurfödda barn, vilket relateras till hjärnskada och neurologiskt utfall. 3. fosterövervakningen kan förbättras genom foster-ekg och automatiserad variabilitetsanalys vilket utvärderas i kliniska studier. Betydelse Ökad kunskap om hjärnskademekanismer, en förbättrad fosterövervakning och en ökad molekylär klinisk förståelse om sambandet mellan apoptotiska fram till förbättrad diagnostik, terapi och prevention och en minskad perinatal neurologisk morbiditet. Summary Background Each year, 300 children suffer from neurological handicaps as a result of perinatal brain injury. Aim The aim of the project is to clinically and experimentally investigate the im- and to explore novel strategies for fetal monitoring. 176

179 Project plan ischemic damage and we plan to explore mechanisms by utilizing transgenic and pharmacological methodology in both the short- and long-term perspective. Mechanisms behind sensitization are explored experimentally. In parallel clinical studies, changes in the transcriptome, proteome and metabolome in the blood of preterm infants are related to brain injury and neurological outcome. 3. fetal surveillance can be further improved through combined fetal ECG and computerized analysis of fetal heart rate variability, which will be explored in clinical cohort studies. An increased clinical and experimental understanding of molecular brain injury mechanisms and advancements in fetal monitoring could result in improvements in diagnostics, prevention and therapy and a lower neurological morbidity in the neonate. Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar Wennerholm UB, Hagberg H, Brorsson B, Bergh C. Induction of labor versus expectant management for post-date Acta Obstet Gynecol Scand 2009;88(1):6-17. Wang X, Carlsson Y, Basso E, Zhu C, Rousset CI, Rasola A, Johansson BR, Blomgren K, Mallard C, Bernardi P, Forte MA, Hagberg H. Developmental shift of cyclophilin D contribution to hypoxic-ischemic brain injury. J Neurosci 2009;29(8): Dean JM, Farrag D, Zahkouk SA, El Zawahry EY, Hagberg H, Kjellmer I, Mallard C. Cerebellar white matter injury following systemic endotoxemia in preterm fetal sheep. Neuroscience 2009 May 19;160(3): Wang X, Stridh L, Li W, Dean J, Elmgren A, Gan L, Eriksson K, Hagberg H, Mallard C. Lipopolysaccharide sensitizes neonatal hypoxic-ischemic brain injury in a MyD88 dependent manner. J Immunol 2009 Dec 1;183(11): Wang X, Hellgren G, Löfqvist C, Li W, Hellström A, Hagberg H, Mallard C. White matter damage following chronic J Child Neurol 2009 Sep;24(9): Svedin P, Hagberg H, Mallard C. Expression of MMP-12 after Neonatal Hypoxic-Ischemic Brain Injury in Mice. Svedin P, Hagberg H, Mallard C. Dev Neurosci 2009;31(5): Carlsson Y, Leverin AL, Hedtjärn M, Wang X, Mallard C, Hagberg H. Role of Mixed Lineage Kinase Inhibition in Neonatal Hypoxia-Ischemia. Dev Neurosci 2009;31(5): Holst RM, Hagberg H, Wennerholm UB, Skogstrand K, Thorsen P, Jacobsson B.Prediction of Spontaneous Preterm Delivery in Women With Preterm Labor: Analysis of Multiple Proteins in Amniotic and Cervical Fluids. Obstet Gynecol 2009;114(2, Part 1): Zhu C, Hallin U, Ozaki Y, Grandér R, Gatzinsky K, Bahr BA, Karlsson JO, Shibasaki F, Hagberg H, Blomgren K. Nuclear translocation and calpain-dependent reduction of Bcl-2 after neonatal cerebral hypoxia-ischemia. Brain Behav Immun 2009 Sep 24 [Epub ahead of print]. Babcock MA, Kostova FV, Ferriero DM, Johnston MV, Brunstrom JE, Hagberg H, Maria BL. Injury to the preterm brain and cerebral palsy: clinical aspects, molecular mechanisms, unanswered questions, and future research directions. J Child Neurol 2009 Sep;24(9): Dean J, Wang X, Kaindl A, Gressens P, Fleiss B, Hagberg H, Mallard C. Microglial MyD88 signaling regulates acute neuronal toxicity of LPS-stimulated microglia in vitro. Brain Behav Immun 2009 Nov 10 [Epub ahead of print]. Mallard C, Wang X, Hagberg H. The role of Toll-like receptors in perinatal brain injury. Clin Perinatol 2009 Dec;36(4):763-72, v-vi. 177

180 Översiktsartikel Hagberg H, Mallard C, Rousset C, Wang X. Apoptotic mechanisms in the immature brain: involvement of mitochondria (review). J Child Neurol 2009 Sep;24(9): Bokkapitel Taylor D, Pirianov G, Edwards AD, Hagberg H. Hypoxic-ischaemic Encephalopathy. In: The Newborn Brain. Lagercrantz H, editor, Cambridge University Press, Doktorsavhandling Rose-Marie Holst. Cervical and intra-amniotic markers of preterm birth and infection. Göteborgs universitet, Pågående doktorandprojekt Ylva Carlsson. Apoptotoic mechanisms in the immature brain. Mårten Strömberg Katarina Puglisi. [Inst. för neurovetenskap och fysiologi]. and oligogenesis in the immature CNS. Tina Doverhag. [Inst. för neurovetenskap och fysiologi]. Hypoxic-ischemic brain injury: NADPH oxidase and galectin-3. Jan Söderlund. Mikrodialys för metabol övervakning av foster under förlossning. 178

