Forskning inom barn- och kvinnosjukvård 2011

Transkript

1 Forskning inom barn- och kvinnosjukvård 2011 Område 1, Sahlgrenska Universitetssjukhuset Sektionen för kvinnors och barns hälsa, Sahlgrenska akademin

2 Omslagsbild: Ina Agency Press AB, Stockholm

3 Klinisk forskning 2011 Forskning inom barn- och kvinnosjukvård 2011 Område 1, Sahlgrenska Universitetssjukhuset och Sektionen för kvinnors och barns hälsa, Sahlgrenska akademin Förord Kvinnosjukvård samt Drottning Silvias barn- och ungdomssjukhus bildar tillsammans Område 1 inom Sahlgrenska Universitetssjukhuset. Området har tre huvuduppgifter: sjukvård, undervisning och forskning. Sektionen för kvinnors och barns hälsa ingår i institutionen för kliniska vetenskaper vid Sahlgrenska akademin. Sedan några år redovisar vi årligen gemensamt forskningen i en särskild katalog som i denna årgång omfattar publikationer utgivna under Syftet är att samla information om denna viktiga verksamhet i ett dokument så att alla som arbetar vid sjukhuset och inom Västra Götalandsregionen samt vid Sahlgrenska akademin och Göteborgs universitet, men också forskare vid övriga universitetssjukhus liksom en större allmänhet, lätt kan få en bild av vår forskning. Som framgår av redovisningen från de olika forskningsgrupperna bedrivs klinisk forskning av hög klass inom Sahlgrenska Universitetssjukhusets kvinnosjukvård och barn- och ungdomssjukhus samt Sahlgrenska akademin. För sjukvårdens kvalitet och utveckling är detta viktigt. Det finns ett stimulerande växelspel mellan aktiv forskning och sjukvården, som genom denna samverkan kan integrera nya rön. Vi är också övertygade om att ett sjukhus med aktiv forskning och hög kvalitet på sin sjukvård bättre förmår fullgöra sina undervisningsuppgifter. Det är viktigt att den kliniska forskningen ständigt kan utvecklas och att olika kategorier av medarbetare i sjukvården kan känna intresse av att medverka i forskning. Vi hoppas att denna sammanställning skall stimulera sådana medarbetare att ta kontakt med någon av grupperna. Det är därför med både glädje och förhoppningar som vi överlämnar denna forskningssammanställning. Kvinnosjukvård Drottning Silvias barn- och ungdomssjukhus Sahlgrenska Universitetssjukhuset Sektionen för kvinnors och barns hälsa Institutionen för kliniska vetenskaper Sahlgrenska akademin vid Göteborgs universitet Jimmy Kero Områdeschef Paul Uvebrant Sektionschef I samarbete med Redaktionskommittén: Professor Göran Wennergren, Kvalitetschef Ulla-Britt Jansson samt Forskningssekreterare Ann Nordström

4 Klinisk forskning 2011 Forskning inom barn- och kvinnosjukvård 2011 Område 1, Sahlgrenska Universitetssjukhuset och Sektionen för kvinnors och barns hälsa, Sahlgrenska akademin Förord Disputerade 2011 Nyutnämnda docenter Barnmedicin Jonas Abramhamsson Tidig upptäckt av hotande recidiv samt rejektion av transplantat efter stamcellstransplantation hos barn Utveckling av metoder för att förbättra diagnostik och cytostatikaterapi samt reducera biverkningar vid akut barnleukemi Chemotherapeutic drug treatment in childhood malignancy Kerstin Albertsson Wikland Varför är tillväxt hos barn en markör för hälsa och sjukdom? Varför är dålig tillväxt en sjukdomssignal för pojkar men inte för flickor? Mikael Benson Nätverksbaserad analys av genomikdata för att identifiera markörer för individualiserad medicinering vid allergisk sjukdom Stefan Berg Autoinflammatoriska sjukdomar i Västra Götaland Klas Blomgren Skada och läkning i den växande hjärnan Jovanna Dahlgren Endokrina mekanismers betydelse för det växande barnet Förändring i kroppssammansättning och binjurarnas påverkan på insulinkänslighet GöStHa (Göteborgs Studenters Hälsa) Olov Ekwall Gener, central toleransutveckling och autoantigener vid autoimmuna sjukdomar Anders Fasth Barns immunologiska sjukdomar: primära immundefekter, autoimflammatoriska tillstånd och reumatiska sjukdomar... 33

5 Klinisk forskning 2011 Gun Forsander Bättre Diabetes Diagnos (BDD) Familjeintervention vid diabetesdebut hos barn 3-15 år Hur kan vi bäst förbereda ungdomar för överföringen till vuxenmedicin? Establishing a Network of Centres of Reference for Paediatric and Adolescent Diabetes (SWEET) Organizing Person-Centered Care in Paediatric Diabetes: Communication, Decision Making, Ethics and Health Sverker Hansson Pyelonefrit hos barn - skademekanismer, bilddiagnostik, behandling och långtidseffekter Bill Hesselmar Förekomsten av astma och allergi bland skolbarn i Sverige och Polen Normalvärde cellulär immunitet FLORA-studierna Astma och allergi hos ungdomar från Göteborg och Kiruna: uppföljning av tidigare undersökningar från 1991 och Sömnrelaterad andningsstörning hos barn med cerebral pares Ola Hjalmarson Studier av intermediärmetaboliska sjukdomar hos barn Carola Kullberg-Lindh Opportunistiska virusinfektioner hos immusupprimerade med fokus på organ- och stamcellstransplanterade barn Birgitta Lannering HIT-SIOP PNET 4 - en europeisk randomiserad multicenterstudie av hyperfraktionerad vs konventionell strålbehandling för medulloblastom hos barn Anders Lindblad N2-utsköljning vid uppföljning av cystisk fibros - genomförbarhet och nytta av förfinad lungfunktionsmätning Bengt Lindblad Livskvalitet för barn och ungdomar med diabetes Ildikó Márky Copingstrategier hos läkare verksammma inom barnonkologin i Sverige Staffan Mårild FARTVIND Patofysiologi och behandling av barnfetma, ett samarbetsprojekt i Västra Götaland Idefics Sólveig Óskarsdóttir Utvärdering av immunförsvar, endokrina funktioner och munhälsa som led i vårdprogram för personer med 22q11-deletionssyndrom samarbetsprojekt mellan specialistteam och habilitering... 58

6 Klinisk forskning 2011 Robert Saalman Genetiska, immunologiska och mikrobiella faktorer vid inflammatoriska tillstånd i mag-tarmkanalen Birgitta Strandvik Programmering i nyföddhetsperioden för sjukdomar senare i livet en orsak till fetmaepidemin och andra sjukdomar. Translationella studier av fettomsättningens betydelse för utveckling av metabolt syndrom. Studier om cystisk fibros 64 Frida Sundberg Barn 0-7 år med diabetes mellitus typ 1 (DU7) Familjens livskvalitet och hantering av kost, fysisk aktivitet och hypoglykemier Diana Swolin-Eide Studier av benvävnaden hos barn vid hälsa och sjukdom Göran Wennergren Riskfaktorer och friskfaktorer vid astma och allergi hos barn Barnkardiologi Håkan Berggren Congenital heart surgery Cerebral oxygenation Malin Berghammer Född med hjärtfel- hur upplevs framtiden som vuxen? Erfarenheter, hälsostatus och livskvalitet hos barn, ungdomar och vuxna med ett medfött hjärtfel Mats Mellander Förbättrad detektion och behandling av hjärtmissbildningar med ductusberoende systemblodflöde Jan Sunnegårdh Långtidseffekter efter kirurgi för medfött hjärtfel, särskilt studier av överlevnad och riskfaktorer för död Studier av tillväxthormonets påverkan på hjärta hos barn Multicenterstudie avseende barn med lungvenstenos och totalt anomalt mynnande lungvener Psykologisk utveckling och livskvalietet hos barn som behandlats med kirurgi eller kateterteknik på grund av medfött hjärtfel Utveckling av instrument för mätning av livskvalitet hos barn och ungdomar med medfött hjärtfel Sjukgymnastisk träning hos barn med medfött hjärtfel Håkan Wåhlander Koagulationssystemets funktion hos barn med medfödda hjärtfel Natriuretiska peptider och hjärtminutvolymsmätning för värdering av hemodymisk påverkan efter hjärtkirurgi med hjärt-lungmaskin på barn Hjärttransplantation på barn En långtidsuppföljning... 89

7 Klinisk forskning 2011 Ingegerd Östman-Smith Förbättrad detektion och behandling av hjärtsjukdom hos barn Neonatologi Marita Andersson Grönlund Neuronal funktion och morfologi hos barn med pre-perinatal påverkan Kristina Bry Bronkopulmonell dysplasi: riskfaktorer, kvalitetsförbättring i vården och patogenetiska mekanismer Anders Flisberg Evaluation of EEG based methods for the detection of cerebral dysfunction in neonates Maria Hafström Longterm outcome in extreme preterm born infants - neurobehavioral aspects in a regional cohort Developmental outcome at 6.5 years after acidosis in term newborns: A population based study Non-nutritive sucking in preterm infants with cerebral pathology and/or broncopulmonary dysplasia Ann Hellström Ögon och synskador hos prematurfödda barn WINROP - en metod för att minska screening och för tidig upptäckt av synhotande retinopati Ola Hjalmarson Lungfunktionens utveckling hos underburna nyfödda med och utan bronkopulmonell dysplasi Ingemar Kjellmer Övervakning av hjärnfunktion hos nyfödda barn Aimon Niklasson Longitudinell tidig funktion av IGF-I, sköldkörtel och binjurebark samt inflammatoriskt cytokinsvar i relation till tillväxt hos extremt för tidigt födda barn Karin Sävman Inflammatorisk aktivering - en gemensam faktor bakom för tidig födsel och neurologisk funktionsstörning hos barnet? Uppföljningsstudie vid sju års ålder Ingemar Tessin Screening av cytomegalovirusinfektion hos prematurt födda barn för att upptäcka hörsel och/eller organskada

8 Klinisk forskning 2011 Barnkirurgi och akutsjukvård Kate Abrahamsson Neurogen blås- och tarmrubbning hos barn och ungdomar med ryggmärgsbråck Blåsexstrofi Helena Borg Blås- och tarmdysfunktion hos barn med anorektala missbildningar Lena Franzén Livshotande trauma bland barn i Sverige Vladimir Gatzinsky Uppföljning av vuxna opererade som barn för esofagusatresi i Göteborg med inriktning på matstrups- och luftvägsproblematik Linus Jönsson Vävnadsnybildning in vivo: En möjlig väg att förbättra behandlingen för barn födda med Long-Gap Esophagus Atresi? Ulla Sillén Kliniska och experimentella studier av urinblåsans funktion hos växande individer Barnneurologi, barnpsykiatri och habilitering Ingrid Emanuelson Dekompressiv kraniektomi hos svårt hjärnskadade vuxna -konsekvenser av den kraniella defekten under tidig rehabiliteringsfas och effekt på återhämtning efter återinsättning av benlambån Intervention through IT-supported physical activity to improve cognitive capacity in children treated for brain tumors Kognitiva svårigheter hos barn behandlade för medulloblastom Fifteen year follow-up of upper-limb function in children with moderate to severe traumatic brain injury Neurocognitive, psychosocial and medical follow-up of children treated for brain tumors and their families Stress, neurointensiv vård och tidig rehabilitering hos svårt hjärnskadade barn och vuxna Christopher Gillberg Autism, autismliknande tillstånd och andra psykiatriska handikapptillstånd med debut under första levnadsåren. Epidemiologi, genetik, neurobiologi, psykosocial anpassning, behandling och prognos Kate Himmelmann Den västsvenska CP-panoramastudien

9 Klinisk forskning 2011 Ole Hultmann En randomiserad och kontrollerad studie av två behandlingsmetoder för patienter inom barn-och ungdomspsykiatrin som antingen har upplevt våld mot mamma eller har posttraumatiskasymptom av andra orsaker Tord Ivarsson Bakgrundsfaktorer och sjukdomsförlopp hos barn och ungdomar med tvångssyndrom Genetiska och psykosociala faktorers inverkan på tvångssyndrom hos barn och ungdomar och på behandlingssvaret Magnetresonansspektroskopistudier av hjärnans glutamataktivitet vid tvångssyndrom och autismspektrumstörningar Anknytningsstörningar och brister i reflekterande förmåga vid depressiv störning, tvångssyndrom och bland normala ungdomar Nordic Longterm OCD Treatment Study (NordLOTS) ISRC- TN (obligatorisk registrering av medicinsk behandlingsforskning) Anna-Karin Kroksmark Tioårs uppföljningsstudie av barn, ungdomar och unga vuxna med dystrofia myotonika typ 1 i Västra Götaland, Halland och Skåne Anna-Lena Lagerkvist Medfödd skada på plexus brachialis: En prospektiv långtidsuppföljning av läkning och funktionell förmåga Utvärdering av anningsgymnastikmetoder hos barn Nanna Palle Från totta till soffa : En interventionsstudie av sex barn med fonologisk språkstörning Gunilla Paulson-Karlsson Anorexia Nervosa: En randomiserad behandlingsstudie Marie Peny-Dahlstrand Aktivitetsutförande och delaktighet hos barn födda med ryggmärgsbråck Maria Råstam Bergström Långtidsuppföljning av anorexia nervosa med tonårsdebut: en populationsbaserad studie Eva Sandberg Logopedbedömning av barn med utfall från tidig språkscreening från barnavårdcentraler i Göteborg Már Tulinius Neuromuskulära sjukdomar hos barn och ungdomar Paul Uvebrant Encefalopatier Barn Patientnära forskning avseende epidemiologi, etiologi, diagnostik, terapi och prevention vid neurologiskt betingade funktionshinder och funktionsstörningar hos barn och ungdomar, i första hand cerebral pares, epilepsi, hydrocefalus och sjukdomar i vit hjärnvävnad

10 Klinisk forskning 2011 Elisabet Wentz Internet-baserat stöd och coaching: Habilitering av unga vuxna med neuropsykiatrisk funktionsnedsättning. En pilotstudie Långtidsuppföljning av anorexia nervosa 18 år efter debut i tonåren Gen-miljö interaktioner vid autism - en studie på individer med thalidomid-embryopati i Sverige Stigma erfarenheter av psykisk ohälsa Tidig identifikation av symptom vid autism en internationell samarbetsstudie Obesitas hos barn och ungdomar - psykiatrisk samsjuklighet med fokus på neuropsykiatriska impulskontrollstörningar och ätstörningar Validering av instrument gällande stört ätbeteende och avvikande beteende kring måltiderna hos personer med autismspektrumtillstånd Anna Öhman Torticollis DART Anna Carlstrand PRAGMA - Pragmatiskt organiserade kommunikationskartor för barn med omfattande kommunikationssvårigheter Ulrika Ferm Samtalsmatta som stöd för kommunikation mellan personer personer som har Parkinsons sjukdom och närstående Gunilla Thunberg KomHIT Kommunikation i barnsjukvårde genom kommunikationsstödjande hjälpmedel och IT Komm-A Kommunikation med stöd av kommunikationsbok för personer med afasi KOMPIS Kommunikation genom pekprat i skolmiljö Utvärdering av AKKTIV-AKK-Tidig InterVention till föräldrar som har barn med omfattande kommunikationssvårigheter Barnröntgen och klinisk fysiologi Per Gustafsson Perifer luftvägssjukdom hos barn Barnoperation, barnanestesi och barn-iva Krister Nilsson Barnanestesi och intensivvård: Från högspecialiserad vård till vardag - från kirurgi i hjärt-lungmaskin, respiratorvård, lungrekrytering, pulmonell hypertension till bedömning och behandling av smärta

11 Klinisk forskning 2011 Stefan R Nilsson Kan distraktion förebygga smärta, oro och rädsla hos barn som genomgår upprepade undersökningar och behandlingar? Taktil beröring vid postoperativ rehabilitering för barn med cerebral pares: en pilotstudie Gynekologi och reproduktionsmedicin Christina Bergh Assisterad befruktning: Kvalitet och säkerhet Inger Bryman Kan hälsa och livskvalitet förbättras vid Turners syndrom? Familjebildning samt långtidsuppföljning av morbiditet och mortalitet relaterad till genotyp och behandling Mats Brännström Kvinnans reproduktiva hälsa: translationell och klinisk forskning Eva Dahlgren Förbättras kvinnans livskvalitet och operationsresultat genom kollagenimplantat (Pelvicol) vid andra prolapsoperationen? En prospektiv, randomiserad multicenterstudie Långtidsuppföljning av kvinnor med polycystiskt ovariesyndrom samt referenter ur WHO-MONICA-undersökningen Marianne Johansson Livskvalitet och psykosocial hälsa hos par med infertilitetsproblematik där behandling skett och avslutats enligt vårdprogram för Västra Götaland Annika Strandell Randomiserad kontrollerad studie av de två förekommandeoperationsmetoderna vid behandling av graviditet i äggledaren, avseende den efterföljande fertiliteten Karin Sundfeldt Nya metoder för att minska dödlighetern i ovarialcancer; studier på uppkomstmekanismer och biologiska markörer Obstetrik Henrik Hagberg Perinatala hjärnskador Margareta Hellgren Gynekologiska och obstetriska tillstånd med anknytning till hemostas Bo Jacobsson Spontan förtidsbörd: biomarkörer, genetik, epidemiologi och probiotika

12 Klinisk forskning 2011 Elisabeth Jangsten Smärta och blodförlust under efterbördsskedet - en randomiserad kontrollerad studie Ulla Kjellberg Prospektiv studie avseende graviditet hos kvinnor med ärftlig resistens mot aktiverat protein C, heterozygota eller homozygota för faktor V:Q506 mutation Lars-Åke Mattsson Utvärdering av MR-undersökning som komplement till ultraljud vid diagnostik av fostermissbildningar Ian Milsom Kliniska, epidemiologiska och genetiska studier över faktorer som inverkar på kvinnlig reproduktiv hälsa Margareta Wennergren Accelererad fostertillväxt hos gravida kvinnor med övervikt/fetma: Underliggande molekylära mekanismer Medarbetarförteckning Lista över finansiärer

13 Klinisk forskning 2011 Disputerade 2011 Barnmedicin Vilborg Pálsdottir, disputation 26/5 Perinatal essential fatty acid deficiency in mice: effects on metabolism and behaviour Emma Goksör, disputation 9/12 Risk factors for and outcome of wheezing disorder in early childhood Louise Laurell, disputation 14/12 The use of ultrasonography of diagnosis, intervention and follow-up in juvenile idiopathic arthritis Barnkardiologi Ewa-Lena Bratt, disputation 28/10 Screening for Hypertrophic Cardiomyopathy in Asymptomatic Children and Adolescents. Psychosocial consequences and impact on quality of life and physical activity Neonatologi Anders Flisberg, disputation 16/9 EEG based methods for the detection of cerebral dysfunction in neonates Barnneurologi, barnpsykiatri och habilitering Marie Peny-Dahlstrand, disputation 16/9 To get things done, the challenge in everyday life for children with Spina Bifida. Quality of performance, autonomy and participation Gynekologi och reproduktionsmedicin Milan Milenkovic, disputation 20/5 Experimental studies on ovarian cryopreservation and transplantation Johanna Schmidt, disputaion 8/12 Polycystic ovary syndrome: ovarian pathophysiology and consequences after the menopause Obstetrik Ingela Lindh, disputation 27/5 Factors influencing women s choice of contraception Ylva Carlsson, disputation 4/11 Apoptotic mechanisms in the neonatal brain following hypoxiaischemia 11

14 Klinisk forskning 2011 Nyutnämnda docenter 2011 Barnmedicin Bernt Alm Bill Hesselmar Diana Swolin-Eide Barnneurologi, barnpsykiatri och habilitering Göran Carlsson 12

15 Barnmedicin Tidig upptäckt av hotande recidiv samt rejektion av transplantat efter stamcellstransplantation hos barn I Early detection of imminent relapse and graft rejection following stem cell transplantation in children Huvudman Jonas Abrahamsson [email protected] Medarbetare Aamer Abbas II Katarina AbrahamssonII, III Bengt Andersson I Torben EkII, III Johan Engelbrektsson III Anders Fasth I Britta Holmström I Jerker Isacson I Stefan Jacobsson II Mats JosefssonII, III Erik Matsson II Lotta Mellander III Karin Mellgren II Torbjörn Olausson I Mirka Pinkava III Eric Ronge I Niklas Sundell II Finansiärer ALF I-III BarncancerfondenI, II FoU Västra GötalandI, II Allogen stamcellstransplantation (SCT) används vid behandling av vissa särskilt terapiresistenta former av barnleukemi där konventionell behandling med kemoterapi har dålig prognos och vid immundefekter eller medfödda hematologiska sjukdomar. Efter SCT ser man ibland, med hjälp av s.k. chimerismanalys (CA), hur andelen donatorceller successivt sjunker i blodet hos patienten som istället får en ökande andel egna celler. Detta kallas för stigande chimerism och innebär att donatormärgens funktion sviktar med en mycket kraftigt ökad risk för återfall eller rejektion. Genom immunintervention, där man minskar på den immunhämmande behandling som alla transplanterade patienter får och/eller tillför nya lymfocyter från donatorn kan man i vissa fall stoppa denna stigande chimerism. Detta innebär att man vid maligna sjukdomar minskar risken för återfall och vid benigna risken för rejektion av transplantatet. Många frågor återstår innan man kan optimera denna terapiform. Man vet idag inte vilka subset av vita blodkroppar som bör analyseras för att uppnå bäst känslighet och om samma subset kan användas för uppföljning av maligna och icke-maligna sjukdomar. Likaså vet man inte, även om det är uppenbart att det är viktigt att snabbt upptäcka stigande chimerism, hur tätt man behöver utföra analysen. Vi planerar därför att på alla barn som genomgår SCT vid vår klinik genomföra täta analyser av chimerismen på fyra av de teoretiskt mest intressanta typerna av vita blodkroppar (T-lymfocyter, B-lymfocyter, NK-celler och myeloiska celler). Resultatet av analysen kommer att korreleras med kliniska parametrar som överlevnad och förekomst av avstötning. Om stigande chimerism upptäcks kommer immunologisk intervention enligt ett definierat behandlingsprotokoll att ske och effekten av interventionen följas med täta chimerismanalyser. 13

16 Utveckling av metoder för att förbättra diagnostik och cytostatikaterapi samt reducera biverkningar vid akut barnleukemi II Trots att prognosen vid barnleukemi har förbättrats kan 1/5 inte botas med dagens metoder. Vissa typer av leukemi är mer resistenta mot terapi men det finns också en stor individuell känslighet för cytostatika. Då effekten beror på hur stor mängd cytostatika som når leukemicellen (LC) tror vi att man genom att mäta droghalten i cellerna kan skapa ett medel att individualisera terapin. Med Raman-spektroskopi kan man identifiera doxorubicin i enskilda LC och vi försöker nu utveckla metoden så att vi kan kvantifiera mängden. Vid T-cellsleukemi saknas markörer som tidigt kan identifiera de patienter som behöver mer intensiv behandling. Vi har med hjälp av förfinade metoder kunnat finna genetiska förändringar i en högre andel av fallen än man tidigare gjort. Vi vill nu verifiera detta i ett större patientmaterial och se om någon av förändringarna har prognostisk betydelse. Stamcellstransplantation (SCT) används vid de leukemier som har sämst prognos. Man strävar efter att vita blodkroppar från donatorn helt skall ta över. Ibland ökar efter en tid mottagarens egna celler. Detta är förenat med en stor risk för återfall. Vi vill nu se om man genom att upprepat mäta dessa celler tidigt kan upptäcka ett hotande återfall och genom immunterapi hindra detta. Immunsuppression med risk för infektion är den allvarligaste biverkan vid behandling av leukemi. Vi tror att B-lymfocyterna har en nedsatt kapacitet att producera specifika antikroppar och vill genom att studera mekanismerna bakom detta finna vägar att förhindra eller behandla infektioner. Chemotherapeutic drug treatment in childhood malignancy III The importance of intracellular drug concentrations measured by confocal Raman spectroscopy for treatment efficacy and side effects. Study on treatment-induced B-lymphocyte dysfunction Vi har under året visat att hämningen av immunförsvaret, framförallt mätt som förmågan att svara på vaccination, efter avslutad behandling för akut lymfatisk leukemi (ALL), är mycket kraftigare för barn med högrisk ALL. Detta beror sannolikt på att dessa får en mer intensiv behandling. Genom att använda multivariata statistiska metoder kunde vi också visa att även mindre skillnader i behandlingsintensitet resulterade i påtagliga skillnader i immunsystemet. Dessutom kunde vi visa ett negativt samband mellan vaccinationssvar och nivåer av NK celler och B1 lymfocyter. Detta antyder att intensiv terapi mer påverkar det adaptiva immunsvaret resulterande i en övervikt för det ospecifika. Trots detta har barn med solida tumörer, som också får intensiv terapi, i stort sett normalt vaccinationssvar redan en månad efter avslutad terapi. Detta kan bero på att barn med leukemi redan vid insjuknandet har ett nedsatt immunförsvar eller att man vid solida tumörer tillåter längre återhämtningsperioder emellan behandlingarna. Nya studier, som syftar till att identifiera de cellulära orsakerna bakom skillnaderna i immunsuppression planeras och vi kommer också att studera vaccinationssvaret under pågående behandling genom att vaccinera barn mot influensa och mäta immunsvaret. Ytterligare en studie planeras, där vi tänker se om barn med högrisk leukemi kan få ett adekvat immunsvar efter administration av flera vaccinationer. För att få tillräckligt patientunderlag görs denna på nationell bas. 14

17 Dessa resultat har fått stor genomslagskraft internationellt och internationella barncancergrupper inkorporerar nu våra resultat vid planering av nya behandlingsprotokoll. I det projekt som syftar till att med Raman spektroskopi kvantifiera cytostatika i levande celler har vi under året lyckats identifiera såväl doxorubicin som cytarabine. Mätningar pågår för att närmare bestämma hur substanserna distribuerar sig inne i cellerna och för att se hur dessa interagerar med DNA. Två manuskript är under utarbetande. Slutligen har vi under året startat en omfattande studie där vi samlar in prover för att kartlägga hur förändring av chimärism (andelen hematopoietiska celler med donator respektive mottagar ursprung) i skedet efter stamcellstransplantation påverkar risken för rejektion eller återfall av leukemi. Chimärismen mäts separat i fyra olika cellpopulationer (T, B, NK och myeloida celler). Vid ökande andel recipient celler görs immunologisk intervention i syfte att minska risken för återfall/rejektion. Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar Martinsson T, Eriksson T, Abrahamsson J, Caren H, Hansson M, Kogner P, Kamaraj S, Schönherr C, Weinmar J, Ruuth K, Palmer RH, Hallberg B. Appearance of the novel activating F1174S ALK mutation in neuroblastoma correlates with aggressive tumor progression and unresponsiveness to therapy. Cancer Res 2011 Jan 1;71(1): Abrahamsson J, Forestier E, Heldrup J, Jahnukainen K, Jónsson OG, Lausen B, Palle J, Zeller B, Hasle H. Responseguided induction therapy in pediatric acute myeloid leukemia with excellent remission rate. J Clin Oncol 2011 Jan 20;29(3): Rubin J, Vettenranta K, Vettenranta J, Bierings M, Abrahamsson J, Békássy AN, Håkansson Y, Frost BM, Arvidson J, Spendilow C, Winiarski J, Gustafsson B. Use of intrathecal chemoprophylaxis in children after SCT and the risk of central nervous system relapse. Bone Marrow Transplant 2011 Mar;46(3): Molgaard-Hansen L, Möttönen M, Glosli H, Jónmundsson GK, Abrahamsson J, Hasle H; Nordic Society of Paediatric Haematology and Oncology (NOPHO). Treatment-related deaths in second complete remission in childhood acute myeloid leukaemia. Br J Haematol 2011 Mar;152(5): Thörn I, Forestier E, Botling J, Thuresson B, Wasslavik C, Björklund E, Li A, Lindström-Eriksson E, Malec M, Grönlund E, Torikka K, Heldrup J, Abrahamsson J, Behrendtz M, Söderhäll S, Jacobsson S, Olofsson T, Porwit A, Lönnerholm G, Rosenquist R, Sundström C. Minimal residual disease assessment in childhood acute lymphoblastic leukaemia: a Swedish multi-centre study comparing real-time polymerase chain reaction and multicolour flow cytometry. Br J Haematol 2011 Mar;152(6): Ek T, Josefson M, Abrahamsson J. Multivariate analysis of the relation between immune dysfunction and treatment intensity in children with acute lymphoblastic leukemia. Pediatr Blood Cancer 2011 Jul 1;56(7): Kryh H, Carén H, Erichsen J, Sjöberg RM, Abrahamsson J, Kogner P, Martinsson T. Comprehensive SNP array study of frequently used neuroblastoma cell lines; copy neutral loss of heterozygosity is common in the cell lines but uncommon in primary tumors. BMC Genomics 2011 Sep 7;12:443. Frandsen TL, Abrahamsson J, Lausen B, Vettenranta K, Heyman M, Behrentz M, Castor A, Wehner PS, Frost BM, Andersen EW, Schmiegelow K. Individualized toxicity-titrated 6-mercaptopurine increments during high-dose methotrexate consolidation treatment of lower risk childhood acute lymphoblastic leukaemia. A Nordic Society of Paediatric Haematology and Oncology (NOPHO) pilot study. Br J Haematol 2011 Oct;155(2): Kryh H, Abrahamsson J, Jegerås E, Sjöberg RM, Devenney I, Kogner P, Martinsson T. MYCN amplicon junctions as tumor-specific targets for minimal residual disease detection in neuroblastoma. Int J Oncol 2011 Nov;39(5): Staffas A, Kanduri M, Hovland R, Rosenquist R, Ommen HB, Abrahamsson J, Forestier E, Jahnukainen K, Jónsson ÓG, Zeller B, Palle J, Lönnerholm G, Hasle H, Palmqvist L, Ehrencrona H; Nordic Society of Pediatric Hematology and Oncology (NOPHO). Presence of FLT3-ITD and high BAALC expression are independent prognostic markers in childhood acute myeloid leukemia. Blood 2011 Nov 24;118(22): Sundell N, Boström H, Edenholm M, Abrahamsson J. Management of neutropenic enterocolitis in children with cancer. Acta Paediatr 2011; Oct 14 [Epub ahead of print]. 15

18 Barnmedicin Huvudman Kerstin Albertsson-Wikland pediat.gu.se Medarbetare Peter Adolfsson *I Anna-Karin Albin *I Björn Andersson I Carina Ankarberg-Lindgren I Marie-Louise Barrenäs I John ChaplinI, II Hans Fors I Lars GelanderI. II Gunnel Hellgren I Ze ev Hochberg I Berit KriströmI, II Lauren Lissner I Aimon NiklassonI, II Ensio Norjavaara I Anders Nygren *I Carola Pfeiffer-Mosesson II Agneta Sjöberg I Martin Österbrand *I *Doktorand Varför är tillväxt hos barn en markör för hälsa och sjukdom? I analys av tillväxtmönster och plastiska övergångsperioder mellan olika tillväxtperioder, bakomliggande hormonella regleringsmekanismer och seneffekter Why is growth in children a marker of health & morbidity? analysis of growth patterns, plasticity in transitions between phases of growth, underlying hormonal mechanisms, and late consequence growth Vi vill förstå reglering av barns tillväxt och utröna dess prediktionsvärde för sjukdom under barndom och vuxenliv. Ett barns tillväxt, dess färdskrivare, ett integrerat mått på fysiskt och psykiskt välbefinnande, består av nutritionsberoende spädbarnstid, GH/IGF beroende barndom och en också könssteroidberoende pubertet. Vår hypotes är, att under övergång mellan tillväxtperioder är känslighet för omgivningsfaktorer ökad, och leder via epigenetisk genförändring till ändrad hormonbalans följt av ändrad tillväxt/metabolism. Undernutrition försenar övergången spädbarn/barndom, DICT, med ändrad kardiometabolism och kognition. Vi har visat att GH-beroende tillväxt är en funktion av ett barns GH-insöndring/GH-känslighet, och utvecklat prediktionsmodeller för GHkänslighet, som verktyg för beslut om och val av individuell behandlingsregim/tillväxtfas. Ett paradigmskifte blir möjligt, från nuvarande global behandlingsregim, framtagen av vår forskargrupp! Våra tillväxtkurvor infördes 2000 som kliniskt verktyg inom all hälso- och sjukvård i Sverige, uppdaterades 2006, och kompletteras nu med datoriserat beslutsstöd. Vårt långsiktiga, tvärvetenskapliga, kliniska forskningsprogram, utgår från världsunika populations- och patientmaterial, följda avseende tillväxt och hormoner under år, och grundforskningsprojekt, i vilka nya metoder som epigenetics, genomics, proteomics och metabolomics ger oss helt ny insikt om hur tillväxt regleras och ett barn reprogrammeras. Summary Finansiärer ALF I FoU Västra Götaland II Vetenskapsrådet I The growth pattern of any girl or boy worldwide is an integrated outcome of physical and psychological well-being. Our hypothesis is, that each growth transition correspond to onset of the hormonal axis of importance for the growth phase to come: (infancy, childhood, juvenility, puberty) to determine height, body composition, fertility, cognition and lifespan. Early growth disturbances will lead to cardio-metabolic and cognitive consequences. To investigate this, we use our unique gender-specific growth references of birth cohort 1974 (to be updated to 1990 cohort), and references for various hormones using methods for a pediatric setting, and continue to develop innovative mathematical models to identify, understand and utilize relevant biological information for medical decision-making; individual prediction of growth, improved diagnosis and treatment of children with growth and pubertal disorders. GH and sexsteroid treatment worldwide are based on our results mimicking physiology. 16

19 Varför är dålig tillväxt en sjukdomssignal för pojkar men inte för flickor? II Bakgrund Dålig tillväxt som leder till kortvuxenhet i relation till föräldralängd, är en signal för utredning av bakomliggande orsak; psykosocial eller till följd av kronisk sjukdom. Vi vet att till GH-behandling kommer dubbelt så många pojkar som flickor, och flickorna är då äldre och kortare och når sämre resultat (25 års samlad data från alla GH-behandlade i Sverige inom kvalitetsregister och kliniska prövningar). Syfte I detta projekt vill vi ta reda på de bakomliggande faktorer som styr detta; för att kunna förändra beteende och ge varje barn i landet, oavsett kön, samma chans till utredning av dålig tillväxt och till optimal GH-behandling. Våra resultat blir modell för de flesta områden inom pediatrik, då dålig tillväxt är en bred sjukdomssignal. Frågeställning Är en liten, kort, tystlåten, tillbakadragen flicka norm och inte en signal på ohälsa, som hos pojkar, till följd av ett könsrelaterat synsätt i familj och hos hälso/sjukvårdsteam? Förväntade resultat Inom projektet tar vi fram 1) objektiva könsspecifika beslutsstöd för remittering av dålig tillväxt hos flickor resp pojkar och 2) könsspecifika attityder inom såväl familj som inom hälso- och sjukvårdsteam. Synliggörandet av könsspecifika attityder förväntar vi oss leda till ökat medvetande och därmed till förändrade attityder. Detta är ett treårsprojekt, där första året används till 1) retrospektiv kartläggning, 2) förnyad analys av samlad data för flickor i nationella kvalitetsregister och kliniska behandlingsstudier (25 år), 3) metodutveckling (frågeformulär), och 4) implementerande av en ADA-tillväxtdatabas; andra och tredje åren används till prospektivt fältarbete, varefter under tredje året sammanställning av resultat blir grunden för att ta fram en implementeringsmodell i syfte att ge flickor samma chans till utredning av dåligt tillväxt som pojkar. Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar Andersson B, Decker R, Nierop AF, Bosaeus I, Albertsson-Wikland K, Hellgren G. Protein profiling identified dissociations between growth hormone-mediated longitudinal growth and bone mineralization in short prepubertal children. J Proteomics 2011 Jan 1;74(1): Albertsson-Wikland K. Growth hormone in children with idiopathic short stature. BMJ 2011 Mar 14;342:d1248. Lorentzon M, Norjavaara E, Kindblom JM. Pubertal timing predicts leg length and childhood body mass index predicts sitting height in young adult men. J Pediatr 2011 Mar;158(3): Mikkola TM, Heinonen A, Kovanen V, Cheng S, Kujala UM, Suominen H, Alén M, Puolakka J, Ankarberg-Lindgren C, Ronkainen PH, Koskenvuo M, Kaprio J, Rantanen T, Sipilä S. Influence of long-term postmenopausal hormonereplacement therapy on estimated structural bone strength: a study in discordant monozygotic twins. J Bone Miner Res 2011 Mar;26(3): Hochberg Z, Feil R, Constancia M, Fraga M, Junien C, Carel JC, Boileau P, Le Bouc Y, Deal CL, Lillycrop K, Scharfmann R, Sheppard A, Skinner M, Szyf M, Waterland RA, Waxman DJ, Whitelaw E, Ong K, Albertsson-Wikland K. Child health, developmental plasticity, and epigenetic programming. Endocr Rev 2011 Apr;32(2): Hansen-Pupp I, Löfqvist C, Polberger S, Niklasson A, Fellman V, Hellström A, Ley D. Influence of insulin-like growth factor I and nutrition during phases of postnatal growth in very preterm infants. Pediatr Res 2011 May;69(5 Pt 1):

20 Albertsson-Wikland K, Kriström B, Jonsson B, Hochberg Z. Long-term response to GH therapy in short children with a delayed infancy-childhood transition (DICT). Pediatr Res 2011 Jun;69(6): Ankarberg-Lindgren C, Westphal O, Dahlgren J. Testicular size development and reproductive hormones in boys and adult males with Noonan syndrome: a longitudinal study. Eur J Endocrinol 2011 Jul;165(1): Pöllänen E, Sipilä S, Alen M, Ronkainen PH, Ankarberg-Lindgren C, Puolakka J, Suominen H, Hämäläinen E, Turpeinen U, Konttinen YT, Kovanen V. Differential influence of peripheral and systemic sex steroids on skeletal muscle quality in pre- and postmenopausal women. Aging Cell 2011 Aug;10(4): Albertsson-Wikland K. Growth hormone therapy needs to be tailored based on individual responsiveness in children with idiopathic short stature. J Pediatr 2011 Sep;159(3):516. Baigi A, Oden A, Almlid-Larsen V, Barrenäs ML, Holgers KM. Tinnitus in the general population with a focus on noise and stress: a public health study. Ear Hear 2011 Nov;32(6): Hagman A, Källén K, Barrenäs ML, Landin-Wilhelmsen K, Hanson C, Bryman I, Wennerholm UB. Obstetric outcomes in women with Turner karyotype. J Clin Endocrinol Metab 2011 Nov;96(11): Jendle J, Adolfsson P. Impact of high altitudes on glucose control. J Diabetes Sci Technol 2011 Nov 1;5(6): Adolfsson P, Nilsson S, Lindblad B. Continuous glucose monitoring system during physical exercise in adolescents with type 1 diabetes. Acta Paediatr 2011 Dec;100(12): Chaplin JE. Growth-related quality of life. Horm Res Paediatr 2011;76 Suppl 3:51-2. Albin AK, Ankarberg-Lindgren C, Tuvemo T, Jonsson B, Albertsson-Wikland K, Ritzén EM; study group. Does growth hormone treatment influence pubertal development in short children? Horm Res Paediatr 2011;76(4): Bang P, Bjerknes R, Dahlgren J, Dunkel L, Gustafsson J, Juul A, Kriström B, Tapanainen P, Aberg V. A comparison of different definitions of growth response in short prepubertal children treated with growth hormone. Horm Res Paediatr 2011;75(5): Martin DD, Wit JM, Hochberg Z, Sävendahl L, van Rijn RR, Fricke O, Cameron N, Caliebe J, Hertel T, Kiepe D, Albertsson-Wikland K, Thodberg HH, Binder G, Ranke MB. The use of bone age in clinical practice - part 1. Horm Res Paediatr 2011;76(1):1-9. Chaplin JE, Kriström B, Jonsson B, Hägglöf B, Tuvemo T, Aronson AS, Dahlgren J, Albertsson-Wikland K. Improvements in behaviour and self-esteem following growth hormone treatment in short prepubertal children. Horm Res Paediatr 2011;75(4): Rizell S, Barrenäs ML, Andlin-Sobocki A, Stecksén-Blicks C, Kjellberg H. Turner syndrome isochromosome karyotype correlates with decreased dental crown width. Eur J Orthod 2011: Feb 8 [Epub ahead of print]. Altavilla A, Manfredi C, Baiardi P, Dehlinger-Kremer M, Galletti P, Pozuelo AA, Chaplin J, Ceci A. Impact of the new european paediatric regulatory framework on ethics committees: overview and perspectives. Acta Paediatr 2011; Jul 23 [Epub ahead of print]. Juul J, Barrenäs ML, Holgers KM. Tinnitus and hearing in 7-year-old children. Arch Dis Child 2011; Nov 18 [Epub ahead of print]. Beltrand J, Soboleva TK, Shorten PR, Derraik JG, Hofman P, Albertsson-Wikland K, Hochberg Z, Cutfield WS. Post-Term Birth is Associated with Greater Risk of Obesity in Adolescent Males. J Pediatr 2011; Dec 6 [Epub ahead of print]. Chaplin J, Hallman M, Nilsson N, Lindblad B. The reliability of the DISABKIDS health-related quality-of-life questionnaire in Swedish children with diabetes. Acta Paediatr 2011; Dec 24 [Epub ahead of print]. Övrigt Jendle J, Adolfsson P, Attvall S, Ornhagen H. Diving in diabetes possible but not without risks]. Lakartidningen 2011 Nov 2-8;108(44):

21 Pågående doktorandprojekt Huvudhandledare Peter Adolfsson. Recreational SCUBA diving and type 1 diabetes. Bihandledare Ebba Brann [Huvudhandledare: Lauren Lissner]. EpiLife-Teens The obesity epidemic and lifestyles in teenagers. Ralph Decker [Huvudhandledare: Jovanna Dahlgren]. Metabolic responsiveness to growth hormone in children. Elena Lundberg [Huvudhandledare: Berit Kriström, Inst för kvinnors och barns hälsa, Umeå universitet]. GH responsiveness in children. Anders Nygren [Huvudhandledare: Jan Sunnegård]. Autocrine and endocrine effects in the pediatric heart. Handledare övriga medarbetare Anna-Karin Albin [Huvudhandledare: Ensio Norjavaara]. Steroid hormones in relation to growth in the normally growing child. Anna Hagman [Huvudhandledare: Ulla-Britt Wennerholm, Avd för Obstetrik och Gynekologi, Bihandledare: Marie-Louise Barrenäs]. Fertility aspects on Turner syndrome complications in pregnancy, pregnancy outcome and children s health. Sara Ritzell [Huvudhandledare: Ted Lundgren, Inst för Odontologi, Bihandledare: Marie-Louise Barrenäs]. Dentofacial development in Turner Syndrome. Martin Österbrand [Huvudhandledare: Ensio Norjavaara]. Pubertetsstörningar inom pediatrisk öppenvård: Studier på flickor med tidig bröstutveckling samt pojkar med försenad pubertetsstart. 19

22 Barnmedicin Nätverksbaserad analys av genomikdata för att identifiera markörer för individualiserad medicinering vid allergisk sjukdom Network-based analysis of genomic high-throughput data to find markers for personalized medication in allergic disease Huvudman Mikael Benson Medarbetare Fredrik Barrenäs * Sören Bruhn Sreenivas Chavali Lachlan Coin Eivind Hovig Kartiek Kanduri Michael Langston Marco Pedicini Kerstin Sandstedt Birte Sönnichsen Hui Wang * * Doktorand Finansiärer ALF Europeiska Kommissionen: FP6 och FP7 Frimurare-Barnhusdirektionen Vetenskapsrådet Det finns stora individvariationer i terapisvar vid komplexa sjukdomar som allergi, diabetes och cancer. Detta orsakar ökat lidande och kostnader. Det ideala vore om läkare med enkla snabbtest av ett fåtal proteinmarkörer rutinmässigt kunde bestämma vilken medicin som bäst passar den enskilde patienten. Med high-throughput teknik kan mrna- och proteinuttryck för alla människans gener analyseras. Vid enheten för klinisk systembiologi (EKSB) använder vi sådan teknik för att identifiera diagnostiska proteinmarkörer för individualiserad medicinering. Under 2010 har vi utvecklat bioinformatiska metoder för att identifiera sådana markörer. Vi studerar säsongsbunden allergisk rinit (SAR) som modell för komplexa sjukdomar, eftersom SAR är vanlig, har en väldefinierad patogenes samt är relativt lätt att undersöka i kliniska och experimentella studier. Vi har analyserat kliniska prover från tusentals individer med och utan SAR från olika europeiska länder. Vi har även visat att de bioinformatiska metoderna fungerar på andra komplexa sjukdomar, genom att analysera high-throughput data från databaser på Internet. Projektet bygger på ett nyligen avslutat och ett pågående EU projekt som koordineras av EKSB. Kliniska material insamlas i bl.a. Göteborg och Padua. High-throughput analyser liksom experimentella valideringsstudier genomförs i Dresden, Göteborg och Oslo, medan bioinformatiska och statistiska analyser utföres i samarbete med andra grupper i Europa och USA. Projektet har möjligtgjorts med anslag från ALF och Vetenskapsrådet. Summary There are considerable individual variations in treatment response in complex diseases like allergy, diabetes and cancer. This causes increased suffering and costs. Ideally, physicians should routinely be able to measure a few proteinmarkers in order to individualize medication. High-throughput technologies allow analysis of mrna- and protein expression of all human genes. This results in enormous datasets and possibilities to identify diagnostic markers. The problem is to interpret all this information. The question in this project is if network-based analysis of high-throughput data can be used to identify markers for personalized medication. We study seasonal allergic rhinitis (SAR) as a model of complex diseases, because SAR is common, has a well-defined pathogenesis and is easy to examine in clinical and experimental studies. We have found that the methods are generally applicable to complex diseases, and will be made freely available for such studies on the Internet. The project is supported by the European Commission, the Swedish Research Council as well as project and strategic grants from ALF. 20

23 Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar Wang H, Chavali S, Mobini R, Muraro A, Barbon F, Boldrin D, Aberg N, Benson M. A pathway-based approach to find novel markers of local glucocorticoid treatment in intermittent allergic rhinitis. Allergy 2011 Jan;66(1): Clancy T, Pedicini M, Castiglione F, Santoni D, Nygaard V, Lavelle TJ, Benson M, Hovig E. Immunological network signatures of cancer progression and survival. BMC Med Genomics 2011 Mar 31;4:28. Wang H, Gottfries J, Barrenäs F, Benson M. Identification of novel biomarkers in seasonal allergic rhinitis by combining proteomic, multivariate and pathway analysis. PLoS One 2011;6(8):e Chavali PL, Funa K, Chavali S. Cis-regulation of microrna expression by scaffold/matrix-attachment regions. Nucleic Acids Res 2011 Sep 1;39(16): Åberg N, Dahl Å, Benson M. A nasally applied cellulose powder in seasonal allergic rhinitis (SAR) in children and adolescents; reduction of symptoms and relation to pollen load. Pediatr Allergy Immunol 2011 Sep;22(6): Bruhn S, Barrenäs F, Mobini R, Andersson BA, Chavali S, Egan BS, Hovig E, Sandve GK, Langston MA, Rogers G, Wang H, Benson M. Increased expression of IRF4 and ETS1 in CD4+ cells from patients with intermittent allergic rhinitis. Allergy 2011; Sep 15 [Epub ahead of print]. Pågående doktorandprojekt Huvudhandledare Fredrik Barrenäs. Bioinformatic identification of disease related pathways in allergen-challenged PBMC and CD4 + cells. Hui Wang. Experimental identification of disease related pathways in allergen-challenged PBMC and CD4 + cells. 21

24 Barnmedicin Autoinflammatoriska sjukdomar i Västra Götaland Huvudman Stefan Berg [email protected] Medarbetare Anders Fasth Vanda Friman Eric Ronge Rebecca Rupröder Per Wekell Finansiärer FoU Västra Götaland Bakgrund Autoinflammatoriska sjukdomar är ett relativt nytt samlingsnamn på en grupp av sjukdomar som alla karaktäriseras av återkommande attacker av generaliserad inflammation (autoinflammation) där ingen infektiös eller autoimmun orsak kan identifieras. Dessa tillstånd har tidigare benämnts periodiska febrar. Vanliga symtom är feber, artralgier/artriter, hudutslag under attacker, kraftig inflammatorisk inflammation och ofta start tidigt i livet. Patienterna är ofta symptomfria mellan attackerna. Autoinflamatoriska sjukdomar kan indelas efter ärftlighet. Familjär Medelhavsfeber (FMF) och Hyper-IgD syndrom (HIDS) är autosomalt recessiva sjukdomar. Till de autosomalt dominanta räknas TNF-receptor associerad periodiskt syndrom (TRAPS), Muckle- Wells syndrom (MWS), Familjär köldurticaria (FCU) och Chronic Infantile Neurological and Cutaneous Articular syndrome (CINCA). Uppskattningvis finns ingen känd mutation hos ¾ av patienter med autoinflammatorisk sjukdoma. Av dessa är Periodisk Feber Aftös stomatit, Pharyngit och Adenit (PFAPA) troligen det vanligaste tillståndet. Fortfarande kan dock en stor andel av patienter med periodisk feber ej klassificeras till någon av de kända specifika sjukdomarna. Autoinflammatorisk sjukdomar är viktiga att studera av flera skäl. Med en stor invandring från Östra Medelhavsområdet har FMF kommit att få en allt större betydelse. Sjukdomen är behandlingsbar och utan behandling utvecklar en betydande andel av patienterna amyloidos och njurinsufficiens. Ökad kunskap om mekanismer för inflammation hos de ärftliga autoinflammatoriska sjukdomarna öppnar dörren till terapi. För många barn med autoinflammatorisk sjukdom innebär sjukdomen försämrad livskvalitet med feber, sjukdomskänsla och smärta. För en lite grupp innebär sjukdomen komplikationer i form av amyloidos, njurinsufficiens och för tidig död. Sjukdomsepisoderna får också stora sociala konsekvenser såväl för barnet som dess föräldrar. Syfte Beskriva incidens och prevalens av autoinflammatoriska sjukdomar är mycket knapphändig. Vi avser att beskriva den kliniska bilden inklusive inflammatoriska parametrar, ärftlighetsgång och förlopp. Preliminära resultat Etthundrafemtiotvå patienter har undersökts avseende autoinflammatorisk sjukdom. Familjär medelhavsfeber (FMF) var den enskilt största sjukdomen med 68 patienter. Ingen av patienterna med FMF har etniskt ursprung från Sverige. Av de med klinisk diagnos FMF, så har mutationsanalys gjorts på 53. Av dessa var 23 (43%) homozygota för mutation i MEFV genen. Åtta (15%) var heterozygota. Ingen mutation påträffades i 22 fall (42%). 22

25 Den näst vanligaste sjukdomen var PFAPA med 30 fall. Detta är en rent klinisk diagnos och någon känd mutation finns ej. Av dessa har 10 tonsillektomerats på indikationen PFAPA. Alla har förbättrats och åtta (10%) har blivit helt symptomfria. Ett familj med CINCA/FCU har identifierats. Ett familj med MWS/FCU utreds. En familj (fyra personer) med misstänkt TRAPS undersöks. Totalt har mutationsanalys gjorts på 24 patienter med symtom som skulle kunna stämma med HIDS men alla mutationsanalyser har varit negativa. En stor grupp är autoinflammatorisk sjukdom som varken kliniskt eller genetiskt kan klassificerats till en känd sjukdomsgrupp. Fyrtiosju fall av detta har identifierats. Betydelse Vi förväntar oss att kunna beskriva incidens och prevalens av autoinflammatoriska sjukdomar. Uppgifter om incidens och prevalens är ytterst bristfällig förutom avseende FMF. Kliniska data och laboratorieparametrar finns beskrivna för de ärftliga formerna av autoinflammatorisk sjukdom. Vi hoppas att kunna beskriva mer noggrant de icke ärftliga formerna där mycket kunskap saknas. Detta görs för att kunna ge mer information till patienter om prognos och eventuell behandling. Ökad kunskap om de autoinflammatoriska sjukdomarna kan medföra att många onödiga undersökningar undviks, minskade antal sjukbesök och att antibiotikakurer kan förhindras. Bättre kunskap om sjukdomen både hos behandlande läkare och patienter ger även en ekonomisk besparing. Vetenskaplig rapport Publicerad originalartikel Brown KL, Wekell P, Karlsson A, Berg S. On the road to discovery in periodic fever, aphthous stomatitis, pharyngitis and adenitis (PFAPA) syndrome. Proc Natl Acad Sci U S A 2011 Aug 23;108(34):E

26 Barnmedicin Skada och läkning i den växande hjärnan Injury and repair in the developing brain Huvudman Klas Blomgren [email protected] [email protected] Medarbetare Thomas Björk-Eriksson Malin Blomstrand * Ingrid Emanuelson Rita Grandér Wei Han * Martina Hermansson * Marie Kalm Lars Karlsson * Niklas Karlsson Georg Kuhn Birgitta Lannering Andrew Naylor ** Ahmed Osman * Karolina Roughton * Magnus Sabel * Ciuciu Xie Giulia Zanni * Kai Zhou Changlian Zhu ** * Doktorand ** Bihandledare Finansiärer ALF Barncancerfonden Cancerfonden Frimurare-Barnhusdirektionen Jubileumsklinikens Cancerfond Sten A Olssons Stiftelse Vetenskapsrådet Wilhelm & Martina Lundgrens Vetenskapsfond Vi karakteriserar skade- och läkningsmekanismerna i hjärnan efter joniserande strålning (motsvarande strålbehandling för cancer), cytostatika och/eller bristande tillförsel av syre och blod (hypoxi-ischemi, HI, som vid en förlossningsskada) vid olika åldrar, med betoning på den omogna, växande hjärnan. Projektet syftar till att utveckla skyddande behandling och strategier för att stimulera läkning efter skador. Rehabilitering efter hjärnskador hos barn är ett eftersatt område där modern forskning tydligt visar att det finns mycket mer vi kan göra. Det är allmänt ansett att den omogna hjärnan är tåligare och till exempel klarar syrebrist bättre än den vuxna hjärnan. Det förmodas också att den omogna hjärnan, som fortfarande växer, skulle ha en större formbarhet (plasticitet) och läkningskapacitet. Vår forskning bekräftar detta, men visar också på det motsatta, att den omogna hjärnan i flera avseenden är känsligare och har en sämre läkningsförmåga än den vuxna hjärnan. Vi studerar detta i cellkulturer, hos gnagare (råttor och möss) samt hos våra patienter. Vår forskning är därför translationell. Vi har visat att den omogna och den vuxna hjärnan reagerar mycket olika när de skadas, aktiverar helt olika skademekanismer, så prevention och behandling måste anpassas efter hjärnans mognadsgrad. Vi har även visat att läkningsmekanismerna är olika. Förmågan att bilda nya nervceller från stamceller i hjärnan (neurogenes) är en aspekt av läkningsmekanismerna, och till vår förvåning kunde denna inte öka efter skada i omogen hjärna. Neurogenesen arbetar redan på toppen av sin förmåga och kunde inte öka ytterligare. Den basala neurogenesen minskar med stigande ålder, och i den äldre hjärnan kunde den öka efter en skada, men bara till samma nivå som den oskadade omogna hjärnan. Vi vill ta reda på vad som begränsar neurogenesen. Om vi kan förstå det, kanske vi kan lära oss hur neurogenesen kan regleras för att förbättra rehabiliteringen. I en studie visade vi att den förmodat kroniska skada som uppstår efter strålning mot den växande hjärnan kan botas genom fysisk aktivitet. Möss gillar att springa, och de som strålats som unga och sedan fick springa fick fler stamceller i hjärnan, ökad nybildning av nervceller, förbättrad uppkoppling av nybildade nervceller och normaliserat beteende. Vi vill nu ta reda på mekanismerna bakom detta så att kunskapen kan utnyttjas för att ge bättre rehabilitering på en vetenskaplig grund åt barn som överlevt sin cancersjukdom. Vi skall undersöka om patienter som fått strålbehandling också får en reduktion av stamcellsinnehållande områden, och om denna kan korreleras till de neuropsykologiska symptom de uppvisar. Vi har även funnit att transplantation av nya stamceller till en strålskadad hjärna kan skydda mot de defekter som uppträder i efterförloppet. Ett banbrytande fynd var att det är de döende, transplanterade cellerna, inte de överlevande, som producerar faktorer som förbättrar den kognitiva förmågan hos djuren. Vi transplanterar inducerade pluripotenta stamceller, vilka åtminstone teoretiskt skulle kunna komma från 24

27 patienten själv. Dessutom transplanterar vi eneteriska neurala stamceller, vilket är en annan källa till fullvärdiga neurala stamceller från samma individ. Vi undersöker även farmakologiska behandlingar som skulle kunna skydda den växande hjärnan mot strålning och/eller förbättra läkningen i efterförloppet, och funnit en stark kandidat i litium. Cirka barn drabbas varje år i Sverige (räknat på ca förlossningar per år) av hjärnskador som uppstått före, under eller efter förlossningen. De skador som uppstår kan leda till bestående handikapp i form av cerebral pares, utvecklingsstörning, epilepsi, neuropsykiatriska tillstånd, syn- eller hörselskador. Mildare hjärnskador kan leda till nedsatta intellektuella funktioner och skolsvårigheter som upptäcks först i tonåren. Varje skada innebär ett stort lidande, såväl för det drabbade barnet som för dess familj. Dessutom blir dessa barn föremål för omfattande, resurskrävande vård och rehabilitering under hela sin livstid. Vi har i aktuella studier visat att litium har en starkt skyddande och regenerativ effekt efter skada i den omogna hjärnan. Maligna sjukdomar (solida tumörer och leukemi) är de vanligaste sjukdomstillstånden inom levnadsperioden 1-16 år som leder till döden. Modern behandling botar i dag ca. 75% av alla barn som insjuknar i en malign sjukdom. Samtidigt vet man att den mycket intensiva behandlingen är förenad inte enbart med akuta biverkningar utan också kan ge upphov till svåra seneffekter. Idag vet vi till exempel att även låga stråldoser mot hjärnan kan påverka intelligensen menligt, samt rubba tillväxt och pubertetsutveckling. Om seneffekterna efter den allt mer intensifierade behandlingen hos de allt fler barn som överlever sin cancersjukdom kan minskas, skulle de kunna leva ett friskare liv med högre livskvalitet. Summary We study mechanisms of DEGENERATION and REGENERATION in the developing brain. The overall purpose is to develop strategies for prevention and treatment of brain damage, adjusted for age. The immature and the adult brain respond very differently to injury. Regenerative responses are also essentially different. Our research spans from cell culture and rodents to human patients, and is hence truly translational in nature. Cell death mechanisms, inflammation, neurogenesis, plasticity and proliferative responses are characterized in rodents subjected to irradiation (IR), chemotherapy and/or hypoxia-ischemia (HI) at different ages, with emphasis on the immature, developing brain. It has been assumed that the immature brain has a greater resistance to injury and a greater capacity for regeneration. Our data partly confirm this, but also show the opposite, that the immature brain in some aspects is more susceptible to injurious stimuli and that it already is working at the top of its regenerative capacity and cannot increase this further. In one project, we found that the presumably chronic injury inflicted by IR to the young brain could largely be reversed by voluntary physical exercise, and we wish to explore the underlying mechanisms further. We also found that grafting of neural stem cells to irradiated, young brains could ameliorate the functional deficits. Importantly, we found that the dying, grafted cells produced trophic factors enhancing cognitive function. We graft inducible pluripotent stem cells, which can be generated from the same individual. In addition, we explore enteric neural stem cells, which constitute another source of cells for grating into the same individual. We also examine pharmacological agents for protective and/or regenerative effects and have found a strong candidate in lithium. If the negative effects of brain injuries in children can be ameliorated, the overall quality of life would be greatly improved for the increasing number of children who survive their cancer or perinatal incidents. Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar Zhu C, Gao J, Li Q, Huang Z, Zhang Y, Li H, Kuhn HG, Blomgren K. Repeated exposure of the developing rat brain to magnetic resonance imaging did not affect neurogenesis, cell death or memory function. Biochem Biophys Res Commun 2011 Jan 7;404(1):

28 Karlsson N, Kalm M, Nilsson MKL, Mallard C, Björk-Eriksson T, Blomgren K. Learning and activity after irradiation of the young mouse brain analyzed in adulthood using unbiased monitoring in a home cage environment. Radiation Research 2011 Mar;175(3): Georg Kuhn H, Blomgren K. Developmental dysregulation of adult neurogenesis. Eur J Neurosci 2011 Mar;33(6): Hellström N, Ståhlberg A, Swanpalmer J, Pekny M, Blomgren K, Kuhn HG. Unique gene expression patterns indicate microglial contribution to neural stem cell recovery following irradiation. Molecular and Cellular Neuroscience Mol Cell Neurosci 2011 Apr;46(4): Badiola N, Penas C, Miñano-Molina A, Barneda-Zahonero B, Fadó R, Sánchez-Opazo G, Comella JX, Sabriá J, Zhu C, Blomgren K, Casas C, Rodríguez-Alvarez J. Induction of ER stress in response to oxygen-glucose deprivation of cortical cultures involves the activation of the PERK and IRE-1 pathways and of caspase-12. Cell Death Dis 2011 Apr 28;2:e149. Helmiö P, Blomgren K, Takala A, Pauniaho SL, Takala RS, Ikonen TS. Towards better patient safety: WHO Surgical Safety Checklist in otorhinolaryngology. Clin Otolaryngol 2011;Jun 36(3): Thal SE, Zhu C, Thal SC, Blomgren K, Plesnila N. Role of apoptosis inducing factor (AIF) for hippocampal neuronal cell death following global cerebral ischemia in mice. Neurosci Lett 2011 Jul 15;499(1):1-3. Li H, Li Q, Du X, Sun Y, Wang X, Kroemer G, Blomgren K, Zhu C. Lithium-mediated long-term neuroprotection in neonatal rat hypoxia-ischemia is associated with antiinflammatory effects and enhanced proliferation and survival of neural stem/progenitor cells. J Cereb Blood Flow Metab 2011 Oct;31(10): Zhu C, Gao J, Li Q, Huang Z, Zhang Y, Li H, Kuhn HG, Blomgren K. Repeated exposure of the developing rat brain to magnetic resonance imaging did not affect neurogenesis, cell death or memory function. Biochemical and Biophysical Research Communications 2010; Dec 2 [Epub ahead of print]. Översiktsartiklar Sato Y, Nakanishi K, Hattori T, Ichinohashi Y, Blomgren K, Oohira A, Hayakawa M. [Stem cell therapies CNS diseases--can they save babies with brain injuries?]. No To Hattatsu 2011 May;43(3): Review. Japanese. Bokkapitel Zhu C, Blomgren K. Morphological Assessment of Neonatal Hypoxia-Ischemia - in situ Cell Degeneration. In: Jun Chen Zao C. Xu, Xiao-Ming Xu, and John H. Zheng. Editors. Animal Models of Acute Neurological Injuries II: Injury and Mechanistic Assessments. New York, Totowa, NJ. J Cheng; Chapter 27. Zhu C, Blomgren K. Biochemical and molecular biological assessments of NHI - cell signaling. In: Jun Chen Zao C. Xu, Xiao-Ming Xu, and John H. Zheng. Editors. Animal Models of Acute Neurological Injuries II: Injury and Mechanistic Assessments. New York, Totowa, NJ. J Cheng; Chapter 30. Pågående doktorandprojekt Huvudhandledare Martina Hermansson. Neurogenesis and angiogenesis in the developing brain after irradiation and physical exercise. Karolina Roughton. Gender-related differences the developing brain? Ahmed Osman. Eneteric neural stem cells for CNS applications. Giulia Zanni. Characterization of mouse neural stem and progenitor cells. Wei Han. Grafting of neural stem and progenitor cells after hypoxia-ischemia in the immature brain. Lars Karlsson. Transplantation of inducible pluripotent stem cells to the brain. Bihandledare Magnus Sabel [Huvudhandledare: Birgitta Lannering]. Mitigating the adverse effects of childhood brain tumour treatment. Malin Blomstrand [Huvudhandledare: Thomas Björk-Eriksson, Avd för onkologi]. Stem cell protection in radiotherapy to the developing brain. Olle Lindberg [Huvudhandledare: Georg Kuhn, Inst Neurovetenskap och fysiologi]. Trophic factors in neurogenesis. 26

29 Barnmedicin Endokrina mekanismers betydelse för det växande barnet I The role of endocrine mechanisms in the growing child Huvudmän Jovanna Dahlgren jovanna.dahlgren@vgregion. se Staffan Mårild III [email protected] Medarbetare Kerstin Allvin *I, II Fredrik Bäckhed I Ralph Decker *I Eva GronowitzI, II Marita Grönlund Andersson I Ann-Katrine Karlsson *I Staffan Mårild I Ensio Norjavaara I Torsten Olbers I Josefine Roswall *I, II Diana Swolin-Eide I Elisabet Wentz I Otto Westphal I *Doktorand Finansiärer ALF I-III Frimurare-Barnhusdirektionen I Göteborgs Läkaresällskap II Mary von Sydows Stiftelse III Svenska Läkarsällskapet II VetenskapsrådetII, III Åke Wibergs Stiftelse II Populationsstudier Fetma ökar i alla världens befolkningar och utgör ett globalt problem. Många av dessa individer har redan fetma i barnaåren med tecken på det metabola syndromet (insulinresistens, högt blodtryck, höga blodfetter). Det är angeläget att identifiera vilka barn som har en ökad risk för att utveckla metabola syndromet och tidigt sätta in åtgärder för att bromsa skadeverkningarna. Detta kommer att bli besvarat i våra studier. Tre stora populationsbaserade studier pågår där vi följer prospektivt interaktion mellan genetik, perinatala händelser med hormonell programmering och livsstilens påverkan för utvecklingen av metabola syndromet och hur detta förebyggs. Multivariata modeller kommer att utvecklas för att identifiera högriskindivider. Behandling av barnfetma Idag saknas det vedertagna effektiva behandlingsformer för att bekämpa barnfetma, men mycket talar för att en individualiserad strategi där bakomliggande patologi styr vilken behandling som bör ges. Så till exempel tyder data hos vuxna med fetma att så mycket som 30-40% av dessa har ADHD. Huruvida detta är fallet hos feta barn är inte klarlagt. Att diagnosticera och behandla ADHD med centralstimulantia leder i många fall till samtidig viktnedgång, troligen p.g.a. behandlingen leder till ökning av tidigare låga dopaminnivåer i CNS. I de mycket svåra behandlingsresistenta fallen har vi erbjudit ungdomarna kiurgisk behandling inom Adolescent-Morbide-Obese-Surgery (AMOS) studien och sedan 2011 pågår femårsuppföljning av de metabola, endokrina och psykosociala effekterna av kirurgin. Påverkansfaktorer Vi studerar genetisk och perinatal påverkan på endokrin status, utveckling av metabola syndromet och hjärt-kärlsjukdom samt neuropsykiatrisk sjukdom såsom ADHD, OCD och Aspergers syndrom hos barn och ungdomar som haft intratuterin tillväxthämning, olika genetiska mutationer (bl.a. Noonan och Silver-Russell syndrom). Vi studerar även metabola effekter av tillväxthormonbehandling hos flera olika grupper barn. Summary This application addresses major medical need and challenges in the growing child. The well-known increase in child obesity is of main concern as it has health, social and economical implications for the individual and the society. The risk of developing the metabolic syndrome and cardiovascular disease occurs already during adolescence. It is therefore of major importance to find the risk factors for obesity and the metabolic syndrome and identify children 27

30 at risk. This will be answered in our studies. In three large population studies followed prospectively we will study interactions between genetics, perinatal events and life style for the development of metabolic syndrome. Multivariate models will be developed to identify high-risk groups for the metabolic syndrome. Metabolic outcome of growth hormone treatment, being born intrauterine growth retarded or having genetic mutations are studied. Treatment of established obesity in children is an unexplored area. Until now lifestyle changes have been used, but we have ongoing studies evaluating the metabolic effect of new therapeutic tools, such as treatment with central stimulantia in obese children with newly diagnosed ADHD or follow-up of morbide obese children surgically treated within AMOS study. Förändring i kroppssammansättning och binjurarnas påverkan på insulinkänslighet II Bakgrund Kopplingen mellan kroppssammansättning, ökning i BMI vid 5-6 års ålder (s.k. Adiposity rebound) samt binjurarnas produktion av androgener är lite studerad. Barn födda tillväxthämmade, s.k. SGA, har risk för att utveckla insulinresistens och detta är korrelerat till viktutvecklingen. Detsamma gäller överviktiga barn och vi tror att den gemensamma mekanismen är ändrad binjurefunktion och för detta krävs longitudinell provtagning av binjurehormon. Förändringar i nutritionsstatus kan vara en betydelsefull signal för den hormonella homeostasen och vara involverad i insulinresistensen. Syfte Karaktärisera tillväxtperioden när binjurarnas aktivitet vaknar i 4-7 års ålder, s.k. juvenility, i relation till förändringar i kroppssammansättning och hormonell status. Undersöka om tidpunkten för binjurarnas uppvaknande är sammankopplad med tillväxten under nyföddhetsoch småbarnsperioden vad gäller kroppssammansättning och näringsintag. Studiedesign Etthundratio barn som är följda från födelsen har undersökts halvårsvis från 4,5 års ålder med blodprover och auxologiska mätningar (längd, vikt och bukomfång) upp till nio års ålder för att bestämma starten av juvenility och definiera individuell adiposity rebound. Vid helårskontrollerna görs DEXA, Dual energy X-ray Absorptiometry, skelettåldersbestämning och oral glukostoleranstest, utöver provtagning och auxologiska mätningar. Specialundersökning med MRT, magnetisk resonanstomografi, för att undersöka graden av bukfetma utförs vid fem och sju års ålder. Resultat Vid två årsåldern hade barnen som var prematurfödda ett större midjemått i förhållande till längd än jämnåriga. Detta kan tyda på en ökad risk för metabola syndromet med nedsatt insulinkänslighet. Vid fem års ålder såg vi klara könsskillnader i kroppssammansättningen, där pojkarna hade mer muskelmassa men intressant nog även mer visceralt fett än flickorna. Huruvida dessa könsskillnader är mer uttalade vid sjuårsåldern kommer snart att kunna besvaras. 28

31 Betydelse Vi har i studien funnit att barn födda för tidigt oavsett intrauterin tillväxthämning har ökad bukfetma trots lågt BMI. Detta kan vara en av mekanismen bakom nyligen publicerade fynd att dessa barn har en ökad risk för ökad insulinresistens, d.v.s. ett av de viktiga ingredienserna i metabola syndromet. Huruvida detta är kopplat till binjurarnas aktivitet kommer studien snart att kunna svara på. GöStHa (Göteborgs Studenters Hälsa) III Syfte Studera förekomst av metabola syndromet hos 18-åriga svenska studenter och identifiera riskfaktorer såsom hereditet och tillväxt från tidig barndom. Metoder Drygt /19-åriga studenter undersöktes vad gäller variabler talande för metabola syndromet. Tidig tillväxt och tillväxtmönster, hereditet, psykosociala faktorer, läkemedelsintag, p-piller, annan komorbiditet samt kön har ställts mot blodtryck, blodfetter, blodsocker, urinprotein, kroppssammansättning, midjemått och BMI. Resultat Bland de ungdomar som var överviktiga fanns en ej obetydlig andel med tecken på metabola syndromet, i form av låga HDL. Detta korrelerade oftast med högre midjemått än med högt BMI för sig. Statistisk bearbetning för att svara på huruvida detta är kopplat till tidig tillväxt och tillväxtmönster pågår. Betydelse Genom att identifiera tidiga riskfaktorer för utveckling av metabola syndromet, kan skräddarsydd intervention utformas tidigt i livet för högriskindivider. Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar Andersson Grönlund M, Dahlgren J, Aring E, Kraemer, M, Hellström A. Ophthalmological findings in children and adolescents with Silver-Russell syndrome. Br J Ophthalmol 2011 May;95(5): Boguszewski MC, Karlsson H, Wollmann HA, Wilton P, Dahlgren J. Growth hormone treatment in short children born prematurely--data from KIGS. J Clin Endocrinol Metab 2011 Jun;96(6): Ankarberg-Lindgren C, Westphal O, Dahlgren J. Testicular size development and reproductive hormones in boys and adult males with Noonan syndrome: a longitudinal study. Eur J Endocrinol 2011 Jul;165(1): Nilsson J, Dahlgren J, Karlsson AK, Grönlund MA. Normal visual evoked potentials in preschool children born small for gestational age. Acta Paediatr 2011 Aug;100(8): Bang P, Bjerknes R, Dahlgren J, Dunkel L, Gustafsson J, Juul A, Kriström B, Tapanainen P, Aberg V. A comparison of different definitions of growth response in short prepubertal children treated with growth hormone. Horm Res Paediatr 2011;75(5):

32 Chaplin JE, Kriström B, Jonsson B, Hägglöf B, Tuvemo T, Aronson AS, Dahlgren J, Albertsson-Wikland K. Improvements in behaviour and self-esteem following growth hormone treatment in short prepubertal children. Horm Res Paediatr 2011;75(4): Dahlgren J. Growth outcomes in individuals with idiopathic short stature treated with growth hormone therapy. Horm Res Paediatr 2011;76 Suppl 3:42-5. Dahlgren J. Chairman s summary: Therapeutic options for the treatment of children with idiopathic short stature. Horm Res Paediatr 2011;76 Suppl 3:23. Gerd AT, Bergman S, Dahlgren J, Roswall J, Alm B. Factors associated with discontinuation of breastfeeding before 1 month of age. Acta Paediatr 2011; Jul 22 [Epub ahead of print]. Järvholm K, Olbers T, Marcus C, Mårild S, Gronowitz E, Friberg P, Johnsson P, Flodmark CE. Short-term psychological outcomes in severely obese adolescents after bariatric surgery. Obesity (Silver Spring) 2011; Oct 13 [Epub ahead of print]. Översiktsartikel Dahlgren J. Metabolic benefits of growth hormone therapy in idiopathic short stature. Horm Res Paediatr. 2011;76 Suppl 3:56-8. Bokkapitel Dahlgren, J. Obesitas. I: Christian Moëll, Jan Gustafsson, red. Pediatrik. Stockholm: Liber; s Övrigt Jendle J, Adolfsson P, Attvall S, Ornhagen H. [Diving in diabetes possible but not without risks]. Lakartidningen 2011 Nov 2-8;108(44): Pågående doktorandprojekt Huvudhandledare Kerstin Allvin. Adrenal and gonadal steroids in IUGR and SGA. Gerd Almqvist-Tangen. Parental view of health risk of under- and overnutrition in Sweden. Ralph Decker. Metabolic effects of individualizing GH treatment based on responsiveness. Ann-Katrine Karlsson. The impact of early adrenarche on the adiposity rebound. Josefine Roswall. Obesity and intervention a population based study. 30

33 Barnmedicin Gener, central toleransutveckling och autoantigener vid autoimmuna sjukdomar Huvudman Olov Ekwall Medarbetare Judith Gudmundsdóttir * Susanne Lindgren Solveig Óskarsdóttir ** Anna-Stina Sahlqvist *1 Gabriel Skogberg * Esbjörn Telemo ** * Doktorand ** Bihandledare 1 Institutionen för Medicinsk Vetenskap, Uppsala Universitet Finansiärer AFA Försäkring FoU ALF AnnMari & Per Ahlqvists Stiftelse Göteborgs Läkaresällskap IngaBritt & Arne Lundbergs forskningsstiftelse Svenska Läkaresällskapet Vetenskapsrådet Projektet syftar till förbättrad prevention, tidig diagnostik och behandling av autoimmuna sjukdomar och består av flera delstudier där vi utnyttjar patienter, försöksdjur och cellsystem för att på olika nivåer studera autoimmuna sjukdomar. 1. Predisponerande gener vid tre autoimmuna sjukdomar Jämförande genomstudier av husdjur har visat sig vara mycket effektiva för att identifiera genregioner (QTLs) som ligger bakom komplext nedärvda egenskaper. I detta projekt använder vi denna metodik på tre kycklingmodeller för autoimmun sköldkörtelsjukdom (OS), sklerodermi (UCD200) och vitiligo (SL) med målet att identifiera sjukdomsgener vid de mänskliga sjukdomarna. Vi har korsat fåglar med respektive sjukdom med friska fåglar i två steg och studerar sedan ca st. kycklingar i andra generationen. Genom att studera sjukdomsegenskaper och ca. 400 genetiska markörer (SNP) per individ har vi identifierat sjukdomsassocierade genregioner. I OS korsningen har vi påvisat två QTL regioner på kromosom 2 och 16 som korrelerar till lymfocytinfiltration av tyreoidea. I UCD200 korsningen har genregioner kopplade till sjukdom på kromosom 2, 12, 14 och 19 identifierats och i SL korsningen finns signifikanta QTL regioner på kromosom 9 och 12. Enskilda gener håller nu på att identifieras och motsvarande mänskliga gener studeras hos patienter. Identifierandet av sjukdomsgener skulle bidra väsentligt till förståelsen av sjukdomarna, möjliggöra prevention hos riskgrupper och möjliggöra tidig upptäckt av sjukdom. 2. Studier av central toleransutveckling vid Downs syndrom Projektet syftar till att utöka kunskapen om autoimmunitet och central toleransutveckling hos barn med Downs syndrom (DS). Vid den monogena sjukdomen APS1 leder en defekt i genen AIRE på kromosom 21 till att celler som angriper kroppsegna strukturer undkommer den negativa selektionen i tymus och orsakar autoimmunitet. Barn med DS har en kraftigt ökad förekomst av autoimmuna sjukdomar, särskilt diabetes och sköldkörtelsjukdomar. Vår hypotes är att barn med DS, som har tre kopior av AIRE genen, också får en defekt toleransutveckling som kan förklara den ökade förekomsten av autoimmuna sjukdomar. Vi har visat att barn med DS har en ökad förekomst av antikroppar som man annars endast ser hos patienter med APS1. Vi har också resultat som visar att patienter med DS uttrycker mer Aire protein i tymus än kontroller. Dessa observationer stödjer vår hypotes. Tymusvävnad fås från barn med och utan DS som genomgår hjärtkirurgi p.g.a. medfödda hjärtfel. Vävnaden undersöks med hjälp av immunhistokemi, kvantitativ PCR, flödescytometri och andra metoder för att studera olika delar av den centrala toleransutvecklingen. 31

34 Autoimmuna sjukdomar medför en stor belastning för barn med DS och deras familjer. Ny kunskap om bakgrunden till den ökade förekomsten av autoimmuna sjukdomar vid DS är av stor betydelse för möjligheterna till utvecklandet av förbättrad diagnostik, prevention och behandling. 3. Betydelsen av tidig tymektomi för utvecklandet av autoimmunitet och immunbristtillstånd Projektet syftar till att klargöra om borttagande av hela eller delar av tymus under de första levnadsmånaderna medför ökad risk för att senare utveckla autoimmuna sjukdomar och/eller immunbristtillstånd. Ungefär en procent av alla barn föds med ett hjärtfel och av dessa opereras ca 50% under det första levnadsåret, d.v.s. ca. 500 barn/år i Sverige. Vid öppna hjärtoperationer tas ofta hela eller delar av tymus bort för att möjliggöra åtkomst till operationsområdet. Det finns inte några tillgängliga data som klargör om denna tidiga tymektomi medför en ökad risk för utvecklandet av autoimmuna sjukdomar och/eller immunbristsjukdom. Plan för projektets genomförande: 1. Epidemiologisk uppföljning av hjärtopererade barn 2. Immunologisk och klinisk utvärdering av vuxna som hjärtopererats som barn 3. Etablerande av experimentella modeller för central toleransutveckling i human tymusvävnad och studier av betydelsen av Aire och tymusexosomer för utvecklandet av central tolerans i human tymus Varje år opereras ca. 500 spädbarn med medfödda hjärtfel i Sverige. Projektet kommer att kunna svara på om det är av vikt att utveckla mer tymusbevarande operationsmetoder för att minska risken för utvecklandet av autoimmuna sjukdomar och/eller immunbristtillstånd hos dessa barn. 4. Nya autoantigen vid IBD Vi har genom systematiska immunhistokemiska färgningar av GI-kanalen med sera från patienter med IBD noterat att en stor andel av patienterna har antikroppar riktade mot bägarceller i tarmslemhinnan och epitelceller i gallgången. Båda dessa celltyper är mucinproducerande och färgningsmönstret tyder på att antikropparmna är riktade mot muciner eller mucinassocierade peptider. Vi har också sett att en subgrupp av patienter med IBD har antikroppar mot gastrinproducerande celler i antrum och panethceller i tunntarmen. Via immunscreening av cdna bibliotek från human tarm och gallgång har vi identifierat glutatione-s-tranferas-theta, PDZ domain containing 1 och komplement C3b som autoantigen hos subgrupper av patienter med IBD och/eller skleroserande kolangit. De identifierade kandidatantigenerna analyseras nu i större patientpopulationer. Vi arbetar även med en mucinproducerande cellinje (HT29), och vi har genom metabol inmärkning, immunprecipitering följt av SDS-PAGE och 2D-gelanalys isolerat ett antal proteiner som vi nu skall identifiera med hjälp av mass-spektrometri. Identifieringen av antigen vid inflammatorisk tarmsjukdom skulle ha stor betydelse för diagnostik och behandling av sjukdomstillstånden. Dessutom skulle detta kunna leda till en ökad förståelse för generella mekanismer vid autoimmuna sjukdomar. Vetenskaplig rapport Publicerad originalartikel Gunnarsson U, Kerje S, Bed hom B, Sahlqvist AS, Ekwall O, Tixier-Boichard M, Kämpe O, Andersson L. The Dark brown plumage color in chickens is caused by an 8.3-kb deletion upstream of SOX10. Pigment Cell Melanoma Res 2011 Apr;24(2): Övrigt Dahlqvist P, Bensing S, Ekwall O, Wahlberg J, Bergthorsdottir R, Hulting AL. A national medical emergency card for adrenal insufficiency. A new warning card for better management and patient safety]. Lakartidningen 2011 Nov 2-8;108(44):

35 Barnmedicin Barns immunologiska sjukdomar: primära immundefekter, autoinflammatoriska tillstånd och reumatiska sjukdomar Pediatric immunologic diseases: primary immunodeficiencies, autoinflammatory disorders and rheumatic diseases Huvudman Anders Fasth Medarbetare Boel Andersson Gäre ** Stefan Berg Lillemor Berntsson Lennart Bertilsson * Vanda Friman Anna Karlsson Louise Laurell Karin Mellgren Sólveig Óskarsdóttir Johan Richter Eva Sandstedt * Per Wekell * * Doktorand ** Bihandledare Finansiärer ALF European Calcified Tissue Society Eva & Oscar Ahréns Stiftelse FoU Västra Götaland Norrbacka Eugeniastiftelsen Vetenskapsrådet Vi bedriver klinisk forskning inom pediatrisk immunologi reumatiska sjukdomar, medfödda immunbrister och autoinflammatoriska sjukdomar. Alla sjukdomarna är sällsynta, kroniska, kan ge stora funktionshinder, har stora sociala konsekvenser och är i vissa fall dödliga samt har sin etiologi i ett defekt fungerande immunssystem. Syftet är att förhindra funktionsnedsättning, annan skada och ge barnen möjlighet att som vuxna delta fullt i samhället. Epidemiologisk forskning ger för JIA kunskap om frekvens, klinik och prognos, vårdbehov samt resultat av intervention. För JIA ger de under lång tid följda populationsbaserade materialet möjlighet till fortsatt forskning kring reumatikers överdödlighet i hjärtkärlsjukdom och diabetes. Bildframställning med ultraljud av barn med JIA är sparsamt studerat. Modern apparatur ger möjlighet att visualisera inflammation. Ultraljud har potential att ersätta dyr och tidskrävande MR, vanlig röntgen vid punktion av leder och kan användas bed-side. Dessa studier ledde fram till en doktorsavhandling under året där särskilt fot- och handledens komplicerade anatomi studerats och värdet av ultraljudsledd kortisoninjektion som behandling belysts. Sjukgymnastik vid JIA värderas i ett patientperspektiv. Patienter med autoinflammatoriska sjukdomar är en ny grupp som studeras. Studierna ger en ny basal kunskap om inflammation. För de primära immundefekterna sker fortsatt kartläggning av genetik, etiologi och patogenes. En forskning som har gett/ger oväntad insikt om immunsystemets normala funktion med tillämpningar inom de stora folksjukdomars etiologi och ny farmakologisk terapi. Genterapi vid osteopetros kombinerar avancerad basal forskning med långsiktig planering för klinisk tillämpning, inte bara för denna lilla grupp, men också för större patientgrupper. Summary The group performs research within pediatric immunology rheumatology, primary immunodeficiencies and autoinflammatory disorders. All the diseases are rare, chronic, can cause severe dysfunction, have a profound social impact and are sometimes lethal, and have their etiology in a dysfunctional immune system. The overall aim of the present study is to prevent disability and give the children possiblity to grow into adulthood with abilities to fully participate in society. Epidemiologic research of JIA gives us knowledge about frequency, clinical presentation, outcome, health care requirements, and shows results of therapeutic intervention. Ultrasound imaging in children with JIA has the potential to visualize inflammation and to guide joint injections bedside, replacing time consuming and expensive MR technique. Patients with autoinflammatory disorders constitute a new field of research which will provide new basic knowledge on inflammation. Research of pri- 33

36 mary immunodeficiencies will give new insight into etiology, pathogenesis and genetics. Gene therapy for malignant osteopetrosis combines advanced basic research with longstanding planning for clinical application, not only for this group of rare disorders, but also for larger patient groups. Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar Laurell L, Court-Payen M, Nielsen S, Zak M, Boesen M, Fasth A. Ultrasonography and color Doppler in juvenile idiopathic arthritis: diagnosis and follow-up of ultrasound-guided steroid injection in the ankle region. A descriptive interventional study. Pediatr Rheumatol Online J 2011 Jan 29;9(1):4. Orange JS, Roy-Ghanta S, Mace EM, Maru S, Rak GD, Sanborn KB, Fasth A, Saltzman R, Paisley A, Monaco-Shawver L, Banerjee PP, Pandey R. IL-2 induces a WAVE2-dependent pathway for actin reorganization that enables WASp-independent human NK cell function. J Clin Invest 2011 Apr 1;121(4): Kullberg-Lindh C, Mellgren K, Friman V, Fasth A, Ascher H, Nilsson S, Lindh M. Opportunistic virus DNA levels after pediatric stem cell transplantation: serostatus matching, anti-thymocyte globulin, and total body irradiation are additive risk factors. Transpl Infect Dis 2011 Apr;13(2): Brown KL, Wekell P, Karlsson A, Stefan B. On the road to discovery in periodic fever, aphthous stomatitis, pharyngitis and adenitis (PFAPA) syndrome. PNAS 2011 Aug 23;108(34):E525. Daikeler T, Labopin M, Di Gioia M, Abinun M, Alexander T, Miniati I, Gualandi F, Fassas A, Martin T, Schwarze CP, Wulffraat N, Buch M, Sampol A, Carreras E, Dubois B, Gruhn B, Güngör T, Pohlreich D, Schuerwegh A, Snarski E, Snowden J, Veys P, Fasth A, Lenhoff S, Messina C, Voswinkel J, Badoglio M, Henes J, Launay D, Tyndall A, Gluckman E, Farge D; EBMT Autoimmune Disease Working Party. Secondary autoimmune diseases occurring after HSCT for an autoimmune disease: a retrospective study of the EBMT Autoimmune Disease Working Party. Blood 2011 Aug 11;118(6): Laurell L, Court-Payen M, Nielsen S, Zak M, Thomsen C, Miguel-Pérez M, Fasth A. Ultrasonography and color Doppler of proximal gluteal enthesitis in juvenile idiopathic arthritis: a descriptive study. Pediatr Rheumatol Online J 2011 Aug 11;9(1):22. Ruggeri A, Eapen M, Scaravadou A, Cairo MS, Bhatia M, Kurtzberg J, Wingard JR, Fasth A, Lo Nigro L, Ayas M, Purtill D, Boudjedir K, Chaves W, Walters MC, Wagner J, Gluckman E, Rocha V; Eurocord Registry; Center for International Blood and Marrow Transplant Research; New York Blood Center. Umbilical cord blood transplantation for children with thalassemia and sickle cell disease. Biol Blood Marrow Transplant 2011 Sep;17(9): Nordal E, Zak M, Aalto K, Berntson L, Fasth A, Herlin T, Lahdenne P, Nielsen S, Straume B, Rygg M; Nordic Study Group of Pediatric Rheumatology. Ongoing disease activity and changing categories in a long-term nordic cohort study of juvenile idiopathic arthritis. Arthritis Rheum 2011 Sep;63(9): Heijstek MW, Ott de Bruin LM, Bijl M, Borrow R, van der Klis F, Koné-Paut I, Fasth A, Minden K, Ravelli A, Abinun M, Pileggi GS, Borte M, Wulffraat NM; EULAR. EULAR recommendations for vaccination in paediatric patients with rheumatic diseases. Ann Rheum Dis 2011 Oct;70(10): Heijstek MW, Ott de Bruin LM, Borrow R, van der Klis F, Koné-Paut I, Fasth A, Minden K, Ravelli A, Abinun M, Pileggi G, Borte M, Bijl M, Wulffraat NM. Vaccination in paediatric patients with auto-immune rheumatic diseases: A systemic literature review for the European League against Rheumatism evidence-based recommendations. Autoimmun Rev 2011 Dec;11(2): Borte S, von Döbeln U, Fasth A, Wang N, Janzi M, Winiarski J, Sack U, Pan-Hammarström Q, Borte M, Hammarström L. Neonatal screening for severe primary immunodeficiency diseases using high-throughput triplex real-time PCR. Blood 2011; Nov 30 [Epub ahead of print]. Doktorsavhandlingar Louise Laurell. Ultrasonography for Diagnosis, Intervention and Follow-up in Juvenile Idiopathic Arthritis. Göteborgs universitet Vilborg Pálsdottir. Perinatal essential fatty acid deficiency in mice: effects on metabolism and behaviour. Göteborgs universitet

37 Pågående doktorandprojekt Huvudhandledare Peter Sand [Bihandledare: Gun Forsander] Barn med diabetes familjebaserad intervention. Frida Sundberg [Bihandledare: Mette Axelsen, Gun Forsander och Ulf Ekelund]. Barn 0-7 år med diabetes mellitus typ 1 (DU7). Per Wekell [Bihandledare: Stefan Berg och Anna Karlsson]. Periodisk feber, avtös stomatit, pharyngit och adenit (PFAPA); epidemiologi, klinik, naturalförlopp och immunologi. Bihandledare Lennart Bertilsson [Huvudhandledare: Helena Forsblad, Bihandledare: Boel Andersson Gäre]. Långtidsprognos vid juvenil idiopatisk artrit. Carmen Flores [Huvudhandledare: Johan Richter]. Genterapi vid malign osteopetros. Eva Sandstedt [Huvudhandledare: Eva Beckung]. Fysisk träning för barn och ungdomar med juvenil idiopatisk artrit. 35

38 Barnmedicin Bättre Diabetes Diagnos (BDD) Nationellt samarbetsprojekt för prospektiv datainsamling och kartläggning av HL-A och andra riskgener, antikroppar, C-peptid vid diabetesdebut hos barn I Huvudman Gun Forsander [email protected] Medarbetare Stig Attvall III Annelie Carlsson I John ChaplinII, III Thomas Danne1, IV Mats Eklöf V Björn Eliasson2, III Anders Fasth **II Marie HallmanII, III Sten Ivarsson I Per Johnson** II Staffan Larsson V Åke Lernmark I Bengt Lindblad I Katarina Lindquist III Johnny Ludvigsson I Barbro Lundblad V Claude Marcus I Christian Munthe V Peter Sand *II Marianne Törner V Helena Wigert V Ewa Wikström V Eva Örtqvist I * Doktorand ** Bihandledare 1 Diabetes Centre for Children and Adolescents, Kinderkrankenhaus auf der Bult, Hannover, Tyskland 2 Sektionen för diabetes, SU/ Sahlgrenska Med denna studie avser vi att öka förståelsen kring vilka faktorer som bidrar till att barn och ungdomar insjuknar i olika typer av diabetes. Vi avser därför att med tillgänglig teknik identifiera och klassificera nydebuterad diabetes såväl primär som sekundär hos barn mellan 0-18 år enligt ADA/WHOs klassificeringssystem. En hypotes som vi studerar är att de faktorer som bidrar till insjuknande i typ 2 DM också kan påverka insjuknande i typ 1 DM bland barn och ungdomar, både ålder vid insjuknande, kliniken och sjukdomens svårighetsgrad. Vi hoppas också kunna identifiera vilka markörer som bäst diskriminerar mellan olika former av diabetes och därigenom snabbast gör att patienterna får en optimal behandling. Studiedesign Studien är en pågående, öppen prospektiv incidensstudie som innefattar alla individer i Sverige som insjuknar i diabetes sedan 1/ Studiepopulation Inklusionskriterier Under fem år erbjöds alla nyinsjuknade som inte uppnått 18 års ålder vid diabetesdebut att ingå i studien. Alla former av diabetes ingår. Diabetes definierat enligt ADA-kriterier (WHO 1999). Sedan 2011 det klinisk rutin på nationell nivå tack vare BDD-projektet att testa HLA och vissa antikroppar medan den mer avancerade provanalysen fortfarande görs inom studien. Resultat Resultat har publicerats där det framgår att barn- och ungdomar med annan etnisk bakgrund än den svenska löper ökad risk att utveckla diabetes jämfört med motsvarande risk i hemlandet. En stor mängd artiklar är nu i manuskript och artikel om C-peptidnivåer vid debut och under uppföljning är inskickad. Ett manuskript skrivs nu om genotyp och fenotyp hos de cirka 6% av patienterna som är antikroppsnegativa vid diabetesdebut. II Samarbete i denna studie sker med kliniker i Miami, USA och Verona, Italien, där parallellprojekt startades

39 Barnmedicin Familjeintervention vid diabetesdebut hos barn 3-15 år II Finansiärer BarndiabetesfondenI, II Executive Agency for Health and Consumers/ EU IV Inger Hultmans fond II Statsanslag inom Strategiska Forskningsmiljöer V Svenska Diabetesstiftelsen IV Vårdalinstitutet II V Deltagande länder: Grekland Frankrike Luxenburg Polen Rumänien Storbritannien Sverige Tyskland Bakgrund Diabetes mellitus Typ1 är en av de vanligaste kroniska sjukdomarna hos barn och ungdomar och innebär risk för allvarliga kroniska komplikationer från blodkärl och nerver. Dessa långtidskomplikationer medför förutom individuellt lidande och risk för tidig död stora sjukvårdskostnader. Akuta komplikationer i form av svåra hypoglykemier, dvs lågt blodsocker, och syraförgiftning på grund av insulinbrist och därvid högt blodsocker, kan ge upphov till livshotande situationer som kräver omedelbart omhändertagande. I Sverige kontrollerades år 2006 cirka barn- och ungdomar på landets barndiabetesmottagningar och 2011 cirka Under senaste året nyinsjuknade drygt 800 personer under 18 års ålder varav 86% var under 15 år. De senaste tjugo åren har det skett en fördubbling av nyinsjuknande barn och trenden pekar mot att allt yngre barn får diagnosen (Swediabkids/NDRBarn, årsrapport 2011). Graden av metabol kontroll har avgörande inflytande på risken för komplikationsutveckling. Den medicinska och tekniska utvecklingens stora framsteg i form av insulin, insulinpennor och- pumpar samt kostnadsfri barnoch ungdomssjukvård har medfört förbättrade möjligheter att uppnå en god metabol kontroll. Möjligheten till god egenvård begränsas därför framför allt av familjepsykologiska och sociala faktorer. Forskning som inriktas på att skapa goda förutsättningar för enskilda familjer att stödja barnet i familjen för att uppnå bra blodsockerbalans har därför stor betydelse såväl för organisationen av vården som för enskilda individers möjligheter att leva med sin diabetes. Syfte Syftet med studien är att jämföra traditionell sjukhusbaserad vård för barn som diagnostiserats med diabetes mellitus typ 1 med ett familjebaserat interventionsprogram. Ett ytterligare syfte är att vid diabetesdiagnos identifiera familjer med ökad risk för komplikationsutveckling hos barnet och att utvärdera effekten av kraftfullt psykologiskt stöd till dessa familjer. Vetenskapliga frågeställningar 1. Hur påverkar traditionell sjukhusbaserad vård, jämfört med motsvarande vård med tillägg av kraftfullt familjeterapeutiskt stöd: - insatser från sjukvård och föräldrar (t. ex. sjukvårdskonsumtion, föräldrars frånvaro från arbete p.g.a. barnets diabetes mätt i respektive enheter eller sammantaget i pengar, föräldrars tidsanvändning och tid i aktiviteter präglade av barnets diabetes) - och utfall (t ex metabol kontroll, komplikationer, livskvalitet, psykiskt välbefinnande, familjens tillfredsställelse med hälso- och sjukvård, upplevelse av kontroll, förmåga att lösa problem, samt problem respektive utmaningar i vardagen). 2. Hur påverkas insatser och utfall för familjer där barnet har en förhöjd risk att utveckla komplikationer när de får ett specifikt utformat stödprogram. 37

40 Vi har sedan 2010 parallellprogram i Miami, USA, Hannover, Tyskland och Löwen, Belgien med GF som principal investigator (PI). Hur kan vi bäst förbereda ungdomar för överföringen till vuxenmedicin? Ett samarbetsprojekt med Diabetescentrum, SU/Sahlgrenska III I utvecklingsskedet från barn till vuxen individ passeras normalt stadier, där ökat ansvarstagande och moget beteende varvas med risktagande och ifrågasättande av gällande normer och värderingar. Då individen har en livslång sjukdom såsom diabetes kan denna nödvändiga frigörelseperiod utgöra ett allvarligt hot mot såväl långsiktigt välbefinnande som överlevnad även på kort sikt. Den unga individen, som tidigare oftast haft en eller två ansvarstagande förälder vid sin sida, ska nu klara av att lösa sitt inträde i vuxenvärlden. Detta ställer krav på behov av planering för fortsatta studier och yrkesval. Inför partnerval/familjebildning finns också många frågeställningar för en ung person med diabetes. Här behövs hjälp och professionellt stöd. Syfte Att utarbeta en unik behandlingsmodell med individen med diabetes i centrum. Denna har behov av medicinsk information och rådgivning samt socialt och psykologiskt stöd. Detta skall ges under den känsliga fasen mellan adolescens- och vuxentillvaro Att också ta hänsyn till att 30% av Göteborgs befolkning har invandrarbakgrund och då ofta behov avspeciellt stöd och fördjupad rådgivning i samband med övergång till vuxenindivid Att anpassa vården efter den enskilda individens mognadsnivå Att stödja föräldern/föräldrarna att våga överlämna ansvaret för diabeteskontrollen till en snart vuxen person Diabetesteam från både barn- och vuxensidan samarbetar kring denna patientgrupp och bidrar med sina specifika kompetensområden. Diabetessköterskor och läkare utgör basen i organisationen. Teamet kompletteras med dietist, kurator och psykolog. Efter individuellt behov utökas de paramedicinska insatserna. Resultat: Patienter i studien har nu följts på vuxenmedicinsk diabetesmottagning under några år. Metabola, sociala och psykologiska variabler har kontrollerats vid 0, 18 och 72 mån efter överföringen och resultaten bearbetas. Genom ett magisterprojekt har dessutom intervjuer genomförts under vintern och resultat av denna kvalitativa delstudie kommer presenteras

41 Establishing a Network of Centres of Reference for Paediatric and Adolescent Diabetes (SWEET) IV Priority Area Public Health Programme Health Information developing strategies for information exchange and responding to non-communicable health threats. Support for disease knowledge projects relating to their occurrence, treatments, risk factors, risk reduction strategies, cost of illness and social support in terms of developing best practice recommendations. Project Objective This project aims to contribute to reducing the burden of diabetes and related costs in Europe by addressing diabetes in children and adolescents a population group increasingly affected by diabetes. More specifically, the project will aim to improve health and quality of life outcomes for children with diabetes and their carers, by means of establishing a network of centres of reference for paediatric and adolescent diabetes services. The network will serve as a model for other chronic conditions. The network will aim to: Benchmark study to define key elements of an effective network of centres of reference (what should an ideal centre of reference look like?) Collection of data on childhood diabetes: - Occurrence and costs? - Diabetes prevention, diagnosis and control for children in different Member States comparison - Age appropriate education programmes - Training programmes for healthcare professionals Exchange of information and best practice on: - The latest and most effective methods of treatment and care. This exercise will include an impact assessment of existing relevant guidelines - Affordable and accessible secondary prevention programmes - Age appropriate education programmes - Training programmes for healthcare professionals Development of best practice recommendations: - Standards of treatment and care - Model for age appropriate education programme - Model for training programme for healthcare professionals Deliverables Toolbox for establishing a European network of centres of reference EU report on diabetes in children and adolescents Best practice recommendations / minimum standards of treatment and care Best practice recommendations / model for age appropriate education programme Best practice recommendations / model for training programme for healthcare professionals 39

42 Methods Benchmark study Research / data collection / use of surveys Exchange of information and best practice on treatment and care, secondary prevention programmes, age appropriate education programmes, training programmes for healthcare professionals (through regional meetings and conferences) Involvement of all relevant stakeholders: patients and their carers, specialists, nurses, general practitioners, policy makers, payers, children advocacy groups (creation of Advisory Board) Development of communication, dissemination and exchange strategies and toold (including e.g. interactive website, newsletters, presentations, participation conferences) Resultat SWEET-projektet hade sin slutredovisning för EU våren 2011, de olika workpackages har publicerat sina resultat, ett gemensamt dataprogram som medger benchmarking över Europa är igång och Centers of Reference börjar upprättas där vår enhet är en av de först ackrediterade. Fortsatt aktivitet inom ramen för detta projekt är ett nystartat nätverk för implementering av pedagogisk utbildning av de olika professionerna i barndiabetesteamen i Europa. Organizing Person-Centered Care in Paediatric Diabetes: Communication, Decision Making, Ethics and Health V Denna studie ingår i GPCC (Gothenburg Person Center Care). Med stöd av regeringens strategiska satsning på vårdforskning bildades den 1 januari 2010 Centrum för personcentrerad vård vid Göteborgs universitet som är ett tvärvetenskapligt centrum till vilket forskare från nästan alla Göteborgs universitets fakulteter är knutna. Summary Diabetes management imposes considerable challenges to patients and families. Poor metabolic control is eventually associated with serious health complications. Attainment of good metabolic control has therefore been a goal of disease management and prevention of complications, as the results of the Diabetes Control and Complications Trial indicated. Regimen adherence is assumed to be a key determinant of metabolic control, and some studies of children and adolescents have shown this to be the case, although it is clear that other factors contribute to it. Minority groups are at high risk for diabetes-related health complications. To be able to deliver an optimal self-care diabetes education to minority groups, the members of the diabetes team have to consider factors not commonly associated with Health Care delivery. This study aims to develop educational tools and strategies in a broad sense with the ultimate goal to support every individual patient and family in an optimal way, based on individual needs and circumstances. Established a multidisciplinary research team comprising researchers in medicine, psychology, management, linguistics, ethics and care science Initiated preparations for intervention regarding the organisation of care in a pediatric diabetes clinic Ethical application. Approval Decision dated

43 WP1. Children s perspective on risk, risk behaviour, and needs in type 1 diabetes Conducted a literature study is submitted to a journal. A pilot study is conducted. Transcription and analysis for the study are ongoing. WP2. Communication in care meetings for pediatric diabetes Data collection, transcription and analysis for the study are under way. A report has been written on recording and transcription of caregiver consultations. WP3. Caregivers organizational perspective on pediatric diabetes care Based on an overview of earlier research on organizational aspects of person centered care, we have constructed an interview guide for the study & conducted a pilot study. WP4. Shared decision making in pediatric diabetes: ethics, responsibility and health Literature study on ethical aspects of PCC, systematized in an internal project, and underlying an article on this topic is submitted to a peer reviewed scientific journal. [WP5. The project was cancelled before start] WP6. Intervention Prepared a plan for the intervention study. Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar Ludvigsson J, Hjorth M, Chéramy M, Axelsson S, Pihl M, Forsander G, Nilsson NÖ, Samuelsson BO, Wood T, Aman J, Ortqvist E, Casas R. Extended evaluation of the safety and efficacy of GAD treatment of children and adolescents with recent-onset type 1 diabetes: a randomised controlled trial. Diabetologia 2011 Mar;54(3): Vaziri-Sani F, Delli AJ, Elding-Larsson H, Lindblad B, Carlsson A, Forsander G, Ivarsson SA, Ludvigsson J, Marcus C, Lernmark Å. A novel triple mix radiobinding assay for the three ZnT8 (ZnT8-RWQ) autoantibody variants in children with newly diagnosed diabetes. J Immunol Methods 2011 Aug 31;371(1-2): Carlsson A, Kockum I, Lindblad B, Engleson L, Nilsson A, Forsander G, Karlsson AK, Kernell A, Ludvigsson J, Marcus C, Zachrisson I, Ivarsson SA, Lernmark A. Low risk HLA-DQ and increased body mass index in newly diagnosed type 1 diabetes children in the Better Diabetes Diagnosis study in Sweden. Int J Obes (Lond) 2011; Jun 28 [Epub ahead of print]. Ludvigsson J, Carlsson A, Forsander G, Ivarsson S, Kockum I, Lernmark A, Lindblad B, Marcus C, Samuelsson U. C- peptide in the classification of diabetes in children and adolescents. Pediatr Diabetes 2011; Sep 13 [Epub ahead of print]. Bokkapitel Forsander G. (2011). Diabetes. In: Tenore A, Levene M, Editors. European Mastercourse in Pediatrics. Philadelphia, USA: Churchill Livingstone Elsevier; p Pågående doktorandprojekt Huvudhandledare Peter Sand. Familjeintervention vid diabetesdebut. Bihandledare Frida Sundberg [Huvudhandledare: Anders Fasth]. Barn 0-7 år med diabetes mellitus typ 1 (DU7). 41

44 Barnmedicin Pyelonefrit hos barn - skademekanismer, bilddiagnostik, behandling och långtidseffekter Pyelonephritis in children - mechanisms of damage, imaging, treatment and longterm effects Huvudman Sverker Hansson [email protected] Medarbetare Per Brandström Ulf Jodal Kerstin Lagerstrand Karin Lindén Gebäck * Iulian Preda Yvonne Simrén * Rune Sixt Eira Stokland Pär-Arne Svensson Svante Swerkersson * Sindri Valdimarsson * * Doktorand Finansiärer ALF FoU Skaraborg Frimurare-Barnhusdirektionen I vår forskning kring pyelonefrit/urinvägsinfektioner (UVI) och njurskada hos barn kombineras kliniska och epidemiologiska studier avseende mekanismer, bilddiagnostik, behandling och långtidskomplikationer. Utredning och uppföljning av barn med UVI är i dag omfattande och tidskrävande. Enkla, non-invasiva undersökningar och vetenskapligt underbyggda riktlinjer behövs med tydliga principer för varför, på vilka barn, när och hur utredning skall genomföras och hur uppföljning bör ske. Svenska Refluxstudien, en nationell multicenterstudie ledd från Göteborg, är den största randomiserade studien i världen av höggradig reflux där en kontrollgrupp ingår. Resultaten som publicerades 2010 har fått stort internationellt genomslag. Fortsatt uppföljning kommer att ske. Risken vid låggradig (I-II) jämfört med höggradig (III-V) reflux kommer att analyseras i ett populationsbaserat 10-års material av barn under två år vid första UVI, vilket också kan ge information om utveckling av bakterieresistens över tid samt om hur antibiotika påverkar recidiv. Andra nya projekt innefattar ultraljudsanalys av njursvullnad samt värdet av biomarkörer för att påvisa pyelonefrit/njurskada. Vårt MR-projekt kan leda till att MR blir enda undersökning för njurskadediagnostik där fördelarna är frånvaro av joniserande strålning och att anatomi och funktion kan bedömas samtidigt. Långtidskomplikationer av njurskada i vuxen ålder såsom sänkt njurfunktion och hypertoni undersöks i ett material av UVI-benägna kvinnor följda i medeltal 35 år efter sin första infektion i barnaåren. Summary Our research on pyelonephritis/urinary tract infection (UTI) and renal damage in infants and children combines clinical and epidemiological studies of mechanisms, imaging, treatment and long-term consequences. Workup and imaging of children with UTI are often extensive and time-consuming. Simple, non-invasive and scientifically based guidelines with clear principles on why imaging should be performed, in which children, when and how are needed, as well as recommendations for follow-up. The Swedish Reflux Trial, a national multicenter study monitored from Gothenburg, is the largest randomized study in the world of high-grade reflux involving an observation group. The results published 2010 have already been internationally acclaimed. Further follow-up is planned. The risk of low-grade (I-II) compared to high-grade (III-V) reflux will be analyzed in a 10-year material of children below two years of age at the first UTI. This material can also give information on the development of bacterial resistance over time and how antibiotics may influence recur- 42