181 Obstetrik Gynekologiska och obstetriska tillstånd med anknytning till hemostas Huvudman Margareta Hellgren se Medarbetare Jacqueline Conard 1 Gunvor Ekman-Ordeberg 2 Kees Kluft 3 Lucy Norris 4 1 Framkrike 2 Karolinska institutet, Stockholm 3 Nederländerna 4 Irland 1. Kardivaskulära markörer studerades under behandling med östradiol och trigemestone respektive dydrogesterone. Trigemestone var förenligt med drogesterone preparation. Detta talar för en mindre androgen effekt av trigemestone. Fibrinogen och Lp(a) minskade mer vid behandling med dydrogesterone. 2. En möjlig mekanism för kortare förlossningstid vid behandling med lågmolekylärt heparin kan vara ökad kontraktilitet av myometriet samt en ökad bildning av IL-8 som skulle vara ett teckan på utmognad av cervix. 3. Vid jämförelse mellan kvinnor behandlade med dalteparin var förloss- Vetenskaplig rapport Finansiärer Dilafor AB Karolinska Institutet Wyeth Publicerade originalartiklar Hellgren M, Conard J, Norris L, Kluft C. Cardiovascular risk markers during treatment with estradiol and trigemstone or dydrogesterone. Maturitas 2009;62: Ekman-Ordeberg G, Hellgren M, Akerud A, Andersson E, Dubicke A, Sennstrom M, Byström B, Tzortzatos G, Gomez MF, Lindahl U, Malmström A. Low molecular weight heparin stimulates myometrial contractility and cervical remodelling in vitro. Acta Obstet Gynecol Scand 2009;88: Ekman-Ordeberg G, Akerud A, Dubicke A, Malmström A, Hellgren M. Does low molecular weight heparin shorten term labor? Acta Obstet Gynecol Scand 2009 Oct 16 [Epub ahead of print]. Doktorsavhandling Ulla Kjellberg. Factor V Leiden mutation and pregnancy. Haemostasis during pregnancy in non-carriers and carriers of factor V Leiden mutation, with special emphasis on placenta-mediated and venous thromboembolic complications and on blood coagulation and fibrinolysis markers for prediction of complications. Göteborgs universitet Pågående doktorandprojekt Ove Karlsson. 179

182 Obstetrik Spontan förtidsbörd: biomarkörer, genetik (genome wide association) och epidemiologi Spontaneous preterm birth: biomarkers, genome wide association studies and epidemiology Huvudman Bo Jacobsson Medarbetare Kristina Ahlin * Tomas Fritz Ronny Myhre Solveig Myking * Verena Sengpiel Panagiotis Tsiartas * * Doktorand Finansiärer ALF Norska Forskningsrådet Bakgrund Förtidsbörd är ett internationellt samhällsproblem och den viktigaste orsaken till perinatal dödlighet och sjuklighet. När en kvinna kommer in med symtom på hotande förtidsbörd har vi idag ingen effektiv behandling för att förebygga förtidsbörd. Målsättning redan tidigt i graviditeten, eller när kvinnan kommer in med hotande förtidsbörd, kan förutsäga vem som kommer att föda för tidigt. Ytterligare en målsättning är att med hjälp av den genetiska analysen bättre förstå mekanismerna bakom spontan förtidsbörd. Metod Studierna i detta projekt kommer att utföras som ett multinationellt samarbete med patienter från både Sverige och Norge. Genom att både kvinnor utan symtom på hotande förtidsbörd i tidig graviditet och kvinnor med symtom på hotande förtidsbörd senare i graviditeten ingår, kan vi kartlägga vilka proteiner och gener som är av betydelse. Vi kommer att använda nya analystekniker inom proteomics och genomics (namngivna nedan på engelska). Betydelse Betydelsen av denna forskning är uppenbar då konsekvenserna av förtidsbörd kan innebära såväl död som ett livslångt handikapp. Kunskaper om de mekanismer som leder fram till förtidsbörd, är av central betydelse för att kunna Studier av markörer för förtidsbörd är också viktiga för att generera hypoteser inom djurexperimentell forskning. Summary Background Preterm birth (PTB) is the main cause of perinatal mortality and long-term volved in spontaneous PTB. Aim Explore if certain proteins, peptides or/and metabolites in maternal plasma, hypothesize that polymorphisms in maternal, paternal and fetal genes will 180

183 predict spontaneous PTB. Furthermore, gene-gene and gene-environment interactions will be studied. This will generate new hypothesis that can be tested in the experimental mouse model. Methods will be analyzed by proteomic (Two-dimensional gel electrophoresis, tandem massprectrophotometry, two dimensional chromatofocusing, reversephase high-performance liquid chromatography, MudPIT analysis, MALDI spectra) and by Luminex technology. Genes will be analyzed with genome wide association (GWA) technique in both single and multiloci models. strategies for early intervention, treatment and prevention. Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar Holst RM, Hagberg H, Wennerholm UB, Skogstrand K, Thorsen P, Jacobsson B. Prediction of spontaneous preterm Obstetrics and Gynecology 2009;114: Jacobsson B Acta Obstet Gynecol Scand 2009;88(1): Hvidtjørn D, Schieve L, Schendel D, Jacobsson B, Sværke C, Thorsen P. Cerebral Palsy, Autism Spectrum Disorders, and Developmental Delay in Children Born After Assisted Conception: A Systematic Review and Meta-analysis. Arch Pediatr Adolesc Med 2009 Jan;163(1): Doktorsavhandlingar Dorte Hvidtjørn. The Risk of Cerebral Palsy and Autism in Children Born after Assisted Conception. University of Aarhus, Denmark, Rose-Marie Holst. Cervical and intra-amniotic markers of preterm birth and infection. Göteborgs universitet, Pågående doktorandprojekt Kristina Ahlin. Risk factors and biomarkers for Cerebral Palsy. Solveig Myking. Genome Wide Association studie och spontan förtidig förlossning. Panagiotis Tsiartas. Biomarkörer och spontan förtidig förlossning. Pågående postdoc-projekt Ronny Myhre. Nutrition och spontan förtidig förlossning. Verena Sengpiel. Gen miljö interaktion och spontan förtidig förlossning. 181