45 rences. Other projects include ultrasonographic renal swelling and test of biomarkers to reveal pyelonephritis and renal damage. Our MRI project may lead to the use of MRI as single investigation for diagnosis of renal damage with the advantage of lack of ionizing radiation, and ability to reveal morphology and function in a single examination. Long-term complications of pyelonephritic damage such as impaired renal function and hypertension will be analyzed in UTI-prone women followed 35 years from the first UTI in childhood. Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar Preda I, Jodal U, Sixt R, Stokland E, Hansson S. Imaging strategy for infants with urinary tract infection: a new algorithm. J Urol 2011 Mar;185(3): Abrahamsson K, Stokland E, Sixt R, Jodal U. Ultrasonography and renography to visualize upper urinary tract in children with meningomyelocele - A prospective study. J Pediatr Urol 2011 Mar 16. [Epub ahead of print] Gordon I, Piepsz A, Sixt R. Guidelines for standard and diuretic renogram in children. Auspices of Paediatric Committee of European Association of Nuclear Medicine. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2011 Jun;38(6): Brandström P, Jodal U, Sillén U, Hansson S. The Swedish reflux trial: review of a randomized, controlled trial in children with dilating vesicoureteral reflux. J Pediatr Urol 2011 Dec;7(6): Nevéus T, Brandström P, Linnér T, Jodal U, Hansson S. Parental experiences and preferences regarding the treatment of vesicoureteral reflux. Scand J Urol Nephrol 2011; Oct 19 [Epub ahead of print]. Pågående doktorandprojekt Huvudhandledare Carin Lindén Gebäck. Långtidsuppföljning av njurfunktion, blodtryck och graviditetskomplikationer hos kvinnor med urinvägsinfektioner i barndomen. Yvonne Simrén. Bilddiagnostik hos spädbarn med akut pyelonefrit. Svante Swerkersson. Relation mellan urinvägsinfektion, vesikoureteral reflux och njurskada. Sindri Valdimarsson. Biomarkörer och njurskada vid urinvägsinfektion hos spädbarn. 43

46 Barnmedicin Förekomsten av astma och allergi bland skolbarn i Sverige och Polen I Huvudman Bill Hesselmar [email protected] Medarbetare Ia Adlerberth III Bengt Andersson1, II Tobias Axelsson II Bo Eriksson2, IV Lars-Åke Hanson3, IV Anna Hicke-Roberts 4, I Kate Himmelmann V Erika Lindberg5, III Ingrid Olsson V Leonid Padyukov6, IV Staffan Redfors V Anna Rudin7, III Robert Saalman III Anna-Carin Wetterstrand- Enelund8, IV Philip Wilmar V Agnes Wold III Nils ÅbergI, III, IV 1 Avd för klinisk immunologi, SU/Sahlgrenska 2 Nordiska Hälsovårdshögskolan, Göteborg 3 Avd för mikrobiologi och immunologi, SU/Sahlgrenska 4 Barnmottagningen Topasgatan, Göteborg 5 Avd för klinisk bakteriologi, SU/Sahlgrenska 6 Enheten för reumatologi, Karolinska Institutet, Stockholm 7 Avd för reumatologi och inflammationsforskning, Göteborgs universitet 8 Barn- och ungdomsmottagningen, SU/Mölndal Finansiärer Astma-Allergiförbundet III FoU Västra Götaland IV Vi har i tidigare Svenska studier från Göteborg och Kiruna sett att förekomsten av de allergiska sjukdomarna dubblerats under åren 1979 till Om ökningen fortsätter, eller om den stannat av är ännu oklart. Genom en ny tvärsnittsstudie av astma och allergi ibland 7-8 år gamla skolbarn i Göteborg och Kiruna vill vi studera inte bara hur förekomsten av de allergiska sjukdomarna förändrats sedan 1991, utan också i vad mån förekomsten av olika bakgrundsfaktorer förändrats. Urvalet, och frågorna, är därför utformade så att direkta jämförelser kan göras med tidigare studier. För att ytterligare studera betydelsen av kosten och olika bakgrundsfaktorers inverkan på allergisjukdomarna så har vi också inkluderat Zabrse, en medelstor stad i södra Polen. Databearbetning pågår. Normalvärde cellulär immunitet II Nedsatt cellulär immunfunktion förekommer vid olika sjukdomar, och effekt på immunförsvaret ses också vid cytostatika- och immunhämmande behandling. Nya metoder finns för att mäta funktionen hos T-lymfocyter, naturliga mördarceller och fagocyter, som alla är viktiga komponenter i det cellulära immunförsvaret. Normalmaterial finns för vuxna, men inte för barn. Syftet med studien är att ta fram ett normalmaterial för barn i olika åldrar, från sex månader till 18 år. Datainsamling pågår. Studien är ett samarbete mellan avdelningen för klinisk immunologi och Drottning Silvias barn- och ungdomssjukhus. FLORA-studierna III ALLERGIFLORA-studien är en födelsekohort med 184 deltagande barn. Den startade 1998, och rekryteringen avslutades Syftet med studien är att studera om och hur den bakteriella koloniseringen av det nyfödda barnets tarm påverkar immunsvar och allergiutveckling under spädbarnstiden och upp i tidig skolålder. År 2011 avslutades åttaårsuppföljningen, där vi diagnostiserat och karaktäriserar de allergiska sjukdomarna med hjälp av klinisk undersökning, mätning av lungfunktion och bronkreaktivitet, luftvägsinflammation, allergologisk och immunologisk kartläggning samt genetiska markörer. Allergiflorastudien 44

47 har hittills genererat 12 vetenskapliga originalartiklar där undertecknad varit delaktig. Till den ursprungliga ALLERGIFLORA-studien har ytterligare två kohorter startats: BONDGÅRDSFLORA-studien, där vi ser om barn uppväxta på bondgård har annan tarmflora och bakterieflora än barn som inte vuxit upp i lantbruksmiljö, och STAF- FLORA-studien, där vi studerar effekterna av tidig tarmkolonisering med toxinbildande stafylokocker. Studien är ett samarbetsprojekt mellan avdelningen för klinisk bakteriologi, avdelningen för reumatologi och inflammationsforskning, samt Drottning Silvias barn- och ungdomssjukhus. Astma och allergi hos ungdomar från Göteborg och Kiruna: uppföljning av tidigare undersökningar från 1991 och 1996 IV Tvärsnittsstudie om astma och allergi som startade 1991, inkluderande skolbarn i åldrarna 7-9 år bosatta i Göteborg och Kiruna. Enkäten innehöll frågor om barnets hälsotillstånd med särskild inriktning på astma och allergi, ärftlig benägenhet för allergi samt frågor om barnets uppväxtmiljö. Ur gruppen valdes ett stratifierat och viktat urval om 412 barn (7-8 år) för kompletterande intervju och allergitestning. År 1996 gjordes en uppföljande undersökning med enkät, intervju, allergitest, blodprov för immunologiska analyser och bostadsbesiktning av hälsoskyddsinspektörer Vid bostadsbesiktningarna bedömdes bostaden avseende hustyp, ventilation, fukt, konstruktion etc. Mätningar gjordes av temperatur och relativ fuktighet. Damm insamlades för mätning av kvalser, katt och hundallergen. Vi har nu genomfört en ny uppföljning, när barnen nått ung vuxen ålder (20-21 år). Syftet var att studera astma- och allergiutveckling över tid och relatera sjukdomsförekomst till tidigare insamlade bakgrundsdata och genetiska markörer. Studien har hittills genererat nio vetenskapliga artiklar, och ytterligare en om astmafenotyper är accepterad för publikation. Sömnrelaterad andningsstörning hos barn med cerebral pares V Sömn och sömnrelaterade andningsstörningar är vanliga problem hos barn med cerebral pares. Hur vanlig det är, och i vilken grad barnen påverkas, är dock inte kartlagt. Studien genomförs i tre etapper, där vi i första delen kartlägger problemets omfattning genom att skicka ut en validerad sömnenkät till ca. 250 barn med cerebral pares (samtliga i åldrarna 8-16 år i VGR) samt 750 matchade kontroller. I steg två kommer vi att genomföra en fördjupad kartläggning av de sömnrelaterade andningsproblemen med andningsregistreringar (polygrafier) på ett stratifierat urval om 120 barn (60 barn med CP av olika svårighetsgrad och 60 kontroller). I steg tre kommer vi att med EEG och polysomnogragfi att undersöka om barn med sömnapnéer och dåligt kontrollerad epilepsi får bättre sömn och bättre anfallskontroll om sömnapnéerna behandlas med t ex CPAP. Fas 1 av studien har just startat. Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar Lindberg E, Adlerberth I, Matricardi P, Bonanno C, Tripodi S, Panetta V, Hesselmar B, Saalman R, Aberg N, Wold AE. Effect of lifestyle factors on Staphylococcus aureus gut colonization in Swedish and Italian infants. Clin Microbiol Infect 2011 Aug;17(8): Nowrouzian FL, Dauwalder O, Meugnier H, Bes M, Etienne J, Vandenesch F, Lindberg E, Hesselmar B, Saalman R, Strannegård IL, Aberg N, Adlerberth I, Wold AE, Lina G. Adhesin and superantigen genes and the capacity of Staphylococcus aureus to colonize the infantile gut. J Infect Dis 2011 Sep 1;204(5):

48 Barnmedicin Studier av intermediärmetaboliska sjukdomar hos barn Studies of metabolic disorders in childhood Huvudman Ola Hjalmarson Medarbetare Ralph Bågenholm Olov Ekwall Annika Reims Medfödda ämnesomsättningssjukdomar (inborn errors of metabolism) kännetecknas av att vara mycket sällsynta samtidigt som deras antal är mycket stort. Det är därför viktigt att nya sjukdomsfall dokumenteras och erfarenheter från olika centra ställs samman för att öka den samlade kunskapen. Vid Sahlgrenska Universitetssjukhuset samverkar olika verksamheter inom Centrum för medfödda ämnesomsättningssjukdomar för att diagnostisera och behandla metaboliska sjukdomar, för att klarlägga genetisk bakgrund, patogenes, kliniskt förlopp och prognos samt för att utveckla kunskapen om sjukdomsgruppen genom regelbundna seminarier och genom kursgivning. I centrum deltar, förutom enheten för metaboliska sjukdomar inom barnmedicin, motsvarande enheter inom barnneurologi och habilitering inom Drottning Silvias barn- och ungdomssjukhus, klinisk kemi, klinisk neurokemi och klinisk genetik vid Sahlgrenska Universitetssjukhuset. Det aktuella projektet utgör en del av Centrums verksamhet under året. 46

49 Barnmedicin Opportunistiska virusinfektioner hos immunsupprimerade med fokus på organ- och stamcellstransplanterade barn Opportunistic viral infections in immunosupressed, focussing solid organ and stem cell transplanted children Huvudman Carola Kullberg-Lindh gu.se Medarbetare Vanda Friman Sverker Hansson Gustaf Herlenius Magnus Lindh Karin Mellgren Michael Olausson Robert Saalman Finansiärer Barncancerfonden FoU Västra Götaland Frimurare-Barnhusdirektionen Göteborgs Läkaresällskap Stiftelsen Professor Lars- Erik Gelins Minnesfond Organ- och stamcellstransplanterade barn är en växande patientgrupp med i huvudsak god livskvalitet, vilka dock till följd av den immunsuppressiva behandling de får, löper risk att drabbas av opportunistiska virusinfektioner. Dessa virus, av vilka de flesta tillhör herpesgruppen, bidrar till morbiditet och mortalitet inte bara för transplanterade utan också för andra immunsupprimerade patienter. Hos transplanterade patienter kan det dock vara extra svårt att skilja virusinfektion från andra tillstånd, såsom rejektion, då de kan ge likartad klinisk och histologisk bild. Detta gäller särskilt efter tarmtransplantation, där bra markörer för rejektion fortfarande saknas. Behandlingen av dessa tillstånd skiljer sig dock helt åt varför god diagnostik är viktig. I projektet har vi hittills studerat cytomegalovirus- (CMV) och Epstein-Barrvirus- (EBV) infektioner hos barn under första året efter levertransplantation. Vi fann hög frekvens av primär eller reaktiverad infektion som hos drygt 20% av patienterna var symptomgivande. Vi har också studerat nyttan av kvantifiering av CMV- och EBV-DNA för att identifiera symptomgivande infektion och jämfört serum och helblod som material för dessa analyser. I ett arbete har vi undersökt förekomst av och morbiditet förknippad med opportunistiska virus hos stamcellstransplanterade barn och funnit särskilt stor risk för dem som förbehandlats med ATG och strålning. För både stamcells- och organtransplanterade patienter är betydelsen av övervakning av CMV och EBV etablerad och sker enligt särskilt protokoll som utformats med ledning av erfarenheter från våra studier. Genom monitorering av virus-dna-nivåer kan premptiv behandling initieras och effekten av denna följas. En svårighet är dock att fastställa cut-off-nivåer för intervention för olika virus i olika situationer varför ytterligare data behövs. EBV har särskild betydelse eftersom detta virus hos organ- och stamcellstransplanterade kan orsaka post transplantation lymphoproliferative disease (PTLD), ett lymfomtillstånd med hög dödlighet, och då det ännu saknas specifik behandling och vaccin mot EBV. Efter primärinfektion finns EBV kvar latent i kroppen och reaktiveringar förhindras genom övervakning av värdens immunsvar. Vid behandling med immunsuppressiva medel försvagas övervakningen, vilket kan leda till aktiv virusreplikation och/eller klonal expansion av latent infekterade celler. Den klonala expansionen är sannolikt avgörande för utveckling av PTLD, men svår att upptäcka med enbart EBV-DNA-kvantifiering. Analys av uttrycket av virala gener kan vara en möjlighet att tidigare upptäcka av övergång till PTLD. Analys av EBV-mRNA utvärderas därför i en pågående studie. 47

50 I en prospektiv studie av 74 stamcells- och organtransplanterade barn insamlades under prover från blod, urin och saliv under första året efter transplantation. Analys av dessa avseende CMV, EBV, adenovirus, HHV6 och BK-virus pågår. Vi planerar också en studie av virusdiagnostik på multivisceral- och tarmtransplanterade patienter då det för dessa patienter också andra virus, såsom adenovirus, har stor betydelse för morbiditet, mortalitet och i differentialdiagnostiskt avseende. Summary Opportunistic viral infections remain important complications after organ- and haematopoietic stem cell transplantation, as the patients are iatrogenically immunocompromised. However, since these infections can be difficult to differentiate from other serious conditions, requiring totally different treatment, correct diagnostic methods are critical.the use of surveillance of viral loads by realtime PCR of viral DNA especially for cytomegalo-, Epstein Barr- and adenovirus in different materials is studied. In a planned study we will focus on viral diagnostics on recipients of multivisceral and small bowel grafts. We are also performing studies of gene expression in PTLD by analysis of EBV-mRNA. Vetenskaplig rapport Publicerad originalartikel Kullberg-Lindh C, Mellgren K, Friman V, Fasth A, Ascher H, Nilsson S, Lindh M. Opportunistic virus DNA levels after pediatric stem cell transplantation: serostatus matching, anti-thymocyte globulin, and total body irradiation are additive risk factors. Transpl Infect Dis 2011 Apr;13(2):

51 Barnmedicin HIT-SIOP PNET 4 en europeisk randomiserad multicenterstudie av hyperfraktionerad vs konventionell strålbehandling för medulloblastom hos barn Huvudman Birgitta Lannering [email protected] Medarbetare Francois Doz 1 Anderas Faldum 2 Göran Gustafsson 3 Rolf-Dieter Kortmann 4 Maura Massiminio 5 Veronique Mosseri 1 Aurora Navajas 6 Torsten Pietsch 7 Barry Pizer 8 Stefan Rutkowski 9 1 Paris, Frankrike 2 Mainz, Tyskland 3 Stockholm 4 Leipzig, Tyskland 5 Milano, Italien 6 Bilbao, Spanien 7 Bonn, Tyskland 8 Liverpool, Storbritannien 9 Würtzburg, Tyskland Finansiärer Barncancerfonden Studien som rekryterat 340 patienter i Tyskland, Frankrike, Spanien, Italien, England Holland och de nordiska länderna har jämfört två behandlingssätt avseende strålbehandling för den elakartade hjärntumören medulloblastom. Samtidigt har tumörmaterial analyserats avseende prognostiska markörer. Dessa ska användas i riskstratifieringen i framtida studier. Resultaten beräknas publiceras våren Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar Hovén E, Lannering B, Gustafsson G, Boman KK. The met and unmet health care needs of adult survivors of childhood central nervous system tumors: a double-informant, population-based study. Cancer 2011 Sep 15;117(18): Brodin NP, Rosenschöld PM, Aznar MC, Kiil-Berthelsen A, Vogelius IR, Nilsson P, Lannering B, Björk-Eriksson T. Radiobiological risk estimates of adverse events and secondary cancer for proton and photon radiation therapy of pediatric medulloblastoma. Acta Oncol 2011 Aug;50(6): Aydin D, Feychting M, Schüz J, Tynes T, Andersen TV, Schmidt LS, Poulsen AH, Johansen C, Prochazka M, Lannering B, Klæboe L, Eggen T, Jenni D, Grotzer M, Von der Weid N, Kuehni CE, Röösli M. Mobile phone use and brain tumors in children and adolescents: a multicenter case-control study. J Natl Cancer Inst 2011 Aug 17;103(16): Hovén EI, Lannering B, Gustafsson G, Boman KK. Persistent impact of illness on families of adult survivors of childhood central nervous system tumors: a populationbased cohort study. Psychooncology 2011; Sep 22 [Epub ahead of print]. Pågående doktorandprojekt Huvudhandledare Magnus Sabel. Mitigating the adverse effects of childhood brain tumour treatment. 49

52 Barnmedicin N2-utsköljning vid uppföljning av cystisk fibros - genomförbarhet och nytta av förfinad lungfunktionsmätning Huvudman Anders Lindblad [email protected] Medarbetare Per M Gustafsson 1 Paul D Robinson 2 1 Barn- och ungdomsmedicin, Kärnsjukhuset i Skövde 2 Children s Hospital at Westmead, Sydney, Australia Finansiärer FoU Västra Götaland Cystisk fibros (CF) leder hos 95% till förtida död i lunginsuffiens genom kronisk infektion/inflammation i luftvägarna. Trots ny teknik är det med förbättrade konventionella sjukvårdsinsatser som prognosen har förbättras dramatiskt de senaste decennierna. CF-lungsjukdomen börjar ofta i de små luftrören redan i spädbarnsåldern. Ytterligare förbättrade behandlingsresultat kräver tidigt insatt behandling under barndomen riktad mot infektion i de små luftrören. Huvudsökanden har vidareutvecklat en patientvänlig, riskfri och extremt känsligt metod (inertgasutköljning)att redan från spädbarnsåldern (MBW-metoden) mäta funktionen i de små luftrören genom normal andning av en gasblandning under några minuter. En metod som kräver ett enda stort andetag (SBW) har också tagits fram. MBW och SBW har sedan 1996 använts på KSS och 2001 vid Barnfysiologen DSBUS för årskontroller av CF. I flera publikationer har vi visat att MBW är känsligare än spirometri och minst lika känslig som datortomografi vid CF. För att MBW ska bli en värdefull klinisk rutinmetod på CF-mottagningar måste MBW bli billigare och enkel att utföra och sambandet mellan MBW och förloppet av sjukdomen fastställas. Vi har utvecklat en förenklad MBW och SBW, baserad på N2-utsköljning genom andning av ren O2, till ett pris motsvarande tre spirometrar och med förenklad användarvänlig hårdvara och mjukvara. Studie Trettio barn med CF 6-18 år gör spirometri (rutin idag), MBW och SBW vid månadskontrollerna på CF-mottagningen DSBUS under 1 års tid. Resultaten relateras till klinik, behandling och symtomformulär och var tredje månads livskvalitetsformulär. Tidsåtgång och praktiska aspekter på MBW och SBW och i vilken mån SBW (snabbare)kan ersätta MBW hos äldre barn utvärderas. Om MBW ger möjlighet att tidigt intervenera i sjukdomsförloppet skapas goda förutsättningar för bättre prognos vid CF. Vår grupp har bra möjligheter att genomföra denna studie genom vår mångåriga kunskap om mätmetoderna samt rutiner för uppföljning av CF. Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar Pincikova T, Nilsson K, Moen IE, Karpati F, Fluge G, Hollsing A, Knudsen PK, Lindblad A, Mared L, Pressler T, Hjelte L; Scandinavian Cystic Fibrosis Study Consortium. Inverse relation between vitamin D and serum total immunoglobulin G in the Scandinavian Cystic Fibrosis Nutritional Study. Eur J Clin Nutr 2011 Jan;65(1):

53 Kondori N, Gilljam M, Lindblad A, Jönsson B, Moore ER, Wennerås C. High rate of Exophiala dermatitidis recovery in the airways of patients with cystic fibrosis is associated with pancreatic insufficiency. J Clin Microbiol 2011 Mar;49(3): Witters P, Libbrecht L, Roskams T, Boeck KD, Dupont L, Proesmans M, Vermeulen F, Strandvik B, Lindblad A, Stéphenne X, Sokal E, Gosseye S, Heye S, Maleux G, Aerts R, Monbaliu D, Pirenne J, Hoffman I, Nevens F, Cassiman D. Noncirrhotic presinusoidal portal hypertension is common in cystic fibrosis-associated liver disease. Hepatology 2011 Mar;53(3): Pincikova T, Nilsson K, Moen IE, Fluge G, Hollsing A, Knudsen PK, Lindblad A, Mared L, Pressler T, Hjelte L; Scandinavian Cystic Fibrosis Study Consortium (SCFSC). Vitamin D deficiency as a risk factor for cystic fibrosis-related diabetes in the Scandinavian Cystic Fibrosis Nutritional Study. Diabetologia 2011 Dec;54(12):

54 Barnmedicin Livskvalitet för barn och ungdomar med diabetes Huvudman Bengt Lindblad Medarbetare John Chaplin Ragnar Hanås Agne Lindh Henrik Tollig Nils Wramner Finansiärer Barndiabetesfonden Sveriges Kommuner & Landsting Enkäten DISABKIDS-diabetes för åldersgruppen 8-16 år och för 4-8 år blev färdig under Den svenska enkäten har harmoniserats med de övriga länder inom EU som ingått i projektet. Insamling av första enkäterna, steg 1, skedde under perioden september 2004 juni 2005 och totalt 558 enkäter har utvärderats av planerade 520. Ett dataprogram för att på elektronisk väg besvara enkäter har konstruerats vilket ger en omedelbar utvärdering, mot svensk referensgrupp, av enkäten. En validering av enkätsvaren har genomförts genom att samma enkät ånyo besvarats 1-3 månader efter den första. Första och andra enkäterna visar god överensstämmelse i svaren för både föräldrar och barn. De resultat vi fått visar överensstämmelse med resultaten från den europeiska referensgruppen. De skillnader som ses är små och de visar att svenska barn accepterar sin diabetes bättre än de i EU-referensen. Pojkar accepterar sin sjukdom bättre än flickor. Föräldrar skattar barnens hälsa högre än vad barnen själva gör. Men föräldrar anser att barnens acceptans av diabetes är lägre än vad barnen själva anser. Dessa första resultat av projektet finns i två artiklar varav en är publicerad. Bearbetningen av denna första omgångs enkätsvar i relation till HbA1c, typ av behandling, BMI, diabetesduration, mm pågår. Enkäterna bedöms inom domäner som avvikelse i SDS-mått (standard deviation score). Svaren och en tolkning av dem delges diabetesmottagningarna för de enkäter som tillhör den öppna gruppen. Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar Berhan Y, Waernbaum I, Lind T, Möllsten A, Dahlquist G, Lind T, Mustonen L, Eliasson M, Möllsten A, Schön S, Nyström L, Steen-Carlsson K, Waernbaum I, Ahlberg-Eriksson C, Ahlborg-Lagerström A, Andersson AC, Andersson M, Arvidsson CG, Berggren M, Björsell B, Blomgren M, Bodén C, Bohman AC, Boman AB, Brännström A, Carlsson A, Carlzon E, Dahlgren J, Edenwall H, Edvardsson S, Ekblad A, Eriksson B, Florell R, Forsgren H, Fredriksson B, Grönlund M, Hanås R, Hardell LI, Hellenberg L, Henriksson M, Härkönen-Nyberg M, Höglind P, Johnsson A, Jonsell G, Jönsson B, Kalander L, Karlsson AK, Karlsson L, Kroon M, Kördel- Engberg G, Landgren E, Larsson K, Lavin I, Leger A, Lindblad B, Lindh A, Lundberg E, Lundqvist K, Lundström G, Lödesjö IL, Mathiasson M, Mårtensson E, Neiderud J, Nilsson C, Nilsson NÖ, Nilsson AL, Nordvall M, Norojärvi A, Nyström CU, Ohlsson K, Olivecrona A, Olofsson EL, Persson E, Pilström C, Qvist E, Rathsman B, Selenius M, Sjöberg E, Smith T, Snellman K, Stenberg Å, Strigård E, Ståhle U, Swenna I, Svenning K, Svensson BL, Söderström U, Thelin G, Thrybom B, Toivonen H, Wallin A, Wiik A, Viklund G, Wramner N et al. Thirty years of prospective nationwide incidence of childhood type 1 diabetes: the accelerating increase by time tends to level off in Sweden. Diabetes 2011 Feb;60(2):

55 Wu J, Ekman C, Jönsen A, Sturfelt G, Bengtsson AA, Gottsäter A, Lindblad B, Lindqvist E, Saxne T, Dahlbäck B. Increased plasma levels of the soluble Mer tyrosine kinase receptor in systemic lupus erythematosus relate to disease activity and nephritis. Arthritis Res Ther 2011 Apr 15;13(2):R62. Vaziri-Sani F, Delli AJ, Elding-Larsson H, Lindblad B, Carlsson A, Forsander G, Ivarsson SA, Ludvigsson J, Marcus C, Lernmark Å. A novel triple mix radiobinding assay for the three ZnT8 (ZnT8-RWQ) autoantibody variants in children with newly diagnosed diabetes. J Immunol Methods 2011 Aug 31;371(1-2): Elding Larsson H, Vehik K, Bell R, Dabelea D, Dolan L, Pihoker C, Knip M, Veijola R, Lindblad B, Samuelsson U, Holl R, Haller MJ; TEDDY Study Group; SEARCH Study Group; Swediabkids Study Group; DPV Study Group; Finnish Diabetes Registry Study Group. Reduced prevalence of diabetic ketoacidosis at diagnosis of type 1 diabetes in young children participating in longitudinal follow-up. Diabetes Care 2011 Nov;34(11): Adolfsson P, Nilsson S, Lindblad B. Continuous glucose monitoring system during physical exercise in adolescents with type 1 diabetes. Acta Paediatr 2011 Dec;100(12): Carlsson A, Kockum I, Lindblad B, Engleson L, Nilsson A, Forsander G, Karlsson AK, Kernell A, Ludvigsson J, Marcus C, Zachrisson I, Ivarsson SA, Lernmark A. Low risk HLA-DQ and increased body mass index in newly diagnosed type 1 diabetes children in the Better Diabetes Diagnosis study in Sweden. Int J Obes (Lond) 2011; Jun 28 [Epub ahead of print]. Ludvigsson J, Carlsson A, Forsander G, Ivarsson S, Kockum I, Lernmark A, Lindblad B, Marcus C, Samuelsson U. C-peptide in the classification of diabetes in children and adolescents. Pediatr Diabetes 2011; Sep 13 [Epub ahead of print]. Chaplin J, Hallman M, Nilsson N, Lindblad B. The reliability of the DISABKIDS health-related quality-of-life questionnaire in Swedish children with diabetes. Acta Paediatr 2011; Dec 24 [Epub ahead of print]. 53

56 Barnmedicin Copingstrategier hos läkare verksammma inom barnonkologin i Sverige Huvudman Ildikó Márky [email protected] Medarbetare Ulrika Hallberg 1 Ewa Neth *2 Kerstin Palmérus 3 Margaretha Stenmarker 2 * Projektsekreterare 1 Nordiska Högskolan för Folkhälsovetenskap, Göteborg 2 Barn- och ungdomsmedicinska kliniken, Jönköping 3 Psykologiska inst Finansiärer Barncancerfonden Fokus i rubricerad studie ligger på läkarens möte med barn- och ungdomar med potentiellt dödliga sjukdomar. Om detta möte och denna relation skall kunna utvecklas optimalt måste läkaren fungera i sin mångfacetterade roll. Vad innebär det då att fungera just i denna patient läkarrelation? Med utgångspunkt från kartläggning av faktorer väsentliga för läkarnas stresstålighet och livstillfredsställelse har hittills två vetenskapliga kvantitativa arbeten publicerats inom ramen för aktuellt projekt. Nedan följer mer detaljerad information angående dessa artiklar. Arbete pågår med två kvalitativt inriktade artiklar inom samma projekt. Förberedelser för projektet startade under år 2003/2004. Under år 2004/2005 genomförde doktoranden i projektet nio intervjuer med läkare som har varit pionjärer inom svensk barnonkologisk vård. På basen av innehållet i intervjuerna och aktuell forskning inom området utarbetades en enkät år 2005/2006. Denna studiespecifika enkät kompletterades med fem självsvarsformulär, s.k. psykometriska instrument, vilka inkluderade aspekter gällande studiegruppens coping resurser (CRI = Coping Resources Inventory), känsla av sammanhang i livet (SOC = Sense of Coherence), personlighetsdrag (5HPi = 5-Health Personality Inventory), ångest-/depressions-/somatiseringssymptom (SCL-90) och livstillfredsställelse (L-o-L = Ladder-of-Life). En nationell och populationsbaserad studie genomfördes under år 2006/2007, baserad på ovanstående enkät- och psykometriska instrument, med läkare verksamma inom barnonkologi på universitets- och länssjukhus. I studien deltog 89% av medlemmarna i Svenska Barnläkarföreningens Sektion för Hematologi och Onkologi. Det finns inte någon tidigare liknande studie på aktuell yrkesgrupp i Norden. Utifrån resultatet i enkätundersökningen gjordes år 2007 en fördjupningsstudie med semistrukturerade intervjuer med tio läkare vilka då hade minst tio års erfarenhet inom området. De sistnämnda intervjuerna genomfördes av studenter på psykologprogrammet, Göteborgs universitet, som examensarbete under termin tio. Aktuellt projekt består också av en prospektiv del där läkare som år 2006/2007 deltog i enkätstudien och då hade mindre än fem års erfarenhet inom barnonkologi följs upp med djupintervju under år 2009/2010. Databearbetning pågår. Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar Dantonello TM, Winkler P, Boelling T, Friedel G, Schmid I, Mattke AC, Ljungman G, Bielack SS, Klingebiel T, Koscielniak E, CWS Study Group; Treuner J, Bielack SS, Jürgens H, Niethammer D, Klingebiel T, Marky I et al. Embryonal rhabdomyosarcoma with metastases confined to the lungs: report from the CWS Study Group. Pediatr Blood Cancer 2011 May;56(5): Attarbaschi A, Mann G, Rosolen A, Williams D, Uyttebroeck A, Marky I, et al; European Intergroup for Childhood Non-Hodgkin Lymphoma (EICNHL) ALCL99 Trial. Limited stage I disease is not necessarily indicative of an excellent prognosis in childhood anaplastic large cell lymphoma. Blood 2011 May 26;117(21):

57 Barnmedicin FARTVIND Patofysiologi och behandling av barnfetma, ett samarbetsprojekt i Västra Götaland I Huvudman Staffan Mårild [email protected] Medsökande Patrick Bergman II Jovanna Dahlgren I Gabriele Eiben II Christer Forsell I Peter Friberg I Eva Gronowitz I Britt-Marie Kjellberg I1 Yvonne Larsson I2 Lauren Lissner II Jenny Nilsson I2 Susann Regber *II * Doktorand 1 Barn- och ungdomsmottagningen, Skövde 2 Primärvården, Alingsås Finansiärer ALF II EU, Ramavtal 6 II Forskningsrådet för Arbetsliv & Socialvetenskap (FAS) II FoU Västra GötalandI, II Majblommans Riksförbund II Mary von Sydows Stiftelse II Ettårsresultat av två enkla tvärprofessionella behandlingsmodeller för barn med fetma Behandlingsmodeller för barn med fetma innehåller ofta insatser för att stimulera till ökad fysisk aktivitet. Vår frågeställning var om extra stimulans till ökad fysisk aktivitet är en betydelsefull komponent i behandlingen av barn med fetma. Behandlingsmodeller och patienter: Barn med fetma (IOTF) randomiserades till behandlingsmodell B1 eller B2. I B1 ingick ett besök per månad under ett års tid till sjuksköterska eller dietist omväxlande. I B2 ersatte en sjukgymnast sjuksköterskan vid fyra besök för att så mycket som möjligt stimulera till ökad fysisk aktivitet. Personalen bedrev enkel rådgivning och arbetade med enkla pedagogiska modeller. Totalt rekryterades och randomiserades 66 barn med fetma, 8,5 till 12,8 år gamla. Utvärdering efter ett år kunde ske på 55 barn, 27 i B1 och 28 i B2. En matchad kontrollgrupp av barn med obehandlad fetma (n=138) skapades från uppgifter på remisser i väntelistan. Längd, vikt och bukomfång mättes vid baseline och efter att behandling pågått i 12 månader. Beräkning av body mass index standardavvikelse, BMISDS, baserades på ett referensmaterial från Göteborg. Behandlingseffekt skattades som förändring under behandlingsåret i detta mått, ΔBMISDS, av bukomfång/längd, ΔB/L, eller i antal barn med övervikt och fetma, Δob. ΔBMISDS användes för jämförelse mellan interventionsgrupperna och kontrollgruppen. För jämförelse av utfallet mellan interventionsgrupperna inbördes användes ΔB/L och Δob. Resultat Inga skillnader förelåg vid baseline i ålder, kön, BMISDS eller bukomfång/ längd mellan kontrollgrupp, B1, B2 eller drop-outs. Av de 55 evaluerbara barnen (B1+B2) sågs för Δob att antalet med uttalad fetma sjönk från fyra stycken till noll, med fetma från 48 till 39 medan övervikt hos tre kvarstod (p=0.002 för förändringen totalt). ΔBMISDS var -0,32, samt -0,14 för B1, B2 och kontrollgruppen. Skillnaden var signifikant mellan B1mot kontroll och B2 mot kontroll ( p< 0,001) men inte mellan B1 och B2 sinsemellan. Ingen skillnad fanns ΔB/L eller i Δob mellan B1 och B2. Slutsatser Modellen med stimulans till extra fysisk aktivitet gav en större sänkning av BMISDS än konventionell behandling, dock ej signifikant. Båda modellerna sammantaget visade en signifikant sänkning av BMISDS jämfört med obehandlade kontroller och en signifikant minskning av barn med uttalad fetma och fetma. Det är uppmuntrande att intresserad personal, dock utan speciell utbildning i beteendeterapi, får positivt behandlingsutfall. 55

58 Idefics II Idefics är ett EU-projekt som pågår sedan 2006 i åtta länder i Europa (Italien, Spanien, Tyskland, Belgien, Cypern, Ungern, Estland och Sverige). Den svenska delen leds från Drottning Silvias barn- och ungdomssjukhus av Staffan Mårild. Projektets tema är barns hälsa i förhållande till levnadsförhållanden och livsstil. Idefics har två övergripande syften, dels att kartlägga hälsoläget hos 2-10 år gamla barn i de åtta länderna samt att genomföra en hälsofrämjande intervention i de inblandade länderna samt utvärdera effekten på barns hälsa. Hälsoläget studeras på många olika sätt: barnens längd, vikt, tillväxt, kost, blodtryck, fysiska aktivitet, deras familj och sociala situation kartläggs. Förekomst och utveckling av övervikt och fetma, lab-prover, genetiska markörer och tecken på begynnande osteoporos studeras. Totalt har barn medverkat i hälsoundersökningar i Europa under I Sverige medverkade barn från Partille, Alingsås och Mölndal. Den hälsofrämjande interventionen startade 2008 och har riktats till 50% av de hälsoundersökta barnen i de medverkande länderna, medan resterande 50% av de hälsoundersökta barn i dessa länder har fungerat som kontroller och inte deltagit i Idefics intervention. Interventionen har skett standardiserat på likartat sätt i alla länder. Den baseras på evidensbaserade metoder och utformades med hjälp av intervention mapping, d.v.s. ett sätt att organisera och föra ut hälsobudskap. Sex nyckelbudskap har genomsyrat interventionen: ät mer grönt, vatten som törstsläckare, mer fysisk aktivitet, god sömn, mindre TV-tid och mer tid barn-föräldrar tillsammans. Interventionen har skett som en samhällsintervention där kommunledning och skola varit de pådrivande i ett arbete att engagera kommunen på alla nivåer. En ingående manual beskriver hur interventionen genomförs. Partille har varit interventionskommun i Sverige. Där kommer interventionen att fortgå även efter själva Idefics projekttid är slut. Under 2009 till 2010 har en andra hälsoundersökning genomförts av alla barn i studien. Denna uppföljning kan belysa eventuell effekt av interventionen samt ge information om hur de olika mätningarna av barns hälsa varierar över tid. Vid denna andra kartläggning har drygt av de barnen som var med initialt medverkat. Sedan 2010 pågår sammanställningar av forskningsresultat. Idefics-studien kommer under 2012 fortsätta i ett nytt EU-finansierat projekt. Denna fortsättningsstudie heter Idefics-family och där kommer de barn som medverkat i Idefics samt deras familjer följas i ytterligare fem år beträffande hälsoläget. Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar Dangardt F, Volkmann R, Chen Y, Osika W, Mårild S, Friberg P. Reduced cardiac vagal activity in obese children and adolescents. Clin Physiol Funct Imaging 2011 Mar;31(2): Peplies J, Günther K, Bammann K, Fraterman A, Russo P, Veidebaum T, Tornaritis M, Vanaelst B, Mårild S, Molnár D, Moreno LA, Ahrens W; IDEFICS Consortium. Influence of sample collection and preanalytical sample processing on the analyses of biological markers in the European multicentre study IDEFICS. Int J Obes (Lond) 2011 Apr;35 Suppl 1:S Tubić B, Magnusson P, Swolin-Eide D, Mårild S; IDEFICS Consortium. Relation between bone mineral density, biological markers and anthropometric measures in 4-year-old children: a pilot study within the IDEFICS study. Int J Obes (Lond) 2011 Apr;35 Suppl 1:S Sioen I, Goemare S, Ahrens W, De Henauw S, De Vriendt T, Kaufman JM, Ottevaere C, Roggen I, Swolin-Eide D, Tubić B, Vyncke K, Mårild S; IDEFICS Consortium. The relationship between paediatric calcaneal quantitative ultrasound measurements and dual energy X-ray absorptiometry (DXA) and DXA with laser (DXL) as well as body composition. Int J Obes (Lond) 2011 Apr;35 Suppl 1:S

59 De Henauw S, Verbestel V, Mårild S, Barba G, Bammann K, Eiben G, Hebestreit A, Iacoviello L, Gallois K, Konstabel K, Kovács E, Lissner L, Maes L, Molnár D, Moreno LA, Reisch L, Siani A, Tornaritis M, Williams G, Ahrens W, De Bourdeaudhuij I, Pigeot I; IDEFICS Consortium. The IDEFICS community-oriented intervention programme: a new model for childhood obesity prevention in Europe? Int J Obes (Lond) 2011 Apr;35 Suppl 1:S Ahrens W, Bammann K, Siani A, Buchecker K, De Henauw S, Iacoviello L, Hebestreit A, Krogh V, Lissner L, Mårild S, Molnár D, Moreno LA, Pitsiladis YP, Reisch L, Tornaritis M, Veidebaum T, Pigeot I; IDEFICS Consortium. The IDEFICS cohort: design, characteristics and participation in the baseline survey. Int J Obes (Lond) 2011 Apr;35 Suppl 1:S3-15. Stomfai S, Ahrens W, Bammann K, Kovács E, Mårild S, Michels N, Moreno LA, Pohlabeln H, Siani A, Tornaritis M, Veidebaum T, Molnár D; IDEFICS Consortium. Intra- and inter-observer reliability in anthropometric measurements in children. Int J Obes (Lond) 2011 Apr;35 Suppl 1:S Bammann K, Sioen I, Huybrechts I, Casajús JA, Vicente-Rodríguez G, Cuthill R, Konstabel K, Tubić B, Wawro N, Rayson M, Westerterp K, Mårild S, Pitsiladis YP, Reilly JJ, Moreno LA, De Henauw S; IDEFICS Consortium. The IDEFICS validation study on field methods for assessing physical activity and body composition in children: design and data collection. Int J Obes (Lond) 2011 Apr;35 Suppl 1:S Hense S, Barba G, Pohlabeln H, De Henauw S, Marild S, Molnar D, Moreno LA, Hadjigeorgiou C, Veidebaum T, Ahrens W. Factors that influence weekday sleep duration in European children. Sleep 2011 May 1;34(5): Verbestel V, De Henauw S, Maes L, Haerens L, Mårild S, Eiben G, Lissner L, Moreno LA, Frauca NL, Barba G, Kovács E, Konstabel K, Tornaritis M, Gallois K, Hassel H, De Bourdeaudhuij I. Using the intervention mapping protocol to develop a community-based intervention for the prevention of childhood obesity in a multi-centre European project: the IDEFICS intervention. Int J Behav Nutr Phys Act 2011 Aug 1;8:82. Järvholm K, Olbers T, Marcus C, Mårild S, Gronowitz E, Friberg P, Johnsson P, Flodmark CE. Short-term psychological outcomes in severely obese adolescents after bariatric surgery. Obesity (Silver Spring) 2011; Oct 13 [Epub ahead of print]. Övrigt Konferensbidrag Olafsdottir S, Eiben G, Prell H, Hense S, Lissner L, Mårild S, Reisch LA, Berg C. Lower consumption of soft drinks among children with parents who limit tv.commercials. Annals of Nutrition & Metabolism, 58(3), 173. The 11th European Nutrition Conference Publications and Disseminations by Lucia A. Reisch ( ). 57

60 Barnmedicin Utvärdering av immunförsvar, endokrina funktioner och munhälsa som led i vårdprogram för personer med 22q11-deletionssyndrom samarbetsprojekt mellan specialistteam och habilitering Huvudman Sólveig Óskarsdóttir solveig.oskarsdottir@vgregion. se Medarbetare Gunnar Braathen Jovanna Dahlgren Anders Fasth Vanda Friman Gunilla Klingberg Magnus Landgren Finansiärer FoU Västra Götaland 22q11-deletionssyndromet (22q11DS) är ett vanligt medfött missbildningssyndrom. Cirka en av nyfödda drabbas. Många missbildningar ingår t.ex. hjärtfel, gomspalt, underutveckling av bräss, bisköldkörtlar och tänder. Symtom är bl. a. tal- och språksvårigheter, inlärningssvårigheter, beteendeavvikelser, infektionsproblem och ökad förekomst av karies och autoimmuna sjukdomar. Kunskapen om syndromet är relativt ny. I Västra Götalandsregionen känner vi i dag till drygt 100 personer med 22q11DS. Diagnosen har ställts i olika åldrar. Många har hamnat illa i vården på grund av att de tvingas söka hos många specialister, som ofta inte har kunskap om syndromet och saknar nödvändig helhetssyn och därför bara ser de problem som berör den egna specialiteten. Ett 22q11-specialistteam har funnits i Göteborg sedan Patienterna kräver mycket sjukvård och specialistteamet, sjukhusen i regionen, habiliteringen och öppenvården samarbetar. Trots ökad kunskap om syndromet de senaste åren, är det idag osäkert vad flera av de avvikelser som rapporteras har för betydelse och vilka risker de innebär för framtida sjukdom. Särskilt gäller detta avvikelser i immunförsvaret och bisköldkörtelfunktionen. Kunskap om naturalförloppet av dessa funktioner saknas. Projektet avser att studera funktionshinder på grund av påverkan på bräss, bisköldkörtlar och munhåla samt tillväxtavvikelser med mål at ge riktlinjer till de inom vården som möter personer med 22q11DS. För att optimera vården av patienterna kommer vi att samordna samarbetet mellan 22q11DS-specialistteamet och habiliteringen med kunskapsöverföring till habiliteringen i syfte att ge habiliteringen ett större ansvarstagande för patienterna. Studien innefattar: 1. Utredning av immunförsvaret och sambandet mellan immunologiska avvikelser, infektionsproblem och autoimmuna sjukdomar. 2. Bisköldkörtelfunktionen utreds med blodprover och funktionella tester för att undersöka sambandet mellan symptom och eventuella avvikelser i kalkomsättningen. 3. Vidare kommer tillväxtavvikelser och bakomliggande endokrina orsaker att studeras. 4. Den odontologiska utredningen innefattar kliniska undersökningar av munhälsa och salivfaktorer som IgA och bakterier i saliv. Effekter av insatta förebyggande åtgärder efter utredning av tandläkare i specialistteamet kommer också att utvärderas. Ökad kunskap och förståelse om immunförsvaret, bisköldkörtelfunktion, tillväxt och munhälsa hos personer med 22q11DS ger oss möjlighet att utarbeta adekvata och kostnadseffektiva riktlinjer avseende utredningar, uppföljning och behandling. 58

61 Evidensbaserat omhändertagande leder till bättre vård och kan på sikt förhoppningsvis förebygga sekundära skador orsakade av felaktigt eller inget omhändertagande. Strukturerat samarbete mellan specialistteamet och habilitering samt tidiga habiliteringsinsatser ger bättre utvecklingsmöjligheter och vård av personer med 22q11DS samt bättre utnyttjande av sjukvården. Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar Bassett AS, McDonald-McGinn DM, Devriendt K, Digilio MC, Goldenberg P, Habel A, Marino B, Oskarsdottir S, Philip N, Sullivan K, Swillen A, Vorstman J; International 22q11.2 Deletion Syndrome Consortium. Practical guidelines for managing patients with 22q11.2 deletion syndrome. J Pediatr 2011 Aug;159(2):332-9.e1. Borte S, Wang N, Oskarsdóttir S, von Döbeln U, Hammarström L. Newborn screening for primary immunodeficiencies: beyond SCID and XLA. Ann N Y Acad Sci 2011 Dec;1246(1):

62 Barnmedicin Genetiska, immunologiska och mikrobiella faktorer vid inflammatoriska tillstånd i mag-tarmkanalen Genetical, immunological and microbial determinants of inflammatory disorders in the gastro-intestinal tract Huvudman Robert Saalman [email protected] Medarbetare Rikard Arkel Henry Ascher Gita Gail * Audur Gudjónsdóttir Carola Kullberg-Lindh Marianne Malmquist * Tom Nicolajsen Susanne Schmidt * Doktorand Finansiärer ALF FoU Västra Götaland TUA Göteborg Frågeställning Projektets mål är att studera genetiska, immunologiska och mikrobiella orsaker till inflammatoriska sjukdomar i mag-tarmkanalen hos barn såsom celiaki, inflammatorisk tarmsjukdom (IBD) och födoämnesallergi. 1. Celiaki-studier a) Genetiken vid celiaki Vi studerar genetiska faktorers betydelse för celiakisjukdomen. Vi analyserar vilka gener som uttrycks i blodet och tarmslemhinnan hos barn med celiaki. Vi har hittills samlat ett unikt patientmaterial bestående av 380 familjer med celiaki och håller nu på med insamlingen av tunntarmsbiopsier och blodprover. Det stora patientmaterialet gör att vi kan identifiera väsentliga gener av betydelse för celiakisjukdomen; vårt material är ett av de största i världen. Patienterna rekryteras på DSBUS gastroenhet och de genetiska analyserna utförs vid Göteborg Genomics Core Facility i samarbete med molekylärgenetiker Med. dr. Åsa Torinsson. Preliminära resultat Generna DQ2 och DQ8 förekommer hos 95% av barnen med celiaki. Vi finner att DQ2-negativa och DQ2-positiva celiakipatienter skiljer sig avseende klinisk bild och att de DQ8-positiva patienterna oftare har associerade autoimmuna sjukdomar. Vi har identifierat ett antal starka kandidater till riskgener för celiaki dessa ligger på olika kromosomer, kodar för proteiner som ingår i samma gensignalväg. b) Studie av tarmflorans sammansättning och immunreaktivitet vid celiaki I samarbete med Prof. Agnes Wold och Med. Dr. Sophia Östman, Avd. för infektionssjukdomar studeras tarmflorans sammansättning och T-cellernas aktiveringsmönster vid nydebuterad celiaki. Totalt kommer 60 barn att inkluderas i samband med att de söker till gastroenheten vid DSBUS för misstänkt celiaki. Barn som visar sig ha celiaki jämförs med dem som uppvisar liknande symptom, men som inte har inflammation i tarmslemhinnan (så kallade sjuka kontroller ). Vi undersöker också de antigen-presenterande cellerna i slemhinnan avseende förmågan att omvandla naiva T-celler till regulatoriska T-celler (som uttrycker markörerna FOXP3 och CTLA-4). Tarmfloran analyseras med kvantitativ odling, samt med DNA-baserad teknik (T-RFLP, terminal restriction length fragment polymorphism) för ickeodlingsbara bakterier. Blodlymfocyter analyseras med flödescytometri för kvantifiering av olika cellpopulationer och deras aktiveringsgrad och uttryck av molekyler som styr deras vandring till tarm-slemhinnan. 60

63 Studien ingår i ett doktorandprojekt där barngastroenterolog Marianne Malmquist som redan är verksam i projektet kommer att doktorandanmälas våren Inklusion av totalt 60 barn med och utan celiaki pågår. 2. Studier av orsak och sjukdomsförlopp vid inflammatorisk tarmsjukdom a) Studie av tarmflorans sammansättning och immunreaktivitet vid inflammatorisk tarmsjukdom (IBD- inflammatory bowel disease) Tarmflorans sammansättning jämförs mellan barn med nydebuterad IBD och barn med liknande symptom, men utan inflammation i tarmslemhinnan. Barnen inkluderas vid inläggning på DSBUS för utredning av misstänkt IBD. Tarmflorans sammansättning och blodlymfocyternas aktiveringsgrad och andra markörer analyseras som beskrivits ovan för celiaki och förmågan hos antigenpresenterande dendritiska celler från tarmslemhinnan undersöks avseende deras förmåga att inducera omvandling av naiva T-celler (från blodet) till regulatoriska T-celler. Samtliga patienter inkluderas, utreds, följs och kartläggs avseende demografiska data, klinisk sjukdomsbild inkluderande inflammationsgrad/utbredning) och omgivningsfaktorer vid gastroenheten och analys av tarmflora och immunaktivering sker i samarbete med Agnes Wolds forskargrupp vid avdelningen för infektionssjukdomar. Preliminära resultat Hittills har sammanlagt 72 från barn med IBD (ulcerös kolit och Crohns sjukdom) samt matchande symptombärande och friska kontroller inkluderats. Våra resultat visar att det föreligger en förändrad tarmflora hos barn med ulcerös kolit, framför allt en reduktion av anaeroba, Gram-positiva bakterier såsom klostridier och bifidobakterier. Vid analys med flödescytometri framkommer att barn med Crohns sjukdom har reducerat antal minnes-b-celler, vilket tyder på att de har en bristande immunologisk mognad, kanske beroende på bristfällig exponering för mikrober under barndomen. b) Tarminflammationens hämning av benmineraliseringen Barn och ungdomar med IBD riskerar att få hämmad benmineralisering, med negativa effekter på längdtillväxt och bentäthet. Vi följer bentäthetsutvecklingen hos ungdomar med IBD med hjälp av DEXA (dual-energy X-ray absorpiometry) och högupplösande pqct (peripheral quantitative computed tomography). Studierna utförs i samarbete med Prof. Dan Mellström och Mattias Lorentzon, osteoporosmottagningen, Sahlgrenska sjukhuset. Blodprov analyseras avseende serotoninkoncentration i frusen plasma (RIA-metod) för att studera serotoninets effekt på benmognaden. I denna populationsbaserade longitudinella studie avseende bentäthet och associerad immunreaktivitet i blodet ingår 126 patienter med IBD (ulcerös kolit n= 75, Crohns sjukdom n= 37, oklassificerbar kolit 14), vilket är ett stort material i en internationell jämförelse. Barngastroenterolog Susanne Schmidt har nyligen disputerat inom projektet där hon fortfarande är aktiv. Preliminära resultat Vid uppföljning av bentätheten longitudinellt finner vi indikationer på att de äldsta IBD-ungdomarna har potential att hämta upp den bentäthet som förlorats under den aktiva sjukdomsperioden. Således fortsätter de, till skillnad från friska ungdomar, att mineralisera sitt skelett även efter att de slutat växa på längden, vilket är ett helt nytt fynd från vår forskargrupp. Vidare finner vi att pojkar med Crohns sjukdom har reducerad muskelmassa i de sena tonåren jämfört med friska pojkar i motsvarande ålder. c) Immunmekanismer som orsakar Crohn-relaterad OFG Vi studerar en intressant inflammatorisk förändring i munslemhinnan - orofacial granulomatos (OFG) för att kartlägga bakomliggande immunmekanismer. Sjukdomen kan förekomma isolerat, eller kombinerat med Crohns sjukdom. Biopsier från mun- och tarmslemhinna analyseras immunhistokemiskt och blodprover analyseras avseende cytokiner och autoantikroppar (samarbete med Med. Dr. Sofia Östman, Avd. för infektionssjukdomar). Patienterna undersöks med avseende på sensibilisering mot födoämnen med RAST- och patchtest. Alla Crohn-patienter på DSBUS följs upp regelbundet för att tidigt upptäcka munhåleförändringar såsom OFG. Den oral-medicinska delen i projektet genomföres i samarbete med Prof. Mats Jontell, kliniken för oral medicin, Odontologen. Tandläkare Gita Gail är doktorand i projektet. Inklusion i studien pågår vid gastroenheten och hittills har ett 25-tal patienter inkluderats. 61

64 3. Studie av nytt inflammationstillstånd i munhålan hos levertransplanterade barn Med hjälp av vårt strukturerade uppföljningsprogram av organtransplanterade barn har vi upptäckt ett nytt kliniskt tillstånd som framför allt uppträder hos levertransplanterade barn som utsätts för immunhämmande behandling. Vi kallar tillståndet OML oral mucosal lesions, förändringarna liknar dem man ser vid OFG, men uppvisar också vissa karakteristika. Vi beskrev dessa förändringar som första grupp i världen och avser nu att kartlägga deras naturalförlopp och de underliggande immunmekanismerna. Biopsier och blodprover analyseras på samma sätt som beskrivits ovan för OFG. Preliminära resultat: Hittills har 12 av våra organtransplanterade patienter utvecklat OML. De karakteristiska munhåleförändringarna kännetecknas av kronisk inflammation med ökad mängd lymfocyter och eosinofila granulocyter i slemhinnan. Man ser ökad mängd CD1-positiva dendritiska celler och en ansamling av CD20- positiva dendritiska B-celler direkt under epitelet. Denna bild liknar den som tidigare finns beskriven vid OFG. Flera av barnen med OML är sensibiliserade mot födoämnen såsom mjölk, ägg, vete, råg, fisk och soja. I blodet ser vi reducerat antal FoxP3+ regulatoriska T-celler, men höga nivåer av CTLA-4+ T-celler. Vi ser också att en låg nivå av regulatoriska T-celler i blodet korrelerar till graden av sensibilisering mot födoämnen, mätt med RAST. 4. Födoämnes-inducerade eosinofila tillstånd i mag-tarmkanalen Eosinofil esofagit är ett tillstånd som kännetecknas av ansamling av stora mängder eosinofila granulocyter i matstrupens slemhinna. Tillståndet har beskrivits relativt nyligen hos barn och dess orsak är okänd, men många av patienterna har samtidig födoämnesallergi. Närbesläktade tillstånd är eosinofil entero-kolit, vilket innebär ansamling av eosinofiler i tarmslemhinnan; även här är orsaken okänd. Vi vill undersöka de bakomliggande orsakerna och immunologiska mekanismerna vid eosinofil esofagit. Såväl barn från Drottning Silvias barn- och ungdomssjukhus som barn- och ungdomskliniken NÄL kommer att ingå i studien. Målsättningen är att inkludera 40 barn med eosinofil esofagit, 20 barn med eosinofil enterokolit samt 20 barn med refluxesofagit. Studien genomföres i samarbete med Prof. Christine Wennerås, Avd för infektionssjukdomar, Sahlgrenska akademin. Studien är i uppstartsfas och planeras som ett blivande doktorandprojekt. Summary The main aim of our research is to study disease mechanisms of gut inflammation disorders. Specific aims: 1) Celiac disease: To investigate genes and intestinal microbiota abnormalities involved in celiac disease. 2) Inflammatory bowel disease (IBD): To investigate a) the role of the gut flora and the interaction with the immune system in IBD b) bone mineral density and related factors. 3) Liver transplantation: Characterization of a new OFG-resembling syndrome. 4) Food-induced inflammation: mechanisms behind the development of allergy / immunological tolerance. Methods: 1) SNP- and haplotype analyses of candidate areas, esp. 5q32. mrna expression study in intestinal biopsies. Genetical findings are correlated to clinical data. 2 a) The correlation between clinical picture and the gut flora, immunological parameters and gene expression. b) Bone density analyses and correlations to clinical picture. 4) Characterization of gut flora by culture and genetic methods. Applications: Increased understanding of disease mechanisms behind gut inflammation can contribute to new strategies for prophylaxis and treatment. Improved diagnostic methods may lead to decreased morbidity and better survival. Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar Elfvin A, Göthberg G, Lönroth H, Saalman R, Abrahamsson H. Temporary percutaneous and permanent gastric electrical stimulation in children younger than 3 years with chronic vomiting. J Pediatr Surg 2011 Apr;46(4):

65 Lindberg E, Adlerberth I, Matricardi P, Bonanno C, Tripodi S, Panetta V, Hesselmar B, Saalman R, Aberg N, Wold AE. Effect of lifestyle factors on Staphylococcus aureus gut colonization in Swedish and Italian infants. Clin Microbiol Infect 2011 Aug;17(8): Nowrouzian FL, Dauwalder O, Meugnier H, Bes M, Etienne J, Vandenesch F, Lindberg E, Hesselmar B, Saalman R, Strannegård IL, Aberg N, Adlerberth I, Wold AE, Lina G. Adhesin and superantigen genes and the capacity of Staphylococcus aureus to colonize the infantile gut. J Infect Di Sep 1;204(5): Pågående doktorandprojekt Huvudhandledare Marianne Malmquist. Mikrober och immunmekanismer vid inflammatoriska tillstånd i mag-tarmkanalen med fokus på celiaki och inflammatorisk tarmsjukdom. Bihandledare Gita Gail [Huvudhandledare: Prof Mats Jontell, Inst för Odontologi]. Granulomatösa sjukdomar i oro-gastro-intestinal kanalen. 63

66 Barnmedicin Huvudman Birgitta Strandvik Medarbetare Mohammed Ali *1 Bernt Alm Kristina Bry Yun Chen Jovanna Dahlgren Frida Dangardt Eleni Doumanis Susanne Eriksson Peter Friberg Chiara Gabbi 2 Britt Gabrielsson Malin Garemo Anders Lindblad Elisabeth Lindholm 1 Cristina Lundqvist-Persson Asim Maqbool 3 Dan Mellström Beheshteh Olang *1 Charlotte Palme-Killander 1 Vilborg Pálsdóttir * Yongmei Peng 4 Karl-Göran Sabel Virginia Stallings 3 Aliye Uc 5 Anna Wickman-Tordby Peter Witters 6 Agneta Yngve 1 * Doktorand 1 Karolinska Instiutet, Stockholm 2 Houston, USA 3 Philadelphia, USA 4 Shanghai, Kina 5 Iowa, USA 6 Bryssel, Belgien Programmering i nyföddhetsperioden för sjukdomar senare i livet en orsak till fetmaepidemin och andra sjukdomar. Translationella studier av fettomsättningens betydelse för utveckling av metabolt syndrom. Studier om cystisk fibros Neonatal programming one cause of the rapid increase of obesity and other diseases worldwide. Experimental and clinical long-term studies of lipid metabolomics as epigenetic factors for the development of the metabolic syndrome. Studies in Cystic fibrosis Ökningen av livsstilssjukdomar sker globalt, även i länder som är i utvecklingsfas. Samtidigt ökar kostnaderna i västvärlden för följdsjukdomar av fetma och fetmaoperationer ökar och tar därvid resurser från annan sjukvård. Allmänna kostregler och fysisk aktivitet spelar roll, men egentlig förklaring till fetmaepidemin har hittills inte kunnat fastställas. Ekonomiska intressen har förhindrat uppföljning av betydelsen av de stora världsomfattande förändringar som skett i kvalitén på fettintag, och som löper parallellt med utbredningen av fetmaepidemin. Stor oenighet råder avseende betydelsen av mättat fett kontra fleromättat fett, speciellt världens fettintag avseende den ökade kvoten av omega 6/omega 3 fettsyror, för den pågående sjukdomsutvecklingen. Vår hypotes är att livsstilssjukdomarna kan programmeras genom felaktig komposition av fett till den gravida modern eller under tidig neonatalperiod. Våra studier syftar till att belysa olika aspekter på detta problem, dels genom tvärsnittsstudier, uppföljande kohortstudier av barn och genom experimentella studier på djur. Dessutom studeras den förändrade fettmetabolismen vid cystisk fibros (CF) och dess inflytande på patofysiologin. 1.Fettkvaliténs betydelse i nyföddhetsperioden för normal utveckling och senare sjukdom hos barn 1.1. Mödrars födointag och fettsammansättning av bröstmjölk, moderns och barnets fettsyramönster i serum phospholipider har studerats på en kohort av prematura barn, som följts till fem års ålder med avseende på neurologisk utveckling och metabola markörer. Två arbeten är publicerade, och ett accepterat för publicering avseende korrelationerna mellan moderns och barnets tidiga fettsyraprofil och barnens utveckling vid 3, 6, 10 och 18 månaders ålder. Arbeten färdigställes nu avseende resultat av uppföljning metaboliskt vid fyra års ålder och neurologiskt vid fem års ålder (samarbete med Skaraborg och Borås) Två kohorter av fullgångna barn följs i Kina från distrikt med högt resp. snarast obefintligt fiskintag. Bröstmjölken har analyserats vid fem och 42 dgr samt vid fyra månader och relateras till barnens utveckling vid 18 månader och fyra år. Två arbeten är publicerade och fyraårsuppföljningen pågår På analogt sätt har bröstmjölk undersökts från två liknande kohorter i Iran och barnen har hittills följts till ett års ålder. Vid sex månader erhölls skillnader i tillväxt som kan relateras till fettsyrakoncentrationen i tidig bröstmjölk. Två manustkript publicerade, och ytterligare två resubmittade (i samarbete med inst för biovetenskap och nutrition vid Karolinska Institutet). Doktorand har disputerat under året, men uppföljning av barnen pågår I en stor uppföljningsstudie i Halland avseende tillväxt av friska barn (huvudansvarig docent Jovanna Dahlgren) har fettsyror analyserats i plasma och bröstmjölk vid olika åldrar under första levnadsåret. 64

67 Barnmedicin Finansiärer ALF Erica Lederhausens Stiftelse Kungliga Vetenskaps- & Vitterhetssamhället i Göteborg Magnus Bergvalls Stiftelse Riksförbundet Cystisk Fibros Stiftelsen Drottning Silvias Jubileumsfond 1.5 I en studie från Borås har vi jämfört bank mjölk och prematurrmjölk avseende fettsyra koncentrationer, eftersom prematurer ofta erbjuds denna mjölk när otillräcklig mjölk finns hos mödrarna. Det var större variationer i fettsyramönstret mellan givarmödrar än vad som relaterade till tiden för laktation, men genomgående var koncentrationerna av de viktiga långkedjade fettsyrorna signifikant lägre i den s.k. bankmjölken. Speciellt nervonsyra, viktig för myeliniseringen, var sjufalt för låg i givarmjölk jämfört med den mjölk som var avsedd för prematura. Studien visade tydligt att bankmjölk bör supplementeras för att motsvara det prematura barnets behov av fettsyror. Manuskript insänt för publicering Lipidanalyser av pons från barn med SIDS har analyserats i samarbete med docent Bernt Alm. Små men signifikanta skillnader ses mot kontroller. Resultaten stöder av andra gjorda fynd att prostaglandin E2 syntesen är ökad. Analys pågår för genetisk bestämning av enzymer i fettmetabolismen. 2. Longitudinell studie av friska barn avseende kost och hälsa 2.1. En kohort av friska fyraåringar har undersökts med avseende på nutrition och hälsa (Malin Garemo avhandling GU 2006) och manuskript har under året sammanställts och kompletterats avseende kroppssammansättning och bentäthet. Denna kohort har också följts upp vid åtta års ålder och kompletterats att omfatta även tvärsnittsstudie vid denna ålder avseende samma markörer som vid fyra års ålder (Susanne Eriksson avhandling GU 2009). Etiskt tillstånd har erhållits för att följa denna kohort vid års ålder, för vilken planering pågår, och ett samarbete har inletts med Lauren Lissners grupp. 3. Interventionsstudier vid fetma 3.1. En kohort av barn till feta mödrar i jämförelse med normalviktiga och feta mödrar, som accepterat ett interventionsprogram under graviditeten, har följts till ett års ålder med antropometri i förhållande till fettsyramönstret i bröstmjölk vid tre och tio dagar samt en och två månader postnatalt. Vi får signifikanta skillnader i bröstmjölkens sammansättning mellan feta och normalviktiga mödrar och intervention med diet och fysisk aktivitet minskar skillnaden till normalviktiga. Ingen skillnad förelåg i födelseparametrar hos barnen och ingen skillnad av BMI vid ett års ålder. Manuskript insänt för publicering. Dessa barn följs nu ytterligare (i samarbete med Danderyds sjukhus, Stockholm). Ingår i doktorandprojekt Vi har behandlat en grupp feta barn med omega-3 fettsyror eller placebo under 2 x 3 månader i en dubbelblind randomiserad cross-over studie. Vi har därvid kunnat visa att samtidigt med en sänkning av omega 6/omega 3 kvoten förbättrades inflammatoriska markörer, kärldistensibiliteten och hos flickorna även insulinkänsligheten trots att inte vikten påverkades. Ett manuskript är publicerat och ett är accepterat. Ytterligare material finns från denna studie (fett och muskelbiopsier) för analys och sammanställning. 4. Fettmetabolismen vid cystisk fibros 4.1. I ett samarbete med Philadelphia har fettsyramönstret hos CF-patienter relaterats till den kliniska symptomatologin. Två arbeten är publicerade, och ett insänt för publicering Lipidmönstret undersöks för olika lipidklasser, inklusive olika fosfolipider, i lever med HPLC och GLC från CF-patienter och från kontroller med frisk lever samt från patienter med NASH, med eller utan inflammation. Sig- 65

68 nifikanta skillnader föreligger, där CF skiljer sig från övriga grupper. Arbetet är under sammanställning I ett samarbete med Iowa har påbörjats analyser av plasmaprover och leverbiopsier från grisar med CF (KO och df508/508, inkl heterozygoter) på motsvarande sätt som under 4.2. Preliminära resultat indikerar liknande skillnader som hos patienterna, både för KO och df508/508 grisar. Arbetet kompletteras med immunohistologi. På grund av att mitt laboratorium under året tvingades stänga har motsvarande studier på vessla inte fullföljts I samarbete med forskare i Houston har studier inletts att undersöka LXRβ och LXRα receptorer i lever från patienter med CF, eftersom i LXRβ-KO djur påvisats en klinisk bild som starkt påminner om cystisk fibros. Preliminära resultat är mycket intressanta och studien kommer att utökas med immunohistologi. 5. Djurexperimentella studier 5.1. Vi har tidigare visat i en serie arbeten (och avhandling M Korotkova 2002) att avkomman till råttor som enbart under senare hälften av graviditeten och under amningen fick olika kvoter av omega-6/omega-3 fettsyror, alternativt fick en kost utan dessa fettsyror, utvecklade olika sjukdomar i vuxen ålder (allergi, benskörhet, metabolt syndrom). Vi har nu studerat en musmodell där mödrarna enbart under amningen fått en kost utan essentiella fettsyror (enbart mättat fett) och därvid följt avkomman till vuxen ålder avseende tillväxt, kroppssammansättning, levermetabolism, muskelmetabolism och glykosinsulinhomeostas. I en serie har vi också jämfört inverkan av denna kost given enbart under senare del av graviditeten, ej under amningen. Våra resultat visar att vi får en kvarstående påverkan på genexpressionen av transkriptionsfaktorer och vissa gener involverade i fettmetabolismen och i energiomsättningen i såväl lever som fettväv och i begränsad grad även i muskel. Fettsyramönstret visar kvarstående förändringar i vävnaderna hos det vuxna djuret trots 22 v med normalkost. Trots provokation med högfettskost i vuxen ålder kan inte de djur vars mödrar enbart fått mättat fett under amningen utveckla fetma. De har också en bättre glykostolerans både på standard- och på högfettskost jämfört med kontroller. Motsvarande förändringar erhålles inte hos avkomman till de djur som enbart fick den mättade kosten under graviditeten, där resultaten mer liknade de vi fann hos råttorna. Tre arbeten är publicerade under året, och doktoranden disputerat Fettsyraanalyser har utförts på lunga på IL-1 KO möss (huvudansvarig prof Kristina Bry) och korrelerats till utvecklingen av lungskada. Dessa arbeten är under sammanställning. Summary Cohort studies in newborn infants from different parts of the world with different dietary habits are followed regarding the relation between fatty acid composition in breast milk and the development of growth, motor, mental and metabolic functions. We have found that the early development of the premature infants (up to 18 months of corrected age) is influenced by the fatty acid composition in breast milk and early plasma. In healthy four- and eight-year-old children in Sweden a high intake of saturated fat was inversely correlated to BMI, suggesting other factors seem to have more important influence on anthropometry. The quality of fat intake, i.e. the concentrations of omega-6 and omega-3, and the carbohydrate intake seemed more of importance influencing the parameters studied. Studies in obese mothers have shown significant differences in fatty acid contents and in the levels of polyamines, all factors of importance for healthy development. Animal studies indicate that low levels of essential fatty acids in the neonatal period might prevent later obesity and gain a lean body composition and high glucose tolerance, all factors which are in contrast to the general human development today and therefore of interest to further investigate. Studies are in progress to further elucidate the fatty acid abnormality in CF both in patients and animal models. 66

69 Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar Pincikova T, Nilsson K, Moen IE, Karpati F, Fluge G, Hollsing A, Knudsen PK, Lindblad A, Mared L, Pressler T, Hjelte L, Finstad PL, Skrede B, Storrøsten OT, Hermansen NO, Lærum BN, Lindblad A, Strandvik B et al (Scandinavian Cystic Fibrosis Study Consortium). Inverse relation between vitamin D and serum total immunoglobulin G in the Scandinavian Cystic Fibrosis Nutritional Study. Eur J Clin Nutr 2011 Jan;65(1): Olang B, Naghavi M, Farivar K, Bastani D, Strandvik B, Yngve A. Optimal vitamin A and suboptimal vitamin D status are common in Iranian infants. Acta Paediatr 2011 Mar;100(3): Witters P, Libbrecht L, Roskams T, Boeck KD, Dupont L, Proesmans M, Vermeulen F, Strandvik B, Lindblad A, Stéphenne X, Sokal E, Gosseye S, Heye S, Maleux G, Aerts R, Monbaliu D, Pirenne J, Hoffman I, Nevens F, Cassiman D. Noncirrhotic presinusoidal portal hypertension is common in cystic fibrosis-associated liver disease. Hepatology 2011 Mar;53(3): Palsdottir V, Wickman A, Andersson N, Hezaveh R, Olsson B, Gabrielsson BG, Strandvik B. Postnatal deficiency of essential fatty acids in mice results in resistance to diet-induced obesity and low plasma insulin during adulthood. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids 2011 Mar-Apr;84(3-4): Palsdottir V, Wickman A, Strandvik B, Gabrielsson BG, Olsson B. Prenatal essential fatty acid deficiency in mice results in long-term gender-specific effects on body weight and glucose metabolism. Mol Med Report 2011 Jul- Aug;4(4): Palsdottir V, Olsson B, Borén J, Strandvik B, Gabrielsson BG. Postnatal essential fatty acid deficiency in mice affects lipoproteins, hepatic lipids, fatty acids and mrna expression. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids 2011 Sep- Oct;85(3-4): Strandvik B, Chen Y, Dangardt F, Eriksson S, Friberg P, Garemo M, Pickova J. From the Swedish to the Mediterranean diet and the omega-6/omega-3 balance. World Rev Nutr Diet 2011;102: Maqbool A, Strandvik B, Stallings VA. The skinny on tuna fat: health implications. Public Health Nutr 2011 Nov;14(11): Översiktsartiklar Debray D, Kelly D, Houwen R, Strandvik B, Colombo C. Best practice guidance for the diagnosis and management of cystic fibrosis-associated liver disease. J Cyst Fibros 2011 Jun;10 Suppl 2:S De Boeck K, Derichs N, Fajac I, de Jonge HR, Bronsveld I, Sermet I, Vermeulen F, Sheppard DN, Cuppens H, Hug M, Melotti P, Middleton PG, Wilschanski M, Amaral MD, Ballmann M, Becher C, Boerner S, Bot A, Barreto C, Castellani C, Davies J, de Nooijer R, de Rijke Y, Dodge J, Gallati S, Gloeckner J, Goubeau C, Healy F, Griese M, Hatziagorou E, Hjelte L, Jayaraj R, Leal T, Leonard A, MacSweeney R, Makukh H, Melotti P, Munck A, Naehrlich L, Peckham D, Regamy N, Renner S, Roussel D, Rowe S, Salomonsson S, Sands D, Schillers H, Schulz A, Schwarz M, Simmonds N, Sinaasappel M, Southern K, Stanke F, Strandvik B et al (ECFS Diagnostic Network Working Group; EuroCareCF WP3 Group on CF diagnosis). New clinical diagnostic procedures for cystic fibrosis in Europe. J Cyst Fibros 2011 Jun;10 Suppl 2:S Strandvik B. The omega-6/omega-3 ratio is of importance! Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids 2011 Dec;85(6): Strandvik B, Lundqvist-Persson C, Sabel K-G. Early behavior and development are influenced by the n-6 and n-3 status in prematures. OCL 2011; 6, Övrigt Colombo C, Debray D, Kelly D, Houwen R, Battezzati PM, Strandvik B. Response to the letter by Ooi et al. J Cyst Fibros 2011; Oct 19 [Epub ahead of print]. 67

70 Barnmedicin Barn 0-7 år med diabetes mellitus typ 1 (DU7) Familjens livskvalitet och hantering av kost, fysisk aktivitet och hypoglykemier Huvudman Frida Sundberg [email protected] Medarbetare Mette Axelsen ** Ulf Ekelund ** Anders Fasth * Gun Forsander ** * Huvudhandledare ** Bihandledare Finansiärer Barndiabetesfonden Diabetesfonden Drottning Silvias barn- & ungdomssjukhus Forskningsfond Inger Hultmans Fond Stiftelsen Samariten Studieplan och mål Det blir allt vanligare att barn insjuknar i diabetes före sju års ålder. Dessa barn insulinbehandlas med målet att nå optimal glykemisk kontroll. Syftet med detta är att undvika utvecklingen av diabetiska senkomplikationer. För att nå god glykemisk kontroll balanseras kost, insulindoser och fysisk aktivitet. Den mesta forskningen rörande samspelet och hanterandet av den dagliga balansakt som insulinbehandling innebär har gjorts på äldre barn och vuxna. Endast en mycket liten del av forskningen har rört de specifika problem som små barn med diabetes och deras familjer ställs inför. Det övergripande syftet är att hos små barn med diabetes mellitus typ 1 belysa samspelet mellan kost, fysisk aktivitet och olika sorters insulinbehandling. Denna studie består av fyra delprojekt med följande syfte/frågor: 1. Att tydliggöra hur familjer anpassar behandlingen till de stora variationer i matintag och fysisk aktivitet som är typiska under småbarnsåren. 2. Om små barn med diabetes är lika fysiskt aktiva som jämnåriga barn av samma kön 3. Att titta på strategier för matintag 4. Huruvida rädsla för hypoglykemier utgör ett hinder för fysisk aktivitet Diabetesdiagnos hos ett barn påverkar hela familjens livssituation och vi avser att mäta livskvalitet hos såväl barn som föräldrar. Under denna studie kommer vi att under ett år följa 45 barn yngre än sju år med diabetes mellitus typ 1. Under året görs två registreringar om vardera sex dagar med kontinuerlig vävnadsglukosmätning, samt registrering av kost, fysisk aktivitet och antal och svårighetsgrad av hypoglykemier. Under året som helhet följs HbA1c, hemmonitorering av p-glukos, och eventuella akuta diabeteskomplikationer (ketoacidos och grava hypoglykemier). Studiebarnen jämförs med vardera två friska kontroller avseende kost och fysisk aktivitet samt med det nationella barndiabetesregistret avseende glykemisk kontroll. 68

71 Barnmedicin Studier av benvävnaden hos barn vid hälsa och sjukdom Bone health in children Huvudman Diana Swolin-Eide Medarbetare Gunnar Braaten Jovanna Dahlgren Sverker Hansson Sophie Kilbrant Anna-Karin Kroksmark Per Magnusson Staffan Mårild Cecilia Pettersson Lennart Stigson Anna Svedlund Ann-Charlott Söderpalm Bojan Tubić Már Tulinius Barbro Westerberg Ann-Christine Åhlander Finansiärer Drottning Silvias barn- & ungdomssjukhus Forskningsfond Göteborgs Läkaresällskap Stiftelsen Promobilia Målsättningen med studierna är bl.a. att undersöka barn med olika sjukdomar som ger skelettpåverkan, och studera hormoners/tillväxtfaktorers effekter på skelettet. Vidare är det av största vikt att hitta bra, säkra metoder för att undersöka benkvalitén hos växande barn samt att hitta enkla markörer för skelettsjukdom och att identifiera riskpersoner som utvecklar låg bentäthet. Studierna sker som större samarbetsprojekt mellan olika forskargrupper och skall huvudsakligen genomföras på Drottning Silvias barn- och ungdomssjukhus i Göteborg. En stark och frisk benvävnad hos en växande kommande generation är av största vikt för att kunna förhindra folksjukdomen osteoporos i framtiden. 1. Utvärdering av en ny enkel bentäthetsmetod (DXL) i en pediatrisk population Studien avser att undersöka om häl-röntgenapparaten, DXL, kan vara en ny och enkel metod för att studera bentätheten hos barn och undersöka dess applicerbarhet vid sjukdom och hälsa. Projektet har skapat ett nytt, unikt normalmaterial på unga, friska barn i åldern två till nio år och värden från DXL har jämförts med värden från vanlig DXA. Vidare följs barnen under tre år för att undersöka hur bentätheten ändras med stigande ålder och vilka som får frakturer. 2. Studier kring bentäthet/benmarkörer vid vibrationsbehandling vid Duchennes muskeldystrofi (DMD) och barn med svåra rörelsehinder Pojkar med DMD som ofta medicinerar med kortison har jämförts med en ålders- och könsmatchad frisk grupp avseende bentäthet, muskelfunktion, benmarkörer och tillväxtfaktorer. DMD gruppen har nu studerats tvärsnittsmässigt samt följts longitudinellt under fyra års tid avseende dessa parametrar och målet är att prospektivt undersöka hur skelettet utvecklas under fyra år vid Duchennes muskeldystrofi och jämföra denna utveckling med utvecklingen hos en grupp med Beckers muskeldystrofi (defekt i samma gen, men med mildare kliniskt sjukdomsförlopp). Vibrationsbehandling har genomförts hos ett fåtal DMD patienter samt hos barn och ungdomar med svåra rörelsehinder för att undersöka effekt på muskel och skelett (mätt med DXA, DXL och pqct) och muskulatur samt att effekter på IGF-I nivåer följs hos denna grupp. 3. Kronisk njurinsufficiens och benhälsa hos barn och ungdomar Barn med kronisk njurinsufficiens löper risk att utveckla skelettförändringar med risk för benskörhet och försämrad tillväxt. Idag saknas erfarenhet i Sverige hur dessa barn mår i sitt skelett, vilken maximal bentäthet de når under puberteten och hur man skall kunna hjälpa dem för att motverka läkemedelsbiverkningar. Vi undersöker bentäthet och skelettålder hos barnen, hur förloppet är under fem års tid, och om någon faktor i blodet kan förutsäga och hitta riskindivider för låg bentäthet i longitudinella studier. Vidare studeras kosten, aktivitetsgrad, hormonnivåer, tillväxtfaktorer och skelettomsättningen med 69

72 blodprover. Om deras maximala benmassa under puberteten är lägre kan man anta att dessa patienter på lång sikt lättare kommer att utveckla benskörhet senare i livet och att tidig behandling under barn- och ungdomsåren är viktigt för att motverka detta. 4. Nivåer av IGF-I och relation till benmassa hos prematurfödda barn Vi har undersökt prematurfödda barn avseende benmarkörer, bentäthet och IGF-1 nivåer när de föddes och vid fyra års ålder. Bentätheten skall jämföras med friska kontroller i samma ålder. Detta för att studera om vi hittar samband mellan bentäthet vid fyra års ålder, tillväxt och nivåer av tillväxtfaktorer vid födseln. 5. Studier kring ALP och FGF-23 Alkaliskt fosfatas är ett enzym som bildas från benbildande celler i skelettet. Vilka former av ALP som bildas i olika delar i skelettet, i förhållande till ålder på patienten och sjukdom, är ej känt varför vi studerar detta. Våra resultat visar att en ny form av enzymet B1x, även finns hos njursjuka barn och inte bara njursjuka vuxna. Förhoppningsvis kan detta vara en markör i blodet för skelettsjukdom. Studierna kring ALP kan också lära oss mer om hur skelettet nybildas och repareras. Vidare har vi studerat sambandet mellan grad av njurinsufficiens, bentäthet och den nya faktorn från skelettet, Fibroblast-growth factor 23, (FGF-23) som är en ny regulator av fosfatmetabolismen. 6. Studier kring fetma och anorexia nervosa i relation till bentäthet Fetma och antropometriska data ska studeras hos barn i relation till bentätheten. Benmarkören osteocalcin och adipocytokiner såsom adiponektin har studerats hos fyraåringar. Vi har visat att adiponektin är inverst korrelerat till benmassa. Planering pågår kring studier avseende osteocalcin och anorexia nervosa. Summary Bone tissue of children in health and disease will be studied. Much of the focus of bone tissue has been devoted to adults. It is of great importance to carry out research in the field of pediatrics where one is able to intervene earlier or increase quality of life for many more years. An increased knowledge of children s bone health, both in health and disease, can in the future prevent growth problems and minimize the side effects of pharmaceutical strategies such as glucocorticoids or of diseases such as CKD. It is of great importance to find new non-invasive clinical markers for bone diseases and to achieve new, fast with low radiation and reliable bone measurement techniques for children. Strong and healthy bone tissue in a growing generation of children will help to avoid osteoporosis in the future. Vetenskaplig rapport Publicerade orginalartiklar Tubić B, Magnusson P, Swolin-Eide D, Mårild S; IDEFICS Consortium. Relation between bone mineral density, biological markers and anthropometric measures in 4-year-old children: a pilot study within the IDEFICS study. Int J Obes (Lond) 2011 Apr;35 Suppl 1:S Sioen I, Goemare S, Ahrens W, De Henauw S, De Vriendt T, Kaufman JM, Ottevaere C, Roggen I, Swolin-Eide D, Tubić B, Vyncke K, Mårild S; IDEFICS Consortium. The relationship between paediatric calcaneal quantitative ultrasound measurements and dual energy X-ray absorptiometry (DXA) and DXA with laser (DXL) as well as body composition. Int J Obes (Lond) 2011 Apr;35 Suppl 1:S Söderpalm AC, Magnusson P, Ahlander AC, Karlsson J, Kroksmark AK, Tulinius M, Swolin-Eide D. Bone mass development in patients with Duchenne and Becker muscular dystrophies: a 4-year clinical follow-up. Acta Paediatr 2011; Nov 21 [Epub ahead of print]. Handledning Anna Swedlund, ST-läkare vid SU Bojan Tubić, ALF/AT-läkare vid SU 70

73 Barnmedicin Riskfaktorer och friskfaktorer vid astma och allergi hos barn Risk factors and protective factors in asthma and allergy in children Huvudman Göran Wennergren Medarbetare Bernt Alm ** Linda Ekerljung Laslo Erdes Emma Goksör Per Gustafsson Sigurdur Kristjánsson Bo Lundbäck Jan Lötvall Per Möllborg * Gunnar Norvenius Rolf Pettersson Hrefna Thengilsdóttir Nils Åberg Mainor Åmark * Doktorand ** Huvudhandledare Finansiärer ALF FoU Västra Götaland Stiftelsen Astma- & Allergiförbundets Forskningsfond Vårdalstiftelsen: Programmet Barns hälsa Vår forskning studerar framför allt riskfaktorer och friskfaktorer för astma och allergi, barnens vanligaste kroniska sjukdomar. 1. Västra Götalands barn I detta delprojekt har vi fokus särskilt på påverkbara tidiga risk- och friskfaktorer. Barnen har följts prospektivt sedan spädbarnsåret. Studien har givit kliniskt viktiga fynd: a. Introduktion av fisk före nio månaders ålder minskade risken för astma och allergisk rinit vid 4,5 års ålder, medan behandling med bredspektrumantibiotika under första levnadsveckan ökade risken för astma. b. Amning minskade risken för astmabesvär vid ett och 4,5 års ålder, men minskade inte risken för eksem eller allergisk rinit. c. Vi finner ett statistiskt samband mellan att mamman använt paracetamol under graviditeten och astmabesvär vid 4,5 års ålder. Resultaten baseras på data från barn. För att följa upp fynden från förskoleåldern har vi under år 2011 gjort en enkätbaserad åttaårsundersökning av barnen. Frågeformuläret är inriktat på frågor om astma, eksem, allergiska näs- och ögonbesvär samt födoämnesallergi under det gångna året. Frågeställningen är om de effekter som vi sett i förskoleåldern finns kvar vad gäller: a. Gynnsam effekt av tidig introduktion av fisk. b. Riskminskande effekt på icke-allergisk astma om barnet har ammats. c. Ökad risk för astma efter behandling med bredspektrumantibiotika som nyfödd. d. Ökad risk för astma om mamman använt paracetamol under graviditeten. Vår hypotes är att flera av de tidigare iakttagna effekterna kvarstår ända upp i tidig skolålder. 2. Långtidsförlopp efter astmabesvär som liten I denna långtidsuppföljning efter tidiga astmabesvär har vi bland annat sett effekter av tidig passiv rökning längre upp i åren än man tidigare visat. Vi har nu gjort en uppföljning av studiegrupp och kontrollgrupp vid, i medel-tal, 26 års ålder. Svarsfrekvensen i studiegruppen var 81%, vilket är en hög siffra. 71

74 Så många som 38% i studiegruppen rapporterar astmabesvär under det senaste året. Undersökningen ger kunskap om långtidsförloppet efter astmabesvär som liten och om de faktorer som är kopplade till kvarstående astma. Kvinnor med aktuell allergi hade lägst chans till symtomfrihet. Få astmakohorter i världen är följda så länge och så noggrant som den aktuella vilket gör denna uppföljning särskilt betydelsefull. 3. Ungdomsdelen av ny stor epidemiologisk studie av astma och allergi i Göteborg och Västra Götaland I en ny, stor epidemiologisk studie av astma i Västra Götaland, West Sweden Asthma Study, ansvarar Göran Wennergren för ungdomsdelen. Studien har givit, och ger, värdefulla resultat. För ungdomsgruppen finner vi bland annat: Aktuell astmaprevalens i åldersgruppen år ligger på strax under 10%. Den ökning av astmaprevalens som setts tidigare verkar nu ha planat ut i tonårsgruppen. Läkardiagnostiserad astma fanns hos 10,4% av flickorna mot 8,4% av pojkarna i gruppen år. 11,7% av flickorna använde astmamedicin mot 7,0% av pojkarna. Uppväxt på lantgård minskade sannolikheten för astma, vilket är i linje med den så kallade hygienhypotesen. Rökning var signifikant vanligare bland flickorna än pojkarna, 20,3% mot 13,4%. Redan i denna relativt unga ålder kan vi se negativa effekter av egen rökning. West Sweden Asthma Study är mycket produktiv med ett stort antal publikationer. Det tillgängliga datamaterialet är omfattande. Vad gäller ungdomsdelen pågår bl. a. analyser av rökeffekter på astmasjukdomen i ungdomsgruppen år. Hur mycket av astmabesvär kan relateras till rökning? Hur påverkas flickornas astma av att de röker signifikant mer än pojkarna? 4. Riskfaktorer för plötslig spädbarnsdöd Parallellt med forskningen om astma hos barn studerar vi epidemiologi och riskfaktorer för plötslig spädbarnsdöd (SIDS). De råd om ryggläge under sömn och rökfrihet som introducerades 1992 för att minska risken för plötslig spädbarnsdöd har haft dramatisk effekt. Förekomsten av plötslig spädbarnsdöd har minskat från 1,1 per födda till under 0,3/1000. Rökning under graviditeten har ökat som riskfaktor för plötslig spädbarnsdöd. En viktig fråga idag är om det är en risk- eller skyddsfaktor för plötslig spädbarnsdöd att lägga barnet att sova i föräldrarnas säng. Samsovning kommer i en del studier fram som riskfaktor. Å andra sidan underlättas lång amning av att spädbarnet sover i föräldrarnas säng. År 2007 nåddes en lägsta incidens på 0,12/1000 födda. År 2008 och 2009 ökade incidensen något, och en klar ökning noterades år 2010 då 27 fall rapporterades vilket motsvarar en incidens på 0,23/1000. För att utreda om vissa riskfaktorer varit överrepresenterade bland de barn som dött när incidensen ökat (jämfört med när den var som lägst), ska en retrospektiv journalbaserad studie göras av de barn som avlidit plötsligt och oväntat under åren I en prospektiv fall-kontroll-studie som startar 1 januari 2012 ska vi också studera hur riskfaktorerna ser ut hos de barn som dör i plötslig spädbarnsdöd idag. Hur många av de barn som avlidit i SIDS har sovit på rygg, mage respektive sida? Detta saknar vi uppgifter om. Det är också viktigt att besvara frågan om samsovning är en risk eller inte. 72

75 Summary In our research we study the risk factors for asthma and allergy in children. 1. In the prospective birth cohort Children of Western Sweden, we find that introduction of fish before nine months of age reduces the risk of asthma and allergic rhinitis at preschool age. In contrast, broadspectrum antibiotics during the first week of life increased the risk. Breast-feeding reduces the risk of viral wheeze but not of eczema. An eight-year investigation has been performed during the autumn Data analysis will start in Are the effects of early introduction of fish or neonatal antibiotics still seen? 2. In a unique long-term follow-up we study the course of wheezing starting before two years of age. We find negative effects of prenatal smoke exposure even in early adult age. We have now performed a 26- year follow-up of cases and controls. One third of cases still have asthma. Women with current allergy have the lowest chance to be free from asthma. 3. In the large West Sweden Asthma Study, Göran Wennergren is responsible for the adolescence age group. Current asthma prevalence is 9 10% in year-olds. The previous increase in asthma prevalence has levelled off and farm childhood is protective. Smoking is more common among the girls. Further analyzes are under way. 4. We also study epidemiology and risk factors for sudden infant death syndrome, SIDS. The back-tosleep and non-smoking campaign has reduced SIDS from 1.1/1000 to below 0.3/1000. In two new studies we will analyse current risk factors for SIDS. Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar Möllborg P, Wennergren G, Norvenius G, Alm B. Bed sharing among six-month-old infants in western Sweden. Acta Paediatr 22011;100(2): Alm B, Goksör E, Thengilsdottir H, Pettersson R, Möllborg P, Norvenius G, Erdes L, Åberg N, Wennergren G. Early protective and risk factors for allergic rhinitis at age 4½ years. Pediatr Allergy Immunol 2011;22(4): Gatzinsky V, Jönsson L, Ekerljung L, Friberg LG, Wennergren G. Long-term respiratory symptoms following oesophageal atresia. Acta Paediatr 2011;100(9): Keen C, Olin AC, Wennergren G, Gustafsson P. Small airway function, exhaled NO and airway hyper-responsiveness in paediatric asthma. Respir Med 2011;105(10): Ekerljung L, Bossios A, Lötvall J, Olin A-C, Rönmark E, Wennergren G, Torén K, Lundbäck B. Multi-symptom asthma as an indication of disease severity in epidemiology. Eur Respir J 2011;38(4): Eriksson J, Bjerg A, Lötvall J, Wennergren G, Rönmark E, Torén K, Lundbäck B. Rhinitis phenotypes correlate with different symptom presentation and risk factor patterns of asthma. Respir Med 2011;105(11): Torén K, Ekerljung L, Kim JL, Hillström J, Wennergren G, Rönmark E, Lötvall J, Lundbäck B. Adult-onset asthma in west Sweden Incidence, sex differences and impact of occupational exposures. Respir Med 2011;105(11): Goksör E, Alm B, Thengilsdottir H, Pettersson R, Åberg N, Wennergren G. Preschool wheeze impact of early fish introduction and neonatal antibiotics. Acta Paediatr 2011;100(12): Goksör E, Thengilsdottir H, Alm B, Norvenius G, Wennergren G. Prenatal paracetamol exposure and risk of wheeze at preschool age. Acta Paediatr 2011;100(12):

76 Översiktsartiklar Wennergren G. Paracetamol accumulating reports of an association with allergy and asthma. Acta Paediatr 2011;100 (1):12-3. Lødrup Carlsen KC, Hedlin G, Bush A, Wennergren G, de Benedictis FM, De Jongste JH, Baraldi E, Pedroletti C, Barbato A, Malmström K, Pohunek P, Pedersen S, Piacentini GL, Middelveld RJM, Carlsen KH; on behalf of the PSACI (Problematic Severe Asthma in Childhood Initiative) group. Assessment of problematic severe asthma in children. Eur Respir J 2011;37: Wennergren G. The prevalence of asthma has reached a plateau. Acta Paediatr 2011;100(7): Wennergren G. Astmaförlopp från barn till vuxen. Allergi i Praksis 2011;(2):12-6. Lagercrantz H, Wennergren G. Spädbarnssömn och spädbarnsdöd. Barnläkaren 2011;Nr 3:9-10. Wennergren G, Holmgren D. Fysisk aktivitet är bra för astma men vad förbättras? Barnläkaren 2011;Nr 5:16-7. Övrigt Wennergren G. Sensibilisering och desensibilisering. Allergi i Praksis 2011;(1):3. Ledare. Doktorsavhandling Emma Goksör. Epidemiological studies of childhood wheeze Risk factors and long-term outcome. Göteborgs universitet Pågående doktorandprojekt Bihandledare Per Möllborg [Huvudhandledare: Bernt Alm] Plötslig spädbarnsdöd, epidemiologi och omgivningsfaktorer. Vladimir Gatzinsky [Huvudhandledare: Ulla Sillén]. Esofagusatresi - en uppföljning på kort och lång sikt avseende esofagus- och lungfunktion. 74

77 Barnkardiologi Congenital heart surgery I Huvudman Håkan Berggren [email protected] Medarbetare Arvid Otterlind II Jan Sunnegårdh II Mats Synnergren II I Congenital heart surgeons/ cardiologists from: Austria, Belgium, Bulgaria, Canada, Czech Republic, Denmark, Finland, France, Germany, Greece, Ireland, Italy, Netherlands, Norway, Portugal, Spain, Sweden, Switzerland, Turkey, United Kingdom, USA Finansiärer Hjärt-Lungfonden Summary International multicentre studies of surgery for congenital heart defects. Several studies are published, such as surgery for; scimitar syndrome, transposition of the great arteries, transposition/ventricular septal defect/pulmonary stenosis, total anomalous pulmonary return, Ebstein, complications of trans-catheter closure of ASD, GUCH surgery. Ongoing studies are, surgery for; the failing Fontan, pulmonary valve replacement, pulmonary vein stenosis, anomalous origin of coronary arteries from the aorta, Marfan and Loeys-Dietz patients operated in childhood. Cerebral oxygenation II Summary Certain congenital heart defects are associated with pre-operative reduction in cerebral perfusion such as large persistent ductus arteriosus, total anomalous pulmonary venous return, critical aortic stenosis and hypoplastic left heart syndrome. In addition certain corrective operations demand temporary clamping of cervical vessels or a complete hypothermic circulatory arrest, the duration of which is known to correlate with reduction in postoperative IQ. Therefore certain cannulation-techniques, such as retrograde venous perfusion have been developed to allow at least partial brain perfusion during surgical correction. Patients on long-term treatment with Extra-corporeal membrane oxygenation (ECMO) are usually cannulated via carotid arteries and also risk impaired cerebral perfusion. Planned project We plan to use near-infrared spectroscopy to measure alterations in regional brain oxygen-saturation non-invasively, and correlate with surgical procedure and hemodynamic state. Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar Romlin BS, Wåhlander H, Berggren H, Synnergren M, Baghaei F, Nilsson K, Jeppsson A. Intraoperative thromboelastometry is associated with reduced transfusion prevalence in pediatric cardiac surgery. Anesth Analg 2011 Jan;112(1):30-6. Dahlqvist JA, Karlsson M, Wiklund U, Hörnsten R, Strömvall-Larsson E, Berggren H, Hanseus K, Johansson S, Rydberg A. Heart rate variability in children with fontan circulation: lateral tunnel and extracardiac conduit. Pediatr Cardiol 2011; Oct 8 [Epub ahead of print]. 75

78 Barnkardiologi Född med hjärtfel- hur upplevs framtiden som vuxen? Erfarenheter, hälsostatus och livskvalitet hos barn, ungdomar och vuxna med ett medfött hjärtfel Children, adolescents and adults with congenital heart disease a view over a new population from different perspectives Huvudman Malin Berghammer [email protected] Medarbetare Mikael Dellborg ** Inger Ekman * Jan Karlsson ** * Huvudhandledare ** Bihandledare Finansiärer Drottning Silvias barn- & ungdomsjukhus Forskningsfond Hjärtebarnsfonden Majblommans Riksförbund Stiftelsen Solstickan Svensk Sjuksköterskeförenings Hjälpfonder Varje år föds i Sverige omkring barn med någon form av medfött hjärtfel. Det finns ett brett spektra mellan mindre komplicerade hjärtfel där vissa självläker och ingen kirurgi krävs, till mer livshotande och mycket komplicerade hjärtfel som kräver kirurgi i ett flertal steg. De tekniska framstegen och den utveckling som skett har bidragit till att mortaliteten har minskat och långtidsöverlevnaden har ökat hos barn med medfödda hjärtfel. Idag överstiger antalet vuxna med medfödda hjärtfel antalet barn med hjärtfel. Många gånger försämras dessa personers hälsoläge och funktionsgrad i vuxen ålder, vilket kan visa sig i arytmier, hjärtsvikt, endokardit eller i försämring av tidigare genomförd kirurgi. Huvudparten av patienterna är dessutom inte helt botade utan är istället korrigerade genom en eller flera operationer, vilket innebär att de har behov av livslång högspecialiserad medicinsk och kirurgisk vård. Tidigare studier har visat att dessa personer under tonåren inte oroar sig nämnvärt för överlevnad eller sjuklighet men däremot ung vuxenålder upplevs betydligt svårare då många dimensioner aktualiseras rörande den fysiska hälsan, relationer, arbete och framtid. Det självskattade hälsoläget förändras sedan över tid; den stora omställningen efter operationen bleknar med tiden, samtidigt som upplevelsen av den påverkan hjärtfelet har på livet, ökar med åldern. Det påtalar behovet av att kartlägga de nya grupper som tidigare var inoperabla, för att i ett tidigare skede kunna sätta in olika stödåtgärder. Barn med mycket komplexa hjärtfel i form av ett s.k. enkammarhjärta, som tidigare bedömdes inoperabla och dog vid tidig ålder, kan idag erbjudas hjärtkirurgi i form av en procedur kallad TCPC (Total Cavo Pulmonell Connection). Slutresultatet efter genomgången TCPC-procedur innebär en helt avvikande cirkulation jämfört med hjärtats normala cirkulation. Patienter med enkammarhjärta är i behov av förhållandevis täta medicinska kontroller, livslång behandling och i perioder även i behov av omfattande psykosocialt stöd. Flera center kan idag rapportera om god överlevnad efter genomgången kirurgi för denna patientgrupp, men att enbart beskriva överlevnadssiffror gör bilden ofullständig. Det fattas kunskap om barnen/ungdomarna och de unga vuxnas livskvalitet och livssituation samt även hela familjens livssituation, men även vilka konsekvenser barnets hjärtsjukdom medför. Övergripande syfte Att beskriva upplevelsen av att leva med ett medfött hjärtfel, samt att beskriva hur dessa personer rapporterar sin livskvalitet, hälsotillstånd och även hur de ser på sin livssituation, samt även att undersöka och beskriva föräldrars upplevelse av sitt barns livskvalitet och familjens totala livssituation. 76

79 Delstudierna i avhandlingen: Del 1) Unga vuxnas erfarenheter av att leva med ett medfött hjärtfel Del 2) Självskattat hälsostatus hos vuxna med medfödda hjärtfel en beskrivning utifrån det nationella GUCH-registret Del 3) Ungdomar och unga vuxnas erfarenheter av att leva med ett enkammarhjärta Del 4) Livskvalitet hos barn och ungdomar med enkammarhjärta en uppföljning över tid I avhandlingen ingår fyra delstudier, varav del 1 och 2 är genomförda och finns som publicerade artiklar. Del 1: En intervjustudie där unga vuxna med medfött hjärtfel intervjuades om sina erfarenheter av att leva med ett medfött hjärtfel. De intervjuade personerna var ambivalenta till sin sjukdom, på synen på sig själva och på sin livssituation och även vid mötet med sjukvården. Del 2 innefattar en registerstudie där syftet var att jämföra rapporterad hälsostatus och upplevelse av hälsa hos vuxna med medfödda hjärtfel samt att undersöka vilka faktorer som påverkade detta. Det generiska och validerade instrumentet EQ-5D användes. Det består av fem hälsodimensioner (rörlighet, hygien, dagliga aktiviteter, smärta/besvär och oro/nedstämdhet) och EQ-VAS, en skattningskala över det generella hälsoläget. EQ-5D data fanns rapporterat av patienter där det övergripande resultatet visade en god hälsostatus. Problem rapporterades främst i dimensionerna smärta/besvär (31.9%) och oro/nedstämdhet (29.8%). En ökad förekomst av problem rapporterades av patienter med komplexa hjärtfel, t.ex. enkammarhjärta (p<0.001) och av kvinnor (p<0.0001). Patienter med symptom rapporterade en lägre hälsostatus och en lägre upplevelse av hälsa (p<0.0001). Av icke symptomatiska patienter rapporterades än dock problem i dimensionen smärta/besvär (20.5%) och i oro/nedstämdhet (22.2%), vilket påtalar vikten av att aktivt fråga patienten om dennes erfarenhet och upplevelse av symptom och sin livssituation. Delstudie 3 innefattar intervjuer med ungdomar/vuxna med enkammarhjärta. Syftet är att belysa hur dessa unga personer upplever sin livssituation samt vilken påverkan hjärtfelet har på livet. Delstudie 4 innefattar en uppföljning av en klinisk kartläggning över familjer som har ett barn med enkammarhjärta. Studien innehåller en jämförelse över tid, mellan 1995 och 2011, då föräldrar tillfrågats om sin son/dotters livskvalitet och hur hela familjens livssituation upplevs. Enkäter har under 2011 distribuerats till samma familjer som deltog i 1995:års kartläggning för aktuell uppföljning då barnen blivit äldre. Barnen i familjerna (som nu är ungdomar och vuxna) har även besvarat likvärdig enkät. Summary Advances in diagnosis, medical management and surgical intervention have improved the longevity for children with congenital heart diseases (CHD). Almost 90%-95% of these children reach adulthood today and the prevalence of grown-ups with CHD (GUCH) are today higher than the prevalence of children with CHD. Although the heart defect generally is corrected at a young age, the condition is often considered as chronic. The major adjustment after surgical intervention in childhood is usually integrated in life; however, the experience and restrictions of the heart disease may increase with time. In addition, other health problems related to the heart disease may worsen later in life. Manifestations such as arrhythmias, heart failure, endocarditis, myocardial infarction or degeneration in earlier made surgery can occur. These persons often therefore need medical or surgical interventions in adulthood. The heart defect is not the only major problem; psychosocial issues pertain to quality of life (QoL) are of great importance. Compared to the teenage period, young adulthood seems as a more difficult time where new life challenges involving physical capacity, relationships, family, work and future are actualised. This period often include existential concerns over the future, including life-expectancy, child-bearing, scars and other aspects connected with the CHD. One group for which life expectancy has increased significantly during the last two decades is children born with only one functional ventricle. These children require a three or more staged palliative series of heart surgery with the aim to improve hemodynamics through different developmental stages, where the final stage is called a Total Cavo Pulmonary Connection, (TCPC). Many centres today can report an increased survival 77

80 rate, but only report survival rate cannot reflect the whole picture and further studies are needed to fill the gap of knowledge. This thesis will include four studies with the main focus of interest on quality of life, health status, the impact of illness and how a chronic disease is integrated in life. The following studies will be included in the thesis: 1) Young adults experiences of living with congenital heart disease - an interview study 2) Self-reported health state in adults with congenital heart disease 3) Adolescents and young adults experiences of living with an univentricular heart, corrected with a TCPC procedure 4) Quality of Life in children operated with TCPC-procedure, from the parent s perspective, compared with longitudinal data Vetenskaplig rapport Publicerad originalartikel Berghammer M, Karlsson J, Ekman I, Eriksson P, Dellborg M. Self-reported health status (EQ-5D) in adults with congenital heart disease. Int J Cardiol 2011 Nov; 1 [Epub ahead of print]. 78

81 Barnkardiologi Förbättrad detektion och behandling av hjärtmissbildningar med ductusberoende systemblodflöde Huvudman Mats Mellander Medarbetare Ewa-Lena Bratt Anna Cavigelli Brunner 1 Joanna Dangel 2 Britt Marie Ekman Joelsson Helena Gardiner 3 Katarina Hanséus 4 Bo Jacobsson Boris Nilsson * Klaus Schmidt 5 Sven Erik Sonesson 6 Eva Strömvall-Larsson Gerald Tulzer 7 Håkan Wåhlander Annika Öhman *6 * Doktorand 1 Zürich 2 Warsawa 3 London 4 Lund 5 Düsseldorf 6 Stockholm 7 Linz,Österrike Finansiärer Hjärt-Lungfonden 1. Prenatal diagnos av coarctatio aortae (CoA) Bakgrund Vi har tidigare visat att en stor andel av nyfödda med livshotande hjärtfel skrivs ut från BB som friska utan att hjärtfel misstänks. Vi fann att det hjärtfel som oftast missas i nyföddhetsundersökningen är coarctatio aortae (CoA). Ett annat är hypoplastiskt vänsterkammarsyndrom (HLHS). Vid dessa hjärtmissbildningar är systemblodflödet ductusberoende. När ductus konstringerar uppkommer organischemi och barnet avlider. Om hjärtfelet upptäcks i tid kan ductus hållas öppen med prostaglandininfusion och barnet stabiliseras inför kirurgi. Det är därför nödvändigt att förbättra detektionen av dessa hjärtfel. En tänkbar metod är mätning av syremättnad med pulsoxymetri på alla nyfödda. Nyligen publicerade resultat från pulsoxymetriscreening av närmare nyfödda visade att denna metod är effektiv men vi fann också i denna studie att de flesta fall av CoA missades trots pulsoximetri i både arm och ben. Orsaken är troligen ett högt lungblodflöde och en stor vänster-högershunt genom foramen ovale vilket medför att syremättnaden inte skiljer sig så mycket mellan övre och nedre kroppshalvan. Överlevnaden vid CoA har visats vara bättre om hjärtfelet diagnostiserats prenatalt. Erfarenheter från länder som infört generell prenatal screening med avseende på hjärtmissbildningar visar dock att CoA är ett av de hjärtfel som är svårast att diagnostisera även prenatalt. Vi har nyligen publicerat ett normalmaterial för diametern av fosteraorta i isthmusnivå och i en uppföljande studie applicerat detta på foster som remitterats p.g.a. kammardisproportion. Vi fann att upprepad mätning av isthmus diameter under graviditeten predikterade utveckling till CoA. Säkerheten i prediktionen ökade när vi tog hänsyn till blodflödesstörning i isthmusområdet med färgdoppler och förekomst av en CoA- shelf, d.v.s. en indragning i aortakonturen. Kammardisproportion föreligger i ca. 2/3 av fetala CoA. Målsättning Att förbättra sensitiviteten och specificiteten i diagnostiken av CoA under fostertiden. Metod Tre nya moment introduceras i den rutinmässiga ultraljudsundersökningen av gravida: a/storleksdisproportion mellan aortabågen och pulmonalisductusbågen i den s.k. trekärlsbilden, b/ undersökning av aortabågen i längsaxel avseende CoA- shelf, c/ färgdoppler för att leta efter turbulens i isthmusområdet. Som ett resultat av detta hoppas vi kunna bättre planera förlossning och neonatalvård och därigenom förhindra att nyfödda med CoA skrivs hem från BB. 79