184 Obstetrik Smärta och blodförlust under efterbördsskedet en randomiserad kontrollerad studie Management of the third stage of labor a randomized controlled trial evaluating pain and blood loss Huvudman Elisabeth Jangsten [email protected] Medarbetare Marie Berg * Anna-Lena Hellström ** Ida Lyckestam Lars-Åke Mattsson ** * Huvudhandledare ** Bihandledare Finansiärer FoU Göteborg och Södra Bohuslän Sahlgrenska Universitetssjukhusets Stiftelser Förlossningen efterbördsskede är sista skedet av förlossningen och innefattar moderkakans separation från livmodern. Detta skede kan handläggas på olika sätt. State of the Art rekommenderar injektion med livmodersammandragande läkemedel direkt efter barnets födelse. Syftet med studien är att jämföra utfallet av två olika handläggningar där blodförlust och kvinnors upplevelse av eftervärkar är utfallsvariabler. Studien är upplagd som en enkel blind randomiserad klinisk studie. De två handläggningarna är följande: A) Aktiv handläggning innebär 1) klampning av navelsträngen omedelbart 2) Injektion Syntocinon 10 IE i.v till mamman inom två minuter efter barnets födelse 3) vid sammandragning av livmodern utförs kontrollerad dragning av navelsträngen som är att dra i navelsträngen och samtidigt med en hand trycka över livmodern tills moderkakan kommer ut. B ) Avvaktande handläggning innebär 1) Klampning av navelsträngen omedelbart 2) Injektion NaCl 2 ml i.v. till mamman inom två minuter efter barnets födelse 3) avvakta tecken på att moderkakan lossnat (lösningsblödning och/eller sammandragning) och be mamman att krysta ut moderkakan själv utan att trycka över livmodern. Allt blod efter barnets födelse samlades upp på hygienunderlägg/draglakan som vägdes och registrerades upp till två timmar efter förlossningen. Vid ef- (Visuell Analog Skala) och POM (pain-o-meter) två timmar efter förlossningen samt dagen efter förlossningen. Resultat Insamlingen av data som startade den 6 november 2006 har skett vid SU/Östras normalförlossning och SU/Mölndals normalförlossning. Datainsamlingen avslutades den 29 april 2008 och sammanlagt patienter randomiserades. All data är inmatad i SPSS, de statistiska analyserna är påbörjade och delvis avslutade. En artikel är insänd i mars 2010 till en vetenskaplig tidskrift inom området obstetrik & gynekologi. En artikel är i manuskript och beräknas skickas in under sommaren Vetenskaplig rapport Publicerad originalartikel Jangsten E, Hellström A-L, Berg M. Management of the third stage of labour-focus group discussions with Swedish midwives. Midwifery 2009 Jan 30 [Epub ahead of print]. 182

185 Obstetrik Prospektiv studie avseende graviditet hos kvinnor med ärftlig resistens mot aktiverat protein C, heterozygota eller homozygota för faktor V:Q506 mutation Huvudman Ulla Kjellberg Medsökande Christina Bergh * Margareta Hellgren * * Handledare Finansiärer FoU Västra Götaland Göteborgs Läkaresällskap Stiftelsen Linds Fond Chromogenix AB Bakgrund Vid graviditet förändras blodets levringsförmåga så att blödningsrisken minskar vid förlossningen. Detta innebär dock ökad risk för djup ventrombos och lungemboli. Dessutom kan blodproppar i moderkakan försämra cirkulationen och orsaka tillväxthämning, placentaavlossning och havandeskapsförgiftning. Cirka 10% av den svenska populationen har en medfödd blodproppsbenägenhet beroende på en mutation i genen för koagulationsfaktor V (APC-resistens). Vid utredning av kvinnor med blodpropp under graviditet har man funnit att 60% av dessa har APC-resistens. Till gravida kvinnor med tidigare blodpropp ges idag förebyggande behandling. Det är dock okänt hur stor risken är för blodpropp och andra komplikationer vid graviditet hos kvinnor med APC-resistens men utan egen tidigare blodpropp. under graviditet eller speciell övervakning. Förebyggande behandling med t. ex. heparin eller acetylsalicylsyra skulle kunna vara värdefull. En större prospektiv studie skulle vara värdefull. Onormal aktivering av blodets levringsförmåga är sannolikt en varningssignal för att obalans inträtt. För att se om detta inträffar kan sker hos APC-resistenta kvinnor kan det tyda på behandling kan vara indicerad. Målsättning Att besvara följande frågeställningar: Hur stor är incidensen av ärftlig APC-resistens bland kvinnor under graviditet? Hur stor är risken för dessa att insjukna med venös trombos eller lungemboli eller med graviditetskomplikationer såsom havandeskapsförgiftning, tillväxthämning, placentaavlossning mm. Kan man genom att analysera koagulationsmarkörer förutse vilka kvinnor som kommer att få komplikationer? Arbetsplan Åtta tusen gravida kvinnor är screenade. Femhundra med APC-resistens har följts under graviditet och postpartum avseende koagulationsmarkörer. Som kontroller togs kvinnor utan APC-resistens. Uppgifter om graviditetsutfall och komplikationer har hämtats ur MVC- och förlossningsjournaler. Statistisk bearbetning och sammanställning av resultaten kvarstår. Betydelse Andra mindre studier har visat på en ökad risk för komplikationer under graviditet och i puerperiet hos kvinnor med APC-resistens. Dessa komplikationer innebär stor risk för kronisk sjukdom hos både mor och barn. Förutom stort lidande för de drabbade innebär de också stora kostnader för samhället. Det skulle därför vara av förebyggande behandling. 183

186 Obstetrik Utvärdering av MR-undersökning som komplement till ultraljud vid diagnostik av fostermissbildningar Huvudman Lars-Åke Mattsson Medarbetare Hans Bokström Åke Bowaller Lars-Göran Friberg Eva Malgorzata Dag Prebensen Hanne Ringhöj Pär-Arne Svensson Eira Stokland Lars-Martin Wiklund Finansiärer FoU Västra Götaland Avsikten med ultraljudsundersökningar i andra trimestern har varit att fast- teknikens utveckling har man i allt större omfattning granskat fosteranatomin och därmed har man också perinatalt kunnat diagnostisera diverse missbildningar hos fostren. Ultraljudsdiagnostiken har dock en del begränsningar och man har med MR-undersökning i vissa fall kunnat driva diagnostiken längre. I denna studie görs en kompletterande fosterundersökning med MR när ultraljudsundersökningen diagnostiserat eller gett misstanke om fostermissbildning. Patientmaterialen rekryteras från Kärnsjukhuset i Skövde, NU-sjukvården och KK Sahlgrenska Universitetssjukhuset/Östra. Syfte Syftet med studien är: 1. Att göra en systematisk jämförelse av tillförlitligheten vid diagnostik av fostermissbildningar med ultraljud och MR. 2. Att utvärdera om kompletterande MR-undersökning förändrar handläggningen av fortsatt graviditet och förlossning. 3. Att utvärdera om planering av omhändertagandet av nyfödda barn påverkas. Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar Dixon PH, van Mil S, Chambergs J, Strautnieks S, Thompson R, Lammert F, Kubitz R, Keitel V, Glantz A, Mattsson L-A, Marschall HU, Molokhia M, Moore G, Linton K, Williamson C. Contribution of variant alleles of ABCB11 to susceptibility to intrahepatic cholestasis of pregnancy. Gut 2009 Apr;58(4): Fagerquist MA, Fagerquist UO, Odén A, Blomberg SG, Mattsson L-A. Derivations that enable the testing of fetal urine production as a method of fetal surveillance. Arch Gynecol Obstet 2009 Oct 16 [Epub ahead of print]. 184