82 Patienter Samtliga gravida i VGR som genomgår organscreening med ultraljud ca /år. Resultat Utbildning av regionens samtliga barnmorskor och obstetriker som arbetar med ultraljudsscreening genomfördes under Andelen coarctationer som upptäcktes prenatalt innan utbildningen ( ) var två av 44. Resultaten för 2011 kommer att sammanställas under Prediktion av progression av fetal valvulär aortastenos till hypoplastiskt vänsterkammarsyndrom (HLHS) Bakgrund Omkring vart tionde barn som opereras för medfött hjärtfel har defekter som bara kan pallieras till enkammarfysiologi (s.k. enkammarhjärtan). Barn med sådana hjärtfel har en ökad morbiditet och mortalitet såväl på kort som på lång sikt jämfört med situationen vid andra hjärtfel. De utgör därför en viktig grupp ur forskningssynpunkt. Det vanligaste av alla enkammarhjärtan är HLHS. Intrauterin progress av fetala hjärtmissbildningar har visats för bl.a. valvulär aortastenos som kan utvecklas till HLHS. Försök har gjorts att ballongdilatera aortaklaffstenoser under fostertiden i syfte att förhindra utveckling till HLHS. En förutsättning är att säkert kunna förutsäga hos vilka foster aortaklaffstenosen kommer att förvärras till HLHS. Denna bedömning måste göras före graviditetsveckor för att en kateter-intervention skall kunna förväntas ha någon effekt. Målsättning I första hand att utveckla prediktiva diagnostiska kriterier baserade på fetal ekokardiografi som identifierar de foster med aortastenos som löper 100% risk att utveckla HLHS. I andra hand att beskriva naturalförloppet vid fetal aortastenos. Metod Jämföra prenatala ekokardiografiska kriterier med postnatalt utfall (uni- eller biventrikulär cirkulation). Patienter Europeisk multicenterstudie, en retrospektiv del och en prospektiv del Resultat Till och med januari 2012 hade 14 europeiska centra (varav fyra nordiska) bidragit med sammanlagt 154 fall. Detta innebär att studien redan är den hittills största i världen på fetal aortastenos. Resultaten av den retrospektiva delen kommer att analyseras och insändas för publicering under Morbiditet och mortalitet vid hypoplastiskt vänsterkammarsyndrom (HLHS) relaterat till prenatal diagnos. Bakgrund Situationen för foster/barn med HLHS har förändrats dramatiskt sedan Innan 1993 opererades inte dessa barn och alla avled inom 1 månad från partus. Från 1993 har vi kunnat erbjuda hjärtkirurgi i tre steg (Norwood + Bidirektionell Glenn + TCPC) med allt bättre överlevnad, för närvarande ca. 70% femårsöverlevnad. Parallellt med denna utveckling har den prenatala fosterhjärtdiagnostiken utvecklats och idag upptäcks de flesta före 20 veckors graviditetslängd. Ungefär 70-80% av gravida som får besked att fostret har HLHS väljer att avbryta graviditeten. Målsättning Att undersöka hur morbiditet och mortalitet hos barn med HLHS förändrats sedan 1990 i relation till prenatal diagnos. 80

83 Metod Retrospektiv registerstudie och journalgenomgång. Lokala fosterdatabaser, Medicinska födelseregistret, Missbildningsregistret, Registret för övervakning av fosterskador och kromosomavvikelser, Swedcon, Dödsorsaksregistret, Rättsbase. Patienter Komplett nationell cohort (foster och barn) sedan Samarbete Göteborg/Stockholm/Lund/Umeå. Resultat Datainsamling påbörjas under Lungkärlstillväxt och lungkärlsmotstånd hos barn som utreds inför bidirektionell Glenn Bakgrund Barn med enkammarhjärta pallieras kirurgiskt i tre operationssteg. Det andra steget är en dubbelriktad anastomos mellan vena cava superior och lungartärerna. Operationen som utförs kallas för bidirektionell Glenn (BDG) och görs vanligen när barnet är mellan tre och sex månader. Före operationen utförs hjärtkateterisering för kartläggning av lungkärlens storlek och motståndet i lungkretsloppet. Vissa förutsättningar måste uppfyllas för att det ska vara möjligt att utföra BDG; lungkärlen måste vara tillräckligt stora och motståndet i lungkretsloppet lågt. Vi vill genom den här studien undersöka vad som händer med lungkärlens storlek och motståndet i lungkretsloppet över tid hos de barn där man efter första hjärtkateteriseringen beslutar sig för att det inte går att genomföra BDG. Målsättning Att undersöka på vilka grunder som vissa patienter inte accepterades för BDG efter den första hjärtkateteriseringen. Att undersöka om man genom att avvakta över tid uppnådde förbättrade förhållanden med ökad lungkärlsstorlek och minskat motstånd i lungartärträdet hos de patienter som inte accepterades. Metod Studien är en retrospektiv studie med genomgång av journaluppgifter. Patienter Alla 104 patienter med enkammarhjärta födda mellan januari 2001 och december 2009 som planerats för BDG vid Barnhjärtcentrum i Göteborg under samma tid. Resultat Datainsamlingen är avslutad och analys pågår. Resultaten tyder på att en uppskjuten BDG inte resulterar i någon ytterligare lungkärlstillväxt men ändå uppnås en signifikant sänkning av lungartärtryck, lungkärlsresistens och transpulmonell gradient. 5. Hem-monitorering med pulsoximetri vid hypoplastiskt vänsterkammarsyndrom (HLHS) och vissa andra enkammarhjärtan Bakgrund En stor del av mortaliteten efter kirurgi för HLHS inträffar under de första levnadsmånaderna, under den period när lungblodflödet passerar genom en kirurgiskt konstruerad Gore-Tex-shunt (modifierad BT eller Sano). Under en period för några år sedan noterade vi en viss ökning av antalet trombotiska shuntocklusioner efter sådan kirurgi trots antikoagulation med heparin följt av acetylsalicylsyra. Flera barn har avlidit av denna komplikation då trombotiseringen utvecklats så snabbt att de inte hunnit komma till sjukhuset i tid för behandling. Hem-monitorering har föreslagits som en metod att minska dödligheten mellan första och andra operationssteget efter Norwood-kirurgi. 81

84 Målsättning Att undersöka om hem-monitorering med pulsoximetri vid HLHS och vissa andra enkammarhjärtan kan bidra till tidigare diagnos av hotande shuntocklusion mellan den första och andra hjärtoperationen och att som ett resultat av detta öka möjligheten till framgångsrik behandling med kirurgi, kateterburen intervention eller trombolys innan barnet avlider till följd av shuntocklusionen. Metod Daglig mätning av syremättnad i hemmet. Patienter Tjugoåtta konsekutiva nyfödda med enkammarhjärtan och shuntberoende lungcirkulation som opererats i Göteborg. Resultat Åtta barn utvecklade shuntkomplikation och hemmonitorering var positiv i fem av dessa, livräddande i två fall, men negativ hos två barn som avled i hemmet av shuntstopp. Studien har accepterats för publicering Fostertakykardier i Göteborg och Stockholm under 10 år Bakgrund Fetal supraventrikulär takykardi och förmaksfladder förekommer i en frekvens av ungefär 5/år i VGR. Tillståndet är livshotande för fostret och leder obehandlat oftast till hydrops och fosterdöd. Genom att tillföra antiarytmika transplacentärt kan de flesta konverteras till sinusrytm. Målsättning Att sammanställa våra och Stockholms erfarenheter av diagnos o behandling av fostertakykardier under den senaste 10-årsperioden. Metod Retrospektiv journalgenomgång. Patienter Alla fetala takykardier handlagda vid SU och vid ALB , ca 150 fall. Resultat Datainsamlingen påbörjad januari Psykosociala konsekvenser av prenatal screening för hjärtmissbildningar Bakgrund Kunskaperna om de psykosociala konsekvenserna av prenatal hjärtmissbildningsscreening är begränsade. Målsättning Att undersöka i vilken grad blivande föräldrar förstår syftet med den fosterkardiologiska undersökningen, beskriva föräldrars erfarenheter av information vid fosterhjärtdiagnos samt vilka faktorer som påverkade deras beslut att fortsätta graviditeten eller välja avbrytande, Mäta oro/depression/ångest/stress hos blivande föräldrar efter diagnos av hjärtfel hos fostret och hos föräldrar till barn med postnatal hjärtdiagnos. Studera de psykologiska konsekvenserna av besked om misstanke om hjärtfel vid screeningundersökningen och efterföljande besked om normala fynd vid den fosterkardiologiska undersökningen. 82

85 Metoder Kvalitativa och kvantitativa metoder. Patienter Gravida remitterade till fosterkardiologisk bedömning. Resultat Under planering. Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar Salomonsson S, Dzikaite V, Zeffer E, Eliasson H, Ambrosi A, Bergman G, Fernlund E, Theander E, Ohman A, Rydberg A, Skogh T, Wållberg-Jonsson S, Elfving A, Fored M, Ekbom A, Lundström U, Mellander M, Winqvist O, Sonesson SE, Gadler F, Jonzon A, Wahren-Herlenius M. A population-based investigation of the autoantibody profile in mothers of children with atrioventricular block. Scand J Immunol 2011 Nov;74(5): Eliasson H, Sonesson SE, Sharland G, Granath F, Simpson JM, Carvalho JS, Jicinska H, Tomek V, Dangel J, Zielinsky P, Respondek-Liberska M, Freund MW, Mellander M, Bartrons J, Gardiner HM; Fetal Working Group of the European Association of Pediatric Cardiology. Isolated atrioventricular block in the fetus: a retrospective, multinational, multicenter study of 175 patients. Circulation 2011 Nov 1;124(18): Ambrosi A, Salomonsson S, Eliasson H, Zeffer E, Skog A, Dzikaite V, Bergman G, Fernlund E, Tingström J, Theander E, Rydberg A, Skogh T, Ohman A, Lundström U, Mellander M, Winqvist O, Fored M, Ekbom A, Alfredsson L, Källberg H, Olsson T, Gadler F, Jonzon A, Kockum I, Sonesson SE, Wahren-Herlenius M. Development of heart block in children of SSA/SSB-autoantibody-positive women is associated with maternal age and displays a season-of-birth pattern. Ann Rheum Dis 2011; Sep 27 [Epub ahead of print]. Pågående doktorandprojekt Huvudhandledare Boris Nilsson. Resultat av kirurgisk behandling av hypoplastisk vänsterkammarsyndrom och vissa andra enkammarhjärtan som opereras med modifierad Norwood. Bihandledare Annika Öhman [Huvudhandledare: Prof Lena Hellström-Westas, Inst för kvinnors och barns hälsa, Uppsala universitet]. Förbättrad diagnos och behandling av hjärtmissbildningar med ductusberoende systemblodflöde, särskilt hypoplastiskt vänsterkammarsyndrom (HLHS). 83

86 Barnkardiologi Långtidseffekter efter kirurgi för medfött hjärtfel, särskilt studier av överlevnad och riskfaktorer för död I Long-term survival after surgery for congenital heart defects in children Huvudman Jan Sunnegårdh [email protected] Medarbetare Kerstin Albertsson- Wikland II Håkan BerggrenI, III Jennie Bergman VI Piers Daubeney1, III Britt-Marie Ekman- JoelssonI, VI Katarina Hanséus2, III Daniel Holmgren3, VI Leif Inganäs4, VI Jörgen Isgaard II Peeter Jögi2, III Marizela Klajcic V Anne Kleiberg V Berit Kriström II Anna-Lena Lagerkvist VI Anna-Klara Nohlin VI Anders Nygren *I, II Christina Polte I Carmen Ryberg *IV, V Peter Sand V Anna Seale1, III Niklas Segerdahl5, VI Mats Synnergren I Björn Söderberg I * Doktorand 1 Brompton, London, UK 2 Lund 3 Skövde 4 NÄL 5 Borås Projektet omfattar samtliga barn som opererats för medfött hjärtfel vid Drottning Silvias barn- och ungdomssjukhus sedan Överlevnad studeras vid journalgenomgång med kontroll mot folkbokföringsregistret. Vid uppföljning i januari 2012 med en medianuppföljning på 12,9 år, var överlevnaden i hela materialet (2 439 patienter) 92,5%. Långtidsöverlevnaden hos barn som opererats till tvåkammarsystem (2 135 patienter) var 95% och hos barn med endast en hjärtkammare 73% (304 patienter). I vissa grupper av barn med endast en hjärtkammare var överlevnaden dock så hög som 90%. Dödsorsaker och riskfaktorer för död analyseras, med ytterligare analys av specifika diagnosgrupper. Exempelvis har resultat efter kirurgi eller kateterbehandling för barn med coarctatio aortae, förmaksseptumdefekt och kammarseptumdefekt tidigare beskrivits. Summary Long-term outcome after surgery and/or catheter intervention for congenital heart defects is studied. The patient population consists of patients having had surgery in our institution during and currently the outcome in patients has been analyzed. Survival was cross-checked with the National Population Registry and was 92.5% as of January with a median follow-up time of 12.9 years (3-34.7). In patients having had biventricular repair survival was 95% and in patients with univentricular heart defects 73%. In the most favourable groups of patients with univentricular hearts survival was 90%. Risk factors for death are analyzed as is the outcome in specific diagnostic groups of the different congenital heart defects. Studier av tillväxthormonets påverkan på hjärta hos barn II Studies of the effects of growth hormone on the growing heart Multicenterprojekt (Umeå, Lund, Halmstad och Göteborg) i samverkan med tillväxtenheten vid Drottning Silvias barn- och ungdomssjukhus. Studien omfattar barn som inkluderats i en randomiserad, prospektiv, öppen och kon- 84

87 Barnkardiologi trollerad studie avseende långtidseffekter på hjärtat hos barn som behandlas med tillväxthormon för kortvuxenhet. I studien analyseras initialt basvärden avseende hjärtats dimensioner och funktion före behandling med tillväxthormon. Härefter studeras på kort och lång sikt, individuellt och longitudinellt samma parametrar. I tidigare studie har receptorer för tillväxthormon och IGH-I mrna påvisats hos patientgrupper med medfött hjärtfel. Finansiärer ALF 1 Drottning Silvias barn- & ungdomsjukhus Forskningsfond Hjärtebarnsfonden Jerringfonden Petter Silfverskiölds Minnesfond Stiftelsen Emelle Fond för Forskning Rörande Hjärtoch Kärlsjukdomar Stiftelsen Samariten Theodor & Hanne Mannheimers Fond 1 Riktade mot mot uppföljningsstudie avseende långtidseffekter efter kirurgi för medfött hjärtfel, utveckling av tredimensionell ultraljuddiagnostik vid hjärtsjukdom hos barn- och ungdomar samt utveckling av nationellt kvalitetsregister (SWEDCON) för hjärtsjukdomar hos barn och ungdomar. Summary The population studied consists of children with short stature receiving growth hormone treatment. The effects on the heart and heart function is studied comparing the effects both due to the etiology of short stature but also by comparing different treatment regimes, i.e standard dose treatment as opposed to treatment with an individualized dose depending on the growth response. Multicenterstudie avseende barn med lungvenstenos och totalt anomalt mynnande lungvener III A population based, multicenter study of morphology, incidence and outcome in children with pulmonary vein stenosis and total anomalous pulmonary vein drainage En multicenterstudie omfattande morfologiska studier och långtidsresultat av samtliga fall av barn med lungvenstenos och med totalt anomalt mynnande lungvener i Sverige, England och Irland födda sedan år Samarbetsprojekt med Royal Brompton Hospital i London. Summary A population based, multicenter study of morphology, incidence and outcome in children with pulmonary vein stenosis and total anomalous pulmonary vein drainage. A collaborative study with the Royal Brompton Hospital, London. 85

88 Psykologisk utveckling och livskvalitet hos barn som behandlats med kirurgi eller kateterteknik på grund av medfött hjärtfel IV Psychological development and quality of life in children with congenital heart disease treated with surgery or catheter interventions in West Sweden Kartläggning av och kritisk granskning av de psykologiska effekterna och utvecklingen av livskvalitet hos barn som genomgått kirurgi och/eller kateterbehandling av medfött hjärtfel i Västra Götalandregionen. Fyra delstudier genomförs; 1. longitudinell studie med studie av relation mellan svårighetsgrad av sjukdomstillstånd/ingrepp och psykologiska faktorer (självbild, beteendeproblem, ångest, depression) i vissa nyckelåldrar, 2. analys av longitudinella och kors-sektionella data för att analysera hur svårighetsgrad av diagnos/ingrepp samverkar i kognitiva funktioner (inlärning, uppmärksamhet, minne) under olika utvecklingsfaser, 3. studie av livskvalitetparametrar, 4. studie av psykosociala aspekter av familjelivet hos barn med medfött hjärtfel. Summary Psychological development and quality of life in children with congenital heart disease treated with surgery or catheter interventions in West Sweden. Four substudies are performed: 1. a longitudinal study of the relation between severity of the diagnosis or surgery and psychological factors such as self-esteem, behavioural problems, anxiety or depression, 2. an analysis of longitudinal and cross-sectional data to analyse the interaction of the severity of the diagnosis or surgery with cognitive factors (learning abilities, memory, and attention), 3. a study of Quality of Life parameters, 4. a study of psychosocial aspects of the family life among children with congenital heart disease. Utveckling av instrument för mätning av livskvalitet hos barn och ungdomar med medfött hjärtfel V Development of an instrument to estimate quality of life in children with congenital heart disease Översättning av instrument (Pediatric Quality of Life Inventory; pediatrik och hjärtmodul) för mätning av livskvalitet hos barn med medfött hjärtfel. Studier görs av instrumentets validitet och reliabilitet avseende mätning av livskvalitet. Summary Development of an instrument to estimate quality of life in children with congenital heart disease. Translation of the Pediatric Quality of Life Inventory instrument into Swedish; pediatric and heart modules, and studying the validity and reliability of the instrument. 86

89 Sjukgymnastisk träning hos barn med medfött hjärtfel VI Physical activity and training of children with congenital heart disease Kartläggning av muskelstyrka, motorik och fysisk arbetsförmåga hos barn och ungdomar (<18 år) med medfödd hjärtsjukdom boende i Västra Götaland. Individuella träningsprogram för barn och ungdomar som opererats för medfött hjärtfel läggs upp med analys av motorik och kondition före och efter intervention. Summary Children with congenital heart disease are offered to participate in a training program in order to increase their physical performance capacity. Basic motor skill, muscle strength and work capacity are studied and then reinvestigated after participating in different individualized training programmes. Vetenskaplig rapport Publicerad originalartikel Feltes TF, Sondheimer HM, Tulloh RM, Harris BS, Jensen KM, Losonsky GA, Griffin MP; Motavizumab Cardiac Study Group: Salzer-Muhar U, Stein JI, Tulzer G, Benatar A, Dessy H, De Wolf D, Gewillig M, Massin M, Sluysmans T, Suys B, Vandenberghe P, Bosheva MN, Ghenev ED, Krasteva M, Chakarova P, Dachev S, Galabov I, Georgieva A, Hristova E, Nedkova-Kolarova V, Rosmanova R, Tzonzarova MR, Kakadekar-Sankaran A, Sankaran-Kakadekar K, Langley J, Lebel M, Lee KJ, McDonald J, Robinson J, Rosenberg H, Singh A, Biolek J, Brabec R, Cihar M, Jehlicka P, Kokstein Z, Liska K, Stranak Z, Windelborg Nielsen B, Denjoy I, Dumas de la Roque E, Escande B, Lupoglazoff JM, Marcon F, Morville P, Semama D, Simeoni U, Dalla Pozza R, Netz H, Dittrich S, Hofbeck M, Kececioglu D, Kramer HH, Motz R, Paul T, Peuster M, Wessel A, Adamovich K, Barkai L, Dicso F, Katona M, Miklós A, Miklós S, Nagy A, Szabo E, Szatmari A, Ashkenazi SS, Barzilai A, Berger I, Mimouni FB, Dagan R, Engelhard D, Kassis I, Schlesinger Y, Somekh E, Bitar FF, Daou L, Sacy R, Dawid G, Gadzinowski JS, Gornicka G, Kassur-Siemienska B, Kojro-Wojcieszonek A, Mackowska K, Korbal P, Sysa A, Szczepanski M, Wojtalik MA, Baltserovich NB, Bulatov V, Galustyan AN, Gorbatikov KV, Ivanov SN, Lyubomudrov VG, Solovieva OA, Shadrin SA, Sinelnikov YS, Casaldaliga J, Exposito JF, Fernandez-Santamarina I, García de la Calzada D, García-Guereta L, Guia JM, Guzman Cabañas JM, Izquierdo MA, Maroto E, Medrano C, Ortiz J, Perez A, Planell C, Rissech M, Rodriguez MD, Santos J, Valls-i-Soler A, Zabala I, Jonzon A, Pesonen E, Sunnegardh J, Winberg P, Blackburn M, Bu Lock FA, Casey F, Daubeney P et al. A randomized controlled trial of motavizumab versus palivizumab for the prophylaxis of serious respiratory syncytial virus disease in children with hemodynamically significant congenital heart disease. Pediatr Res 2011 Aug;70(2): Pågående doktorandprojekt Huvudhandledare Anders Nygren. Det unga hjärtat-autokrina och endokrina effekter. Carmen Ryberg. Psykologisk utveckling och livskvalitet hos barn som behandlats med kirurgi eller kateterteknik på grund av medfött hjärtfel. 87

90 Barnkardiologi Koagulationssystemets funktion hos barn med medfödda hjärtfel I Huvudman Håkan Wåhlander [email protected] Medarbetare Fariba Baghaei Thomas Higgins 1 Anders Jeppson Krister Nilsson Birgitta Romlin * Mats Synnergren * Doktorand 1 Skånes universitetssjukhus Finansiärer Hjärt-Lungfonden Det späda barnets koagulation utmärks av en bristande mognad som funktionellt innebär att koagulationskaskaden är svårare att aktivera, men även svårare att bryta jämfört med vuxna. I samband med hjärtkirurgi i hjärtlungmaskin krävs intensiv antikoagulationsbehandling för att undvika trombosbildning i hjärt-lungmaskinkretsen. Detta leder ofta till problem med blödningar efter det att hjärt-lungmaskinen avvecklats. Detta problem har vanligen behandlats med omfattande transfusioner av röda blodkroppar och plasma i kombination med noggrann kirurgisk blodstillning. En annan konsekvens av den omogna koagulationen är risk för trombbildning i inopererade shuntar mellan aorta och lungartär, vilket trots antikoagulation med trombocythämning (acetylsalicylsyra) enligt riktlinjer från vuxna patienter, förekommer hos 12-20% av spädbarn opererade på detta sätt. Vår grupp gör studier där vi använder patientnära analyser av koagulationsfunktionen (tromboelastometri (TEG) och impedansaggregometri) för att förbättra och rikta transfusionsbehovet vid hjärtkirurgi samt för att förbättra antikoagulationsbehandlingen hos spädbarn med inopererade shuntar. Dessa patientnära analyser kan även studeras för användning för barn som får antikoagulationsbehandling för andra typer av hjärtsjukdomar. Vi har visat att användande av tromoelastometri i samband med hjärtkirurgi med hjärt-lungmaskin hos barn ledde till minskat transfusionsbehov utan att den postoperativa blödningen ökade. Genom användandet av tromboelastometri kunde riktade transfusioner med trombocyter och/eller fibrinogen ges till barn där funktionen av dessa faktorer var påverkad istället för ospecifika transfusioner av röda blodkroppar och plasma. Den sammanlagda mängden transfusioner minskade och framför allt minskade andelen barn som fick plasma från 78 till 14%. Hos barn opererade med aortopulmonella shuntar gavs rutinmässigt acetylsalicylsyra (ASA) i rekommenderade doser som profylax mot trombosbildning och shuntocklusion. Dosen ASA justerades efter barnens viktökning. Vi värderade effekten av trombocythämning av ASA med impedansaggregometri blint iförhållande till given dos ASA. Trots att 93% av barnen låg inom angivet referensområde för adekvat trombocythämning fem timmar efter första dos ASA, sjönk denna andel till 86% redan efter 24 timmar och efter tre månaders behandling låg endast 64% inom referensområdet. Dessutom drabbades 14 % av barnen av trombos i shunten. Framtida studier kommer att värdera ifall dosjustering av trombocythämmande läkemedel med ledning av impedansaggregometri till barn med aortopulmonella shuntar kan leda till minskad förekomst av shuntocklusion. 88

91 Natriuretiska peptider och hjärtminutvolymsmätning för värdering av hemodymisk påverkan efter hjärtkirurgi med hjärt-lungmaskin på barn II Vid bedömning av hjärtfunktion och hemodynamiska konsekvenser hos barn används idag ekokardiografi och/eller kateterisering. I situationer med flera samtidiga lesioner blir den sammantagna värderingen av hemodynamik mer komplex än enbart summan av de olika lesionerna. Hos barn med medfödda hjärtfel är ofta den påverkade kammaren en högerkammare eller en ensam kammare, där pålitliga referenser för funktionsmått saknas. Natriuretiska peptider ANP och BNP ökar natriures och diures, orsakar dilatation av perifera kärlbäddar och minskar hjärtmuskelhypertrofi och belastningen på vänsterkammaren. Dessa effekter liknar de effekter man försöker uppnå med läkemedel mot hjärtsvikt. Plasmanivåer av natriuretiska peptider erbjuder ett möjligt alternativ för bedömning av graden av kammarbelastning, men är otillräckligt kartlagda vad gäller effekter vid volyms- eller tryckbelastning i förhållande till nedsatt kammarfunktion samt vad gäller effekter av operation/kateterburen behandling. Vid hjärtkirurgi och kateteriseringar ger hjärtminutvolymen fundamental information för bedömning av hemodynamik. Analys av artärtryckkurvans form erbjuder kontinuerlig hjärtminutvolymsmätning, men är otillräckligt utvärderad på barn och i närvaro av intrakardiell shunt. Natriuretiska peptider bestäms före och efter hjärtkirurgi hos barn med medfödda hjärtfel och relateras till pre-operativ och post-operativ hemodynamik. Användning av hjärt-lung-maskin leder även till aktivering av en inflammatorisk reaktion som orsakar ett syndrom med låg hjärtminutvolym och ökad kärlpermeabilitet. Vi studerar hur hemodynamik, förekomst av låg hjärtminutvolym, symtom på hjärtsvikt och natriuretiska peptider i samband med hjärtkirurgi påverkas av val av perioperativ farmakologisk behandling med olika farmakologiska principer. milrinon eller fentolamin. Detta görs genom att värdera hemodynamik med hjärtminutvolymsmätning utifrån artärtryckskurvans form, blodtryck, perifer kärlresistens, diures, shuntbestämning och behovet av inotropt verkande läkemedel hos barn som behandlats med milrinon (kärldilaterande och inotrop effekt) eller fentolamin (enbart kärldilaterande) efter avslutad hjärt-lungmaskinsanvändning. Arbetet kommer att tydliggöra möjligheter och begränsningar med både natriuretiska peptider och artärtryckkurvsanalys som hjälpmedel för att bedöma grad av hemodynamisk belastning och hemodynamisk funktion hos barn och ungdomar med hjärtsjukdom. Båda metoderna har stor potential för att bli värdefulla hjälpmedel i det vardagliga arbetet med dessa patienter. Hjärttransplantation på barn En långtidsuppföljning III Hjärttransplantation på barn har utförts i Sverige sedan 1989 och utgör den enda definitiva behandlingen av svår icke-reveribel hjärtsvikt. Transplantationer utförs i Sverige enbart i Göteborg och Lund. Genom ett samarbete med barnkardiologin i Lund har vi kartlagt samtliga barn och ungdomar som listats för hjärttranplantation i Sverige under perioden 1989 till Vi har på så sätt kunnat få ett komplett populationsbaserat material med demografiska data, diagnos för föranlett listning, mortalitet under väntetid för nytt hjärta samt mortalitet och förekomst av senkomplikationer efter hjärttransplantation i Sverige, vilket också har publicerats. Detta samarbete fortsätter med fortlöpande insamling av data på de barn och ungdomar som utreds och listas för hjärttranplantation. 89

92 Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar Romlin BS, Wåhlander H, Berggren H, Synnergren M, Baghaei F, Nilsson K, Jeppsson A. Intraoperative thromboelastometry is associated with reduced transfusion prevalence in pediatric cardiac surgery. Anesth Analg 2011 Jan;112(1):30-6. Gilljam T, Higgins T, Bennhagen R, Wåhlander H. First two decades of paediatric heart transplantation in Sweden - outcome of listing and post-transplant results. Acta Paediatr 2011 Nov;100(11): Övrigt Wåhlander H. Idrottsrestriktion skyddar inte unga med aortastenos. Läkartidningen 2011; 108:

93 Barnkardiologi Förbättrad detektion och behandling av hjärtsjukdom hos barn Improved detection and treatment of heart disease in children Huvudman Ingegerd Östman-Smith pediat.gu.se Medarbetare Pari Allahyari Ewa-Lena Bratt Annica Dahlström Anne de-wahl Granelli Cecilia Falkenberg * Peter Friberg Thomas Gilljam Stefan Hallhagen Davood Javidgonbadi Boris Nilsson Eva Strömvall-Larsson Björn Söderberg * * Doktorand Finansiärer ALF FoU Västra Götaland The research at the unit of Paediatric Cardiology and Cardiothoracic surgery at Queen Silvia Children s hospital spans over many wide fields, but all of them relate to heart disease, congenital and acquired, which manifests itself during childhood and teenage years. It is most appropriate to look at challenges and objectives field by field, and they have therefore been divided into early diagnosis of heart disease, perioperative management and surgical technique, interventional cardiology, heart muscle disorders, arrhythmia management and late physical, developmental and psychosocial consequences of cardiac surgery. Some of these fields are separately reported by Håkan Berggren, Håkan Wåhlander, Mats Mellander och Jan Sunnegårdh. Early diagnosis of congenital heart disease Background About 1-2 per live-born children have a duct/dependent critical congenital heart lesion or transposition of the great arteries. An appreciable proportion of these babies with critical heart disease are not detected by routine neonatal physical examination as currently performed. With the increasing trend towards early discharge of babies born after uncomplicated deliveries, this has lead to a situation where an increasing proportion of newborn babies are being discharged home with unrecognised serious congenital heart disease. In our referral region (roughly 4.1 million inhabitants), a retrospective review between 1993 to 2001 has shown a statistically significant rise in the proportion of infants discharged from the newborn nursery with undiagnosed critical congenital heart disease, from 13% in the first three year period to 29% in the last three year period. Ten to thirty percent of deaths due to congenital heart disease in the first year are due to unrecognised cases dying in the community, and a circulatory collapse at home can cause serious neurological damage even if the child is resuscitated and survives. With the still continuing shortening of time between delivery and discharge home there is a great need to develop effective screening methods to detect these children before they leave hospital. Post-natal screening (de-wahl Granelli, Östman-Smith & co-workers) Background Several small studies have explored the use of pulse oximetry for early detection of CCHD but these studies contained too few patients with ductdependent or cyanotic congenital heart disease (2-10 patients/study) to give any idea about the sensitivity of the screening test, and they all reported cases of children with critical heart disease that were missed on screening. We therefore first embarked on a critical method-evaluation where we compared different types of oxi-meters on 200 term normal newborns with echocardiographically normal hearts (median age 1.0 day) and 63 infants with critical congenital heart disease (CCHD) (median age 3.5 days). 91

94 Key findings This study demonstrated that systematic screening for CCHD is feasible using a new generation oximeter, and that com-bining saturation information from right hand and one foot substantially improved the detection of CCHD. Best sensitivity was obtained by adding one further criterion: saturation of <95% in both hand and foot or a difference of >+3% be-tween hand and foot. These combined criteria gave a sensitivity of 98.4%, specificity of 96.0%, positive predictive value of 88.6% and negative predictive value of 99.5%. Noting that CoA was the most difficult lesion to detect, we then proceeded to evaluate the use of the pulsatility-index, which varies in parallel with pulse volume, and assembled normal values from healthy newborns and compared them with children with nine infants with duct-dependent systemic circulation (LHOD-group). All infants in the LHOD-group had either pre- or postductal PPI below the interquartile range and five of nine (56%) were below the 5th centile cut-off of 0.70 (p<0.0001, Fisher s exact test). A PPI value <0.70 gave an odds ratio for LHOD of (95% CI ). We proceeded to carry out a prospective screening study in all maternity units in Västra Götaland ( newborns) with the screening criteria we had optimised, and compared with newborns from regions not using pulse oximetry screening. The most important findings were that detection of duct dependent heart disease was significantly improved from 72% to 92%, that five patients died at home from undiagnosed heart disease in the non-screening regions and none in the screening region. 44% of children with transposition of the great arteries were missed, whereas 100% of patients with transposition and duct-dependent pulmonary circulation were found by pulse-oximetry screening. Surgical mortality (excl Norwoodsurgery) was significantly higher (18%) in babies who left hospital undiagnosed as compared with those diagnosed in hospital (0,9% mortality, p = ). This study has now been published in British Medical Journal (On the cover in BMJ : ), stimulated editorials (British Medical Journal) and Commentaries (Journal of Pediatrics), which both concluded that the method of screening for congenital heart disease should be introduced in all countries that perform paediatric cardiac surgery. Anne de-wahl Granelli defended her thesis on this project in Several reviews have cited this study as the most weighty argument for routine screening of all newborns with pulse oximetry before discharge from the maternity unit, and the Department of Health in the United States has after a detailed hearing adopted the exact screening protocol that we developed and is making it mandatory in American hospitals. Planned studies Anne de-wahl Granelli has received a project grant from Hjärt-Lungfonden to study applications of pulsatility-index, another parameter recorded by modern pulse oximeters, among other in the assessment of premature neonates with persistent ductus arteriousus. Peri-operative management Background In association with the centralization of paediatric cardiac surgery in Sweden to only two operating centres, the national total surgical 30-day mortality has fallen from 9,5% ( ) to 1,9% ( ). This is a figure that is internationally exceptionally low, comparing with a national average 30-day mortality of 8% in United Kingdom centres, and 7,4% in a German multi-institution survey, and an in-hospital mortality of 2,9% in a US multi-institutional survey. However, particularly with infants with a univentricular palliation, there are considerable issues with late between operative stages mortality and neuro-developmental handicap.thus we have many research projects directed at reducing morbidity and assessing late problems. These are reported by Håkan Berggren, Håkan Wåhlander and Mats Mellander. 92

95 Interventional cardiology Background The paediatric cardiology department at Queen Silvia Children s Hospital introduced interventional cardiology to Sweden in November 1991, and has both the largest experience and the longest follow-up of any of the national centres. The department has participated in a multi-centre study of long-term outcome after balloon-dilatation of coarctation of the aorta. Surgical closure of atrial septal defect has a very low mortality, but a particularly high incidence of post-pericardotomy syndrome. For the last 18 years a development towards device closure of atrial defects has occurred, but the current market-leader, the Amplatzer device, still have some significant draw-backs by being both bulky, and exposing the rim of the atrial septal defect to considerable pressure. Thus the development of a more flexible low-profile device was desirable. Development of a new septal occluder for closure of atrial septal defect (Söderberg, Solymar, Larsson, Thommen, Bernhard, Hallhagen, Östman-Smith) Breakthroughs achieved Based on an original idea of Lazlo Solymar we have cooperated with a Swiss engineering firm, Carag AB in developing a new low-profile device which can easily be retrieved after placement. This has been extensively tested in short-and long-term studies on pigs at Gothenburg University facility for large animal experiments. After several design-modifications the device (Solysafe) was compared with Amplatzer-device as regards to hemodynamic effects (short-term and up to 24 months). This comparison showed that the Solysafe was associated with lower pulmonary artery pressure than the Amplatzer at all times after implantation, satisfactory endotheliazation and absence of thrombo-embolic complications. We have performed an international multi-centre study of atrial septal defect closure with Solysafe in both children and adults. This device has had some problems with late wire fracture (as have most devices based on a nitinol skeleton), and a new improved device with a resorbable skeleton, and all wires enclosed with an outer membrane has now been developed, and is being tested. This has the advantage of reducing risk of late device fracture as well as avoiding that cardiac growth leads to compression of for instance the conduction tissue with device closure for ventricular septal defects. This project is carried out together with Carag AG and Swissimplant AG, Switzerland. Planned future studies Also in collaboration with Carag AG and Swissimplant AG, Switzerland are we involved in the development of a valved stent, intended for valve replacement in patients with congenital heart defects involving a nonexistent or dysfunctional pulmonary valve. Comparisons of results after surgical and device atrial septal-defect closure (Söderberg, Östman-Smith) Planned study Retrospective comparisons of morbidity relating to surgical versus device atrial-septal defect closure, including vascular complications, as well as prospective studies of hemodynamic results in regards to diastolic function and arrhythmia propensity. Long-term objective: To minimize morbidity after atrial septal defect closure, and participate in multi-centre reviews of device-and procedure safety. 93

96 Heart muscle disorders Optimal therapy and screening for hypertrophic cardiomyopathy (Östman-Smith, Bratt, de- Wahl Granelli, Allahyari) Background Hypertrophic cardiomyopathy (HCM) is an autosomal dominant cardiomyopathy causing inappropriate cardiac hypertrophy, has a prevalence of 0.2% in young adults, and is the commonest medical cause of sudden unexpected death in older children and teenagers, and in athletes. In HCM a worsening of hypertrophy tends to occur around the pubertal growth spurt. Both symptoms and sudden death risk are correlated to degree of excess wall thickening of the heart. There is a complete absence of prospective randomized studies on the effect of any therapy on long-term disease progress, morbidity and mortality in the literature. Current criteria for preventative ICD-implantation come from tertiary referral centres and have low predictive accuracy. Breakthroughs achieved Our retrospective cohort study in childhood HCM has shown that whereas untreated children with HCM show a 24-26% increase in cardiac hypertrophy, patients on high-dose beta-blockers instead show a 20-28% reduction in the same measures of cardiac hypertrophy. The study also showed that ECG-amplitudes were an independent risk factor for sudden death, and that beta-blocker therapy reduced the risk for sudden death in high-risk patients. Thus the excessive compensatory hypertrophic response can be modified with beta-blocker therapy, reducing both symptoms and mortality. Furthermore, our group has participated in the description of several new mutations involving myocyte energy generation, AMP-kinase and glycogen synthesase mutations. The groups have also established that ECG amplitudes and ECG morphological features such as a dominant S-wave in lead V4, T-wave inversion, particularly in precordial leads, and ST-segment depression are associated with a higher risk of arrhytmia death and we have constructed a risk score where a sum of > 6 points give an odds ratio of 345, a sensitivity of 85% and a specificity of 100% in the prediction of sudden cardiac death. This is a fundamental and practically important new contribution to clinical risk stratification of patients with hypertrophic cardiomyopathy (published in European Heart Journal). This risk factor score is now being evaluated on the national cohort of children that have died suddenly with a diagnosis of hypertophic cardiomyopathy, and indications are that it is even more specific in childhood HCM. This is now being prepared for publication. Planned studies 1. To establish whether beta-blocker therapy modifies progression of disease in symptom-free patients with HCM via the first prospective randomised long-term treatment study. 2. To assess the psychosocial impact of diagnosis through family screening. 3. To assess the effect of beta-blocker therapy on physical performance in HCM-patients 4. To improve risk-factor stratification, and thereby selection criteria for ICD-implantation 5. To define genotype-phenotype correlations in relation to ECG risk factors and diastolic function. This is now carried out in collaboration with Department of Cardiology, and Clinical Molecular Genetics in Oxford University (professor Hugh Watkins and Anneke Seller), where we can screen for 13 mutations associated with hypertrophic cardiomyopathy. 6. To define ECG-criteria for early diagnosis of HCM-phenotype in families with familial HCM. 7. To assess long-term results of different methods for treatment of outflow tract onbstruction in HCM: medical therapy, pacing with short AV-delay; surgical myectomy. 94

97 Methods A prospective randomised study of the effect of metoprolol on progression of hypertrophy, diastolic function, exercise capacity, quality of life and natriuretic peptides, in asymptomatic low-risk patients with HCM has been going for two years and is still recruiting, with estimated completion in about three years. For childhood-hcm risk factors we have an international six centre-collaboration which we are now extending to include also Umeå, which will give us complete national coverage in Sweden and ability to look at population-based mortality and morbidity. For further risk stratification in adults HCM we have already identified 227 HCM patients in Västra Götaland and together with other cardiologists we plan to establish a complete diagnostic Registry within Västra Götaland, which would enable us to establish population-based data, and in collaboration with molecular geneticists in Oxford University (Hugh Watkins and Anneke Seller). Within the adult HCM registry for the VGR-region we have now included patients from Uddevalla Hospital, and are working on patients fråm NÄL in Trollhättan. We have already found a sizeable group of pacing-treated HCM patients, so far 85, and we have so far found HCM-patients with a good match on multiple critera that have solely received medical therapy for 48 case-control pairs, giving good prospects for a casecontrol study. Furthermore, we also plan a non-invasive detailed late hemodynamic assessment of the whole cohort. Early Results We have identified that the ECG Risk score, which is the most powerful individual predictor for sudden death in childhood hypertrophic cardiomyopathy as yet published. We have found that quality of life is not permanently reduced by a diagnosis of hypertrophic cardiomyopathy reached by screening in an asymptomatic individual, but that the transition period is easier for younger children, than it is for individuals diagnosed for the first time as teenagers. Early preliminary results from the treatment trial suggest that beta-blocker therapy improves diastolic function, and that beta-blockers do not impair exercise-performance in comparison with individuals treated with life-style changes only. Long-term aim To improve efficacy of phenotypic cascade-screening, and selection criteria of patient for medical- and device therapy, and improve long-term morbidity and mortality by influencing disease-progression. Assessment of late results after surgery for complex congenital heart disease Arterial switch correction of transposition (Falkenberg, Hallhagen, Nilsson B, Nilsson K, Gilljam, Friberg, de-wahl Granelli, Dahlström, Östman-Smith) Background Thomas Gilljams earlier thesis project on atrial re-direction correction for transposition has supplied an historical control for current patients with arterial switch correction. The arterial switch operation (ASO) is now the accepted corrective operation for transposition of the great arteries, but there has been recent concern about silent subendocardial ischaemia on exercise, and coronary artery growth. The ASO results in division of the majority of the sympathetic nerves entering the heart. Breakthrough We have developed an animal model to study the effects of the ASO on coronary flow and sensitivity to catecholamine-stimulation with eight-week old piglets were operated on cardio-pulmonary bypass with section and re-suturing of aortic trunk, pulmonary artery and both coronary arteries, using sham-operated littermates as controls. 95

98 Key findings obtained Five to seven weeks after surgery ASO-survivors have higher in vivo basal heart rates, mean (SD) 112 (12) beats/min versus 100 (10) beats/min (P=0.04). In vitro dose-response curves to norepinephrine in the Langendorff-preparation were shifted to the left and upwards (P=0.0014), with an 80% increase in heart rate induced by (0.009) micro-grams noepinephrine/ml perfusate in ASO-hearts versus (0.006) micrograms/ml perfusate in controls (p=0.023). Both increase in coronary flow on norepinephrine-stimulation 0.3 (0.2) versus 0.8 (0.4)mL/g (P=0.045), and maximal coronary flow 2.5 (0.4) versus 3.1 (0.4) ml/g (P=0.03) were significantly reduced in ASO-hearts. We concluded that a combination of increased intrinsic heart rate, increased sensitivity to chronotropic actions of norepinephrine and a decreased maximal coronary flow creates potential for a mismatch between perfusion and energy demands. These findings have obvious short-term relevance for the management of inotropic support post-operatively, and long-term relevance for arrhythmia-potential. Planned future studies We have histological material from all operated piglets and are planning to study the effect of ASO on capillary density, in view of the reduced maximal flow documented above, time course of sympathetic denervation, and any effects on cholinergic neurons will be studied with immune-histochemistry. Sensory neurons will also be studied as ASO-operated patients typically lack angina-warning symptoms if coronary stenoses develop. This work will be carried out in cooperation with dr S. Yen Ho at the Royal Brompton Hospital. Human Studies We have an on-going study of patients 10 to 20 years after arterial switch-surgery, where we are studying which non-invasive methods that can be used to detect coronary hypoperfusion, using exercise-test, resting and post-exercise and post-adenosine contrast-perfusion echocardiography and correlating findings with angiography. We are also studying autonomic reflexes and the release of labelled norepinephrine into the coronary circulation. The preliminary results indicate a significant incidence of severe hypoplasia of branches of the left coronary artery, a significantly reduced release of norepinephrine suggesting that innervation of the heart is not normalised although there is a reflex-increase in response to adenosine indicating that some re-innervation has occurred. In contrast, vagal baro-receptor reflexes appear unimpaired. Further studies of heart rate pattern on short-term and 24 h Heart Rate Variability (HRV) analysis are in progress. Long-term aim Survivors of ASO-surgery are a rapidly expanding group of the GUCH-population, and it is important that we understand the physiology of their coronary circulation. These findings are also relevant for other operations causing early sympathetic denervation, for example Ross-surgery, and heart transplantation. Fontan-circulation (Strömvall-Larsson, & co-workers in Umeå and Lund) Background Patients with a univentricular heart can only be palliated by using the venous pressure to drive the pulmonary circulation. In this thesis-project all patients surviving more than eight years with a Fontan-operation or total cavo-pulmonary bypass were studied. Key findings Patients had a reduced exercise-capacity which was multifactorial, with reduced lung-volumes because of poor lung growth, low maximal heart rate, and low maximal stroke volume because of reduced pre-load of the systemic ventricle. This was accompanied by high oxygen-extraction during work. Bubble-contrast echocardiography diagnosed arterio-venous fistulas in the lungs with high sensitivity, and always arose in the lung receiving little or no venous return containing hepatic blood. 96

99 Planned studies Autonomic function is being studied with the help of HRV-analysis, now in an extended collaboration with the paediatric Cardiology units in Umeå and Lund. Long-term aim To evaluate medical strategies to preserve diastolic function in the systemic ventricle, the above results suggest that ACE-inhibition may not be the best therapy. Collaboration with international registries Gothenburg reports to the EACTS data-base for congenital heart surgery (> procedures/30 countries) and has contributed to multi-centre studies GUCH-surgery, transposition of the great arteries, Ebstein s malformation, and data are being collected for aorto-ventricular tunnel-surgery and ECMO-treatment. We also have a long-standing link with Hospital of Sick Children in Toronto where our trainees often go for international experience. Collaborations have been started with other European centres for Fetal Cardiology, see Mats Mellander s section. För referenslista, var god kontakta huvudmannen. Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar Bratt EL, Ostman-Smith I, Sparud-Lundin C, Axelsson BÅ. Parents experiences of having an asymptomatic child diagnosed with hypertrophic cardiomyopathy through family screening. Cardiol Young 2011 Feb;21(1):8-14. Dahlqvist JA, Karlsson M, Wiklund U, Hörnsten R, Strömvall-Larsson E, Berggren H, Hanseus K, Johansson S, Rydberg A. Heart rate variability in children with fontan circulation: lateral tunnel and extracardiac conduit. Pediatr Cardiol 2011; Oct 8 [Epub ahead of print]. Dodge-Khatami A, Hallhagen S, Limacher K, Söderberg B, Jenni R. Minimally invasive insertion of an equine stented pulmonary valve with a built-in sinus portion in a sheep model. Catheter Cardiovasc Interv. 2011; Nov 22 [Epub ahead of print]. Översiktsartikel Ostman-Smith I. Sudden cardiac death in young athletes. Open Access Journal of Sports Medicine 2011: Doktorsavhandling Ewa-Lena Bratt. Screening for Hypertrophic Cardiomyopathy in Asymptomatic Children and Adolescents. Psychosocial consequences and impact on quality of life and physical activity, Göteborgs universitet Pågående doktorandprojekt Huvudhandledare Cecilia Falkenberg. Assessment of late results after surgery for complex congenital heart dis-ease: Arterial switch correction of transposition. Björn Söderberg. Development of a new septal occluder for closure of atrial septal defect. 97

100 Neonatologi Neuronal funktion och morfologi hos barn med pre-perinatal påverkan Huvudman Marita Andersson Grönlund Medsökande Kerstin Allvin Susann Andersson Eva Aring Jovanna Dahlgren ** Niklas Darin ** Ann Hellström ** Ann-Katrine Karlsson Maria Kraemer Magnus Landgren Josefin Nilsson Lina Raffa * Antovan K Seyedi Honarvar * Már Tulinius ** * Doktorand ** Bihandledare Finansiärer ALF AnnMari & Per Ahlqvist Stiftelse Cronqvists stiftelse Föreningen De Blindas Vänner Göteborgs Läkaresällskap Petter Silfverskiölds Minnesfond Sahlgrenska Universitetssjukhusets Stiftelser Stiftelsen Kronprinsessan Margarethas Arbetsnämnd för Synskadade (KMA) Svenska Läkaresällskapet Wilhelm & Martina Lundgrens Vetenskapsfond Ögonstrukturer kan inspekteras direkt och avvikelser inom ögats och synbanesystemets funktioner kan mätas med icke-invasiva metoder. Ögonbotten kan fotograferas och objektiva mätningar kan utföras av synnerv och retinala kärl. Ögat kan således användas som en känslig indikator för pre- perinatal påverkan. I min avhandling Opthalmologic characteristics and neuropediatric findings - with special emphasis on children adopted from eastern Europe framgick att cirka 80% av barnen hade ögon- och synförändringar. Dessa fynd var kopplade till låg födelsevikt, för tidig födelse och alkoholrelaterade fosterskador. Hälften hade neuropsykiatriska problem såsom ADHD. Mot bakgrund av ovanstående har den nuvarande forskningen inriktas på att med olika specifika modeller och känsliga metoder studera neuronal funktion och morfologi hos barn med pre-perinatal påverkan. Syftet är: att öka kunskap om syn- och ögonfunktionen hos barn med ADHD och få objektiva metoder att belysa och utvärdera behandling med stimulantia och omega-3 att kartlägga synfunktion och ögonmorfologi hos barn födda small for gestational age (SGA) samt studera effekt av behandling med tillväxthormon på öga och synutveckling att studera och utvärdera omega-3 som prevention vid utveckling av öga och syn hos prematura barn att kartlägga normala variationen av ögon- och synvariabler hos barn i åldrarna 4-15 år Summary Even discrete morphological changes are relatively easy to inspect in the eye and function of the visual system can be detected by non-invasive methods. The fundus of the eye can be photographed, and objective measurements can be made of the optic disc and the retinal vessels. Hence, the eye can be used as an indicator for pre- and perinatal effects. In my thesis Ophthalmologic characteristics and neuropediatric findings - with special emphasis on children adopted from eastern Europe it was shown that almost 80% of the adoptees had significant ophthalmologic findings which were correlated to neuropediatric findings, especially those arising from pre-perinatal adverse events. Therefore, we aim to further study neural function and morphology with specific and sensitive methods in different groups of children with preperinatal adverse events since early detection of pre- and perinatal injuries to the brain and visual system is of importance for the outcome. 98

101 The purposes are: to investigate visual function and ocular features in children with ADHD and to establish whether treatment with stimulants and polyunsaturated fatty acids (omega-3) is reflected in the functioning of the visual system to evaluate visual function and ocular fundus morphology in SGA children and to study the effect of growth hormone therapy on the visual and ocular system to evaluate prevention of omega-3 with respect to the development of the ocular and visual system in prematurely born children to investigate normal variables in neural function and morphology in children aged 4-15 years Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar Andersson Grönlund M, Dahlgren J, Aring E, Kraemer M, Hellström A. Ophthalmological findings in children and adolescents with Silver Russell Syndrome. Br J Ophthalmol 2011; 95: Nilsson J, Dahlgren J, Karlsson A-K, Andersson Grönlund M. Normal visual evoked potentials in pre-school children born small for gestational age. Acta Paediatr 2011;100: Pågående doktorandprojekt Huvudhandledare Antovan K Seyedi Honarvar [Bihandledare: Niklas Darin och Már Tulinius]. Mitokondriella sjukdomar och dess påverkan på ögon- och synfunktion. Lina Raffa [Bihandledare: Jovanna Dahlgren och Ann Hellström]. Ögon- och synutveckling hos barn födda small for gestational age (SGA) i relation till övriga tillväxtparametrar och påverkan av tillväxthormon. Bihandledare Sara Islam [Huvudhandledare: Madeleine Zetterqvist]. Katarakt hos uveitpatienter profylaktiska och terapeutiska strategier vid primär kirurgi samt vid postoperativa komplikationer. 99

102 Neonatologi Bronkopulmonell dysplasi: riskfaktorer, kvalitetsförbättring i vården och patogenetiska mekanismer Bronchopulmonary Dysplasia: Risk Factors, Quality Improvement Interventions, and Pathogenetic Mechanisms Huvudman Kristina Bry [email protected] Medarbetare Erica Bäckström * Anna Gund Ola Hafström Elisabet Hentz Anna Hogmalm Bengt-Arne Sjöqvist Helena Wigren * Postdoc Finansiärer ALF Frimurare-Barnhusdirektionen Hjärt-Lungfonden BPD är en viktig lungsjukdom hos barn. A. Kliniska studier Mål A1 Hypotesen är att ökade nivåer av inflammatoriska proteiner i magsäcksvätskan hos nyfödda prematura barn är en riskfactor för BPD. Tidig identifiering av barn som har risk att utveckla BPD skulle göra det möjligt att behandla dessa barn med förebyggande insatser. Mål A2 Vi kommer att identifiera vårdrelaterade riskfaktorer som bidrar till utveckligen av BPD. Kännedom av riskfaktorer för BPD kan användas för att optimera vården av prematura barn i syftet att minska förekomsten av BPD. Mål A3 Detta är en randomiserad studie som har som syfte att utvärdera ett webbbaserat uppföljningssystem för familjer vars barn vårdas i neonatal hemsjukvård samt att använda samtal via en web-kamera för att öka kontaktmöjligheten med familjerna. Vi studerar om användning av telemedicin ökar hemsjukvårdens kvalité och säkerhet samt minskar kostnaderna. B. Translationella studier Vi använder en transgen musmodell av BPD för att studera patogenetiska mekanismer av BPD. Mål B1 Studerar neutrofilers roll i utvecklingen av BPD. Våra preliminära resultat visar att neutrofiler skyddar lungan mot BPD. Mål B2 Studerar hypotesen att den profibrotiska tillväxtfaktorn TGF-b1 befrämjar utvecklingen av BPD. Mål B3 Lungödem är prevalent hos barn med BPD. Extracellulär vätska elimineras via lymfkärl. Vi studerar lymfkärlutvecklingen i lungan hos möss med och utan BPD. Information om patogenetiska mekanismer som leder till BPD i djurmodeller kan användas för att utveckla nya specifika behandlingar mot denna viktiga sjukdom. 100

103 Summary BPD is a major lung disease in infants. A. Clinical studies Aim A1 Studies the hypothesis that high levels of inflammatory proteins in gastric fluid of premature infants at birth are a risk factor for BPD. This non-invasive test could be used to identify high-risk infants shortly after birth. Aim A2 Will identify care practices that are risk factors for BPD. This information will be used to modify the care of the infants in order to reduce the incidence of BPD. Aim A3 This is a randomized trial in the use of telemedicine in neonatal home health care. Current home health care is compared with home health care supplemented with a web-based program or with web camera-based communication. The impact of telemedicine on the quality, safety and cost-effectiveness of home health care is studied. B. Translational studies We will use a transgenic mouse model of BPD to study mechanisms leading to BPD. Aim B1 Neutrophils are increased in the lungs of infants with BPD. Aim B1 will study the role of neutrophils in the development of BPD. Aim B2 Lung fibrosis is a feature of severe BPD. Aim 2 will study the role of the profibrotic growth factor TGF-b1 in the pathogenesis of BPD. Aim B3 An important feature of BPD is pulmonary edema. Lymphatic vessels play a crucial role in the clearance of edema fluid. In Aim B3 we will study the development of lymphatic vessels in the lungs of mice with or without BPD. Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar Bäckström E, Hogmalm A, Lappalainen U, Bry K. Developmental stage is a major determinant of lung injury in a murine model of bronchopulmonary dysplasia. Pediatr Res 2011 Apr;69(4): Stichel H, Bäckström E, Hafström O, Nilsson S, Lappalainen U, Bry K. Inflammatory cytokines in gastric fluid at birth and the development of bronchopulmonary dysplasia. Acta Paediatr 2011 Sep;100(9):

104 Neonatologi Evaluation of EEG based methods for the detection of cerebral dysfunction in neonates Huvudman Anders Flisberg Medarbetare Ralph Bågenholm** Ingemar Kjellmer Kaj Lindecrantz Nils Löfgren Magnus Thordstein *1 * Huvudhandledare ** Bihandledare 1 Klinisk neurofysiologi, SU/S Avhandlingsarbetet avser att åstadkomma en djupare kunskap avseende EEG monitorering av barn i neonatalperioden. Flera olika analysmetoder har prövats med målet att närma sig en möjlighet att kunna monitorera och analysera ett kontinuerligt pågående EEG hos det nyfödda sjuka barnet. Vetenskaplig rapport Publicerad originalartikel Flisberg A, Kjellmer I, Löfhede J, Lindecrantz K, Thordstein M. Prognostic capacity of automated quantification of suppression time in the EEG of post-asphyctic full-term neonates. Acta Paediatr 2011 Oct;100(10): Finansiärer ALF 1 1 Huvudsökande: Magnus Thordstein och Karin Sävman 102

105 Neonatologi Longterm outcome in extreme preterm born infants neurobehavioral aspects in a regional cohort I Huvudman Maria Hafström [email protected] Medarbetare Sofia Blad II Siv Ehnberg II Kristine Hermansen Grunewaldt1, 2, III Björn Kadesjö I Ingemar Kjellmer II Laila Kristoffersen1, III Håkan Norén II Eva Rehn I Cecilia Renman II Kerstin Rex I Johan Robinson I Karl Gustaf Rosén II Marite Rygg1, 2, III Lennart Stigson I Ragnhild Støen1, 2, III Ingemar Tessin I Gerd Viggedal I 1 Department of Paediatrics, St Olavs hospital, Trondheim, Norway 2 Institute of Laboratory Medicine, Children s and Women s Health, Norwegian University of Science and Technology, Trondheim, Norway Finansiärer Adlerbert forskningsfond II AnnMari & Per Ahlqvist Stiftelse II FoU Västra Götaland I Torbjörn Jebners Fond II Gravt underburna barn har en ökad mortalitet och morbiditet jämfört med barn födda i fullgången tid. Det är i flera internationella och nationella studier visat en risk för påverkan på barnets motorik (bl.a. cerebral pares) och kognitiva utveckling. Barnens eventuella beteendemässiga svårigheter är mindre väl studerat. Neonatologin genomgår en ständig utveckling och förändring vilket innebär att resultaten från uppföljningsstudier gjorda för år sedan skall tolkas med försiktighet. Syftet med denna studie är att kartlägga det extremt för tidigt födda barnets eventuella beteendeproblem vid 6.5 års ålder. Tyngdpunkt kommer att läggas på funktioner som uppmärksamhet, impulsivitet, social kompetens och kommunikation. En förbättrad kartläggning kan dels optimera eventuella sjukvårdsinsatser, inklusive uppföljningsrutiner samt insatser i skola och omsorg för dessa barn, dels och fram för allt för att ge det enskilda barnet grunden till optimala förutsättningar för utveckling. Developmental outcome at 6.5 years after acidosis in term newborns: A population based study II Syrebrist i samband med födelsen är ett hot mot fostrets/barnets liv och hälsa. Vid syrebrist reagerar fostret bl.a. med att producera mjölksyra, som ger en gradvis tilltagande surhetsgrad i blodet. Det finns ett direkt samband mellan syrebristens allvar (grad och varaktighet) och graden av surhet, mätt som metabol acidos i navelartärblod, d.v.s. det blod som kommer direkt från fostret. Barn, som på grund av syrebrist kräver återupplivning efter födelsen, har en metabol acidos. De barn som dör eller får allvarliga hjärnskador har som regel mycket uttalad metabol acidos och andra kliniska tecken på allvarlig sjuklighet. Frågeställning Ökar risken för att barnet inte utvecklas normalt (motorik, inlärning, språk, beteende) om det föds med metabol acidos i navelartärblod utan andra kliniska tecken på syrebrist vid födelsen? 103

106 Metod och arbetsplan Under perioden oktober september 2002 föddes fullgångna barn vid Sahlgrenska Universitetssjukhuset. Av dessa hade 78 barn en metabol acidos i navelartärblod, definierad som ph<7,05 och BDecf>12 mmol/l. De två närmast födda på respektive förlossningsavdelning matchade för gestationsålder (antal graviditetsveckor), kön och typ av fosterövervakning valdes ut till kontroller. Kontrollbarnen saknade metabol acidos och samtliga hade ph i navelartärblod >7,10. Både indexbarnen och kontrollbarnen identifieras vid 6,5 års ålders via Skolhälsovårdens register. I Skolhälsovårdens journal fanns de eftersökta uppgifterna: tillväxtdata, fr.a. huvudomfång, språkutveckling och motorisk utveckling. Särskilt efterforskades uppgifter om barnet hade remitterats p.g.a. syn-, hörsel-, beteende- eller utvecklingsproblematik till specialmottagning från barnhälsovården och/eller skolhälsovården. Betydelse Avsikten med projektet är att besvara frågan om asymtomatisk/icke vårdkrävande metabol acidos vid födelsen leder till sensoriska, utvecklingsmässiga eller beteendemässiga problem under förskole-/skolåldern. Non-nutritive sucking in preterm infants with cerebral pathology and/or broncopulmonary dysplasia III Background Mönstret av det icke-nutritiva sugbeteendet (NNS) hos friska förtidigt födda barn visar en gradvis förändring med ökad mognad. Syftet med denna studie är att se om denna rytm är påverkad hos förtidigt födda barn med cerebral patologi och/eller bronkopulmonär dysplasi (BPD) samt att undersöka om det finns ett samband mellan barnens nutritiva sugförmåga och deras NNS mönster. Metod En speciellt framtagen datorbaserad metod används. Denna metod spelar in, identifierar, analyserar och kvantifierar den signal som erhålls då barnet suger på en napp med en tryckgivare i. Studien omfattar femtiotvå barn och totalt 213 registreringar är gjorda. Fjorton barn hade en allvarlig cerebral patologi och 20 barn BPD. Barnens nutritiva sugförmåga är kategoriserad efter den mognad (postmenstruella ålder) de har då de äter all mat genom att suga (amning och/eller flaska). Vetenskaplig rapport Publicerad originalartikel Kristoffersen L, Skogvoll E, Hafstrom M. Pain reduction during insertion of feeding tube in preterm infants: a randomised, controlled trial. Pediatrics 2011 Jun;127(6):e Bokkapitel Hafström M. Barn och ungdomar med sjukdomar i nervsystemet. I: Eriksson BO, Börjesson M, Greppe C, Hafström L, Mellstrand T, Peterson L, Renström P, red. Idrott, hälsa och sjukdom, Lund: Studentlitteratur; s

107 Neonatologi Ögon och synskador hos prematurfödda barn I Huvudman Ann Hellström [email protected] Medarbetare Eva M Andersson II Susann Andersson I Marita Andersson Grönlund I Eva EngströmI, II Gunnel Hellgren I Anna-Lena HårdI, II Margareta Hök Wikstrand I Chatarina LöfqvistI, II Aimon NiklassonI, II Marianne Rythén *I Jón Reynir Sigurdsson *I Karin Sävman I * Doktorand Finansiärer ALFI, II FoU Västra Götaland I Föreningen De Blindas VännerI, II Göteborgs LäkaresällskapI, II Svenska Läkarsällskapet I Torsten & Ragnar Söderbergs StiftelseI, II VetenskapsrådetI, II VINNOVAI, II Vi har visat att insulin-like growth factor 1 (IGF-I) är en faktor som sjunker drastiskt när man föds för tidigt och att låga nivåer av IGF-I hos prematurfödda barn är starkt kopplade till allvarliga defekter i kärlutvecklingen i ögat (prematuritetsretinopati, (ROP)). Det långsiktiga syftet med detta projekt är att studera om substitutionsterapi med IGF-I, upp till fysiologiska intrauterina nivåer, kan skydda mot den ovan nämnda synhotande kärlsjukdomen i ögat. I ett första skede har vi genomfört en fas I studie- en farmakokinetisk studie av intravenös administration av komplexet IGF-I/BP-3. Betydelsen av projektet är att ge ytterligare kunskap om IGF-I s roll under en kritisk utvecklingsfas och kan komma att erbjuda terapi för att förhindra och minska kärl- och neuronal morbiditet hos prematurfödda barn. Fem barn har erhållit en dos av komplexet IGF-I/BP-3, inga biverkningar sågs och dosering för en FAS II prövning är fastställd. För tidigt födda barn drabbas i hög utsträckning av en speciell kärlsjuka i ögat, s.k. prematuritetsretinopati (ROP). ROP är idag en av de vanligaste orsakerna till synnedsättning/blindhet hos barn. Även om man idag kan behandla ROP med hjälp av laser blir drygt 1/4 av de behandlade blinda och hälften får en grav synnedsättning. Experimentella och kliniska studier har visat att tillväxtfaktorn Insulin like growth factor 1 (IGF-I) är starkt kopplad till utvecklingen av ROP. En nyligen publicerad studie har visat att prematurer som utvecklar ROP och annan sjuklighet kopplad till för tidig födelse, når aldrig upp till de nivåer av IGF-I i blodet som foster har i motsvarande ålder intrauterint. Flertalet experimentella studier har även visat på IGF- I s neurotropa roll, och substitution med IGF-I skulle således även kunna påverka hjärnans utveckling positivt. IGF-I har till dags dato givits till friska frivilliga och ett flertal patientgrupper samt till de prematurer som ingick i FAS I prövningen. Summary In a prematurely born infant, retinopathy of prematurity (ROP) occurs because factors that are normally present in the third trimester are missing. Furthermore, the infant is exposed to factors that would normally not be present in the third trimester (e.g. hypo-/hyperoxia). The overall aim of the clinical and experimental studies is to clarify processes underlying ROP and to explore preventative possibilities of this disease. The research project has focused on: (1) Evaluation of the role of omega-3 fatty acids for ROP development and supplementation therapy with omega-3 in experimental and clinical studies. (2) Evaluation of additional risk factors, new screening methods and outcome for ROP in large national and interna- 105

108 tional studies. (3) Evaluation of the role of inflammation for ROP development in experimental and clinical studies. The techniques used, besides clinical examinations including growth variables and digital image analysis of ocular fundus photographs, are laser capture microdissection, confocal microscopy, real time PCR, bioinformatics approach to DNA microarrays, proteomics (SELDI) and lipidomics. Our studies suggest a number of ways to intervene medically in the disease process. These studies on the disease mechanisms and the development of strategies to promote normal retinal and brain development may ultimately lead to significant reduction in the morbidity of preterm infants. WINROP - en metod för att minska screening och för tidig upptäckt av synhotande retinopati II Summary We have previously developed and published an algorithm WINROP based on serial neonatal measurements of body weight and serum insulin like growth factor 1 (IGF-I) levels, which we showed to be predictive for ROP development (Löfqvist C et al. 2006). The article rendered an editorial Screening for Retinopathy of Prematurity- The Promise of New Approaches. The algorithm has now been further developed (web based) and validated prospectively on 50 children screened for ROP We found that WINROP predicted early (mean 10 weeks) all infants who later developed proliferative ROP requiring treatment (sensitivity 100 % and specificity 54%) (Löfqvist C et al. 2009). We have now taken the WINROP algorithm one step further using only serial weight measurements, excluding blood sampling for measuring IGF-1 levels. WINROP predicted early all infants who later developed proliferative ROP requiring treatment and correctly identified 76% of those who did not develop proliferative ROP, and would thus not need any ophthalmologic screening (Hellström A et al. 2009). Applying these figures to the European preterm population the number of ophthalmologic examinations could be safely reduced by examinations/year, yet include 100 % of infants requiring treatment for ROP. Introduction of WINROP in the screening process would be beneficial as early identification of children at risk may lead to the initiation of interventions. Internationally, health personnel could focus on the right patients at the right time and not least WINROP is very cost effective to make better use of limited resources. The next step is now to apply this promising validated screening tool to new and larger populations of preterm infants at risk for developing ROP requiring treatment. Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar Austeng D, Källen KB, Hellström A, Jakobsson PG, Johansson K, Tornqvist K, Wallin A, Holmström GE. Screening for retinopathy of prematurity in infants born before 27 weeks gestation in Sweden. Arch Ophthalmol 2011 Feb;129(2): Hansen-Pupp I, Hövel H, Hellström A, Hellström-Westas L, Löfqvist C, Larsson EM, Lazeyras F, Fellman V, Hüppi PS, Ley D. Postnatal decrease in circulating insulin-like growth factor-i and low brain volumes in very preterm infants. J Clin Endocrinol Metab 2011 Apr;96(4): Flückiger S, Bucher HU, Hellström A, Lövqist C, Sturm V, Arri SJ. [The early postnatal weight gain as a predictor of retinopathy of prematurity]. Klin Monbl Augenheilkd 2011 Apr;228(4): Hansen-Pupp I, Löfqvist C, Polberger S, Niklasson A, Fellman V, Hellström A, Ley D. Influence of insulin-like growth factor I and nutrition during phases of postnatal growth in very preterm infants. Pediatr Res 2011 May;69(5 Pt 1):

109 Hård AL, Hellström A. On the use of antiangiogenetic medications for retinopathy of prematurity. Acta Paediatr 2011 Aug;100(8): Hellgren G, Han W, Wang X, Löfqvist C, Hagberg H, Mallard C, Hellström A. Safety aspects of longitudinal administration of IGF-I/IGFBP-3 complex in neonatal mice. Growth Horm IGF Res 2011 Aug;21(4): Stahl A, Krohne TU, Sapieha P, Chen J, Hellstrom A, Chew E, Holz FG, Smith LE. Lipid metabolites in the pathogenesis and treatment of neovascular eye disease. Br J Ophthalmol 2011 Nov;95(11): Wikstrand MH, Hård AL, Niklasson A, Smith L, Löfqvist C, Hellström A. Maternal and neonatal factors associated with poor early weight gain and later retinopathy of prematurity. Acta Paediatr 2011 Dec;100(12): Hård AL, Hellström A. On safety, pharmacokinetics and dosage of bevacizumab in ROP treatment - a review. Acta Paediatr 2011 Dec;100(12): Andersson Grönlund M, Dahlgren J, Aring E, Kraemer M, Hellström A. Ophthalmological findings in children and adolescents with Silver Russell Syndrome. Br J Ophthalmol 2011; 95: Översiktsartikel Chen J, Stahl A, Hellstrom A, Smith LE. Current update on retinopathy of prematurity: screening and treatment. Curr Opin Pediatr 2011 Apr;23(2): Övrigt Hellström A, Hård AL. Editorial on Hyperglycemia, insulin and slower growth velocity may increase the risk of retinopathy of prematurity Kaempf JW et al. Perinatol 2011 Apr;31(4): Hård A-L, Hellström A. Oroande användning av Anti VEGF terapi hos prematurfödda. Läkartidningen 2011;108:49. Doktorsavhandling Susann Andersson. Ophthalmologic findings in children with hydrocephalus. Göteborgs universitet Pågående doktorandprojekt Huvudhandledare Marianne Rythén. Odontological aspects on children born preterm. Jon Sigurdsson. Postnatal outcome in relation to growth variables in ex-preterm individuals. 107

110 Neonatologi Lungfunktionens utveckling hos underburna nyfödda med och utan bronkopulmonell dysplasi Development of lung function in preterm infants with and without bronchopulmonary dysplasia Huvudman Ola Hjalmarson Medarbetare Hrolfur Brynjarsson * Ola Hafström Kenneth Sandberg * Doktorand Finansiärer ALF Hjärt-Lungfonden Neonatala lungsjukdomar är fortfarande ett stort kliniskt problem. Lungan hos de mest underburna barnen är utvecklingsmässigt i prealveolär fas och drabbas av olika former av lunginsufficiens. Bronkopulmonell dysplasi (BPD) är ett kroniskt tillstånd hos de minsta, som kräver intensiv behandling, medför andningsproblem under barnaåren och kan ha följdverkningar hos vuxna. Vi har utvecklat metoder att kunna värdera mognadsberoende lungfunktionsvariabler och bl.a. visat att underburenhet i sig ger en avvikande lungutveckling och att den är förstärkt vid BPD. Syfte Vi vill nu prospektivt och longitudinellt studera hur lungfunktionen utvecklas hos de mest underburna barnen med särskilt fokus på utvecklingen av BPD för att finna orsaks- och riskfaktorer och söka nya diagnostiska metoder. Vi vill också experimentellt undersöka hur konstant, positiv övertrycksandning (CPAP) påverkar omogna lungors ventilationsfunktion i syfte att optimera denna. Metoder I en oselekterad population mycket underburna barn undersöks arterio-alveolär syrgasdifferens, ventilation, lungvolym, mekanik och gasdistribution jämte förekomst av mognads- och inflammationsmarkörer i ventrikelsekret. Resultaten relateras till kliniska data och till BPD-diagnos. Barn under CPAP-behandling studeras med samma metoder. Betydelse Att öka kunskaperna om neonatal lungsjukdom och förbättra behandlingen är en av de största utmaningarna i modern neonatologi. Projektet kommer att ge viktiga bidrag till detta. Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar Hjalmarson O, Sandberg KL. Effect of antenatal corticosteroid treatment on lung function in full-term newborn infants. Neonatology 2011;100(1):32-6. Sandberg KL, Pinkerton KE, Poole SD, Minton PA, Sundell HW. Fetal nicotine exposure increases airway responsiveness and alters airway wall composition in young lambs. Respir Physiol Neurobiol 2011 Apr 30;176(1-2): Sandberg KL, Brynjarsson H, Hjalmarson O. Transcutaneous blood gas monitoring during neonatal intensive care. Acta Paediatr 2011 May;100(5):

111 Röjås S, Borg H, Edenholm M, Sandberg K, Elfvin A. Abdominal pathology requiring laparotomy in very preterm infants is associated with need for surgical closure of patent ductus arteriosus. J Pediatr Surg 2011 Oct;46(10): Pågående doktorandprojekt Huvudhandledare Hrolfur Brynjarsson. Lungfunktionens utveckling hos underburna nyfödda med och utan bronkopulmonell dysplasi. 109

112 Neonatologi Övervakning av hjärnfunktion hos nyfödda barn Monitoring cerebral function in newborn infants Huvudman Ingemar Kjellmer se Medarbetare Anders Flisberg * Kaj Lindecrantz 1 Nils Löfgren 1 Johan Lövhede 1 Magnus Thordstein * Doktorand 1 Borås Tekniska Högskola och Inst för Signaler och System, CTH Finansiärer ALF Huvudsyfte Huvudsyftet är att skapa ett system för kontinuerlig, non-invasiv övervakning av cerebral funktion hos sjuka nyfödda barn. Frågeställningar Kan automatiserad frekvens- och poweranalys av den kontinuerliga EEG signalen utnyttjas som övervakningssignal? Kan automatiserad analys av frekvens-innehållet i den diskontinuerliga EEG signalen hos omogna barn utnyttjas för CNS övervakning? Kan samtidig övervakning av cirkulation, syresättning och hjärnfunktion under neonatal intensivvård minska uppkomst och omfattning av hjärnskador hos nyfödda barn? Arbetsmetod EEG registrerades kontinuerligt under första levnadsdygnen hos grupper av nyfödda barn med risk för hjärnskadeutveckling. Registrering och analys skedde via specialutvecklat system (SACS) i samverkan med Klinisk Neurofysiologi och Inst. för Signalbehandling, CTH. Som referens användes experimentella registreringar från omogna lammfoster och nyfödda grisar, som genomgår graderad hypoxi-ischemi. Preliminära resultat Insamlingssystemet fungerar, material delvis insamlat. Även diskontinuerliga EEG är möjliga att analysera kvantitativt. Två frekvensområden i EEG är av speciellt stort intresse: ultralåga frekvenser <0.5 Hz och frekvensområdet Hz som reagerar känsligt vid hypoxi och restitution. Automatiserad analys av den totala suppressionstiden i det diskontinuerliga EEG är en bra prognosmarkör för fullgångna barn efter svår asfyxi. Betydelse Förbättrad övervakning av cerebral funktion hos riskbarn förutsättning för minskning av hjärnskador. Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar Amer-Wåhlin I, Kjellmer I, Maršál K, Olofsson P, Rosén KG. Swedish randomized controlled trial of cardiotocography only versus cardiotocography plus ST analysis of fetal electrocardiogram revisited: analysis of data according to standard versus modified intention-to-treat principle. Acta Obstet Gynecol Scand 2011 Sep;90(9):

113 Flisberg A, Kjellmer I, Löfhede J, Lindecrantz K, Thordstein M. Prognostic capacity of automated quantification of suppression time in the EEG of post-asphyctic full-term neonates. Acta Paediatr 2011 Oct;100(10): Dean JM, van de Looij Y, Sizonenko SV, Lodygensky GA, Lazeyras F, Bolouri H, Kjellmer I, Huppi PS, Hagberg H, Mallard C. Delayed cortical impairment following lipopolysaccharide exposure in preterm fetal sheep. Ann Neurol 2011 Nov;70(5): Amer-Wåhlin I, Kjellmer I, Maršál K, Olofsson P, Rosén KG.Cardiotocography and ST analysis for intrapartum fetal monitoring. Acta Obstet Gynecol Scand 2011; Nov 4 [Epub ahead of print]. 111

114 Neonatologi Longitudinell tidig funktion av IGF-I, sköldkörtel och binjurebark samt inflammatoriskt cytokinsvar i relation till tillväxt hos extremt för tidigt födda barn Huvudman Aimon Niklasson [email protected] Medarbetare Eva Engström Ann Hellström Leif Inganäs Jiri Kofrun Chatarina Löfqvist Finansiärer FoU Västra Götaland Detta projekt är en samverkansstudie mellan olika neonatalcentra i Västra Götaland för att belysa ett sannolikt longitudinellt samspel mellan olika faktorer som kan påverka det extremt underburna barnets tillväxt och hälsa såväl tidigt som senare i livet. Vi har tidigare i en annan longitudinell observationsstudie delvis stödd av regionala FOU medel påvisat ett tidsmässigt samband mellan halten av IGF-I i blodet och utvecklandet av en svår ögonsjukdom hos underburna barn (ROP) samt tillväxt (främst vikt) och delvis nutrition. Detta har lett till planering av studier för att pröva om man kan påverka barnens tillväxt och risk för ROP utveckling genom tillförsel av ex IGF-I. Tillgängligt blod har då ej räckt till mer omfattande analyser. Då neonatologin är en relativt ny verksamhet där överlevnaden först de sista året kraftigt förbättrats saknas fortfarande mycket av basala kunskaper om störningar i endokrinologi och tillväxt som betingas av upp till fyra månaders avsaknad av moderkakan. Exempelvis vet man ej huruvida låg thyroideafunktion, som ofta ses hos dessa barn och där ett flertal mindre studier talar för att det finns ett samband mellan graden av funktion och senare neurologiska störningar, betingas av en nedreglering av funktionen beroende på svårigheter med nutrition, infektioner, enbart omogenhet eller om det är ett för individen skadande moment. Då såväl inflammation/infektion, respektive behandling med Levaxin till fullgångna barn med congenital hypothyreos, sänker resp höjer nivåerna av IGF-I, krävs ytterligare kunskaper om detta för att kunna genomföra senare behandlingsstudier. Behandling med Levaxin är enkel och billig (liten motivation från läkemedelsindustrin att bidraga). Studien ämnar därför belysa det longitudinella samspelet mellan tillväxt, tillväxtfaktorer (IGF-I), inflammatoriska cytokiner (IL-6), stress/binjurebarksomogenhet (cortisol) och sköldkörtelfunktion (fritt T4) hos 30 extremt förtidigt födda barn (<28 veckor) upp till fullgången tid. Gruppen följs postnatalt. Resultatet bör kunna vara vägledande inför behandlingsstudier (inklusive powerberäkningar) som är nödvändiga för att veta hur man optimerar behandlingen av dessa barn med hög risk för sequele. Den potentiella behandlingsgruppen har hela livet framför sig, är ej ringa till antalet och global. Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar Hansen-Pupp I, Löfqvist C, Polberger S, Niklasson A, Fellman V, Hellström A, Ley D. Influence of insulin-like growth factor I and nutrition during phases of postnatal growth in very preterm infants. Pediatr Res 2011 May;69(5 Pt 1): Wikstrand MH, Hård AL, Niklasson A, Smith L, Löfqvist C, Hellström A. Maternal and neonatal factors associated with poor early weight gain and later retinopathy of prematurity. Acta Paediatr 2011 Dec;100(12):

115 Neonatologi Inflammatorisk aktivering en gemensam faktor bakom för tidig födsel och neurologisk funktionsstörning hos barnet? Uppföljningsstudie vid sju års ålder Huvudman Karin Sävman Medarbetare Tomas Bokemark Elsa Bona Ann Hellström Anna-Lena Hård Anna Thorell Finansiärer FoU Västra Götaland Göteborgs Läkaresällskap Det för tidigt födda barnet löper en betydande risk att utveckla hjärnskador med bestående funktionshinder som följd. Förutom CP-skador och utvecklingsstörning är komplicerade synstörningar och problem med koncentration/ uppmärksamhet samt inlärning vanliga. Nyligen publicerade studier visar att över 50% av de allra minsta barnen drabbas av neurologiska, synmässiga eller kognitiva störningar. Infektion i fostervatten och fosterhinnor, s.k. chorioamnionit, är sannolikt en vanlig orsak till för tidig förlossning, men tros också vara direkt kopplad till utvecklingen av hjärnskador hos barnet. I denna studie följs barnen till ca. 300 mödrar som ingått i en studie av infektion i samband med prematurt värkarbete och där prover tagits från fostervatten, moderkaka och navelsträngsblod. De barn som fötts innan 34 veckors gestationsålder (124 st.) har sedan genomgått upprepade ultraljudsundersökningar av hjärnan samt ögonbedömning under nyföddhetsperioden och flertalet (98 av 115 överlevande barn) har även genomgått en omfattande uppföljning med synbedömning, neurologbedömning samt neuropsykologbedömning vid två år ålder. Denna visar att 15% av barnen hade betydande handikapp som CP-skada, blindhet eller utvecklingsstörning. Rekryteringen av barn har skett under en dryg fyraårsperiod vilket innebär att bearbetningen av data från tvåårskontrollen fortfarande pågår. Vi vet därför ännu inte i vilken grad förekomsten av chorioamnionit har påverkat barnens neurologiska eller mentala utveckling. Det är dessutom i denna ålder för tidigt att bedöma mindre uttalade kognitiva svårigheter, beteendeproblematik och mer sammansatta synproblem. Nyare studier visar att de för tidigt födda barnens svårigheter ofta blir mer påtagliga då de blir äldre och ställs inför mer komplicerade uppgifter. Vi vill i denna studie fortsätta uppföljningen av dessa barn som vi har en unik kunskap om, med omfattande data insamlade med början redan innan barnet fötts. Vi planerar därför att åter bedöma barnen i samband med skolstart (7-8 års ålder). I undersökningen ingår läkarbedömning med neurologisk bedömning samt inhämtande av uppgifter om tillväxt och sjuklighet (barnläkare/barnneurolog), motorisk bedömning (sjukgymnast), bedömning av synfunktion (barnögonläkare) samt neuropsykologisk utvecklings- och beteendebedömning (psykolog). Samtliga barn har fötts på SU, men en stor del av barnen har remitterats dit i samband med för tidig födsel och därefter vårdats och följts upp på respektive hemortssjukhus. Resultaten är därmed av intresse för hela regionens förlossnings- och nyföddhetssjukvård och kan på sikt påverka våra rutiner för omhändertagande av mödrar med hotande förtidsbörd, identifikationen av riskbarn samt uppföljningen av för tidigt födda barn. 113

116 Vetenskaplig rapport Publicerad originalartikel Forsman H, Islander U, Andréasson E, Andersson A, Onnheim K, Karlström A, Sävman K, Magnusson M, Brown K, Karlsson A. Galectin-3 aggravates joint inflammation and destruction in antigen-induced arthritis. Arthritis Rheum 2011 Feb;63(2): Bokkapitel Hagberg H, Mallard C, Sävman K. Inflammation and Perinatal Brain Injury. In: Buonocore G, Bracci R, Weindling M, Editors. Neonatology. A practical Approach to Neonatal Diseases. Milan: Springer Verlag; p

117 Neonatologi Screening av cytomegalovirusinfektion hos prematurt födda barn för att upptäcka hörsel- och/ eller organskada Huvudman Ingemar Tessin Medarbetare Leif Inganäs Radi Jönsson Jiri Kufron Jan-Åke Liljeqvist Elisabet Persson Kerstin Rex Kenneth Sandberg Finansiärer FoU Västra Götaland Prevalensen av cytomegalovirus (CMV) infektion är hög globalt och den vanligaste orsaken till intrauterin infektion av foster. CMV-infektion kongenitalt är en fruktad komplikation under graviditet där fostret kan utveckla svåra skador med missbildningar och mental retardation. Majoriteten av CMV-infekterade nyfödda barn har dock atypiska eller inga symtom men där CMV ändå kan ge olika organ och/eller hörselskador. Dessa skador diagnostiseras oftast sent eftersom vi idag inte har något screeningprogram. Ett nyligen uppmärksammat problem är att CMV reaktiverar lokalt i bröstkörteln hos nästan alla CMV-infekterade nyförlösta mödrar och kan därmed smitta barnet via bröstmjölken. Hos fullgångna barn ger denna postnatala infektion sällan skador men kan hos för tidigt födda barn ge organskada och hörselhandikapp. Dessa barn utgör därför en riskgrupp och är av speciellt intresse eftersom alltfler icke-fullgångna barn kan räddas till livet. Antalet överlevande prematurt födda barn med graviditetslängd <28 veckor ökar successivt, och i Västra Götalands upptagningsområde föds cirka 60 kraftigt underburna barn årligen. Aktuellt projekt syftar till att upptäcka kongenital och postnatal CMV-infektion hos alla prematurt födda barn (<28 veckor) i Västra Götaland genom ett samarbetsprojekt mellan neonatalavdelningarna och hörselvårdsenheterna inom SU, NU, Borås och Skövde samt virologiska laboratoriet SU. Initialt kommer serum att analyseras hos modern för att upptäcka anti-cmv IgGantikroppar som markör för tidigare genomgången infektion. Hos CMV-positiva mödrar samlas bröstmjölk och hos barnet samlas urin varannan vecka och undersöks med realtids-pcr för att kvantifiera mängd CMV. Vid tecken till infektion (positiv realtids-pcr) följs denna riskgrupp av barn varannan vecka med kvantifiering av CMV från urin och blod under den tid som dessa barn normalt vårdas på neonatalavdelningen. Från blodprovet analyseras även leverenzymer och bilirubin. Dessa barn följs upp med polikliniska kontroller efter hemskrivning vid biologisk ålder av två månader, 5-6 månader och månader med läkarundersökning och utsöndring av CMV i urin. Hörseltest kommer att utföras vid två månader, 5-6 månader samt 18 månaders ålder. För barn som föds till CMV-positiva mödrar men inte smittas med CMV utförs hörseltest vid två månader, 5-6 månader samt 18 månaders ålder. Enstaka barn kommer sannolikt att utveckla symtomgivande CMV-infektion. Vid tecken till progressiv hörselskada och/eller svår organskada inleds behandling på kliniska grunder med antivirala läkemedel eller immunoglobulin. För de CMV-positiva barn som utvecklar progressiv hörselskada kan också behandling med bl.a. kokleaimplantat rekommenderas. Studien avser att pågå under tre år varför cirka 180 mödrar och barn kommer att inkluderas. CMV-infektion hos prematurt födda är idag en förbisedd diagnos där tidig upptäckt kan minska eller förhindra organskador och hörselhandikapp genom intervention. 115

118 Syfte Studien syftar till att kartlägga hur vanlig kongenital (medfödd) och postnatal (tidigt förvärvad) cytomegalovirus (CMV) infektion är hos prematurt födda barn (<30 veckor) i Västra Götaland och hur många av dessa barn som utvecklar hörselskada och/eller organskada. Vidare skall vi studera om transmission av CMV till barnet via bröstmjölk påverkas av mängd CMV (viral load) i bröstmjölk. Bakgrund Seroprevalensen av cytomegalovirusinfektion har ökat i Sverige de senaste 30 åren. I en nyligen publicerad studie påvisades anti-cmv antikroppar som markör för genomgången infektion hos 58% av barn mellan 9-12 år. CMV är den vanligaste intrauterina infektionen där incidensen varierar mellan 0,5-2%. Hörselnedsättning är ett av de vanligaste förekommande svåra funktionshinder och kongenital CMV-infektion ger årligen grav hörselskada hos cirka barn i USA. I en nyligen genomförd studie i Sverige visades att cirka 20% av barnen med svåra hörselskador orsakas av kongenital CMV-infektion. De flesta CMV-infektioner ger inga eller vaga generella symtom som ofta förbises. Vi vet idag inte hur många barn som skadas av CMV-infektion i Sverige eftersom screeningprogram saknas. Prematurt födda barn utgör en speciell riskgrupp för infektioner. En anledning till denna känslighet är bl.a att nivåerna av IgG är signifikant lägre än hos fullgångna barn. Screening av CMV är viktig eftersom antiviral behandling eller intravenöst immunoglobulin kan förhindra symtomgivande progressiv hörsel och/eller organskada. CMV smittar postnatalt med bröstmjölk, kontaktsmitta mellan barn eller via sexuell kontakt. Transmission via bröstmjölk bland nyfödda har uppmärksammats de sista åren speciellt bland prematurt födda barn. Det är dock allmänt accepterat att risken att förvärva CMV-infektion via bröstmjölk uppvägs av att bröstmjölksuppfödning har ett stort värde för barnet. I denna situation är screening av bröstmjölk och barn viktig för att identifiera transmission och effekter på barnet. Risken att barnet smittas varierar från 9% -59% i olika studier om mamman har anti-cmv IgG-antikroppar. Varför en del smittas är oklart men i en studie fann man en klar korrelation mellan mängd CMV i bröstmjölk (viral load) och transmission. Effekter på hörselutvecklingen vid asymptomatisk CMV-infektion är sparsamt studerat och inga data från Sverige föreligger. svis är kongenital och postnatal CMV-infektion underdiagnostiserade tillstånd där tidig upptäckt kan vara avgörande för att förhindra framtida handikapp. Projektet är nu avslutat och bearbetning av data pågår. 116

119 Barnkirurgi och akutsjukvård Neurogen blås- och tarmrubbning hos barn och ungdomar med ryggmärgsbråck I Huvudman Kate Abrahamsson [email protected] Medarbetare Magdalena Arnell- VuMinh *I Gundela Holmdahl II Ulf Jodal I Olof Jonsson II Birgitta Lindehall I Anders MöllerI, II Ulla SillénI, II Katarina Svedberg I Johan Tranberg *II * Doktorand Finansiärer ALFI, II Drottning Silvias barn- & ungdomssjukhus ForskningsfondI, II Norrbacka Eugeniastiftelsen II Petter Silfverskiölds MinnesfondI, II Wilhelm & Martina Lundgrens VetenskapsfondI, II Ågrenska Stiftelsen I För omhändertagande av barn med ryggmärgsbråck finns vid Drottning Silvias barn- och ungdomssjukhus i Göteborg sedan lång tid en multidisciplinär teambildning. Anledningen till ett sådant omhändertagande är att inte bara urin- och tarmfunktionen är rubbad, utan pares av nedre extremiteterna är vanligt, liksom hydrocefalus. Barnen är i stor utsträckning rullstolsburna och har oftast en shunt som tryckavlastning för hjärnan. De kognitiva problem, som ofta ses hos dessa barn, har relateras till hydrocefalusproblematiken. Denna innebär bland annat dålig tidsuppfattning och svårigheter att ha struktur på sin dag, vilket påverkar förmågan att sköta rutiner. 1. Livskvalitet och livssituation hos vuxna med ryggmärgsbråck jämfört med de åriga individer med ryggmärgsbråck som fortfarande behandlas i barnsjukvården Förekomsten av ryggmärgsbråck har successivt minskat under de senaste decennierna. År 2005 fanns i Sverige 600 individer med ryggmärgsbråck i åldern under 16 år jämfört med 800 år Sedan den medicinska kunskapen ökat har mortaliteten minskat dramatiskt. Därför har det totala antalet individer med ryggmärgsbråck inte minskat proportionellt till den minskade förekomsten av antalet födda. Dessa individer behöver ett livslångt medicinskt omhändertagande av ett team innefattande flera olika professioner. Omhändertagandet inom vuxenvården ter sig fortfarande otillräckligt. Det är av stort värde att fortsätta följa och beskriva behov av medicinsk vård, uppföljning och samhälleliga insatser. Studierna jämför den sociala och urologiska situationen hos vuxna med den för andra relevanta grupper och med åringar med ryggmärgsbråck som fortfarande sköts inom barnsjukvården. Av 69 vuxna med ryggmärgsbråck som deltagit i en intervjustudie hade väldigt få uroterapi och ingen hade något stöd i att upprätta god tarmregim. Sextio av 69 använde kontinensskydd, 2/3 var singel och endast några få hade barn. Det var svårare för män att skapa nära relationer. Att använda kontinensskydd, i dessa fall stora blöjor, påverkade statistiskt möjligheten att bli anställd men inte möjlighen att skapa en nära relation. I livskvalitetens fysiska komponent var det signifikant bättre att vara man än kvinna och att vara anställd jämfört med arbetslös. Vid jämförelse mellan livssituation och mental komponent var det signifikant bättre att inte kunna gå. Det fanns ingen korrelation till ålder, shunt, barn, partnerskap, hög utbildning, dysfori eller kontinens för urin och avföring. Vi tror därför att SF 36 är en dålig metod att mäta livskvalitet på individer med ryggmärgsbråck och därmed ofta nedsatt kognitiv förmåga. 2. Endokrin kartläggning på barn och ungdomar med ryggmärgsbråck Hos 2/3 av individer med ryggmärgsbråck förekommer endokrinologiska avvikelser. Ökad och maskulin behåring hos kvinnor är förenat med ökad 117

120 testosteronproduktion ursprungen från binjuren eller från polycystiska ovarier. Polycystiskt ovariesyndrom förekommer hos 5-10% i en normalpopulation. Vid vår enhet har noterats ett flertal flickor med ryggmärgsbråck som i samband med pubertet får manlig utbredning av hårväxt och förstorade inre blygdläppar som i storlek påminner om en pung. Att ha ett uttalat avvikande utseende av ytliga genitalia påverkar självkänslan, kroppsuppfattningen och försvårar kateterisering. Dessutom är polycystiska ovarier förenat med nedsatt fertilitet. Incidensen av fenomenet och hur ofta tillståndet är förenat med polycystiskt ovariesyndrom är enligt vår kännedom inte tidigare presenterat. Bättre kännedom om fenomenet skulle öka möjligheterna för dessa kvinnor att få behandling. Endokrin kartläggning görs årligen mot bakgrund av vikt och längdtillväxt. Om armspan under <1.5 SDS av medelföräldralängd mätning av IGF-1 och BP3. Vid 2,5 års ålder mäts IGF1 och vid 7 års ålder DEXA och östradiol på flickor. 3. Långtidscystometri Högriskblåsor hos barn med ryggmärgsbråck betecknas av höga tryck i blåsan, som på sikt är deletärt för njurarna. Behandling med farmaka (s.k. antikolinergika) är den första åtgärden tillsammans med Ren Intermittent Kateterisering. Om detta inte löser problemet är stor kirurgi med bland annat blåsförstoring med tarm det ultimata steget. Undersökningen som fastställer sådan högriskblåsa är standardcystometri, som ingår i det årliga uppföljningspro-grammet. Problemet är dock att denna undersökning bara ger en ögonblicksbild av blåsfunktionen. Syftet är att underska om riskblåsor, d.v.s. de med svår blåsdysfunktion, bättre identifieras med ambulatorisk långtidscystomtri under 24 timmar än med standardcystometri. Projektet är under färdigställande. Blåsexstrofi II 1. Genital långtidsuppföljning och effekter av Coffey-diversion Blåsexstrofi är en medellinjesdefekt som involverar bukvägg, bäcken, urinblåsa och yttre genitalia. Dessa organ sluts inte varför urinblåsan och urinröret ligger öppna på buken när barnet föds. På flickor är clitoris delad och både vagina och anus ligger ventraliserade. På pojkar ligger urinröret som en platta på ovansidan av penis som är kort, bred och ligger uppslagen emot buken. På och 50-talet opererades dessa barn så att urinblåsan togs bort och urinledarna kopplades till nedre delen av tjocktarmen, s.k. Coffey-diversion. Yttre genitalia opererades med den tidens operationsmetod för slutning av clitoris och penis medan urinen passerade via tarmen. Många av dessa patienter har reopererats och givits annan urinavledning på grund av njurskada och ökad risk för cancer i förbindelsen mellan urinledare och tjocktarm. Inom barnurologin råder stor efterfrågan på långtidsresultat av aktuella och tidigare använda behandlingsmetoder och principer. I Sverige har vi genom vår folkbokföring och relativt begränsade omflyttning möjlighet att identifiera och finna individer för denna typ av studier. Ett halvt sekels uppföljningstid är en unik tidsperiod. Att ökad risk för tarmcancer råder även efter att Coffey-diversion ersatts av andra typer av urindeviation är ny kunskap med moraliskt krav på spridning såväl till patienter som till den medicinska professionen. Studier pågår för att värdera risken för malignitetsutveckling år efter Coffey-diversion, värdera njurfunktion, livssituation och livskvalitet jämfört med andra gruppers mot bakgrund av missbildningen i yttre genitalia. Av 24 individer som erhållit ureterosigmoideostomi i barnaåren och mellan åren 1944 och 1961 hade fram till 2010, sju individer fått coloncancer och fem av dem hade avlidit av sjukdomen. Medeltiden från ureterosigmoideostomi till diagnos var 37 år. Fyra individer fick diagnosen när de fortfarande hade ureterosigmoideostomi medan tre stycken fick det 2, 19 och 30 år efter redeviering. 118

121 2. Genetiska studier vid blåsexstrofi (BE) Den embryologiska bakgrunden till blåsexstrofi tros vara en defekt i mesodermets inväxt och bildning av främre bukväggen. För tidig ruptur av kloakmembranen antas också spela roll. Från internationella studier har siffran 2.4 per födda angetts som ett medeltal d.v.s. 2-3 per år i Sverige. En viss ärftlighet har rapporterats med familjär förekomst i %. Blåsexstofi är vanligare hos pojkar, vit ras och hög ålder hos föräldrarna. Återfallsrisken är 100-falt ökad vilket betyder att av 100 barn födda, med en förälder som har blåsexstrofi, kan 2-3 barn förväntas ha samma åkomma. Hittills finns 84 tvillingpar rapporterade av vilka ca. 2/3 är monozygota. Hos de senare har konkordansen beräknats till 44%, d.v.s. bakgrunden är inte enbart genetisk. Studien ämnar klarlägga patogenesen för BE. Om genetisk orsak klarläggs kan mekanismen förstås och dessutom kan riktad genetisk rådgivning ges till respektive familj. Sexton vuxna individer med blåsexstrofi som opererats med Coffey-diversion kommer att tillfrågas om deltagande, liksom ytterligare 30 individer mellan 1-30 år med BE i Västra Götaland. Fenotyp av missbildningen registreras, liksom eventuella hereditet och släktgifte. Föräldrarnas ålder och huruvida modern varit exponerad för kemikalier, infektioner eller använt farmaka tidigt i graviditeten efterhörs. Blodprover tas på patient samt föräldrar. DNA isoleras för molekylära studier och proverna analyseras i kodat skick. Metoderna som kommer att användas är Array-CGH och sekvensanalys och görs i samarbete med Centrum för Molekylär Medicin vid Karolinska institutet och klinisk genetik Sahlgrenska Universitetssjukhuset. Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar Andersson M, Doroszkiewcz M, Arfwidsson C, Abrahamsson K, Holmdahl G. Hypospadias repair with tubularized incised plate: Does the obstructive flow pattern resolve spontaneously? J Pediatr Urol Aug;7(4): Abrahamsson K, Stokland E, Sixt R, Jodal U. Ultrasonography and renography to visualize upper urinary tract in children with meningomyelocele - A prospective study. J Pediatr Urol Mar 16 [Epub ahead of print]. Pågående doktorandprojekt Huvudhandledare Magdalena Arnell-VuMinh. Neurogen blås- och tarmrubbning på barn och vuxna med ryggmärgsbråck kontinens, livssituation och livskvalitet. Johan Tranberg. Blåsexstrofi; Långtidsuppföljning efter Coffey diversion och genital missbildning samt genetisk kartläggning. Bihandledare Lena Franzén [Huvudhandledare: Per Örtenwall, Prehospitalt och katastrofmedicinskt centrum]. Trauma på barn. Ebba Fridh [Huvudhandledare: Aina Danielsson]. Frakturläkning på barn, Ebba Fridh Linus Jönsson [Huvudhandledare: Gunnar Göthberg]. Vävnads nybildning in vivo En möjlig väg för behandling av long-gap esophagus atresi? 119

122 Barnkirurgi och akutsjukvård Blås- och tarmdysfunktion hos barn med anorektala missbildningar Huvudman Helena Borg Medarbetare Gundela Holmdahl Ulla Sillén * * Huvudhandledare Finansiärer ALF Anorektala missbildningar (ARM) uppträder hos ca 1/ födda barn och är något mer vanligt förekommande hos pojkar. Årligen handläggs 10 barn med ARM i Göteborg.Den anorektala missbildningen indelas i en hög respektive låg grupp, vilket relaterar till var tarmen slutar i förhållande till bäckenbotten. Barn med s.k. låg missbildning har sällan problem med blåseller tarminkontinens, vilket förklaras av att tarmen passerat genom bäckenbottenmuskulaturen. Vid hög atresi är inkontinens relativt vanligt. Flertalet barn med hög ARM har associerade missbildningar engagerande främst spinalkanalen, genitalia, hjärta, skelett och urinvägar. De flesta barn med hög ARM har ett livslångt funktionshinder trots kirurgisk korrektion, delvis beroende på raden av associerade missbildningar. En hög incidens av neurogen blåsdysfunktion hos dessa patienter har rapporterats. Huruvida den neurogena blåsdysfunktionen (NBD) orsakas av synliga spinala missbildningar, av icke synliga missbildning av perifera nerver eller är ett resultat av kirurgisk korrektion är inte helt klarlagt. I sin svåraste form kan NBD yttra sig som okontrollerat urinläckage. Ett överskuggande problem under uppväxten hos barn med hög ARM är oförmågan till tarmkontroll. Detta i kombination med urininkontinens ger dessa barn en mycket pressad psykosocial situation. Extraordinära insatser krävs från föräldrar, barnomsorg och skola samt ställer stora krav på den växande individen avseende blås- och tarmtömnings kontroll. Vanligt förekommande regimer är lavemang i olika omfattning, blås- och tarmtömning på bestämda tider, eventuellt RIK (ren intermittent katetrisering) samt intag av laxantia eller mjukgörande läkemedel. Emellertid uppnås ett relativt gott funktionellt resultat i drygt hälften av alla fall med hög anorektal missbildning. Dessa fall karakteriseras av att man ej har någon klinisk misstanke om neurogen störning till bäcken botten och ett minimum av associerade missbildningar. Vetenskaplig rapport Publicerad originalartikel Röjås S, Borg H, Edenholm M, Sandberg K, Elfvin A. Abdominal pathology requiring laparotomy in very preterm infants is associated with need for surgical closure of patent ductus arteriosus. J Pediatr Surg 2011 Oct;46(10):

123 Barnkirurgi och akutsjukvård Livshotande trauma bland barn i Sverige Seriously injured children in Sweden Huvudman Lena Franzén [email protected] Medarbetare Kate Abrahamsson ** Torsten Backteman Per Örtenwall * * Huvudhandledare ** Bihandledare Finansiärer ALF Alice Swenzons Stiftelse Cancer & Trafikskadades Riksförbund Petter Silfverskiölds Minnesfond Olycksfall är den vanligaste dödsorsaken bland barn i världens välfärdsländer. I Sverige dör runt 60 barn under 15 år till följd av olycksfall varje år. Det motsvarar cirka 30% av alla barndödsfall och gör olyckor till den enskilt största dödsorsaken bland barn och ungdomar även i Sverige. Mycket har gjorts i Sverige för att förebygga barnolycksfall sedan mitten av 1950 talet, vilket har inneburit att antalet dödsolyckor bland barn under 15 år har minskat från 1950-talets cirka 400 till dagens cirka 60 per år. I en rapport från UNICEF 2001 har Sverige ihop med England, Italien och Holland världens lägsta skaderelaterade dödsfrekvens bland barn upp till 15 år, med en incidens på <7 per I en uppföljande rapport 2008 visar dödstalen en ökande trend, där UNICEF menar att det kan utvecklas till det vanligaste sjukdomstillståndet i världen 2020 om inte mer görs för bättre barnsäkerhet. Dödsfrekvensen i Sverige har sedan 1995 varit relativt oförändrad. Vid svårt trauma är snar definitiv behandling på sjukhus avgörande. Således är korrekt prehospital bedömning väsentlig för snabb transport till sådant. I Sverige finns ingen specifik traumaspecialité, utan ansatsen är multidisciplinär där kirurgen har huvudansvaret. På större sjukhus arbetar man ofta i traumateam. Internationellt är vården vid svårt trauma i regel centraliserad till regionala traumacentra. Sverige har flerårig statistik avseende dödsfrekvens och dödsorsaker bland barn. Hur många och vilka av dessa som dör på skadeplats respektive på sjukhus finns inte studerat. Statistik och studier avseende överlevande vid svårt pediatriskt trauma är obefintlig. Således saknas underlag för utvärdering av pediatrisk traumavård vid svårt trauma i Sverige. Syftet med detta arbete är att studera prehospitalt och hospitalt traumaomhändertagande samt utfall vid svårt trauma bland barn i storstadsregion. Samlad data av detta möjliggör utvärdering av pediatrisk traumavård, vilket bidrar till kvalitetssäkring av vården för livshotande trauma bland barn. Föreliggande avhandlingsarbete har därför målsättningen att studera följande; 1a. Retrospektiv kartläggning av svårt trauma bland barn som krävt intensivvård på ett pediatriskt centra - multipelt trauma Bakgrund Olycksfall är inte bara av dominerande betydelse för mortalitet, utan också för morbiditet bland barn världen över. Barn vårdade på IVA för skador efter olycksfall står för den högsta mortalitet och morbiditeten av de pediatriska traumafall som lever vid ankomst till sjukhus. Barn med multipelt trauma har generellt högre mortalitet. Få studier av denna viktiga grupp och subgrupp av traumapatienter finns gjorda internationellt. I Sverige finns idag ingen utvärdering av svårt skadade barn. Då livshotande trauma bland barn är sällsynt motiverar det en retrospektiv kartläggning. 121

124 Frågeställning Hur många fall av livshotande skador ses i en pediatrisk population, vilka skador ses, hur orsakas de, hur allvarliga är skadorna, vilken prehospital och hospital handläggning sker och vilket är utfallet? Material Barn (0-16 år) med traumarelaterade diagnoser och multipla skador, vårdade på pediatrisk IVA under perioden Metod Retrospektiv registrering av epidemiologi, skademekanism, skadepanorama, skadornas svårighet värderad m.h.a. olika scoring, prehospital och hospital handläggning (första vårddygnet) samt status 30 dagar. 1b. Retrospektiv kartläggning av svårt trauma bland barn som krävt intensivvård på ett pediatriskt centra - totaltrauma Bakgrund och Frågeställning - Se ovan 1a. Material Barn (0-16 år) med traumarelaterade diagnoser, vårdade på pediatrisk IVA under perioden Metod - Se ovan 1a. 2. Retrospektiv kartläggning av isolerade neuroskador hos barn vårdade på neurointensivvårdsavdelning (NIVA) Bakgrund Skalltrauma hos barn betraktas som en betydande faktor för sämre överlevnad vid pediatriskt trauma. Traumatiska skallskador hos barn finns kartlagda för perioden i Västra Sverige. En kartläggning liknande projekt 1a för samma period ( ) kompletterar bilden av pediatriskt trauma i området betydligt. Frågeställning Hur många fall av svåra traumatiska isolerade neuroskador ses i en pediatrisk population, hur orsakas de, hur allvarliga är skadorna, vilken prehospital och hospital handläggning sker och vilket är utfallet? Material Barn (0-16 år) med traumatiska isolerade neuroskador, vårdade på NIVA under perioden Metod Retrospektiv kartläggning av epidemiologi, skademekanism, skadepanorama, skadornas svårighet värderad m.h.a. olika scoring, prehospital och hospital handläggning (första vårddygnet) med estimerad vårdkostnad samt status 30 dagar. 3. Prospektiva studier av svårt trauma bland barn som kräver intensivvård på ett vuxen eller pediatriskt centra och/eller neurointensivvård Bakgrund För de svårast skadade barnen ger registrering och traumascoring möjlighet att jämföra utfall. Kunskapen kan hjälpa till att identifiera oväntade dödsfall. Processen kan på så sätt belysa såväl brister som vinster i trauamvården. Detta är nödvändigt för utvärdering och kvalitetssäkring av pediatrisk traumavård. I Sverige finns idag ingen prospektiv utvärdering eller organiserad registrering av svårt skadade barn. Frågeställning Hur många fall av livshotande skador ses i en pediatrisk population, vilka skador ses, hur orsakas de, hur allvarliga är skadorna, vilken prehospital och hospital handläggning sker och vilket är utfallet? 122

125 Material Barn (0-16 år) som p.g.a. svårt trauma vårdas på IVA, pediatrisk IVA och/eller NIVA för perioden Metod Prospektiva studier av epidemiologi, skadetid, skadeplats, skademekanism, skadepanorama, skadornas svårighet (scoring), prehospital och hospital handläggning (första vårddygnet) samt status efter 30 dagar. 4. Retrospektiva studier av prehospitala och hospitala dödsfall bland barn efter svårt trauma Bakgrund Internationellt rapporteras om samma dödsorsaker och liknande epidemiologiska mönster för svårt trauma bland barn. Trafiken är ur mortalitetssynpunkt den farligaste miljön för ett barn att vistas i. Övrigt är bl.a. fallolyckor. Vilka och hur många barn dör på skadeplats respektive på sjukhus finns inte studerat. Frågeställning Hur många barn dör på skadeplats respektive sjukhus efter svårt trauma? Vilken är epidemiologin, skademekanism, skadepanorama, skadornas svårighet och dödsorsak för de barn som efter svårt trauma dör på skadepalts respektive sjukhus? Material Barn (0-16 år) döda efter svårt yttre trauma definierat som Injury Severity Score (ISS) >9 under perioden Metod Retrospektiva studier av epidemiologi, skadetid, skadeplats, skadeorsak, skadepanorama, svårighetsgrad uppskattad enligt Injury Severity Score (ISS) och dödsorsak. Vetenskaplig rapport Konferensbidrag Franzén LE. Major trauma in Swedish children a survey of children admitted to NICU. 17th World Congress on Disaster and Emergency Medicine May 31 - June , Peking, Kina. Prehosp Disaster Med 2011;26(Suppl. 1):