187 Obstetrik Kliniska, epidemiologiska och genetiska studier över faktorer som inverkar på kvinnlig reproduktiv hälsa Clinical, epidemiological and genetic studies of factors Huvudman Ian Milsom Medarbetare Agneta Andersson-Ellström Maud Ankardal Febe Blohm Maria Gyhagen * Britta Lindblom * Ingela Lindh * Ulf GH Malmsten * Ulla Molander Katja Stenström-Bohlin * Björn Strander Anna-Lena Wennberg * * Doktorand Finansiärer ALF NIH 1 /NIDDK 2 FoU Västra Götaland Göteborgs Läkaresällskap Svenska Läkaresällskapet Handlanden Hjalmar Svenssons Forskningsfond 1 National Institutes of Health 2 National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases Urininkontinens (UI) och andra urinvägssymtom, oönskade graviditeter och missfall, sexuellt överförda infektioner (STI), t.ex. humant papillomavirus (HPV), som kan ge upphov till cervixcancer, är exempel på vanliga tillstånd som utgör ett allvarligt medicinskt och socialt handikapp för den drabbade och förorsakar samhället stora kostnader. I prospektiva longitudinella studier studeras preventivmedelsanvändning som direkt berör risken för oönskade graviditeter, förekomsten av och de etiologiska mekanismerna bakom UI och andra urinvägssymtom, STI inklusive HPV, och cytologatypier samt cervixcancer. Betydelsen av riskfaktorer för uppkomsten av UI och prolaps senare i livet studeras och i en nationell tvillingkohortstudie studeras den relativa betydelsen av genetiska och förvärvade faktorer för uppkomsten av UI och andra urinvägssymtom. Studierna har tillfört värdefull information beträffande förändringar i preventivmedelsval och dess följder för individen och samhället samt lett till nya uppgifter om etiologin, förekomsten och behandling av UI, överaktiv blåsa och andra urinvägssymtom. Studierna avseende handläggning av missfall har lett till ändrade sjukvårdsrutiner som innebär en enklare behandling för patienten och lägre kostnader för sjukvården. Studierna över förekomsten av HPV i cervix och cervixatypier har haft betydelse för en bättre förståelse av utvecklingen av cervixcancer och har ändrat rutiner avseende cytologprovskontroll. Summary Urinary incontinence (UI) and other urinary tract symptoms, unplanned pregnancies and miscarriage, sexually transmitted infections (STI), e.g. human papilloma virus (HPV), which can cause cervix cancer, are all examples of common condi- life and working capacity and incur an enormous economic burden on society. female reproductive health. In subgroups of women we have performed relevant clinical studies on: (a) the etiological mechanisms and treatment of UI, clinical miscarriage, cervix atypies and cervix cancer and (b) new methods of contraception and their effects on female reproductive health such as reduced menstrual bleeding and dysmenorrhea. In particular our studies on the epidemiology and management of female UI and other urinary tract symptoms such as overactive bladder have provided valuable information for the planning of future health care resources in the management of these common and economically important health problems. Our longitudinal population studies of young women started in the 1980 s have provided unique information on 185

188 contraceptive use and its consequences. New methods of treatment and management of clinical miscarriage, cervical dysplasia and cervix cancer, dysmenorrhea and menorraghia have been developed and evaluated. Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar Iliadou A, Milsom I, Pedersen NL, Altman D. Risk of urinary incontinence symptoms in oral contraceptive users: a national cohort study from the Swedish Twin Register. Fertil Steril 2009 Aug;92(2): Wennberg AL, Molander U, Fall M, Edlund C, Peeker R, Milsom I. A longitudinal population-based survey of urinary incontinence, overactive bladder, and other lower urinary tract symptoms in women. Eur Urol 2009 Apr;55(4): Irwin DE, Mungapen L, Milsom I, Kopp Z, Reeves P, Kelleher C. The economic impact of overactive bladder syndrome in six Western countries. BJU Int 2009 Jan;103(2): Irwin DE, Milsom I, Kopp Z, Abrams P, Artibani W, Herschorn S. Prevalence, severity, and symptom bother of lower urinary tract symptoms among men in the EPIC study: impact of overactive bladder. Eur Urol 2009 Jul;56(1): Coyne KS, Sexton CC, Thompson CL, Milsom I, Irwin D, Kopp ZS, Chapple CR, Kaplan S, Tubaro A, Aiyer LP, Wein AJ. The prevalence of lower urinary tract symptoms (LUTS) in the USA, the UK and Sweden: results from the Epidemiology of LUTS (EpiLUTS) study. BJU Int 2009 Aug;104(3): Coyne KS, Sexton CC, Kopp ZS, Luks S, Gross A, Irwin D, Milsom I; EpiLUTS Team. Rationale for the study methods and design of the epidemiology of lower urinary tract symptoms (EpiLUTS) study. BJU Int 2009 Aug;104(3): Sexton CC, Coyne KS, Kopp ZS, Irwin DE, Milsom I, Aiyer LP, Tubaro A, Chapple CR, Wein AJ; EpiLUTS Team. The overlap of storage, voiding and postmicturition symptoms and implications for treatment seeking in the USA, UK and Sweden: EpiLUTS. BJU Int 2009 Apr;103 Suppl 3: Milsom I, Axelsen S, Kulseng-Hansen S, Mattiasson A, Nilsson CG, Wickstrøm J. Cost-effectiveness analysis of solife- Acta Obstet Gynecol Scand 2009;88(6): Wennberg AL, Molander U, Fall M, Edlund C, Peeker R, Milsom I. Lower urinary tract symptoms: lack of change in prevalence and help-seeking behaviour in two population-based surveys of women in 1991 and BJU Int 2009 Apr 21. Milsom I, Geirsson RT. The uterine cervix and the importance of cervical secretions. Acta Obstet Gynecol Scand 2009;88(5): Milsom I. Lower urinary tract symptoms in women. Curr Opin Urol 2009 Jul;19(4): Lindh I, Blohm F, Andersson-Ellström A, Milsom I. Contraceptive use and pregnancy outcome in three generations of Swedish female teenagers from the same urban population. Contraception Aug;80(2): Brandin LM, Gustafsson H, Ghanoum B, Milsom I, Manhem K. Effects of estrogen plus progesterone on hemodynamic and vascular reactivity in hypertensive postmenopausal women. Blood Press Dec 3. Pågående doktorandproject Maria Gyhagen. Riskfaktorer under graviditet och förlossning för utvecklande av bäckenbottendysfunktion 20 år senare. Britta Lindblom. Kartläggning av underlivsproblem efter förlossningen. Ingela Lindh. Faktorer som inverkar på kvinnors val av preventivmedel och compliance vid preventivmedelsanvändning. Ulf GH Malmsten. Epidemiologisk och klinisk studie over urininkontinens och urogenitala problem hos män. Katja Stenström-Bohlin. Missfall epidemiologi, klinisk handläggning, framtida fertilitert och immunologi. Anna-Lena Wennberg. Lower urinary tract symptoms in women - aspects on epidemiology and treatment. 186

189 Obstetrik Accelererad fostertillväxt hos gravida kvinnor med övervikt/fetma: Underliggande molekylära mekanismer Molecular mechanisms underlying fetal overgrowth in pregnant women with overweight/obesity Huvudman Margareta Wennergren Medarbetare Martin Gellerstedt Nina Jansson Thomas Jansson Anna Nilsfelt Theresa L Powell Sara Roos Lena Rossander-Hultén Finansiärer ALF Barn till mödrar med övervikt/fetma har ofta en ökad födelsevikt, vilket är förenat med förlossningsskador och en ökad risk att utveckla metabolt syndrom senare i livet. Orsakerna bakom den ökade fostertillväxten i dessa graviditeter är dock okända. Förändringar i placentans kapacitet att transportera näringsämnen till fostret anses kunna bidra till avvikande fostertillväxt. Den centrala hypotesen är att övernutrition och övervikt/fetma resulterar i en förändrad maternell metabolism vilket ökar aktiviteten och uttrycket av placentans näringstransportörer via placentans mtor signallerings kaskad och epigenetisk på maternell övervikt/fetma. En kohort omfattande 120 kvinnor med BMI från 18.5 till 40 rekryteras i tidig graviditet, dieten analyseras i detalj och plasma nivåer av hormoner, cytokiner och adiponektin mätes. Placentavävnad omhändertages efter förlossningen. Metoder som kommer att användas inkluderar real tids PCR, Western pitering. centan genom vilka maternell övervikt/fetma påverkar placenta transport och fostertillväxt, och (2) kan resultera i utvecklingen av nya behandlingsmetoder i syfte att minska risken för ökad fostertillväxt i graviditeter komplicerade av maternell övervikt/fetma. Summary The baby of the overweight/obese woman is often large at birth, which is associated with traumatic birth injuries and an increased risk to develop the metabolic syndrome in childhood. There is now a body of evidence to suggest that changes in placental nutrient transporter activity directly contribute to altered fetal growth. However, the mechanisms underlying fetal overgrowth in maternal obesity are unknown. The central hypothesis is that over-nutrition and increased adiposity results in a perturbed maternal metabolism, which increases the activity and expression of key placental nutrient transporters via the placental mtor signaling pathway and by epigenetic regulation and that the female and male placentas respond differently to maternal obesity. A cohort of 120 women with a BMI ranging from 18.5 to 40 will be recruited in early pregnancy. Dietary intake and levels of hormones, cytokines and adiponectin in maternal blood will be measured. At delivery, placental tissue will be collected. Methodological approaches will include real time PCR, Western chromatin immunoprecipitation assay. 187

190 This research will (1) identify molecular mechanisms in the placenta by which maternal obesity is linked to placental nutrient transport and fetal overgrowth, and (2) could result in the development of novel intervention strategies to decrease the incidence of fetal overgrowth in pregnancies of overweight and obese women. Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar Roos S, Lagerlöf O, Wennergren M, Powell TL, Jansson T. Regulation of amino acid transporters by glucose and growth factors in cultured primary human trophoblast cells is mediated by mtor signaling. Am J Physiol Cell Physiol 2009 Sep;297(3):C EXPRESS Group, Fellman V, Hellström-Westas L, Norman M, Westgren M, Källén K, Lagercrantz H, Marsál K, Serenius F, Wennergren M. One-year survival of extremely preterm infants after active perinatal care in Sweden. JAMA 2009 Jun 3;301(21): de-wahl Granelli A, Wennergren M, Sandberg K, Mellander M, Bejlum C, Inganäs L, Eriksson M, Segerdahl N, Ågren A, Ekman-Joelsson BM, Sunnegårdh J, Verdicchio M, Östman-Smith I. Impact of pulse oximetry screening on the detection of duct dependent congenital heart disease: a Swedish prospective screening study in 39,821 newborns. BMJ 2009 Jan 8;338:a