126 Barnkirurgi och akutsjukvård Uppföljning av vuxna opererade som barn för esofagusatresi i Göteborg med inriktning på matstrups- och luftvägsproblematik Huvudman Vladimir Gatzinsky vladimir.gatzinsky@vgregion. se Medarbetare Henrik Bergquist Hans Dotevall Anders Eriksson Lars-Göran Friberg *** Per Gustafsson *** Gunnar Göthberg *** Linus Jönsson * Ulla Sillén ** Göran Wennergren *** * Doktorand ** Huvudhandledare *** Bihandledare Finansiärer ALF Drottning Silvias barn- & ungdomssjukhus Forskningsfond Göteborgs Läkaresällskap Vår forskning studerar matstrupen och luftvägarna hos vuxna individer som har opererats för esofagusatresi som nyfödda, för att se på funktion, eventuella samband, samt hur mycket besvär som finns kvar i vuxen ålder. Uppnådda resultat Vi har tidigare visat att en stor andel av dessa patienter har kvarvarande sväljningsbesvär (dysfagi) i vuxen ålder samt att det föreligger en association med uppstötningar talande för att gastroesofagal reflux kan vara en bidragande orsak. Patienternas livskvalité är dock god (Gatzinsky V, Jönsson L, Johansson C et al.). Vidare har vi påvisat en hög prevalens av olika luftvägssymptom hos denna patientgrupp jämfört med en köns- och åldersmatchad kontrollgrupp, samt en ökad förekomst av diagnosen astma utan att hereditet därför eller allergisk rinit var överrepresenterat (Gatzinsky V, Jönsson L, Ekerljung L et al.). Fortsatta studier Patienter som har opererats för esofagusatresi Gross typ C (distal fistel till trachea) i Göteborg , 63 stycken, kommer att bli erbjudna efterkontroll. Aktuella symptom kommer att kartläggas med samma frågeformulär som patienterna tidigare har svarat på, d.v.s. gastroesofagal reflux (GerdQ), den numeriska dysfagiscoren (Watson) samt luftvägsformuläret (reviderat från OLIN studien). Patienterna skall sedan utföra undersökningar med inriktning på matstrupen (manometri, ph- samt impedansmätning, laryngoskopi, esofagoskopi och esofagusröntgen) och luftvägarna (inertgasutsköljning, spirometri, diffusionskapacitet, lungperfusionsscintigrafi (MAA), kroppspletysmografi, utandat NO (kvävemonoxid) samt bronkiell hyperreaktivitet). 1. Matstrupsfunktionen Första delen av sammanställningen kommer att riktas in på matstrupen och dess funktion. Vi vill ta reda på hur många som har gastroesofagal reflux (GER), sur eller icke sur, och hur stor andel som har förträngning i anastomosområdet. Vidare vill vi se om det finns någon korrelation mellan GER och/eller manometrifynden samt patienternas dysfagi. Vi kommer även att via biopsi se om det finns cellförändringar i esofagus och om de i så fall är kopplade till GER. Syftet är dels att se hur många som har GER och om det finns data talande för att behandling av GER även kan förbättra dysfagin. Vi vill även se om det finns patienter med odiagnostiserad trängsel i matstrupen som kanske skulle må bättre efter dilatation. Förekomst av cellförändringar skall sättas i relation till GER för att se om det finns ett samband och vi skall även se om det finns korrelation mellan dysfagin och histologin. 124

127 2. Luftvägarna Andra delen kommer att avhandla luftvägsfunktionen. Vi vill ta reda på hur lungfunktionen ser ut och hur den korrelerar till patienternas subjektiva besvär. Vidare vill vi se om det finns korrelation mellan GER och lungfunktionen. Patienterna journaler skall gås igenom med avseende på luftvägsproblematik och intervjuer skall genomföras med avseende på förekomst av luftvägssjukdom (lunginflammation m.m.) under uppväxt och i vuxen ålder för att se om det finns något samband mellan sjuklighet i luftvägarna och lungfunktion. Vi skall även undersöka om det finns tecken på allergisk sensibilisering samt hur vanligt förekommande astma är. Syftet är att kartlägga lungfunktionen hos vuxna opererade för esofagusatresi och se om det finns något i sjukhistorien som talar för bättre eller sämre prognos. Vi vill vidare se om det finns samband mellan GER och luftvägsproblematik samt huruvida den kliniska astmadiagnosen stämmer överens med lungfunktions undersökningarna. Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar Gatzinsky V, Jönsson L, Johansson C, Göthberg G, Sillén U, Friberg LG. Dysphagia in adults operated on for esophageal atresia - use of a symptom score to evaluate correlated factors. Eur J Pediatr Surg 2011 Mar;21(2):94-8. Gatzinsky V, Jönsson L, Ekerljung L, Friberg LG, Wennergren G. Long-term respiratory symptoms following oesophageal atresia. Acta Paediatr 2011 Sep;100: Jönsson L, Gatzinsky V, Jennische E, Johansson C, Nannmark U, Friberg LG. Piglet model for studying esophageal regrowth after resection and interposition of a silicone stented small intestinal submucosa tube. Eur Surg Res 2011;46(4):

128 Barnkirurgi och akutsjukvård Vävnadsnybildning in vivo: En möjlig väg att förbättra behandlingen för barn födda med Long- Gap Esophagus Atresi? Huvudman Linus Jönsson Medarbetare Kate Abrahamsson *** Lars-Göran Friberg Vladimir Gatzinsky * Gunnar Göthberg ** Eva Jennische 1 Ulf Nannmark 2 Ulla Sillén *** * Doktorand ** Huvudhandledare *** Bihandledare 1 Inst för Biomedicin, Avd för medicinsk kemi och cellbiologi 2 Inst för Odontologi Finansiärer Elin & Carl Linders Fond Kristina Stenborgs Stiftelse Barn som föds med avbruten matstrupe,där avståndet mellan segmenten är långt, fattas det ibland vävnad nog för att åstadkomma en förbindelse mellan svalget och magsäcken. Detta kan också gälla vid behandling av tumörer i matstrupen eller efter skador. Nuvarande behandling innebär att man skapar ett rör av tarm eller magsäck vilket medför stor kirurgisk risk och dålig funktion i matstrupen. Försök att överbrygga defekten med olika biomaterial i djurmodeller har visat att man får totalstriktur om man inte håller passagen öppen i åtminstone fyra veckor med hjälp av ett stent. Vår djurmodell med griskultingar har fördelen att djuren har en matstrupe med liknande muskelkomposition som hos människor. Resultaten från studien blir därför lättare att överföra till människa jämfört med studier gjorda på råtta eller hund. Vi kombinerar kunskapen om att området behöver stentas i fyra veckor med användadet av ett nytt, bindvävsbaserat, biomaterial utvunnet ur gristunntarm, SIS (COOK). I en pilotstudie har vi kunnat se att det varit möjligt att överbrygga tre centimeter långa defekter, att slemhinna växer över defekten och att det börjar ansamlas celler under slemhinnan som ser ut som omogna muskelceller. Ytterligare studier planeras för att utröna om denna process leder fram mot bildandet av en förbindelse som inte medför återkommande förträngningar och kartlägga dess funktion. Det histologiska förloppet följs för att utröna hur de olika vävnadslagren i matstrupen utvecklas och vilka vävnader som deltar i processen. Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar Gatzinsky V, Jönsson L, Johansson C, Göthberg G, Sillén U, Friberg LG. Dysphagia in adults operated on for esophageal atresia - use of a symptom score to evaluate correlated factors. Eur J Pediatr Surg 2011 Mar;21(2):94-8. Gatzinsky V, Jönsson L, Ekerljung L, Friberg LG, Wennergren G. Longterm respiratory symptoms following oesophageal atresia. Acta Paediatr 2011 Sep;100: Jönsson L, Gatzinsky V, Jennische E, Johansson C, Nannmark U, Friberg LG. Piglet model for studying esophageal regrowth after resection and interposition of a silicone stented small intestinal submucosa tube. Eur Surg Res 2011;46(4):

129 Barnkirurgi och akutsjukvård Kliniska och experimentella studier av urinblåsans funktion hos växande individer Clinical and experimental studies of urinary bladder function in growing individuals Huvudman Ulla Sillén Medarbetare Kate Abrahamsson Marc Bachelard Zsuzsa Bartik * Sigge Björnsson Helena Borg * Vladimir Gatzinsky * Sverker Hansson Gundela Holmdahl Ulf Jodal Sofia Sjöström * Doktorand Finansiärer ALF FoU Västra Götaland Frimurare-Barnhusdirektionen Den övergripande målsättningen är att beskriva normal och onormal blåsfunktion i barnaåren och att söka bakomliggande mekanismer till olika typer av dysfunktioner, liksom utveckling av behandlingsmetoder. Forskningsprojektet är uppdelat i en rad underprojekt: 1. I en nationell randomiserad studie utvärderas behandling av grov medfödd VUR (grad 4-5) i spädbarnsåret med så kallad injektionsbehandling med deflux. Eftersom behandlingsmöjligheter av uttalad VUR i spädbarnsåret saknas, är den primära effekt variabeln reflux försvinnande. Konstaterad blåsdysfunktion före behandlingen utvärderas ett år senare för att fastställa om tidigt reflux försvinnande påverkar blåsans funktion. 2. Parallellt undersöker vi också den sedan tidigare kända ärftligheten vid reflux. Cirka 60 familjer, där två eller flera individer har VUR, ingår i en studie där blodprov tagits för genetiska analyser. I ett första steg har kandidatgener (robo och slit) undersökts, och där nya mutationer kan ses hos vissa familjer. Studierna fortsätter med skanning av hela genomet av individer från de 15 familjer som har tre sjuka eller fler. 3. Barn födda med analatresi undersöks beträffande förekomst av blåsdysfunktion. I ett prospektivt samlat material (n=46) visade sig ca 20% ha sådana problem redan under spädbarnsåret. I samtliga fall var denna förenad med missbildningar i ryggmärgen talande för en neurogen blåsrubbning och inte beroende på skada orsakad av det operativa ingreppet för barnets anala missbildning. Barnen följs enligt en speciell plan med upprepade undersökningar av såväl tarm- som blåsfunktion under uppväxten fram till pubertet. Avsikten är att definiera prognostiska faktorer och utarbeta olika behandlingsstrategier relaterade till graden av problem. 4. Vuxna födda med blåsextrofi, en svår missbildning av urinblåsa och yttre genitalia, efterundersöks beträffande urinkontinens, njurfunktion och resultat av kirurgisk korrektion av missbildningen. Vidare görs en utvärdering av sexuell funktion, familjebildning och livskvalité med djupintervju men också validerade kvalitativa formulär. Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar Gatzinsky V, Jönsson L, Johansson C, Göthberg G, Sillén U, Friberg LG. Dysphagia in adults operated on for esophageal atresia--use of a symptom score to evaluate correlated factors. Eur J Pediatr Surg 2011 Mar;21(2):94-8. Andersson M, Doroszkiewicz M, Arfwidsson C, Abrahamsson K, Holmdahl G. Hypospadias repair with tubularized incised plate: Does the obstructive flow pattern resolve spontaneously? J Pediatr Urol 2011 Aug;7(4):

130 Brandström P, Jodal U, Sillén U, Hansson S. The Swedish reflux trial: review of a randomized, controlled trial in children with dilating vesicoureteral reflux. J Pediatr Urol 2011 Dec;7(6): Holmdahl G. Posterior urethral valves--can end stage renal failure be prevented? J Urol 2011 Dec;186(6): Abrahamsson K, Stokland E, Sixt R, Jodal U. Ultrasonography and renography to visualize upper urinary tract in children with meningomyelocele - A prospective study. J Pediatr Urol 2011; Mar 16 [Epub ahead of print]. Pågående doktorandprojekt Huvudhandledare Zsuzsa Bartik. Genetic studies in children with hereditary vesicoureteral reflux. Helena Borg. Bladder and bowel function in children with anorectal malformations. Vladimir Gatzinsky. Esophagusatresi uppföljning på kort och lång sikt avseende esophagus och lungfunktion Sonja Kruse. Evaluation of urotherapy treatment in the management of therapy-resistant nocturnal enuresis. Bihandledare Marie Andersson [Huvudhandledare: Gundela Holmdahl]. Hypospadi uppföljning på kort och lång sikt. Linus Jönsson [Huvudhandledare: Gunnar Göthberg]. Vävnads nybildning in vivo En möjlig väg för behandling av long-gap esophagus atresi? 128

131 Barnneurologi Barnpsykiatri Habilitering Dekompressiv kraniektomi hos svårt hjärnskadade vuxna - konsekvenser av den kraniella defekten under tidig rehabiliteringsfas och effekt på återhämtning efter återinsättning av benlambån I Huvudman Ingrid Emanuelson [email protected] Medarbetare Klas Blomgren II Jurgen Broeren II Birgitta Lannering** II Annika Lindahl Norberg V Marika Persson IV Catherine RitzénI, VI Bertil RydenhagI, VI Magnus Sabel *II Jean-Michel SauryII, III Anette Sjölund II Bo Strömberg V Ann Sörbo *I, VI Ingrid van t Hooft V Anne-Christine Åhlander IV * Doktorand **Huvudhandledare Finansiärer Barncancerfonden II, V FoU Västra Götaland I, VI Frimurare-Barnhusdirektionen II Märta & Gustav Ågrens Stiftelse IV Network for Neuroblastoma and CNS Tumor Research in Children (NBCNS) V Sparbanksstiftelsernas Barn/Ungdomsstiftelse IV Wilhelm & Martina Lundgrens Vetenskapsfond III Många faktorer har betydelse för långtidsresultaten efter dekompressiv craniectomi efter massivt cerebralt ödem som är refraktär i förhållande till annan medicinsk behandling. Dekompressiv craniectomi resulterar ej i fler fall av patienter i vegetativt status bland dem som överlever. Uppföljningsstudien visade att 20% av de överlevande patienterna hade förhållandevis bra förutsättningar efter skadan då man mäter utfallet med GOSE. Man såg också att patienterna med traumatisk hjärnskada klarat sig bättre än patienterna med subarachnoidalblödningar. Intervention through IT-supported physical activity to improve cognitive capacity in children treated for brain tumors II Genom att spela dataspel med konditionskrävande övningar (Nintendo Wii) kommer barn att via Internet 30 minuter om dagen att träna och träningsintensitet, kondition och ansträngning kan avläsas på ett armband som barnet bär. Barnen har hjälp av en coach som besöker dem och som också kan koppla upp sig på nätet via en webkamera för att kommunicera med barnet. Vi önskar undersöka om barnen vid sidan om den ökade konditionen också gör framsteg när det gäller inlärning och minne genom att testa detta före och efter träningsperioden. Studien kommer att avslutas vid vårterminens slut

132 Kognitiva svårigheter hos barn behandlade för medulloblastom III Denna studie omfattar åtta barn som testats neuropsykologiskt vid tre tillfällen efter avslutad behandling för medulloblastom. Deras kognitiva profil ger vid handen att de har stora bekymmer efter behandlingen men att de utvecklas om än långsamt, mycket långsammare än sina jämnåriga inom följande områden: verbal förståelse, perceptuel organisation, social perception och psykomotorisk förmåga. Rehabilitaringsprogram för dessa överlevare bör därför inkludera social reintegrering tillsammans med inlärningsmässigt stöd. Fifteen year follow-up of upper-limb function in children with moderate to severe traumatic brain injury IV Femton års uppföljning av barn/ungdomar skadade i en svår traumatisk hjärnskada och inriktade på arm/handfunktion. Vid tio- och femtonårsuppföljningen har patienterna svarat på enkätfrågor om arm/handfunktion. Vid tioårsuppföljningen svarade 29/109 att de hade problem och vid femtonårsuppföljningen hade 26 av de ursprungliga 29 fortfarande problem. De erbjöds en undersökning bestående av neurologundersökning av läkare samt arm/handfunktionsstatus av AT och läkare. De test som användes för att skatta funktionen var GMFCS och Sollerman testet. Av dessa två test föreföll det senare mer sensitivt för att upptäcka avvikelser. Neurocognitive, psychosocial and medical follow-up of children treated for brain tumors and their families V Nationellt samarbetsprojekt inom arbetsgruppen rehabilitering inom NBCNS= den nationella styrgruppen inom barncancerfonden för hjärntumörer hos barn. Ett nytt uppföljningskoncept som innefattar neuropsykologisk, psykosocial och pedagogisk uppföljning integreras med det medicinska protokoll som redan görs idag med det s.k. VCTB-protokollet. Cirka 30 barn hade inkluderats t.o.m. årsskiftet Studien pågår i Stockholm samt i Uppsala-Örebro sjukvårdsregion. Det kommer att avslutas

133 Stress, neurointensiv vård och tidig rehabilitering hos svårt hjärnskadade barn och vuxna VI Svår traumatisk hjärnskada (TBI), subaraknoidalblödning (SAB) och spontana intrakraniella blödningar (ICH) innebär för många patienter omfattande neurokirurgisk vård och behandling innefattande neurointensivvård. Under denna vårdtid är den största faran cerebral ischemi som kan ge sekundära skador av allvarlig grad som menligt påverkar patientens tillfrisknande. Under vårdtiden är stresspåslaget betydande, och det är oklart i vilken grad detta kan menligt påverka utgången. Vi har tidigare påvisat ett massivt sympaticuspåslag vid just SAB (Naredi et al, Stroke 2000;31: ). Projektet avser att med flera olika metoder (bl.a. hjärtfrekvensvariabiliteten, blodtrycksreaktioner) påverkas av stress och kan mätas. Stressreaktioner kommer också att mätas även då patienter har lämnat neurointensivvården och befinner sig i den tidiga rehabiliteringsfasen. Denna fas är ofta den svåraste, med kraftiga, i det närmaste konfusionella tillstånd under uppvaknande och reorientering. Stressnivåer monitoreras som baseline för varje patient över dygnet samt värden före och efter intervention. Dessa nivåer har analyserats i form av en avancerad signalanalys (Chalmers) i relation till en svårighetsskala byggd på radiologiska och kliniska data (neurokirurgiska kliniken). Resultaten har presenterats vid EMBCO9 möte i Minneapolis USA. Vidare har Sima Shasavari presenterat sin licentiatavhandling Intracranial pressure in traumatic brsain injury. Vidare har den s.k. Coma-remissionsskalan översatts till svenska (Giacino, New yersey, USA) och en norsk validering har utförts på Sunnås rehabiliteringssjukhus i Oslo. Vetenskaplig rapport Publicerad originalartikel Saury J-M, Emanuelson I. Cognitive consequences of the treatment of medulloblastoma among chil-dren. Pediatr Neurol 2011;44: Pågående doktorandprojekt Bihandledare Magnus Sabel [Huvudhandledare: Birgitta Lannering]. Intervention through IT-supported physical activity to improve cognitive capacity in children treated for brain tumors. 131

134 Barnneurologi Barnpsykiatri Habilitering Huvudman Christopher Gillberg gu.se Medarbetare Eva Billstedt Mats Cederlund Susanna Danielsson Maria Johansson Björn Kadesjö Svenny Kopp Lena Niklasson Agneta Nydén Suzanne Steffenburg Finansiärer ALF Autism, autismliknande tillstånd och andra psykiatriska handikapptillstånd med debut under första levnadsåren Epidemiologi, genetik, neurobiologi, psyko-social anpassning, behandling och prognos Autism spectrum and related disorders with early childhood onset Epidemiology, genetics, neurobiology, psychosocial adjustment, intervention and outcome This is a further continuation and extension of the cutting-edge longitudinal Gothenburg project examining the prevalence, pathogenesis and outcome of autism spectrum conditions (ASC). It consists of several substudies. There is an epidemiological part: a prevalence monitoring study testing the hypothesis that ASC is increasingly more common, and the extended analysis of data from follow-up studies into adult age of a population sample of ASC identified 25 years ago, including a study of epilepsy in this sample. A clinical part looks at early markers of ASC by following infant siblings of children with ASC and by following school-age children with ASC into adult age. There is focus on comorbidity, and on girls with ASC in this substudy. A genetic part looks at linkage and candidate genes in multiply and singly affected families with ASC. The genetic substudy includes in-depth collaboration with several international centres, in particular with the Pasteur Institute in Paris, France, and a unique total population genetic study performed by the Gothenburg group in the Faroe Islands. There is a particular focus on early neurodevelopmental genes, including the neuroligins, neurexin, SHANK-3 and glutamate genes which the Gothenburg group was first to publish (three papers in Nature) are sometimes mutated in ASC. A pathogenic part deals with aspects of ASC microanatomy, neurochemistry, physiology and radiology in representative groups with ASC and controls. A neuropsychological part examines the role of metarepresentation, interhemispheric transfer, central coherence and attention in ASC. A final part looks at intervention, including effects of new drugs on the core symptoms on ASC. This unique study is at the forefront of international ASC research. Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar Hofvander B, Ståhlberg O, Nydén A, Wentz E, degl Innocenti A, Billstedt E, Forsman A, Gillberg C, Nilsson T, Rastam M, Anckarsäter H. Life History of Aggression scores are predicted by childhood hyperactivity, conduct disorder, adult substance abuse, and low cooperativeness in adult psychiatric patients. Psychiatry Res 2011 Jan 30;185(1-2): Billstedt E, Gillberg IC, Gillberg C. Aspects of quality of life in adults diagnosed with autism in childhood: a population-based study. Autism 2011 Jan;15(1):7-20. Wilson P, Puckering C, McConnachie A, Marwick H, Reissland N, Gillberg C. Inexpensive video cameras used by parents to record social communication in epidemiological investigations in early childhood-a feasibility study. Infant Behav Dev 2011 Feb;34(1): Lundervold AJ, Posserud MB, Ullebø AK, Sørensen L, Gillberg C. Teacher reports of hypoactivity symptoms reflect slow cognitive processing speed in primary school children. Eur Child Adolesc Psychiatry 2011 Mar;20(3):

135 Bremer A, Giacobini M, Eriksson M, Gustavsson P, Nordin V, Fernell E, Gillberg C, Nordgren A, Uppströmer A, Anderlid BM, Nordenskjöld M, Schoumans J. Copy number variation characteristics in subpopulations of patients with autism spectrum disorders. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet 2011 Mar;156(2): Konyukh M, Delorme R, Chaste P, Leblond C, Lemière N, Nygren G, Anckarsäter H, Rastam M, Ståhlberg O, Amsellem F, Gillberg IC, Mouren-Simeoni MC, Herbrecht E, Fauchereau F, Toro R, Gillberg C, Leboyer M, Bourgeron T. Variations of the candidate SEZ6L2 gene on Chromosome 16p11.2 in patients with autism spectrum disorders and in human populations. PLoS One 2011 Mar 4;6(3):e Klintwall L, Holm A, Eriksson M, Carlsson LH, Olsson MB, Hedvall A, Gillberg C, Fernell E. Sensory abnormalities in autism. A brief report. Res Dev Disabil 2011 Mar-Apr;32(2): Wing L, Gould J, Gillberg C. Autism spectrum disorders in the DSM-V: better or worse than the DSM-IV? Res Dev Disabil 2011 Mar-Apr;32(2): Pritchett R, Kemp J, Wilson P, Minnis H, Bryce G, Gillberg C. Quick, simple measures of family relationships for use in clinical practice and research. A systematic review. Fam Pract 2011 Apr;28(2): Ullebø AK, Posserud MB, Heiervang E, Gillberg C, Obel C. Screening for the attention deficit hyperactivity disorder phenotype using the strength and difficulties questionnaire. Eur Child Adolesc Psychiatry 2011 Sep;20(9): Lugnegård T, Hallerbäck MU, Gillberg C. Psychiatric comorbidity in young adults with a clinical diagnosis of Asperger syndrome. Res Dev Disabil 2011 Sep-Oct;32(5): Anney RJ, Kenny EM, O Dushlaine C, Yaspan BL, Parkhomenka E, Buxbaum JD, Sutcliffe J, Gill M, Gallagher L; Autism Genome Project; Bailey AJ, Fernandez BA, Szatmari P, Scherer SW, Patterson A, Marshall CR, Pinto D, Vincent JB, Fombonne E, Betancur C, Delorme R, Leboyer M, Bourgeron T, Mantoulan C, Roge B, Tauber M, Freitag CM, Poustka F, Duketis E, Klauck SM, Poustka A, Papanikolaou K, Tsiantis J, Bolshakova N, Brennan S, Hughes G, McGrath J, Merikangas A, Ennis S, Green A, Casey JP, Conroy JM, Regan R, Shah N, Maestrini E, Bacchelli E, Minopoli F, Stoppioni V, Battaglia A, Igliozzi R, Parrini B, Tancredi R, Oliveira G, Almeida J, Duque F, Vicente A, Correia C, Magalhaes TR, Gillberg C, Nygren G, de Jonge M, Van Engeland H, Vorstman JA, Wittemeyer K, Baird G, Bolton PF, Rutter ML, Green J, Lamb JA, Pickles A, Parr JR, Couteur AL, Berney T, McConachie H, Wallace S, Coutanche M, Foley S, White K, Monaco AP, Holt R, Farrar P, Pagnamenta AT, Mirza GK, Ragoussis J, Sousa I, Sykes N, Wing K, Hallmayer J, Cantor RM, Nelson SF, Geschwind DH, Abrahams BS, Volkmar F, Pericak-Vance MA, Cuccaro ML, Gilbert J, Cook EH, Guter SJ, Jacob S, Nurnberger JI, McDougle CJ, Posey DJ, Lord C, Corsello C, Hus V, Kolevzon A, Soorya L, Parkhomenko E, Leventhal BL, Dawson G, Vieland VJ, Hakonarson H, Glessner JT, Kim C, Wang K, Schellenberg GD, Devlin B, Klei L, Minshew N, Haines JL, Lund SC, Thomson S, Coon H, Miller J, McMahon WM, Munson J, Estes A, Wijsman EM. Gene-ontology enrichment analysis in two independent family-based samples highlights biologically plausible processes for autism spectrum disorders. Eur J Hum Genet 2011 Oct;19(10): Chaste P, Clement N, Botros HG, Guillaume JL, Konyukh M, Pagan C, Scheid I, Nygren G, Anckarsäter H, Rastam M, Ståhlberg O, Gillberg IC, Melke J, Delorme R, Leblond C, Toro R, Huguet G, Fauchereau F, Durand C, Boudarene L, Serrano E, Lemière N, Launay JM, Leboyer M, Jockers R, Gillberg C, Bourgeron T. Genetic variations of the melatonin pathway in patients with attention-deficit and hyperactivity disorders. J Pineal Res 2011 Nov;51(4): Kopp S, Gillberg C. The Autism Spectrum Screening Questionnaire (ASSQ)-Revised Extended Version (ASSQ-REV): an instrument for better capturing the autism phenotype in girls? A preliminary study involving 191 clinical cases and community controls. Res Dev Disabil 2011 Nov;32(6): Lindblad I, Gillberg C, Fernell E. ADHD and other associated developmental problems in children with mild mental retardation. The use of the Five-To-Fifteen questionnaire in a population-based sample. Res Dev Disabil 2011 Nov;32(6): Fernell E, Hedvall Å, Westerlund J, Höglund Carlsson L, Eriksson M, Barnevik Olsson M, Holm A, Norrelgen F, Kjellmer L, Gillberg C. Early intervention in 208 Swedish preschoolers with autism spectrum disorder. A prospective naturalistic study. Res Dev Disabil 2011 Nov;32(6): Andersson GB, Gillberg C, Fernell E, Johansson M, Nachemson A. Children with surgically corrected hand deformities and upper limb deficiencies: self-concept and psychological well-being. J Hand Surg Eur Vol 2011 Nov;36(9): Lundström S, Chang Z, Kerekes N, Gumpert CH, Råstam M, Gillberg C, Lichtenstein P, Anckarsäter H. Autistic-like traits and their association with mental health problems in two nationwide twin cohorts of children and adults. Psychol Med 2011 Nov;41(11):

136 Sivertsen B, Posserud MB, Gillberg C, Lundervold AJ, Hysing M. Sleep Problems in Children With Autism Spectrum Problems: A Longitudinal Population-Based Study. Autism 2011; Apr 8 [Epub ahead of print]. Ullebø AK, Posserud MB, Heiervang E, Obel C, Gillberg C. Prevalence of the ADHD phenotype in 7- to 9-year-old children: effects of informant, gender and non-participation. Soc Psychiatry Psychiatr Epidemiol 2011; Apr 16 [Epub ahead of print]. Lugnegård T, Hallerbäck MU, Gillberg C. Personality disorders and autism spectrum disorders: what are the connections? Compr Psychiatry 2011; Aug 5 [Epub ahead of print]. Bilenberg N, Gillberg C, Houmann T, Kadesjø B, Lensing MB, Plessen KJ, Strand G, Thomsen PH, Worning A. Prescription rates of ADHD medication in the Scandinavian countries and their national guidelines. Nord J Psychiatry 2012 Feb;66(1):70-1. Epub 2011 Sep 29 [Epub ahead of print]. Kjellmer L, Hedvall Å, Fernell E, Gillberg C, Norrelgen F. Language and communication skills in preschool children with autism spectrum disorders: contribution of cognition, severity of autism symptoms, and adaptive functioning to the variability. Res Dev Disabil 2011; Oct 4 [Epub ahead of print]. Casey JP, Magalhaes T, Conroy JM, Regan R, Shah N, Anney R, Shields DC, Abrahams BS, Almeida J, Bacchelli E, Bailey AJ, Baird G, Battaglia A, Berney T, Bolshakova N, Bolton PF, Bourgeron T, Brennan S, Cali P, Correia C, Corsello C, Coutanche M, Dawson G, de Jonge M, Delorme R, Duketis E, Duque F, Estes A, Farrar P, Fernandez BA, Folstein SE, Foley S, Fombonne E, Freitag CM, Gilbert J, Gillberg C, Glessner JT, Green J, Guter SJ, Hakonarson H, Holt R, Hughes G, Hus V, Igliozzi R, Kim C, Klauck SM, Kolevzon A, Lamb JA, Leboyer M, Le Couteur A, Leventhal BL, Lord C, Lund SC, Maestrini E, Mantoulan C, Marshall CR, McConachie H, McDougle CJ, McGrath J, McMahon WM, Merikangas A, Miller J, Minopoli F, Mirza GK, Munson J, Nelson SF, Nygren G, Oliveira G, Pagnamenta AT, Papanikolaou K, Parr JR, Parrini B, Pickles A, Pinto D, Piven J, Posey DJ, Poustka A, Poustka F, Ragoussis J, Roge B, Rutter ML, Sequeira AF, Soorya L, Sousa I, Sykes N, Stoppioni V, Tancredi R, Tauber M, Thompson AP, Thomson S, Tsiantis J, Van Engeland H, Vincent JB, Volkmar F, Vorstman JA, Wallace S, Wang K, Wassink TH, White K, Wing K, Wittemeyer K, Yaspan BL, Zwaigenbaum L, Betancur C, Buxbaum JD, Cantor RM, Cook EH, Coon H, Cuccaro ML, Geschwind DH, Haines JL, Hallmayer J, Monaco AP, Nurnberger JI Jr, Pericak-Vance MA, Schellenberg GD, Scherer SW, Sutcliffe JS, Szatmari P, Vieland VJ, Wijsman EM, Green A, Gill M, Gallagher L, Vicente A, Ennis S. A novel approach of homozygous haplotype sharing identifies candidate genes in autism spectrum disorder. Hum Genet 2011; Oct 14 [Epub ahead of print]. Campbell M, Reynolds L, Cunningham J, Minnis H, Gillberg CG. Autism in Glasgow: cumulative incidence and the effects of referral age, deprivation and geographical location. Child Care Health Dev 2011; Nov 1 [Epub ahead of print]. Nygren G, Cederlund M, Sandberg E, Gillstedt F, Arvidsson T, Carina Gillberg I, Westman Andersson G, Gillberg C. The Prevalence of Autism Spectrum Disorders in Toddlers: A Population Study of 2-Year-Old Swedish Children. J Autism Dev Disord 2011; Nov 3 [Epub ahead of print]. Anckarsäter H, Hofvander B, Billstedt E, Gillberg IC, Gillberg C, Wentz E, Råstam M. The sociocommunicative deficit subgroup in anorexia nervosa: autism spectrum disorders and neurocognition in a community-based, longitudinal study. Psychol Med 2011 Dec; 20:1-11 [Epub ahead of print]. 134

137 Barnneurologi Barnpsykiatri Habilitering Den västsvenska CP-panoramastudien Huvudman Kate Himmelmann se Medarbetare Berit Askljung Annika Blomqvist Gunnar Braathen Anders Christoffersson Christer Larsson Karin Lindh Meta Nyström-Eek Kristina Olsson Magnus Påhlman Paul Uvebrant Finansiärer AnnMari & Per Ahlqvists Stiftelse FoU Västra Götaland Linnéa & Josef Carlssons Stiftelse Norrbacka Eugeniastiftelsen Förekomsten av cerebral pares har följts i Västsverige sedan 1954, vilket gör studien, startad av Bengt och Gudrun Hagberg, till en av de äldsta i världen. Mer än personer ingår i materialet. Cirka 50 barn i regionen får varje år diagnosen CP, motsvarande cirka två per 1000 levande födda. Nyligen skrevs den tionde rapporten, om förekomst av CP och dess bakgrund hos barn födda , där man såg en fortsatt minskning av CP hos för tidigt födda barn, men en viss ökning hos de fullgångna barnen. Könsskillnaderna var mer utjämnade än tidigare. En fortsatt ökning av dyskinetisk CP sågs. Utöver förekomst av CP, totalt, hos för tidigt födda respektive fullgångna, fördelningen av olika typer av CP, olika grovmotoriska funktionsgrupper och sambandet med olika skador utifrån neuro-radiologiska fynd undersöks förekomst av utvecklingsstörning, epilepsi, syn- och hörselskada och hydrocefalus, neuropsykiatriska funktionsnedsättningar, förmåga att kommunicera, tillväxt, grov- och finmotorisk funktion i förhållande till fynd på magnetkamera- och/eller röntgenundersökning i de olika undergrupperna av CP, liksom förändringar över tid i CP-panoramat. Alla barn med CP födda i Sverige och boende i Västra Götaland, Halland och Jönköpings län ingår i studien. Överlevnad, dödsorsaker och bakgrundsfaktorer associerade med överlevnad och död studeras i årskullarna Långsiktiga effekter av botulinumtoxin på arm- och handfunktion vid cerebral pares samt på grovmotorisk förmåga mätt med Gross Motor Function Measure undersöks. Effekter på sittande, muskelspänning, smärta och ofrivilliga rörelse av intratekal baklofenbehandling undersöks. Epidemiologiska studier och kartläggningar sker också i samarbete med det europeiska nätverket Surveillance of Cerebral Palsy in Europe (SCPE). Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar Eek MN, Tranberg R, Beckung E. Muscle strength and kinetic gait pattern in children with bilateral spastic CP. Gait Posture 2011 Mar;33(3): Martinsson C, Himmelmann K. Effect of weight-bearing in abduction and extension on hip stability in children with cerebral palsy. Pediatr Phys Ther 2011 Summer;23(2): Himmelmann K, Uvebrant P. Function and neuroimaging in cerebral palsy: a population-based study. Dev Med Child Neurol 2011 Jun;53(6): Nilsson S, Johansson G, Enskär K, Himmelmann K. Massage therapy in post-operative rehabilitation of children and adolescents with cerebral palsy - a pilot study. Complement Ther Clin Pract 2011 Aug;17(3):

138 Himmelmann K. Cerebral palsy--patterns and patchwork. Dev Med Child Neurol 2011 Oct;53(10):876. Andersen GL, Romundstad P, De La Cruz J, Himmelmann K, Sellier E, Cans C, Kurinczuk JJ, Vik T. Cerebral palsy among children born moderately preterm or at moderately low birthweight between 1980 and 1998: a European registerbased study. Dev Med Child Neurol 2011 Oct;53(10): Himmelmann K, Ahlin K, Jacobsson B, Cans C, Thorsen P. Risk factors for cerebral palsy in children born at term. Acta Obstet Gynecol Scand 2011 Oct;90(10):

139 Barnneurologi Barnpsykiatri Habilitering En randomiserad och kontrollerad studie av två behandlingsmetoder för patienter inom barn- och ungdomspsykiatrin som antingen har upplevt våld mot mamma eller har posttraumatiska symptom av andra orsaker Huvudman Ole Hultmann Medarbetare Anders Broberg 1 1 Psykologiska Inst Finansiärer Allmänna Barnhuset Brottsoffermyndigheten Drottning Silvias barn- & ungdomsjukhus Forskningsfond Majblommans Riksförbund Det övergripande syfte med studien är att utvärdera effekten av två behandlingar för patienter inom BUP som upplevt våld i familjen och har traumareaktioner - Trauma Focused Cognitive Behavioral Therapy (TF-CBT) eller andra barnpsykiatriska symptom - Anknytningsbaserad familjeterapi (ABFT). En randomiserad kontrollerad design används. Patienter och deras föräldrar som söker till/remitteras till BUPs öppenvård kommer att utgöra försökspopulationen. Rekrytering av nya patienter beräknas pågå under två år, eller tills dess 170 patienter inkluderats i studien. En plan för att utvidga studien till en multicenterstudie finns där två andra mottagningar inkluderas. Inklusionskriterier är patienter 5-17 år som har upplevt våld i familjen och uppfyller kriteriet för minst en barnpsykiatrisk diagnos. På den BUP-mottagning där studien kommer att genomföras utbildas två grupper om vardera fem terapeuter som bedriver TF-CBT respektive ABFT. En randomiserad kontrollerad forskningsdesign används. Patienter slumpas till olika behandlingsbetingelser enligt följande: Barn (5-17 år) som upplevt våld i familjen och har traumareaktioner, slumpas till TF-CBT eller ordinarie behandling (50 patienter i varje grupp). Barn (9-17 år) som upplevt våld i familjen och inte har traumareaktioner slumpas till ABFT eller ordinarie behandling (35 patienter ivarje grupp). Specifika frågeställningar: 1. Har TF-CBT samma goda effekt på barn som upplevt våld i familjen som metoden visat sig ha vid andra trauman? 2. Finns det generella skillnader i effekt mellan en individuell traumafokuserad behandling jämfört med ABFT för barn som upplevt våld i familjen? 3. Kan vi identifiera undergrupper (bakgrundsvariabler, diagnosgrupp, typ och omfattning av traumatisering) där bättre effekt av endera av behandlingarna uppnås? 4. Kan vi identifiera komponenter i respektive behandling som är särskilt effektiva? Variabler som kommer att studeras: psykisk ohälsa (förälder och barn), dissociation, posttraumatiska symptom, allmän psykisk ohälsa, socialt fungerande (förälder och barn), upplevd livskvalitet (förälder och barn), föräldraförmåga (förälder), anknytning (barn), Konsumenttillfredsställelse. Mätningar görs vid tre tillfällen: före behandlingen startar, direkt i anslutning till att behandlingen avslutas och ett år efter det att behandlingen påbörjades. Mätningarna genomförs av oberoende bedömare, d.v.s. kliniskt skolad personal som inte deltar i behandlingen. 137

140 Barnneurologi Barnpsykiatri Habilitering Bakgrundsfaktorer och sjukdomsförlopp hos barn och ungdomar med tvångssyndrom I Huvudman Tord Ivarsson [email protected] Medarbetare Anders Broberg IV Arvid Carlsson III Maria L Carlsson III Sven Ekholm III Elias Eriksson 1,II Eva Forsell-Aronsson III Christopher Gillberg IV Pehr Granqvist IV Lars M Jönsson III Ingrid Korsoski V Maria Ljungberg III Stefan Lundberg III Karin MelinI, II, V Margareta Nilsson III Susanne Ribbelin III Göran Starck III Isa Vickhoff V Tvångssyndrom (obsessive compulsive disorder; OCD) är ett inte ovanligt psykiatriskt tillstånd (prevalens: 1-3%) som har ett kroniskt förlopp och ofta medför avsevärt lidande och en betydande grad av invalidisering. I ungefär hälften av fallen debuterar OCD i barndomen vilket innebär stor risk att den normala utvecklingen av personligheten och olika färdigheter hämmas. Symtomen innefattar repetitiva, påträngande tankar med obehagligt eller hotfullt innehåll (obsessioner) samt ritualistiska beteenden såsom repetitivt upprepande (t. ex. gå genom dörrar eller omläsning/omskrivning) och överdriven renlighet. Behandling med kognitiv beteendeterapi och Serotonin återupptagande läkemedel har god respektive måttlig effekt i det korta perspektivet. Långtidsresultaten är dåligt utforskade och optimal dos av KBT är okänt. En meta-analys av uppföljningsstudier visar att 60% hade kvarstående symptom, varav 1/3 i sub-klinisk och 2/3 med kliniskt signifikant lidande och nedsatt funktionsförmåga. I studien undersöker vi sjukdomsbilden, samsjuklighet samt olika korrelat och studerar hur detta påverkar sjukdomsförloppet utifrån ett naturalistiskt perspektiv hos fem årskohorter patienter som följs upp under tre år. I vissa delstudier samarbetar vi med andra forskare. 1 Sekt för farmakologi Finansiärer ALF I-III Goschinskys Stiftelse *V Stiftelsen Söderström- Königska SjukhemmetI, IV Wilhelm & Martina Lundgrens Vetenskapsfond I Åke Wibergs Stiftelse I * De medverkande Nordiska länderna finansierar sin egen medverkan genom lokala fonder t. ex. HR Øst og Sør i Norge genom bidrag från Helse & Rehabilitering Genetiska och psykosociala faktorers inverkan på tvångssyndrom hos barn och ungdomar och på behandlingssvaret II OCD är plågsam både för det drabbade barnet och familjen och hindrar fungerandet i vardagen. Skrämmande eller skamfyllda tankar (t.ex. att det är gift i maten eller att man kan få AIDS av pappa) söker barnet neutralisera genom ritualer (t.ex. kontrollerande eller överdriven renlighet). Familje- och tvillingstudier visar att genetiska faktorer är viktiga liksom miljön. Kandidatgener för olika neuronala system har implicerats, troligen då OCD är en heterogen sjukdom, men interaktionen mellan genetik och miljön liksom samsjukligheten med andra psykiatriska syndrom kan ha lett till en osäker relation mellan gen och sjukdom. En pågående Nordisk behandlingsstudie (300 barn och ungdomar) (stegvis evidensbaserad behandling först Kognitiv beteendeterapi följt av läkemedel 138

141 hos de som inte svarar) skapar utrymme för associerade studier av genetik och miljö: för att identifiera kandidatgener för OCD (med föräldrarna som kontroller); och genetiken bakom behandlingssvaret, i båda fallen i samspel med miljöfaktorer. Vi använder salivprov för de genetiska analyserna och miljön studeras vad gäller familjeklimatet, familjens anpassning till den sjuke, barnets (o)trygghet samt familjens socio-ekonomiska status som ett mått på familjens resurser. Genetiken bakom läkemedelsrespons ger löfte om nya farmakologiska behandlingsprinciper vid behandlingsresistent OCD (för närvarande ca. 25% av patienterna). Datainsamling pågår. Magnetresonansspektroskopistudier av hjärnans glutamataktivitet vid tvångssyndrom och autismspektrumstörningar III Tvångssyndrom (obsessive compulsive disorder; OCD) är ett vanligt psykiatriskt tillstånd (prevalens: 1-3%) som har ett kroniskt förlopp och ofta medför avsevärt lidande och en betydande grad av invalidisering. I ungefär hälften av fallen debuterar OCD i barndomen vilket innebär stor risk att den normala utvecklingen av personligheten och olika färdigheter hämmas. Symtomen innefattar repetitiva, påträngande tankar med obehagligt eller hotfullt innehåll (obsessioner) samt ritualistiska beteenden såsom repetitivt upprepande (t.ex. gå genom dörrar eller omläsning/omskrivning) och överdriven renlighet. Ritualerna avser att neutralisera de plågsamma tvångstankarna, och kan bli mycket tidsödande (flera timmar/dag). Möjligheten att fungera i skola, bland kamrater och i familjen blir ofta svårt nedsatt. OCD behandlas ofta med selektiva serotoninåterupptagshämmare (SSRI). Den farmakologiska behandlingen kombineras vanligen med kognitiv beteendeterapi, där patienten får lära sig offensivt tackla sina tankar och ändra sitt felaktiga beteende. Med hjälp av olika typer av funktionella hjärnavbildningstekniker har man hos personer med OCD kunnat påvisa en förhöjd hjärnaktivitet i specifika regioner såsom orbitofrontalkortex (del av hjärnbarkens pannlob), svanskärnan, gyrus cinguli (ringloben), amygdala och talamus; dessa strukturer ingår i eller modulerar återkopplingssystem som gör att hjärnbarken via gas - och broms fibrer kan styra mentala och motorfunktioner. Vid OCD är sannolikt balansen mellan gas och broms förryckt med ett övertag för gasen, vilket i sin tur resulterar i de repetitiva, skenande tankarna och ritualerna. De nervceller som dominerar i de här feedbacklooparna (=återkopplingsbanor) innehåller signalsubstansen glutamat; det skulle m a o föreligga ett för kraftigt pådrag från glutamatneuronen. Detta synsätt stärks av erfarenheterna från neurokirurgisk behandling av OCD där man skär av nervbanor som ingår i ovan nämnda feedbackloopar. Syfte Syftet med föreliggande forskningsprojekt är att undersöka huruvida där verkligen är en förhöjd glutamataktivitet i hjärnan vid OCD. Ett sätt att undersöka detta är att använda magnetresonansspektroskopi (MRS), som medger kvantifiering av glutamat (glutamat + glutamin) i hjärnan. Preliminära MRS-data från en forskningsgrupp i USA pekar på förhöjda glutamatnivåer i svanskärnan hos barn med OCD. Studien avser att jämföra 15 barn/ungdomar med OCD i åldrarna år med 15 friska kontroller (köns- och åldersmatchade) med avseende på glutamataktivitet i olika hjärnregioner, såsom svanskärnan och/eller orbitofrontalcortex och/eller talamus och/eller amygdala och/eller gyrus cinguli. Kontrollregion blir nackloben, eftersom den inte tycks vara påverkad vid OCD. Syftet med forskningsprojektet är att vinna ökad kunskap om patofysiologin bakom OCD och därmed öka möjligheterna att få fram nya, effektivare läkemedel. Detta är mycket angeläget, eftersom SSRI bara har effekt - och därtill oftast enbart partiell - hos ca. 50% av patienterna och eftersom biverkningarna kan leda till sänkt livskvalitet eller till att patienterna ratar medicinen. Datainsamling pågår. 139

142 Anknytningsstörningar och brister i reflekterande förmåga vid depressiv störning, tvångssyndrom och bland normala ungdomar IV Barn och ungdomar är beroende av sina föräldrar för omvårdnad och för behov av närhet och kärlek. Föräldrarna har dessutom varit deras viktigaste lärare och modeller för att handskas med problem av olika slag. I hälsa och sjukdom är föräldrarna barns och ungdomars viktigaste stöd. Tre grupper tonåringar med svår psykopatologi (depression, tvångssyndrom, samt depression plus tvångssyndrom) och en för kön och ålder matchad normalgrupp undersöks vad gäller anknytningens organisation och förmågan att reflektera över anknytningsrelationer. Depressiva störningar Depressiva störningar är ett vanligt problem hos tonåringar i både kliniska populationer (30-60%) och i normalpopulationer (8-16%). Episoder av depressiv störning är vanligen korta men påverkan på funktionsförmågan är stor och risken för återfall är betydande, inklusive, enligt flera studier, återfall i vuxenåren. Stressande livshändelser, genetiska faktorer, andra psykiska störningar och familjefaktorer är viktiga bakgrundsfaktorer till utveckling av depressiv störning. Flickor i tonåren drabbas 3-4 gånger så ofta av depressioner som pojkar. Tvångssyndromet En störning med tvångstankar och tvångshandlingar är vanligare än man tidigare trott (1 3%) i barn- & ungdomsåren. Tvångssyndromet har sannolikt dels genetiskt släktskap med tics/tourette s syndrom men koppling till affektiva sjukdomar och infektion med betahemolytiska streptokokker har även visats. Relationen till föräldrarna har stor betydelse för sjukdomsförloppet eftersom föräldrarna är barnets/tonåringens främsta stöd vad gäller bemästrandet av ångest/obehag som är förknippat med syndromet. Det finns idag inga tillfredsställande studier vad gäller familjens betydelse vid tvångssyndromet. Anknytningsteorin En på empirisk forskning grundad teori om familjerelationer och föräldrars betydelse för barns utveckling, har befrämjat utvecklingen av valida och reliabla mätmetoder, t.ex. den av Mary Main utvecklade semistrukturerad intervju som belyser intervjupersoners anknytningserfarenheter (Adult Attachment Interview - AAI). Intervjufrågorna riktar personens uppmärksamhet mot anknytningsrelaterade erfarenheter varvid personens erfarenheter och förmåga att hantera och integrera sina tankar, känslor och minnen kan värderas. Dessutom kan man belysa personens möjlighet att förstå interpersonella skeenden och att fungera på ett rationellt och integrerat sätt i relationer (reflekterande förmåga). Brister i denna förmåga kan vara en riskfaktor för psykopatologi. Intervjuerna skrivs ut ord för ord och och har analyserats av en oberoende blind bedömare. Datainsamlingen avslutades 2007 och den första rapporten om anknytningsorganisationen är nu under utarbetning. Ett kapitel i en nyligen utkommen bok beskriver delar av resultaten. svis visar studien väsentliga skillnader i de tre kliniska grupperna där förekomst av depression är sammankopplad med olösta trauma eller förluster (depression utan OCD) eller enbart förluster (depression med OCD) medan patienter med enbart OCD huvudsakligen avfärdar betydelsen av anknytningsrelationer. Skolungdomar hade en anknytningsorganisation som i allt väsentligt överensstämmer med andra rapporterade. 140

143 Nordic Longterm OCD Treatment Study (NordLOTS) ISRCTN (obligatorisk registrering av medicinsk behandlingsforskning) V Tvångssyndromet (OCD) är en allvarlig, ofta kronisk sjukdom med multifaktoriell etiologi som för med sig avsevärt lidande och funktionsinskränkning. Med debut vanligen i barn- och ungdomsåren (vuxna rapporterar det i 50-75%) är OCD den 10:e vanligaste orsaken till funktionsinskränkning hos vuxna enligt WHO. Behandlingen, med visad effekt (tre månader), består av kognitiv beteendeterapi (KBT) (vanl sessioner) eller serotonin återupptagande läkemedel SRI). Långtidsresultaten är dåligt utforskade och optimal dos av KBT är okänt. SRI har studerats hos obehandlade patienter och nyttan hos patienter som inte har nytta av KBT (ca. 30% av patienterna) är okänd. Det är dessa patienter som får SRI i Norden enligt de kliniska riktlinjerna. I en nordisk multicenterstudie (ansökan avser Göteborg) behandlar vi patienter med KBT och identifierar därigenom ca. 100 patienter med dåligt KBT-svar och fortsatt måttlig-svår OCD, randomiserar dem till fortsatt KBT eller till Sertralin (ett specifikt SRI) med KBT-stöd. Även i detta steg kommer en grupp om ca. 30 barn att inte svara på behandlingen och erbjudas behandling med Aripiprazol, ett dopamin och serotonin stabiliserande medel. Behandlingsresultaten studeras under tre år inklusive möjligheten att avsluta behandlingen. Prediktorer, moderatorer och mediatorer av behandlingen skall studeras inkluderande neurokemiska och genetiska faktorer för patienter som deltar i samtidiga Magnet Resonans Spektorskopi undersökning samt studier av kandidatgener för OCD. Datainsamling pågår. Vetenskaplig rapport Övrigt Rück C, Andersson EM, Andréewitch S, Bejerot S, Ivarsson T, Bates S, Lindefors N. Again and again--the obsessive circle can be broken]. Lakartidningen 2011 Apr 6-12;108(14): Review. 141

144 Barnneurologi Barnpsykiatri Habilitering Tioårs uppföljningsstudie av barn, ungdomar och unga vuxna med dystrofia myotonika typ 1 i Västra Götaland, Halland och Skåne Huvudman Anna-Karin Kroksmark [email protected] Medarbetare Anne-Berit Ekström Britt-Marie Eriksson Daniel Holmgren Gerda Lindeblad- Bergstrand Åsa Mårtensson Lotta Sjögreen Marie-Louise Stridh Már Tulinius Finansiärer FoU Västra Götaland Dystrofia myotonika typ 1 (DM1) hör till de vanligare ärftliga neuromuskulära sjukdomarna bland barn och ungdomar. Sjukdomen är en multiorgansjukdom med symptom från muskulatur, mag-tarmsystem, endokrina system, hjärta och centrala nervsystemet. Kring gruppen barn och ungdomar med DM1 pågår sedan flera år ett regionalt samarbete mellan Drottning Silvias barn- och ungdomssjukhus, Avd. för odontologi vid Göteborgs universitet, Mun-H-Center, barnklinikerna och ungdomshabiliteringarna i Västra Götaland, Halland och Skåne. Under åren och har flera tvärprofessionella projekt genomförts i Västra Götaland, Halland och Skåne. En tioårs uppföljningsstudie genomförs nu av de tidigare undersökta barnen och ungdomarna, där flera nu hunnit bli unga vuxna. Syftet med studien är att ta reda på hur sjukdomens konsekvenser vad gäller fysisk hälsa, inlärningsförmåga, beteendeavvikelser, motorik, orofacial funktion, tandhälsa och bettutveckling förändras över tid hos barn, ungdomar och unga vuxna med DM 1. Vidare att ta reda på hur vanligt det är med kardiella och respiratoriska symptom samt slutligen hur aktivitetsförmågan påverkas. Undersökningar av fysisk hälsa, inlärningsproblem, beteendeavvikelser, lung- och hjärtfunktion, grov- och finmotorik, aktivitetsförmåga, orofaciala problem och tandhälsa genomförs nu av läkare, psykolog, sjukgymnast, tandläkare, logoped och arbetsterapeut. Denna longitudinella studie är av stor betydelse för att ge information om hur den mångfasetterade kliniska bilden, muskelfunktion, munhälsa och den orofaciala funktionen förändras över tid hos barn, ungdomar och unga vuxna med DM1. Detta kan ge underlag för att fastställa vilka som löper störst risk för försämrad utveckling och vilka funktioner som synes ha mest inverkan på försämringstakten. Denna kunskap kan ligga till grund för att bestämma när och hur insatser för dessa barn, ungdomar och unga vuxna bör användas, för att på bästa sätt stimulera till god vård och rehabilitering samt en positiv utveckling för den enskilde individen. Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar Pegoraro E, Hoffman EP, Piva L, Gavassini BF, Cagnin S, Ermani M, Bello L, Soraru G, Pacchioni B, Bonifati MD, Lanfranchi G, Angelini C, Kesari A, Lee I, Gordish- Dressman H, Devaney JM, McDonald CM; Cooperative International Neuromuscular Research Group; Abresch T, Henricson E, Cregan M, Glicke M, Han J, Johnson L, Joyce N, Chidambaranathan C, Kumar S, Biggar D, Eliasoph L, Harris V, Hosaki E, Mah J, Chiu A, Goia E, Walker L, Wright C, Yousefi M, Tulinius M, Ahlander AC, Berland L, Kroksmark AK, et al. SPP1 genotype is a determinant of disease severity in Duchenne muscular dystrophy. Neurology 2011 Jan 18;76(3): Söderpalm AC, Magnusson P, Ahlander AC, Karlsson J, Kroksmark AK, Tulinius M, Swolin-Eide D. Bone mass development in patients with Duchenne and Becker muscular dystrophies: a 4-year clinical follow-up. Acta Paediatr 2011; Nov 21 [Epub ahead of print]. 142