191 Medarbetare Abbas, Aamer (13) Abrahamsson, Jonas (13, 53) Abrahamsson, Katarina (13) Abrahamsson, Kate (105) Adlerberth, Ia (39) Adolfsson Adolfsson, Peter (26) Ahlin, Kristina (180) Albertsson-WIkland, Kerstin (16, 63,73) Albin, Anna-Karin (16) Al-Jassim, Fatma (154) Allvin, Kerstin (26, 88) Alm, Bernt (65) Almqvist, Erik (163) Almström, Elisabeth (163) Amundson, Emily (163) Anckarsäter, Henrik (137) Ander, Ann (150) Andersson, Björn (11, 16) Andersson, Eva M (90) Andersson, Bengt (13, 39) Andersson, Susann (84, 90) Andersson-Ellström, Agneta (185) Andersson Grönlund, Marita (84, 90) Andersson Gäre, Boel (29) Ankarberg-Lindgren, Carina (16) Ankardal, Maud (185) Aring, Eva (84) Arnell-VuMinh, Magdalena (105) Arvidsson, Daniel (73) Ascher, Henry (43, 57) Attwall, Stig (31) Axberg, Ulf (123) Axelsson, Tobias (39) Aziz, Adel (165) Bachelard, Marc (108) Baghaei, Fariba (170) Barrenäs, Fredrik (19) Barrenäs, Marie-Louise (163) Bartik, Zsuzsa (108) Beckung, Eva (44, 134, 146) Bejlum, Carina (75) Benson, Mikael (19) Berg, Katarina (137) Berg, Marie (103,169, 182) Berg, Stefan (21, 29, 97) Berggren, Håkan (73, 75) Bergh, Christina (160, 183) Berghammer, Malin (69) Berg Kelly, Kristina (122) Bergman, Patrick (50) Bergmann-Sverrisdottir, Yrsa (170) Bertilsson, Lennart (29) Billhult, Annika (170) Billstedt, Eva (114, 129, 137) Björk-Eriksson, Thomas (23) Björkman, Tommy (137) Björnsson, Sigge (108) Blohm, Febe (185) Blomgren, Klas (23, 111) Blomstrand, Malin (23) Bokemark, Tomas (99) Bokström, Hans (184) Bona, Elsa (99) Bowaller, Åke (184) Braathen, Gunnar (55, 134,) Brandström, Per (37) Bratt, Ewa-Lena (75) Broberg, Anders (118) Broberg Olsson, Malin (150) Broeren, Jurgen (111) Bruhn, Sören (19) Brune, Mats (154) Brunsson, Ingemar (156) Bry, Kristina (86) Bryman, Inger (163) Brynjarsson, Hrolfur (88, 93) Brännström, Mats (165, 167) Buchholz, Margret (148, 150) Bäckström, Erica (86) Carlsson, Annelie (31) Carlsson, Arvid (118) Carlsson, Göran (134) Carlsson, Malin (134) Carlsson, Maria L (118) Carlsson, Ylva (176) Cederlund, Mats (114) Chaplin, John (16, 31, 48) Chavali, Sreenivas (19) Chen, Yun (59) Christoffersson, Anders (134) Claesson, Britt (150) Coin, Lachlan (19) Conard, Jacqueline (179) Dahlgren, Eva (165, 167) Dahlgren, Jovanna (26, 50, 55, 63, 84) Dahlström, Annica (75) Dahm-Kähler, Pernilla (165) Dangardt, Frida (59) Danielsson, Susanna (11, 114, 134) Danne, Thomas (31) Darin, Niklas (84, 132) Daubeney, Piers (73) Dean, Justin (176) 189

192 Medarbetare Decker, Ralph (16) Dellborg, Mikael (69) DeWahl-Granelli, Anne (11, 75) Diaz, Cesar (165) Doz, Francois (47) Eiben, Gabriele (50) Einarsson, Snorri (160) Ek, Torben (13) Ekerstad, Eva (163) Ekholm, Sven (118) Ekman, Inger (69) Ekman-Joelsson, Britt-Marie (73, 75) Ekman-Ordeberg, Gunvor (179) Ek-Nyström, Meta (11) Ekström, Anne-Berit (11, 132, 134, 137) Ekwall, Karl (59) Elf, Mikael (137) Eliasson, Björn (31) Ellison, David (47) El-Mansoury, Mostafa (163) Emanuelson, Ingrid (23, 111) Engelbrektsson, Johan (13) Engström, Eva (63, 90, 95) Enskog, Anders (165) Enskär, Karin (53, 158) Erdes, Laslo (65) Eriksson, Bo (39) Eriksson, Elias (118, 170) Eriksson, Susanne (11, 59) Eriksson-Orrskog, Monica (75) Falkenberg, Cecilia (75) Fasth, Anders (13, 21, 29, 31, 55, 62) Ferm, Ulrika (149, 150) Finnström, Berit (158) Flisberg, Anders (88, 94) Fors, Hans (16) Forsander, Gun (31, 62) Forsell, Christer (50) Forsell-Aronsson, Eva (118) Francis Fransson, Gunnar (137) Franzén, Karin (172) Friberg, Lars-Göran (184) Friberg, Peter (50, 59, 75) Friman, Vanda (21, 29, 43, 55) Fritz, Tomas (180) Gabrielsson, Britt (59) Garemo, Malin (59) Gebäck, Karin (37) Gelander, Lars (16) Gellerstedt, Martin (187) Gillberg, Carina (129, 137) Gillberg, Christopher (114, 118, 122, 129, 137) Gilljam, Thomas (75) Goksör, Emma (65) Gosman-Hedström, Gunilla (125) Grandér, Rita (23) Granqvist, Pehr (118) Gronowitz, Eva (26, 50) Groth, Klaus (12) Gudjónsdóttir, Audur (57) Gull, Berit (170, 172) Gunnarsson, Jonas (167) Gustafsson, Per (41, 65, 73, 154) Gustafsson-Brywe, Katarina (176) Gyhagen, Maria (185) Göthberg, Sylvia (156) Hafström, Ola (86, 93) Hagberg, Bengt (134) Hagberg, Bibbi (137) Hagberg, Henrik (176) Hagman, Anna (163) Hakenäs-Plate, Louise (137) Hallberg, Ulrika (49) Hallhagen, Stefan (75) Hallman, Marie (31) Hallqvist, Carina (158) Hanséus, Katarina (73) Hanson, Angela (156) Hanson, Charles (163) Hansson, Lars (137) Hansson, Sverker (37, 43, 63) Hanås, Ragnar (31, 48) Hartelius, Lena (127) Hedström, Anders (127) Hellgren, Gunnel (90, 16) Hellgren, Margareta (179, 183) Hellspong, Sara (150) Hellström, Ann (63, 84, 95, 99) Hellström, Anna-Lena (53, 103,108, 169, 182) Hellström, Mikael (170) Hermansson, Martina (23) Hesselmar, Bill (39) Hicke-Roberts, Anna (39) Himmelmann, Kate (117, 134, 158) Hjalmarson, Ola (44, 93) Hochberg, Zeev (16) Hogmalm, Anna (11, 86) Hogström, Lars (163, 169, 172) Holm, Göran (170) Holmberg, Eva (26) Holmdahl, Gundela (105, 108) Holmström, Britta (13) Holst, Rose-Marie (12, 176) 190

193 Medarbetare Honarvar, Seyedi (84) Hovig, Eivind (19) Hulthén, Lena (73, 170) Hård, Anna-Lena (90, 99) Hök Wikstrand, Margareta (90) Iloson, Carina (172) Inganäs, Leif (75, 95) Isacson, Jerker (13, 43) Isgaard, Jörgen (73) Ivarsson, Sten (31) Ivarsson, Tord (118) Jacobsson, Bo (180) Jacobsson, Stefan (13) Jangsten, Elisabeth (182) Janson, Per-Olof (90, 169, 170) Jansson, Nina (187) Jansson, Thomas (187) Jedel, Elizabeth (170) Jennische, Margareta (127) Jodal, Ulf (37, 105) Johansson, Calle (31) Johansson, Gunilla (158) Johansson, Julia (170) Johansson, Maria (114, 137) Johansson, Marianne (169) Johansson, Sofi (65) Johnson, Per (31) Jonsson, Olof (105) Josefsson, Mats (13) Jögi, Peeter (73) Jönsson, Lars M (118) Kadesjö, Björn (114, 137) Kahnberg, Annika (160) Kalm, Marie (23) Kanduri, Kartiek (19) Karlsson, Ann-Katrine (26, 31) Karlsson, Jan (69) Karlsson, Jon (63) Karlsson, Lars (23) Karlsson, Niklas (23) Keen, Christina (41, 65) Khalid, Younis (154) Kimber, Eva (11, 132) Kjellberg, Britt-Marie (50) Kjellberg, Ulla (12, 183) Kjellmer, Ingemar (94) Kjölhede, Preben (167) Klingberg, Gunilla (55) Klinte, Ingemar (172) Kluft, Kees (179) Kofrun, Jiri (95) Kokinsky, Eva (156, 158) Kopp, Svenny (122) Korsoski, Ingrid (118) Kortmann, Rolf (47) Kourosh, Antovan (84) Kraemer, Maria (84) Krantz, Marie (57) Kristensson, Joana (150) Kristjansdottir, Ragnhildur (134) Kristjánsson, Sigurdur (65) Kriström, Berit (16, 73) Kroksmark, Anna-Karin (63, 132) Krumlinde-Sundholm, Lena (125) Kullberg-Lindh, Carola (11, 43, 57) Kullenberg, Ragnar (63) Kyllerman, Mårten (127) Lagerkvist, Anna-Lena (44) Landgren, Magnus (55, 84) Landin-Wilhelmsen, Kerstin (163, 167) Langston, Michael (19) Lannering, Birgitta (23, 47, 111) Lappalainen, Urpo (86) Larsson, Christer (134) Larsson, Lars E (156) Larsson, Yvonne (50) Laurell, Louise (29) Leonhardt, Henrik (170) Lernmark, Åke (31) Li, Qian (23) Lind, Anna-Karin (165, 170) Lindahl, Magnus (172) Lindahl Norberg, Annika (111) Lindblad, Anders (41) Lindblad, Bengt (31, 48, 154) Lindblom, Britta (185) Lindborg, Lena (160) Lindecrantz, Kaj (94) Lindehall, Birgitta (105) Lindh, Agne (31, 48) Lindh, Ingela (185) Lindh, Magnus (43) Lindquist. Katarina (31) Lindqvist, Barbro (134) Linke. Christina (73) Lissner, Lauren (26, 50) Ljungberg, Maria (118) Ludvigsson, Johnny (31) Lukkarinen, Heikki (86) Lundberg, Bertil (137) Lundberg, Stefan (118) Lundin, Kersti (160) Lundqvist-Persson, Cristina (59) Lyckestam, Ida (182) 191

194 Medarbetare Löfgren, Nils (94) Löfqvist, Chatarina (90, 95) Lönn, Malin (170) Lövhede, Johan (94) Magnusson, Per (63) Malgorzata, Eva (184) Mallard, Carina (176) Malmsten, Ulf GH (185) Mannerås, Louise (170) Maqbool, Asim (59) Marcickiewicz, Janusz (165) Marcus, Claude (31) Márky, Ildikó (49) Martinell, Jeanette (37) Matsson, Erik (13) Mattsson, Lars-Åke (182, 184) Mattsson Müller, Ingrid (148) Melin, Karin (118) Mellander, Lotta (13) Mellander, Mats (71, 75) Mellgren, Karin (13, 29, 43, 154) Mellström, Dan (57, 59) Miller, Marilyn (137) Milsom, Ian (185) Miniscalco, Carmela (137) Molander, Ulla (185) Myhre, Ronny (180) Myking, Solveig (180) Mårild, Staffan (26, 50) Möllborg, Per (65) Möller, Anders (105) Navajas, Aurora (47) Naylor, Andrew (23) Neth, Ewa (49) Nevonen, Lauri (123) Nierop, Andreas (16) Niklasson, Aimon (16, 90, 95) Niklasson, Bo (31) Niklasson, Lena (114, 137) Nilsfelt, Anna (187) Nilsson, Boris (71, 75) Nilsson, Jenny (50) Nilsson, Josefin (84) Nilsson, Kerstin (172) Nilsson, Krister (75, 156) Nilsson, Lars (165, 170) Nilsson, Margareta (118) Nilsson, Nils (31) Nilsson, Stefan R (150, 158) Nilsson, Ulrica (158) Nolbris, Margaretha (11, 53) Norén, Håkan (176) Norjavaara, Ensio (16, 26, 57) Norling, Eva (158) Norris, Lucy (179) Norvenius, Gunnar (65) Nydén, Agneta (114, 137) Nygren, Anders (16, 73) Nyström-Eek, Meta (134) Ochiishi, Tomoyo (23) Ohlsson, Ann-Christine (163) Olang, Beheshteh (59) Olausson, Michael (43, 165) Olausson, Torbjörn (13) Olin, Anna-Carin (41) Olivius, Catharina (12) Olofsson, Lisa (53) Olsson, Ingrid (127,134) Olstam, Margaretha (148) Óskarsdóttir, Sólveig (29) Otterlind, Lena (172) Oxholm, Marianne (163) Palme-Killander, Charlotte (59) Palmérus, Kerstin (49) Palsdottir, Vilborg (59) Park, Hanna (160) Paulson-Karlsson, Gunilla (123) Pedicini, Marco (19) Peng, Yongmei (59) Peny-Dahlstrand, Marie (125) Persson, Elisabet (97) Persson, Eva-Karin (134) Persson, Lage (148) Persson, Marika (111) Pettersson, Rolf (65) Pietsch, Torsten (47) Pinkava, Mirka (13) Pizer, Parry (47) Powell, Theresa L (187) Prebensen, Dag (184) Preda, Iulian (37) Puglisi, Katarina (176) Racho, Randa (165) Reddingius, Roel (47) Regber, Susann (50) Rejnö-Habte Selassie, Gunilla (127) Renning, Ann-Christine (158) Ribbelin, Susanne (118) Richter, Johan (29) Ringhöj, Hanne (184) Ritzén, Catherine (111) Romlin, Birgitta (156) Ronge, Eric (13, 21) Roos, Sara (187) 192

195 Medarbetare Rossander-Hultén, Lena (187) Roughton, Karolina (23) Rousset, Catherine (176) Rudin, Anna (39) Rupröder, Rebecca (21) Rutkowski, Stefan (47) Ryberg, Carmen (73) Rydenhag, Bertil (111) Rythén, Marianne (90) Rådberg, Thomas (165) Råstam Bergström, Maria (129, 137) Rönnblad, Barbro (43) Saalman, Robert (39, 57) Sabel, Karl-Göran (59, 75) Sabel, Magnus (23, 111) Sahlberg, Margaretha (44) Samuelsson, Lena (137) Sand, Peter (31, 73) Sandberg, Kenneth (75, 93) Sandberg, Mats (176) Sandri, Alessandro (47) Sandstedt, Eva (29) Sandstedt, Kerstin (19) Sandström, Kerstin (156) Sato, Yoshiaki (23) Saury, Jean-Michel (111) Sazonova, Antonia (160) Schmidt, Johanna (167) Schmidt, Susanne (57) Schwarz, Anneli (150) Seale, Anna (73) Sengpiel, Verena (180) Sidenvall, Birgitta (158) Sigurd-Pilesjö, Maja (149) Sigurdsson, Jón Reynir (63, 90) Sigurs, Inga (154) Sillén, Ulla (105, 108) Simrén, Yvonne (37) Sixt, Rune (37) Sjögreen, Lotta (132) Sjölund, Anette (111) Sjöstrand, Eleonor (105) Sjöström, Sofia (12, 108) Slinde, Frode (73) Smith Knutsson, Eva (163) Sofou, Kalliopi (132) Song, Jan (169) Stallings, Virginia (59) Starck, Göran (118) Steffenburg, Suzanne (114) Sten, Gunilla (44) Stenmarker, Margaretha (49) Stenström-Bohlin, Katja (185) Stichel, Heike (86) Stigson, Lennart (63) Stokland, Eira (37, 184) Strandell, Annika (160, 172) Strander, Björn (185) Strandvik, Birgitta (59) Strömberg, Bo (111) Strömberg, Mårten (176) Strömland, Kerstin (137) Strömvall-Larsson, Eva (71) Sundberg, Frida (62) Sundell, Niklas (13) Sunnegårdh, Jan (73, 75) Svedberg, Katarina (105) Svedin, Pernilla (176) Svensson, Pär-Arne (184) Swerkersson, Svante (37) Swolin-Eide, Diana (26, 37, 63) Synnergren, Mats (73) Sävman, Karin (88, 90, 99, 176) Söderberg, Björn (73, 75) Söderlund, Jan (176) Söderpalm, Ann-Charlott (11, 26, 63) Sörbo, Ann (111) Sönnichsen, Birte (19) Tengel-Jöborn, Mia (149) Tessin, Ingemar (97, 100) Thengilsdottir, Hrefna (65) Thiringer, Klara (88) Thorarinsdóttir, Brynja (132) Thordstein, Magnus (94) Thorell, Anna (99) Thunberg, Gunilla (150) Thurin-Kjellberg, Ann (160) Tollig, Henrik (48) Torle, Mårten (163) Tranberg, Johan (105) Trollfors, Birger (97) Tsiartas, Panagiotis (180) Tulinius, Már (63, 84, 132, 137) Törnhage, Carl-Johan (150) Ullstadius, Eva (137) Uustal-Fornell, Eva (167) Uvebrant, Paul (134) Valdimarsson, Sindri (37) van t Hooft, Ingrid (111) Vickhoff, Isa (118) Viggedal, Gerd (134, 127) Vukas Radulovic, Nina (12) Wallentin Guron, Cecilia (75) Wang, Hui (19) 193

196 Medarbetare Wang, Xiaoyang (176) Wekell, Per (21) Wennberg, Anna-Lena (185) Wennergren, Göran (41, 65, 154) Wennergren, Margareta (75, 187) Wennerholm, Ulla-Britt (160, 163, 176) Wennerström, Martin (37) Werner, Christine (73) Westerberg, Barbro (26) Westphal, Otto (26) Wetterstrand-Enelund, Anna-Carin (39) Wickman-Tordby, Anna (59 Wide Boman, Ulla (163) Wigert, Helena (103) Wiklund, Lars-Martin (184) Winberg, Helena (156) Wold, Agnes (39) Wramner, Nils (48) Wranning, Caiza (165) Wåhlander, Håkan (156) Yi, Feng (170) Yngve, Agneta (59) Zhu, Changlian (23, 176) Åberg, Birgitta (39) Åberg, Nils (39, 65) Ågren, Annelie (75) Åhlander, Ann-Christine (63, 111, 125) Åman, Jan (31) Åmark, Kerstin (75) Åmark, Mainor (65) Åneman, Anders (156) Öhman, Anna (134, 146) Öhman, Annika (71) Örtqvist, Eva (31) Österbrand, Martin (26) Östman-Smith, Ingegerd (75) Kvinnosjukvården i Västra Götalandsregionen (71) The Fetal Cardiology Working Group (71) The TOBY Study Group (88) 194