145 Barnneurologi Barnpsykiatri Habilitering Medfödd skada på plexus brachialis: En prospektiv långtidsuppföljning av läkning och funktionell förmåga I Huvudman Anna-Lena Lagerkvist [email protected] Medarbetare Börje Bager I Eva Beckung II Ola Hjalmarson II Annika Johansson I Urban Johansson I Gunilla Sten II Paul Uvebrant I Finansiärer ALF II Drottning Silvias barn- & ungdomssjukhus Forskningsfond II Folke Bernadotte Stiftelsen II FoU Västra Götaland I Majblommans Riksförbund II Sahlgrenska Universitetssjukhusets Stiftelser II Bakgrund Bland de födda barnen i Västra Götalandsregionen och Halland från november 1999 till november 2001 hittades 114 barn med en medfödd skada på plexus brachialis. Nittioåtta av barnen undersöktes av sjukgymnast vid sex tillfällen fram till 18 månaders ålder avseende muskelstyrka, ledrörlighet, handpreferens och funktionell förmåga. Svårighetsgraden av skadan bestämdes. Arton barn hade vid 18 månaders ålder symptom av skadan. Fem barn hade en mild, 11 en moderat och två barn en svår skada. Syfte Syftet med aktuell studie är att undersöka om något av de barn, som friskförklarades vid 18 månaders ålder, nu har symptom från den arm, som vid födelsen hade en svaghet. Syftet är också att undersöka ledrörlighet, muskelstyrka, sensibilitet och förekomst av smärta, samt funktionell förmåga i den skadade armen, hos de barn, som hade kvarvarande symptom av plexus brachialisskadan vid 18 månaders ålder. Material och Metod En enkät har skickas ut till målsman till de 80 barn, som deltog i den tidigare multicenterstudien och som friskförklarades vid 18 månaders ålder. Barnen är födda från november 1999 till november Om föräldrarna anger att barnet har symptom av skadan, kommer barnet att vid ett tillfälle undersökas av en sjukgymnast avseende ledrörlighet, muskelstyrka, sensibilitet, smärta, samt funktionell förmåga. De 18 barn, som vid 18 månaders ålder hade symptom av plexusskadan kommer att vid ett tillfälle undersökas enligt ovan. Ledrörlighet mäts med en goniometer. Muskelstyrka graderas enligt en sexgradig ordinalskala enligt Janda, alternativt med en dynamometer en s.k. myometer. Sensibilitet graderas enligt Narakas. Smärta noteras med en visual analogue scale (VAS), samt en smärtteckning. Funktionell förmåga bestäms genom ett frågeformulär Children s Hand-use Experience (CHEQ), samt standardiserad undersökning, där bl.a. förmågan till bimanuella övningar noteras. Funktionell rörelseförmåga graderas enligt en femgradig ordinalskala (Mallet). Gradering av funktionsförmåga enligt International Classification of Functioning, Disability and Health (ICF) kommer att genomföras. Delrapport: Datainsamling pågår. Av de 78 utskickade frågeformulären till barnen, som friskförklarades vid 18 månaders ålder har 65 svarat, vilket ger en svarsfrekvens på 83%. Föräldrarna till två av dessa barn har angivit att barnet har symptom från den tidigare skadade armen. Ett av dessa barn är undersökt enligt ovan och det andra barnet kommer att undersökas. De övriga barnen har nu inga symptom av den tidigare skadan. 143

146 Tio av de 18 barn, som hade symptom av plexus brachialisskadan vid 18 månaders ålder har undersökts enligt ovan. Ytterligare undersökningstider för resterande åtta barn är planerade under våren Betydelse Plexus bracialis pares är den vanligastre neurologiska förlossningsskadan. Via obstetrisk forskning kan skadan förebyggas och via populationsbaserad, prospektiv, longitudinell uppföljning av drabbade barn kan prognostiska instrument utvecklas, behandling optimeras och utvalskriterier för nervrekonstruktionskirurgi skapas. Långtidsuppföljningar av personer med en medfödd skada på plexus brachialis är viktiga för att finna de, som på grund av skadan är muskelsvaga, har leddeformiteter, smärta eller funktionella svårigheter. Utvärdering av andningsgymnastikmetoder hos barn II Chest physical therapy to improve oxygenation in disabled children. A comparison of two methods Bakgrund Olika andningsgymnastikmetoder används för att evakuera luftvägssekret och förbättra gasutbytet, men få av dessa är vetenskapligt värderade. Spädbarn och många barn med neurologiska skador kan inte ta instruktioner och de kan på egen hand ha svårt att avlägsna ökade mängder luftvägssekret. Så kallade bankningar över barnets bröstkorg används på många platser i världen för dessa barn, men denna metod har ifrågasatts av många forskare. På Drottning Silvias barn- och ungdomssjukhus har istället under flera år används en andningsgymnastikmetod, som innebär att barnet gungas i olika lägen på en stor boll med syfte att stimulera till djupandning, åstadkomma en sekretevakuering och ett förbättrat gasutbyte. Denna metod har dock inte tidigare beskrivits eller utvärderats. Syfte Syftet med studien var att standardisera en andningsgymnastikmetod, där barnet gungas på en boll, utvärdera om den kan förbättra blodgastrycken hos barn med hypoxemi och att jämföra resultaten med s.k. bankning över barnets bröstkorg. Material och Metod En behandlingseffekt bestämdes vara en ökning i syrgastryck på minst 1,0 kpa från före till efter behandling. En power-analys visade att 13 barn behövde inkluderas. Barnen hade en medianålder av 5,5 månader (range 0,2 53,0 månader). De behandlades vid två separata tillfällen med minst fyra timmars mellanrum. Vid en behandling gungades barnet på en stor boll med huvudet upp och kroppen vinklad ca. 30 mot golvet i fyra olika lägen under 12 minuter. Vid den andra behandlingen bankades barnets bröstkorg i fyra olika lägen med kroppen i planläge under 12 minuter. Tio minuter efter varje behandling utfördes 10 thoraxkompressioner då barnet andades ut. Transkutana blodgastryck, syrgasmättnad, hjärtfrekvens, andningsfrekvens, känslomässiga reaktioner, samt pipande andning/hosta noterades före och efter varje behandling. Tillägg De använda ordinalskalorna avseende vakenhet, ansiktsuttryck, kroppsrörelser och kvalitet av gråt var inte reliabilitetstestade. Syftet med den nu avslutade studien, Reliability of scales aimed to assess wakefulness and emotional reactions in infants and young children who cannot actively co-operate var att genomföra detta. 144

147 Material och Metod Tjugoen barn i åldrarna 0-2 år har videofilmats under ca. en minut vardera. Barnen representerar de olika graderna i ovanstående skalor (15 olika skalsteg). Filmerna har granskas av 10 barnsjukgymnaster vid två separata tillfällen med minst två veckors mellanrum. Ordningen av filmerna har lottats vid båda visningstillfällena. Intra- och interreliabilitet av de fyra skalorna har beräknats med viktad Kappa statistik. Resultat Medelvärdet av viktad Kappa för alla fyra skalorna avseende intrareliabilitet var > 0,85 och avseende interreliabilitet > 0,86, vilka båda bedöms som mycket bra. Slutsats De nya skalorna är användbara för att skatta vakenhet, ansiktsuttryck, kvalitet av gråt, samt kroppsrörelser hos spädbarn och unga barn, som inte aktivt kan samarbeta. Betydelse Det är viktigt att utvärdera använda behandlingsmetoder, för att ta reda på om syftet med respektive behandling kan uppnås. Det är då också viktigt att reliabilitetstesta använda utvärderingsinstrument. Summary Aim The aim of the study was to describe a new chest physical therapy method, evaluate whether it improves blood gas tensions in children with hypoxemia, and compare the results with chest clapping. Subjects and Methods The new method implied that children were rocked on a ball with the head up and the body angled at 30 towards the floor. Power analysis required that 13 children participate. The patients [median age 5.5 months (range months)] were treated with both methods on two separate occasions for 12 minutes each. Ten minutes after each treatment, 10 thorax compressions were performed. Transcutaneous blood gases, oxygen saturation, heart rate, respiratory rate and emotional reactions were noted before and after each treatment. Results Neither of the methods improved the blood gas tensions. The children accepted the treatments well. Further studies are needed to address the positive effect of the new method as experienced by parents and physical therapists. Addition The reliabilities of the ordinal scales used regarding wakefulness, facial expression, body movements and quality of crying were not investigated. The aim of the present study, Reliability of scales aimed to assess wakefulness and emotional reactions in infants and children who cannot actively co-operate, was to carry out this. Material and Methods Twenty-one children 0-2 years of age have been videotaped for one minute each. The children represent the 15 different scores in the scales used. The sequences of the children have been randomized and put together in different orders resulting in two films. The films have, at two separate occasions, been assessed by 10 physiotherapist working with children. Inter- and intrareliability of the scales have been determined by Kappa statistic with quadric weighting. 145

148 Results The means of weighted Kappa for intra-rater reliability of the scales were all > 0.85 and the means of weighted Kappa for inter-rater reliability for the scales were all > 0.86 which are determined as very good. Conclusions The new scales are useful to assess wakefulness, facial expression, body movements and quality of crying in infants and children who cannot actively co-operate. Importance It is important to evaluate all treatment methods used, to investigate if the aim of each treatment may be obtained. It is also important to test the reliability of the outcome measurements used. Vetenskaplig rapport Bokkapitel Lagerkvist A-L. Andning vid sjukdomstillstånd hos barn. I: Olséni L, Wollmer P, red. 2 uppl. Lund: Studentlitteratur; s

149 Barnneurologi Barnpsykiatri Habilitering Från totta till soffa : En interventionsstudie av sex barn med fonologisk språkstörning Huvudman Nanna Palle [email protected] Medarbetare Agneta Berntsson Carmela Miniscalco 1 Christina Persson 1 1 Inst för neurovetenskap och fysiologi Finansiärer FoU Västra Götaland Sunnerdahls Handikappfond Wilhelm & Martina Lundgrens Vetenskapsfond Syftet med denna studie var att undersöka en allmänt vedertagen behandlingsmodell av fonologiska språkstörningsprocesser hos svenska förskolebarn. Sex barn mellan 4;1 och 5;7 år med liknande fonologisk språkstörning fick en individuellt anpassad intervention innehållande, i varierande omfattning, artikulatoriska, fonologiska och meta-fonologiska metoder. Målet för interventionen var att etablera frikativor. En single-subject multiple baseline design med /f/ och /s/ som målfonem (beroendevariabler) och velara klusiler och /r/ som kontrollfonem (kontrollvariabler) användes. Generaliseringsdata visade förbättrad produktion av de behandlade fonemen hos fem av barnen medan en flicka etablerade /f/ men inte /s/. Kontrollfonemen förblev oförändrade hos alla barn. Barnen behövde mellan sex och 18 terapisessioner för att nå interventionsmålet. Individuellt anpassad intervention visade sig vara en effektiv metod för att förbättra talproduktionen hos de flesta av barnen med fonologisk språkstörning. Studien belyser vikten av att beakta heterogeniteten hos barn med fonologisk språkstörning. Summary The purpose of this study was to investigate a commonly applied intervention model for treating phonological processes in Swedish pre-school children. Six children between 4;1 and 5;7 years with similar developmental phonological disorder (PD) received an individually adjusted intervention including, to a varying extent, articulatory, phonological and meta-phonological approaches. The goal of intervention was to establish fricatives. A single-subject multiple-baseline design with /f/ and /s/ as target phonemes (dependent variables) and velar plosives and /r/ as control phonemes (control variables) was used. Generalization probe data showed improved production of the treated phonemes in five of the children while one girl established /f/ but not /s/. The control phonemes remained unchanged for all children. The children needed between six and 18 therapy sessions to reach the intervention goal. An individually adjusted intervention proved to be an effective method for improving speech production in most of the children with PD. The study highlights the importance of considering heterogeneity in children with PD. 147

150 Barnneurologi Barnpsykiatri Habilitering Anorexia Nervosa: En randomiserad behandlingsstudie Huvudman Gunilla Paulson-Karlsson vgregion.se Medarbetare Ulf Axberg 1 Lauri Nevonen 2 1 Psykologiska inst 2 Capio Anorexi Center Finansiärer FoU Västra Götaland Bakgrund Anorexia nervosa (AN) utgör den allvarligaste formen av ätstörning. Världens sexton ledande anorexiforskare sammanfattar behandlingsforskningen vid AN fram till idag på följande sätt: 1. Det finns mindre än ett dussin kontrollerade öppenvårdsstudier i världen (åtta har genomförts i England, en i USA, en på Nya Zeeland) 2. Av dessa studier har endast några få varit rigoröst kontrollerade (endast en har använt manualiserad behandling) 3. Undersökningsgrupperna är små 4. Studierna har för låg styrka för att kunna leda till några slutsatser om effekt 5. Flera studier har endast använt frågeformulär än den mer pålitlig diagnostiska intervjun. 6. Höga bortfallsiffror 7. Fåtal långtidsuppföljningar. Forskarna menar att det är oerhört viktigt att behandlingsforskningen vid AN uppmuntras och prioriteras. Man förslår manualbaserad kognitiv beteendeterapi som den viktigaste behandlingsformen att utvärdera för AN. Därefter förslår man familjebaserade interventioner. Särskilt viktig är att rikta sig till unga vuxna eftersom det i allt väsentligt saknas forskningsdata om behandlingsresultat. Syfte-Metod Att undersöka effekten av manualbaserad individuell kognitiv-beteendeterapi (KBT) och Separerad Familjeterapi (SFT) i en randomiserad studie för AN. Frågeställningar: 1) Är KBT lika effektiv som SFT för AN? 2) Är SFT kostnadseffektivt jämfört med KBT? 3) Hur mycket påverkar behandlingsförväntningar resultatet och patienttillfredsställelsen? Material Kvinnliga AN patienter mellan år från väntelistan på AB-mottagningen, DSBUS randomiseras till KBT eller SFT. Metod Deltagarna kommer att mätas före och efter 1,5 åriga psykoterapibehandlingar samt 18 månader efter avslutad behandling med intervju, självskattningsformulär och BMI. Oberoende testpersonal genomför all testning med en stor variation av instrument. Fyra psykoterapeuter, alla tränade i båda behandlingsmetoderna kommer att alternera mellan behandlingarna för att kunna kontrollera för terapeutfaktorn. Samtliga terapisessioner kommer att ljudbandas för att möjliggöra bedömning av samstämmighet mellan behandlingsmanual och behandling. Rekrytering, datainsamling och behandling pågår. 148

151 Betydelse Det vetenskapliga värdet av studien ligger framförallt i ny kunskap om den relativa effektiviteten i individualterapi- respektive familjeterapi för unga vuxna patienter med anorexia nervosa. Det ligger ett stort vetenskapligt värde i att genomföra behandlingsstudier kring AN eftersom det är ett allvarligt problem med höga sjukvårdskostnader och hög mortalitet. Vi kommer genom studien att högst väsentligt bidra med kunskap kring effektiva behandlingsmetoder med en forskning som ligger i den vetenskapliga frontlinjen. Det är också ett stort värde i att bedriva psykosocial forskning med rimliga/höga krav på vetenskaplig kontroll på en vanlig behandlingsinstitution. Det förekommer mycket kontakter mellan olika ätstörningsverksamheter i Västra Götaland. Vi är övertygade om att resultaten kommer att spridas effektivt inom länet men också nationellt och internationellt. Projektets ställning nationellt/internationellt Professor Fairburn, Oxford, England, världens ledande auktoritet på behandling av ätstörningar har lämnat väsentliga bidrag till val av behandlingsalternativ och forskningsdesign. Det förekommer i dagsläget inga randomiserade behandlingsstudier på ätstörningsområdet i Norden. Vårt projekt är unikt i så mening att vi ämnar studera en relativt liten och mycket belastad patientgrupp kring vilka det endast finns ett fåtal studier i världen. 149

152 Barnneurologi Barnpsykiatri Habilitering Aktivitetsutförande och delaktighet hos barn födda med ryggmärgsbråck Performance of activities in daily living and perceived participation in children born with spina bifida Huvudman Marie Peny-Dahlstrand Medarbetare Gunilla Gosman- Hedström * Lena Krumlinde- Sundholm *1 Anne-Christine Åhlander * Handledare 1 Karolinska Institutet, Stockholm Bakgrund Barn med ryggmärgsbråck har beskrivits som mindre delaktiga i de aktiviteter som är viktiga för att mogna till autonoma vuxna. De har också bedömts ha nedsatt förmåga till planering och initiativ. Rätten till delaktighet för barn och ungdomar med funktionshinder är en ideologisk bas för habilitering i dag. Får en person, som har en begränsning i att initiera, planera och driva en aktivitet, inskränkt delaktighet? Ingen studie med syfte att bedöma upplevd delaktighet i relation till förmåga att genomföra vardaglig aktiviteter har gjorts på denna grupp barn. Syfte Kartlägga förmågan till aktivitetsutförande i dagligt liv hos barn med ryggmärgsbråck och undersöka hur den påverkar den upplevda delaktigheten. Metod Finansiärer FoU Göteborg & Södra Bohuslän FoU Västra Götaland/ Handikappkomittén Norrbacka Eugeniastiftelsen Petter Sifverskiölds Minnesfond Riksförbundet för Rörelsehindrade Barn & Ungdomars Forskningsstiftelse Urval: Alla barn födda med ryggmärgsbråck (ca. 60 barn) födda , boende i Västra Götaland, Värmland och Halland med eller utan hydrocephalus. Datainsamling: Bedömning av aktivitetsutförande med Assessment of Motor and Process Skills (AMPS). Skattning av barnens och föräldrarnas uppfattning av barnets delaktighet med skattningsformulär enligt Granlund och Eriksson, och lärarnas uppfattning av barnens delaktighet med School Function Assessment (SFA) och skattningsformulär enligt Granlund och Eriksson. Databearbetning: - Datan från AMPS-bedömningarna kommer att presenteras deskriptivt grafiskt, och relateras till olika normvärden, men också bearbetas så att samband belyses med olika bakgrundsvariabler som ålder, mobilitet enligt skattningsskala och förekomst av hydrocephalus. - Den skattade delaktigheten skall beskrivas deskriptivt, barnens egen skattning, lärares skattning, och förälders skattning var för sig. Samband mellan barnets förälderns och lärarens skattningar skall också studeras. - Den AMPS profil som barnen får skall jämföras dels med barnens skattning av sin delaktighet och dels lärarnas och föräldrarnas skattning av barnens delaktighet. Dessa data kommer att bearbetas och presenteras med olika former av korrelationsanalyser för att tydliggöra samband och variationer i data. 150

153 Relevans Kunskapen om sambandet mellan förmåga att genomföra aktiviteter och upplevd delaktighet, får stor betydelse för hur stödet till denna grupp barn skall utformas. Genom ökad insikt om vardagsfungerande och delaktighet kan bättre stöd ges för att individen som föds med ryggmärgsbråck skall kunna få ökad självständighet och delaktighet i samhällslivet som vuxen, vilket inte bara kan ses som en vinst för individen utan även för samhället. Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar Peny-Dahlstrand M, Gosman-Hedström G, Krumlinde-Sundholm L. Are there cross-cultural differences of ADL ability in children measured with the Assessment of Motor and Process Skills (AMPS)? Scand J Occup Ther 2011; Feb 25 [Epub ahead of print]. Peny-Dahlstrand M, Krumlinde-Sundholm L, Gosman-Hedström G. Is autonomy related to the quality of performance of everyday activities in children with spina bifida? Disabil Rehabil 2011; Oct 6 [Epub ahead of print]. Doktorsavhandling Peny-Dahlstrand M. To get things done, the challenge in everyday life for children with spina bifida. Quality of performance, autonomy and participation. Göteborgs universitet

154 Barnneurologi Barnpsykiatri Habilitering Långtidsuppföljning av anorexia nervosa med tonårsdebut: en populationsbaserad studie Long-term outcome of teenage-onset anorexia nervosa in a Swedish population-based sample Huvudman Maria Råstam Bergström [email protected] Medarbetare Eva Billstedt Carina Gillberg Finansiärer ALF Wilhelm & Martina Lundgrens Vetenskapsfond Syftet var att prospektivt studera en representativ grupp med klassiskt tonårsinsjuknande i anorexia nervosa (AN) avseende prognos och långtidsutfall, psykiatrisk, somatisk hälsa, samt psykosocial funktion. AN-gruppens 51 individer rekryterade huvudsakligen genom skolhälsovården, hälften av gruppen var en ålderskohort, har följts tillsammans med 51 köns-, åldersoch skolmatchade kontroller. Alla individer har undersökts vid i snitt 16, 21, 24 och 32 års ålder. Vid 32 år, 18 år efter AN-debut, undersöktes samtliga (utom ett fall där modern intervjuades) med neurologisk undersökning, intervjuer (ätstörningar, kroppslig hälsa, psykiatriska sjukdomar, personlighet, autismspektrumtillstånd, familj och eventuella barns utveckling/hälsa), självsvarsformulär, och neuropsykologisk testning. Personlighet inklusive autistiska drag har liksom i tidigare studier bedömts av en psykiater blind för grupptillhörighet. Då detta hittills är den enda studie som under mycket lång tid följt en population som får bedömas vara representativ för tonårs-an tillsammans med en välmatchad kontrollgrupp som följts på samma sätt, bör den aktuella studien kunna ge värdefull kunskap. Fyra artiklar från den senaste (av fyra) AN-studien har publicerats, och tre har submitterats. Från hela Långtidsuppföljningen av AN har inalles två avhandlingar publicerats samt att en artikel ingår i ytterligare en tredje avhandling. I internationella peer-reviewed tidskrifter har utgående från hela Långtidsuppföljningen 32 artiklar publicerats, sju översiktsartiklar, åtta bokkapitel samt en bok. Utfallet var positivt för majoriteten i AN-gruppen där de flesta tillfrisknat från sin ätstörning. En av tre har å andra sidan problem med vänner och familj och/eller arbetsoförmåga p.g.a. psykiska besvär. AN-gruppen hade efter långvarigt tillfrisknande mer problem med testade exekutiva funktioner än kontrollgruppen. Tidigt insjuknande samt tvång och autistiska drag i barndomen och vid uppföljning sex år efter AN-debut var prediktorer för psykosociala problem i vuxna år. Vi har submitterat ytterligare tre artiklar, en är tillbaka för revision. Summary The purpose was to study prospectively long-term outcome in a representative sample of teenage-onset anorexia nervosa (AN) in respect of psychiatric and somatic disorders and overall outcome. Fifty-one AN cases, recruited by community screening, partly population-based, were contrasted with 51 matched comparison cases at mean age 32 years (18 years after AN onset). 152

155 All 102 cases had earlier been examined at ages 16, 21, and 24 years. At 18-year follow-up all probands were interviewed (except one case where the mother was interviewed). Methods: Interviews (psychiatric disorders, neuropsychiatric disorders, eating disorder outcome, personality disorders, physical health, self injurious behaviour, pregnancies/children). Self-report questionnaires Neuropsychological tests (attention, memory, executive functions, theory of mind) Weight, height. A psychiatrist blinded to original diagnostic group performed assessment pertaining to personality including autistic traits, and neurological examination. Altogether 32 peer-reviewed papers, seven review papers, eight book chapters, and one book have been published from the long-term follow-up of our population. From the present and fourth study four papers have been published, and two more have been submitted. The 18-year outcome of teenage-onset AN seems to be favourable in that most individuals had recovered from their eating disorder. Poor psychosocial outcome was common due to psychiatric morbidity and social interaction problems, and was predicted by early onset of AN, and premorbid autistic traits, retrospectively assessed at the original study, and diagnosed at six-year follow-up by a new blinded rater. The results of the study is representative for the naturalistic course of AN. The study is unique in that a population-based group of AN has been followed prospectively for a very long time together with matched controls. Furthermore, 20% of the sample has never consulted anyone for their eating problems. Those individuals would not have been found in a clinical study. Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar Hofvander B, Ståhlberg O, Nydén A, Wentz E, degl Innocenti A, Billstedt E, Forsman A, Gillberg C, Nilsson T, Rastam M, Anckarsäter H. Life History of Aggression scores are predicted by childhood hyperactivity, conduct disorder, adult substance abuse, and low cooperativeness in adult psychiatric patients. Psychiatry Res 2011 Jan 30;185(1-2): Konyukh M, Delorme R, Chaste P, Leblond C, Lemière N, Nygren G, Anckarsäter H, Rastam M, Ståhlberg O, Amsellem F, Gillberg IC, Mouren-Simeoni MC, Herbrecht E, Fauchereau F, Toro R, Gillberg C, Leboyer M, Bourgeron T. Variations of the candidate SEZ6L2 gene on Chromosome 16p11.2 in patients with autism spectrum disorders and in human populations. PLoS One 2011 Mar 4;6(3):e Kaye W, Treasure J, Kasper S, Aigner M, Bailer U, Brambilla F, Bulik C, Cordas TA, Dardennes R, De Zwaan M, Fernandez-Aranda F, Fetissov S, Fichter M, Halmi K, Hoek H, Karwautz A, Kiriike N, Lopez-Mato A, Vilela JE, Mitchell J, Monteleone P, Papezova H, Rastam M, Rihmer Z, Steiger H, Stein D, Udristoiu T, Zechowski C. World Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP) guidelines for the pharmacological treatment of eating disorders. World J Biol Psychiatry 2011 Sep;12(6): Lundström S, Chang Z, Kerekes N, Gumpert CH, Råstam M, Gillberg C, Lichtenstein P, Anckarsäter H. Autistic-like traits and their association with mental health problems in two nationwide twin cohorts of children and adults. Psychol Med 2011 Nov;41(11): Chaste P, Clement N, Botros HG, Guillaume JL, Konyukh M, Pagan C, Scheid I, Nygren G, Anckarsäter H, Rastam M, Ståhlberg O, Gillberg IC, Melke J, Delorme R, Leblond C, Toro R, Huguet G, Fauchereau F, Durand C, Boudarene L, Serrano E, Lemière N, Launay JM, Leboyer M, Jockers R, Gillberg C, Bourgeron T. Genetic variations of the melatonin pathway in patients with attention-deficit and hyperactivity disorders. J Pineal Res 2011 Nov;51(4): Larsson H, Anckarsater H, Råstam M, Chang Z, Lichtenstein P. Childhood attention-deficit hyperactivity disorder as an extreme of a continuous trait: a quantitative genetic study of 8,500 twin pairs. J Child Psychol Psychiatry 2011; Sep 16 [Epub ahead of print]. Anckarsäter H, Hofvander B, Billstedt E, Gillberg IC, Gillberg C, Wentz E, Råstam M. The sociocommunicative deficit subgroup in anorexia nervosa: autism spectrum disorders and neurocognition in a community-based, longitudinal study. Psychol Med 2011; Dec 20:1-11 [Epub ahead of print]. 153

156 Pågående doktorandprojekt Huvudhandledare Markus Andersson. Screening methods and diagnostic accuracy in child and adolescent psychiatry Nils Haglund. Autism: pre- and perinatal risk factors, early screening, and interventions. Eva Tedgård. Faktorer med betydelse för föräldraskap hos kvinnor och män som vuxit upp med missbrukande föräldrar. Karin Wallin. Anorexia nervosa in 100 males. Bihandledare Ylva Ankarcrona [Huvudhandledare: Prof Christopher Gillberg, Inst för neurovetenskap och fysiologi]. A follow-up study of 22q11deletion syndrome. Sara Lina Hansson [Huvudhandledare: Prof Henrik Anckarsäter, Inst för neurovetenskap och fysiologi]. Validity of diagnostic categories in child and adolescent psychiatry. 154

157 Barnneurologi Barnpsykiatri Habilitering Logopedbedömning av barn med utfall från tidig språkscreening från barnavårdcentraler i Göteborg Huvudman Eva Sandberg [email protected] Medarbetare Carmela Miniscalco Finansiärer FoU Göteborg & Södra Bohuslän I januari 2009 infördes en 2½ års språk- och autismscreening på alla barnavårdcentraler (BVC) i Göteborg. Barn med misstänkt språkstörning remitteras till enheten för barnlogopedi och barn med misstänkt autismspektrumstörning remitteras till enheten för barnneuropsykiatri DSBUS/BNK. Syftet med denna studie är att undersöka om språkscreeningen identifierar den avsedda patientgruppen, nämligen barn med språkstörning. Prevalens för språkstörning hos barn i denna åldersgrupp är cirka 6%. I Göteborg remitterades cirka 1% av 2½-åringar som bedömdes under 2009 och cirka 3% Studiegrupp är samtliga barn som remitteras från BVC:s tidiga språkscreening till enheten för barnlogopedi under år Projektet har en epidemiologisk ansats. Statistiska metoder för att beräkna prevalens, andelen sant/falskt positiva och negativa utfall kommer att användas. Eventuella skillnader, likheter mellan BVC sjuksköterskan screenings resultat och logopedbedömningen kommer att beräknas och signifikansprövas. Bedömning hos logoped i tidig ålder har som målsättning att optimera vardagskommunikation och minimera eventuella beteendeproblem t. ex. dåligt självförtroende, svårigheter i lek- och samspelssituationer samt förebygga senare tal- och språksvårigheter och risk för läs- och skrivsvårigheter. Tidplan för genomförande: 1/ t. o. m. 1/

158 Barnneurologi Barnpsykiatri Habilitering Neuromuskulära sjukdomar hos barn och ungdomar Huvudman Már Tulinius Medarbetare Lisa Berglund Niklas Darin Anne-Berit Ekström Anna-Karin Kroksmark Lotta Sjögreen Kalliopi Sofou * Ulrica Sterky Diana Swolin-Eide Ann-Charlott Söderpalm Brynja Thorarinsdóttir * * Doktorand Neuromuskulära sjukdomar angriper någon del av den motoriska enheten: motoriska nervceller i ryggmärgen, perifera nerver, neuromuskulära transmissionen eller muskelfibrerna. Dessa sjukdomar drabbar knappt 1/1000 barn och flera är dödliga under barnåren. De flesta är ärftliga och för flertalet är orsaken okänd. Syfte Att med kliniska, molekylärgenetiska, muskelmorfologiska, samt biokemiska metoder korrelera genotyp till fenotyp vid olika neuromuskulära sjukdomar hos barn samt att studera naturalförlopp och riktade behandlingsinsatser vid olika väldefinierade former. Metod, material, arbetsplan och preliminära resultat Barn med neuromuskulära sjukdomar från olika delar av landet utgör underlaget för studierna. Projektet delas upp i sex olika delprojekt: Finansiärer ALF A. Duchennes muskeldystrofi B. Dystrofia myotonika C. Spinal muskelatrofi D. Ärftliga medfödda myopatier E. Mitokondriella sjukdomar F. Arthrogryposis multiplex congenita Samtliga projekt pågår och inom varje projekt genomförs korrelation av genotyp till fenotyp. Delprojekt A innefattar även behandlingsstudier medan övriga innefattar naturalförloppsstudier. Betydelse I regionen finns cirka 250 barn och ungdomar med olika neuromuskulära sjukdomar. Kunskap om den genetiska förändringen och förhållandet genotyp/fenotyp samt naturalförlopp är av stor betydelse för prognos, för genetisk vägledning, inklusive anlagsbärardiagnostik, för att förstå sjukdomsmekanismerna och för utveckling av kausal terapi. 156

159 Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar Pegoraro E, Hoffman EP, Piva L, Gavassini BF, Cagnin S, Ermani M, Bello L, Soraru G, Pacchioni B, Bonifati MD, Lanfranchi G, Angelini C, Kesari A, Lee I, Gordish-Dressman H, Devaney JM, McDonald CM; Cooperative International Neuromuscular Research Group: Abresch T, Henricson E, Cregan M, Glicke M, Han J, Johnson L, Joyce N, Chidambaranathan C, Kumar S, Biggar D, Eliasoph L, Harris V, Hosaki E, Mah J, Chiu A, Goia E, Walker L, Wright C, Yousefi M, Tulinius M, Ahlander AC, Berglund L, Kroksmark AK, Sterky U, et al. SPP1 genotype is a determinant of disease severity in Duchenne muscular dystrophy. Neurology 2011 Jan 18;76(3): Goemans NM, Tulinius M, van den Akker JT, Burm BE, Ekhart PF, Heuvelmans N, Holling T, Janson AA, Platenburg GJ, Sipkens JA, Sitsen JM, Aartsma-Rus A, van Ommen GJ, Buyse G, Darin N, Verschuuren JJ, Campion GV, de Kimpe SJ, van Deutekom JC. Systemic administration of PRO051 in Duchenne s muscular dystrophy. N Engl J Med 2011 Apr 21;364(16): Sjögreen L, Lohmander A, Kiliaridis S. Exploring quantitative methods for evaluation of lip function. J Oral Rehabil Jun;38(6): Riccheri C, Guelbert N, Plecko B, Bodamer O, De Meirleir L, Giugliani R, Boy da Silva R, Ribeiro E, Acosta A, Martins A, Tincheva R, Clarke J, Clarke L, Casey R, Chan A, Barišić I, Barić I, Zeman J, Meldgaard Lund A, Guffon N, Valayannopoulos V, Héron B, Beck M, Lampe C, Schulze Frenking G, Muschol N, Klose S, Hennermann J, Zafeiriou D, Almássy Z, Treacy E, Gabrielli O, Feliciani C, Scarpa M, Di Rocco M, Cicognani A, Parini R, Papadia F, Tylki-Szymańska A, Leao Teles E, Martins E, Gaspar A, Novikov P, del Toro M, Pined M, Pintos G, Galán E, Aldámiz L, Marti M, Munguira P, González L, Domingo R, Guillen E, de Azua B, Hernández A, Lluch D, Novoa G, Dalmau J, Muro JM, Pérez J, Baldellou A, Alcalde C, García I, Malm G, Dahlman I, Papadopoulou D, Nilsson N, Darin N et al. Incidence and timing of infusion-related reactions in patients with mucopolysaccharidosis type II (Hunter syndrome) on idursulfase therapy in the real-world setting: a perspective from the Hunter Outcome Survey (HOS). Mol Genet Metab 2011 Jun;103(2): Tulinius M, Oldfors A. Neonatal muscular manifestations in mitochondrial disorders. Semin Fetal Neonatal Med 2011 Aug;16(4): Suomalainen A, Elo JM, Pietiläinen KH, Hakonen AH, Sevastianova K, Korpela M, Isohanni P, Marjavaara SK, Tyni T, Kiuru-Enari S, Pihko H, Darin N, Õunap K, Kluijtmans LA, Paetau A, Buzkova J, Bindoff LA, Annunen-Rasila J, Uusimaa J, Rissanen A, Yki-Järvinen H, Hirano M, Tulinius M, Smeitink J, Tyynismaa H. FGF-21 as a biomarker for musclemanifesting mitochondrial respiratory chain deficiencies: a diagnostic study. Lancet Neurol 2011 Sep;10(9): Söderpalm AC, Magnusson P, Ahlander AC, Karlsson J, Kroksmark AK, Tulinius M, Swolin-Eide D. Bone mass development in patients with Duchenne and Becker muscular dystrophies: a 4-year clinical follow-up. Acta Paediatr 2011; Nov 21 [Epub ahead of print]. Bokkapitel Jern C, Tulinius M. Neurogenetik. I: Nordensköld M, red. Genetiska sjukdomar. Stockholm: Liber; s Darin N. Neuromuskulära sjukdomar. I: Christian Moëll, Jan Gustafsson, red. Pediatrik. Stockholm: Liber; s Persson C, Sjögreen L. Influence of related conditions on speech and communication. In: Lohmander A, Howard S. Editors. Cleft Lip and Palate: Speech Assessment, Analysis and Intervention. Chichester, West Sussex, United Kingdom: John Wiley & Sons Ltd; p Pågående doktorandprojekt Bihandledare Antovan K Seyedi Honarvar [Huvudhandledare: Marita Andersson-Grönlund, Bihandledare: Niklas Darin]. Mitokondriella sjukdomar och dess påverkan på ögon- och synfunktion. Kalliopi Sofou [Huvudhandledare: Niklas Darin]. Mitokondriella encefalomyopatier hos barn. Brynja Thorarinsdóttir [Huvudhandledare: Niklas Darin]. Tidigt debuterande muskelsjukdomar hos barn. 157

160 Barnneurologi Barnpsykiatri Habilitering Huvudman Paul Uvebrant Medarbetare Eva Beckung Jens Böhmer Göran Carlsson Malin Carlsson Nystrand Marta Coelho Susanna Danielsson Tove Hallböök Kate Himmelmann Ragnhildur Kristjánsdóttir Anna-Lena Lagerkvist Barbro Lindquist Gill Nilsson Meta Nyström-Eek Ingrid Olsson Eva-Karin Persson Magnus Påhlman Gerd Viggedal Encefalopatier Barn Patientnära forskning avseende epidemiologi, etiologi, diagnostik, terapi och prevention vid neurologiskt betingade funktionshinder och funktionssörningar hos barn och ungdomar, i första hand cerebral pares, epilepsi, hydrocefalus och sjukdomar i vit hjärnvävnad Encephalopathies in children Clinical research concerning epidemiology, aetiology, treatment and prevention in neurological impairments and disabilities in children and adolescents, mainly cerebral palsy, epilepsy, hydrocephalus and disorders of the cerebral white matter Målsättning Att skapa metoder för prevention, diagnostik och behandling av neurologiska funktionsstörningar hos barn. Metod Epidemiologi, etiologi och konsekvenser för individen studeras och nya behandlingsformer utvecklas och utvärderas. Arbetsplan: Vid cerebral pares analyseras epidemiologi, etiologi, funktion, behandlingseffekter och delaktighet i EU-samarbete (SCPE, SPARCLE, ENSACP) samt lokalt via den västsvenska CP-panorama studien, kompletterat med neurobiologisk, endokrinologisk och neuropsykiatrisk forskning. Vid epilepsi utvecklas och utvärderas epilepsikirurgi, vagusnerv stimulering och modifierad ketogen kostbehandling. Icke anfallsrelaterade effekter av epilepsi och dess behandling på kognition, beteende, tillväxt och hälsa studeras. Hydrocefalus/ryggmärgsbråck och plexus brachialispares undersöks avseende epidemiologi, etiologi, neurokirurgisk behandling och resulterande funktionsstörningar, närmast i två unika långtidsuppföljningar. Sjukdomar i vit hjärnvävnad: orsaker, kliniska entiteter och underliggande neurobiologi studeras i samarbete med neurokemi och neuroradiologi i ett omfattande nordiskt material. Betydelse Kartläggning av neurologiska funktionshinder kopplad till basal neurobiologisk forskning samt analys och utveckling av diagnostiska och terapeutiska metoder möjliggör prevention och lindring. Den beskrivna kliniska forskningen har möjlighet att ge omedelbar effekt på praxis. Summary Aims To develop methods for prevention, diagnosis, and treatment of neuroimpairments and disabilities in children. Methods Epidemiology, aetiology and consequences for the individual are studied and new treatments are developed and evaluated. Plans In cerebral palsy the epidemiology, aetiology, function, treatment effects and participation are studied in an EU-projects (SCPE, SPARCLE, ENSACP) an in the local west Sweden CP-panorama study, including neurobiology, 158

161 Barnneurologi Barnpsykiatri Habilitering Finansiärer ALF Drottning Silvias barn- & ungdomssjukhus Forskningsfond Elisabeth & Alfred Ahlqvist Stiftelse Folke Bernadotte Stiftelsen Föreningen Margarethahemmet Gunvor & Josef Anérs Stiftelse Linnéa & Josef Carlssons Stiftelse Norrbacka Eugeniastiftelsen RFB SCPE-Net Riksförbundet för Rörelsehindrade Barn & Ungdomars Forskningsstiftelse Torbjörn Jebners Fond Vettergrens Stiftelse Wilhelm & Martina Lundgrens Vetenskapsfond endocrinology and neuropsychiatric research. In epilepsy, diagnostic methods, neurosurgical treatment, vagal nerve stimulation and modified ketogenic diet are developed and evaluated. Non-seizure related effects of epilepsy and its treatment on cognition, behaviour, development, growth and health are studied. Hydrocephalus, neural tube defects and brachial plexus palsy are investigated regarding epidemiology, aetiology, surgery and resulting disability. Two unique long-term follow-up studies have been started. Disorders of the cerebral white matter: aetiology, clinical entities and underlying neurobiology are studied in collaboration with neuroradiology, neurochemistry and neuropathology. Relevance Clinical studies of neurological impairments, disabilities and participation, connected with basal neurobiological research and development of diagnostic and therapeutic methods have the potential to prevent and reduce the disabling consequences of these neuroimpairments. The results from the clinical research described can be immediately implemented in clinical praxis. Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar Thordstein M, Hallböök T, Lundgren J, van Westen D, Elam M. Transfer of cortical motor representation after a perinatal cerebral insult. Pediatr Neurol 2011 Feb;44(2): Eek MN, Tranberg R, Beckung E. Muscle strength and kinetic gait pattern in children with bilateral spastic CP. Gait Posture 2011 Mar;33(3): Lindquist B, Persson EK, Fernell E, Uvebrant P. Very long-term follow-up of cognitive function in adults treated in infancy for hydrocephalus. Childs Nerv Syst 2011 Apr;27(4): Himmelmann K, Uvebrant P. Function and neuroimaging in cerebral palsy: a population-based study. Dev Med Child Neurol 2011 Jun;53(6): Carlsson G, Wiegand G, Stephani U. Interictal and postictal performances on dichotic listening test in children with focal epilepsy. Brain Cogn 2011 Jul;76(2): Martinsson C, Himmelmann K. Effect of weight-bearing in abduction and extension on hip stability in children with cerebral palsy. Pediatr Phys Ther 2011 Summer;23(2): Nilsson S, Johansson G, Enskär K, Himmelmann K. Massage therapy in post-operative rehabilitation of children and adolescents with cerebral palsy - a pilot study. Complement Ther Clin Pract 2011 Aug;17(3): Persson EK, Lindquist B, Uvebrant P, Fernell E. Very long-term follow-up of adults treated in infancy for hydrocephalus. Childs Nerv Syst 2011 Sep;27(9): Nordberg A, Carlsson G, Lohmander A. Electropalatography in the description and treatment of speech disorders in five children with cerebral palsy. Clin Linguist Phon 2011 Oct;25(10): Himmelmann K, Ahlin K, Jacobsson B, Cans C, Thorsen P. Risk factors for cerebral palsy in children born at term. Acta Obstet Gynecol Scand 2011 Oct;90(10): Himmelmann K. Cerebral palsy--patterns and patchwork. Dev Med Child Neurol 2011 Oct;53(10):

162 Andersen GL, Romundstad P, De La Cruz J, Himmelmann K, Sellier E, Cans C, Kurinczuk JJ, Vik T. Cerebral palsy among children born moderately preterm or at moderately low birthweight between 1980 and 1998: a European registerbased study. Dev Med Child Neurol 2011 Oct;53(10): Hallböök T, Ji S, Maudsley S, Martin B. The effects of the ketogenic diet on behavior and cognition. Epilepsy Res 2011; Aug 26 [Epub ahead of print]. Bokkapitel Uvebrant P. Hydrocefalus. I: Christian Moëll, Jan Gustafsson, red. Pediatrik. Stockholm: Liber; s Ben-Menachem E, Olsson I, Uvebrant P. Epilepsi. I: Läkemedelshandboken Uppsala: Läkemedelsverket; s Övrigt Uvebrant P, Ben-Menachem E. Terapival vid nydebuterad epilepsi hos barn, vuxna och äldre. Information från Läkemedelsverket 2011;22(1): Licenciatavhandling Malin Carlsson Nystrand [Huvudhandledare: Ingrid Olsson]. Epilepsy and cerebral palsy. Göteborgs universitet 15/

163 Barnneurologi Barnpsykiatri Habilitering Huvudman Elisabet Wentz Medarbetare Henrik Anckarsäter II Eva Billstedt III Tommy Björkman IV Jovanna Dahlgren VI Mikael Elf I Jane Gabrielsson VI Carina Gillberg II Christopher GillbergII, III, V Bibbi Hagberg V Louise Hakenäs-Plate I Lars Hansson IV Maria Johansson III Björn Kadesjö I Louise Karlsson *VII Bertil Lundberg *1IV Marilyn Miller III Carmela Miniscalco III Lena Niklasson I Agneta Nydén I Maria Råstam BergströmII, VII Kerstin Strömland III Eva Ullstadius V * Doktorand 1 Inst för vårdvetenskap, Lunds universitet Internet-baserat stöd och coaching: Habilitering av unga vuxna med neuropsykiatrisk funktionsnedsättning. En pilotstudie I Internet-based support and coaching: Habilitation of young adults with autism spectrum conditions and other neuropsychiatric disorders. A pilot study. I Sverige tillbringar många unga vuxna personer mycket tid framför datorn. Med hjälp av datorn sköter man studier/arbete, söker kunskap, upprätthåller sociala kontakter, spelar spel m.m. Då individer med de neuropsykiatriska funktionshindren ADHD, autismspektrumtillstånd (AST) och Tourettes syndrom (TS) många gånger har svårt att använda sig av och tolka kroppsspråk (ögonkast, mimik och gester), tycker många att datorn underlättar kommunikationen. Sociala kontakter är ofta komplicerat för denna grupp med unga vuxna. För många är det svårt att komma i tid till läkarbesök, och det är också vanligt att man har stora igångsättningssvårigheter och därför aldrig lyckas komma i väg till ett avtalat besök. Information och stöd via internet borde därför tilltala unga vuxna med ADHD, AST eller TS. Intresset och kunskapen kring unga vuxna personer med ADHD, AST och/ eller TS är relativt nytt. Få behandlingsstudier, som inte berör medicinering, har gjorts. Det primära syftet är att utveckla en modell för internet-insatser i form av stöd och coaching till unga vuxna individer med ADHD, AST och/eller TS. Effekten av internet-insatserna ska utvärderas. Unga vuxna personer med neuropsykiatriska tillstånd (fyra individer i varje behandlingsomgång), i åldrarna år ska under en åttaveckorsperiod få coaching via internet ( instant messaging-system samt messengerfunktion). En halvtimme två gånger per vecka kommer de unga vuxna personerna att erbjudas stöd och coaching av psykolog och/eller pedagog med stor erfarenhet av personer med ADHD, AST och/eller TS via internet. Om behovet av kontakt inte är så brådskande (och under helger) kan kontakten också ske via messengerfunktionen. Innan behandlingen med det internet-baserade stödet inleds, kommer de unga vuxna personerna att få utbildning om hur man använder det internet-baserade stödet. Avsikten med det internet-baserade stödet till unga vuxna individer med ADHD, AST och/eller TS är att minska symptomatologin och vårdbehovet samt att individen ska öka sin förståelse för hur han/hon själv fungerar. Före och efter åttaveckorsperioden kommer de unga vuxna att fylla i självsvarsformulär gällande quality of life, självkänsla, känsla av sammanhang, och ångest- och depressionssymptom. Den primära outcome-variabeln är quality of life. Resultat från pilotprojekt har analyserats med kvantitativ och kvalitativ ansats. Tre manuskript har skickats in för publicering. Vi provar nu även modellen vid Neuropsykiatriska behandlingsmottagningen, Södra Älvsborgs sjukhus i Borås sedan ett år och på Habiliteringen Skaraborg, i Skövde, sedan ett halvår. 161

164 Barnneurologi Barnpsykiatri Habilitering Finansiärer ALFI, II, 1 Frimurare-Barnhusdirektionen II National Institutes of Health (NIH), USA III Stiftelsen Drottning Silvias Jubileumsfond V Stiftelsen Söderström- Königska SjukhemmetI, II Svenska Läkaresällskapet II Unga Vuxna-projektet vid BNK I Vetenskapsrådet II Vinnvård I, 2 VårdalinstitutetI, II, IV Wilhelm & Martina Lundgrens VetenskapsfondI, IV 1 Huvudsökande: Maria Råstam Bergström 2 Huvudsökande: Annika Dahlgren-Sandberg Summary Autism spectrum conditions (ASC), attention-deficit hyperactivity disorder (ADHD) and Tourette s disorder (TD) are perhaps the most pertinent examples of childhood onset neuropsychiatric disorders. The prevalence ranges from 1.1% in TD, 1.2% in ASC to 3 5% in ADHD in school age children. ASC are pervasive disorders, which persist throughout life. The symptoms of ADHD can decline during adolescence and early adulthood. Nevertheless, a recent population based study from the United States reported an adult ADHD prevalence of 4.4%. In terms of TD, the prevalence is probably 10 times greater in children and adolescents than in adults. The aim of the study is to evaluate the effect of communication technologybased support for adolescents and young adults with ADHD, ASC and TD. Adolescents and young adults with ADHD, ASC and TD will be recruited from Child neuropsychiatry clinic, Queen Silvia children s hospital in Göteborg, and from social services and schools collaborating with the clinic. The young adults will be offered web-based coaching. The coaching will be executed by therapists specialised in adolescents and young adults with ADHD, ASC and TD. Twice a week during eight weeks the young adults will be able to contact the coaches over the internet. Questions to the coaches, where reply is not expected immediately but within 48 hours, can be addressed by using a messenger system. The participants will be offered two visits to their coach during the eight-week period. Before and after the eight-week period of coaching, the young adults will complete self-report questionnaires regarding quality of life, self-esteem, sense of coherence, and symptoms of anxiety and depression. The main outcome measure will be quality of life. Results from the pilot study have been analysed both quantitavely and qualitatively. Three manuscripts have been submitted. The intervention has been implemented at a neuropsychiatric unit in Borås and a habiltation unit in Skaraborg. Långtidsuppföljning av anorexia nervosa 18 år efter debut i tonåren II Very long-term follow-up study of anorexia nervosa Sedan 1985 har vår forskargrupp följt en grupp individer som insjuknat i anorexia nervosa (AN) i tonåren. Samtidigt har vi följt en frisk matchad kontrollgrupp. Femtioen individer ingår i vardera AN- och kontrollgruppen. Hälften av AN-gruppen utgörs av en ålders-cohort, d.v.s. samtliga fall av AN födda ett visst år i Göteborg. AN- och kontrollgrupperna har undersökts vid en medelålder av 16, 21 och 24 års ålder. Vid det senaste tillfället hade det gått 10 år efter AN debut. Vi har inte haft något bortfall. 162

165 Vi har nu följt upp alla AN- och kontrollpersoner 18 år efter AN-debut (medelålder 32 år). Vår avsikt har varit att utröna hur det går på mycket lång sikt för personer som insjuknat i AN i tonåren jämfört med friska kontroller. Vi har undersökt individerna såväl psykiatriskt som somatiskt, psykologiskt och psykosocialt. AN uppföljningsstudien är unik i sitt slag, då resultaten är representativa för hur det naturliga förloppet är vid AN. Detta har aldrig tidigare kartlagts i en sådan omfattning under så lång tid och tillsammans med en frisk kontrollgrupp. Vi har nu lyckats följa upp samtliga 102 individer 18 år efter AN-insjuknandet vid en genomsnittlig ålder av 32 år. Alla har undersökts av forskargruppen med avseende på psykiatrisk (bl a ätstörningar, personlighet och neuropsykiatrisk problematik) och somatisk sjuklighet (bl a neurologiska avvikelser, mag-tarmbesvär och hormonrubbningar) och psykosocial funktion inklusive utbildning, studier/arbete, familjebildning och egna barns funktion. Studien är unik i ett internationellt perspektiv, då detta är den enda undersökning i världen, som avspeglar det naturliga förloppet av AN i befolkningen. Vi har inte haft någon mortalitet. Sex procent har fortfarande anorexia nervosa efter 18 år. Var fjärde individ är sjukpensionär eller har varit sjukskriven mer än sex månader p.g.a. en ätstörning eller annan psykiatrisk problematik. 39% har minst en psykiatrisk diagnos (förutom ätstörning) vid 18-årsuppföljningen. Tvångssyndrom är den enskilt vanligaste psykiatriska diagnosen vid uppföljningen. Individerna i AN-gruppen har i genomsnitt haft sin AN-sjukdom i 3.4 år. AN övergår sedan ofta i bulimia nervosa eller ätstörning utan närmare specifikation (UNS), och sammantaget är individerna sjuka i någon form av ätstörning i genomsnitt 7.5 år. Låg ålder vid anorexiinsjuknandet, autistiska eller tvångsmässiga drag innan anorexiinsjuknandet är faktorer som predicerar för ett dåligt utfall vid 18-årsuppföljningen. I vår 18-årsuppföljning ser vi ingen ökad infertilitet jämfört med vår kontrollgrupp. Femtiosex procent av kvinnor i AN-gruppen jämfört med 65% i kontrollgruppen har fått ett eller flera barn. Kvinnorna i AN-gruppen är yngre när de får sitt första barn, 25.8 år jämfört med 29.1 år bland kontrollgruppens kvinnor (åldern i kontrollgruppen överensstämmer väl med medelåldern för förstföderskor i den generella befolkningen). Födelsevikten bland barnen i AN-gruppen är lägre jämfört med barnen i kontrollgruppen. Komplikationer under graviditet och förlossning är inte vanligare hos kvinnorna i AN-gruppen. Det är inte heller fler komplikationer bland AN-gruppens barn i nyföddhetsperioden. Depression efter graviditeten förekommer endast bland AN-gruppens kvinnor. De kvinnor i AN-gruppen, som har fött barn, har ett bättre psykosocialt utfall jämfört med de kvinnor, som inte har skaffat barn. Ingen av kvinnorna, som har blivit mödrar, har kvarstående ätstörning. Vi har inte funnit någon överrepresentation av uppfödningssvårigheter bland AN-gruppens barn. Det är däremot vanligare att kvinnorna i AN-gruppen oroar sig för barnens viktuppgång. Problem med somatisk hälsa är vanligt vid 18-årsuppföljningen i både AN- och kontrollgruppen. I AN-gruppen har vi funnit flera personer med kortvuxenhet samt tandemaljskador, medan kontrollgruppen inte rapporterar dessa problem. AN-gruppen väger mindre än kontrollgruppen trots att den stora majoriteten i AN-gruppen inte längre har någon ätstörning. Extremt självskadande beteende har bara funnits i AN-gruppen (16%) och detta har främst förekommit under tonåren. svis visar vår undersökning att 18-årsutfallet för AN med tonårsdebut är positivt i de flesta avseenden. Mortaliteten är 0, få har en kvarstående AN och risken för infertilitet och komplikationer kring graviditet och förlossning är liten. Psykiatrisk problematik är emellertid vanligt och var fjärde individ kan därför ej arbeta. Ett manus gällande somatisk hälsa och självskadande beteende har skickats in för publicering. Summary Since 1985 our research group has followed a group of individuals with teenage-onset anorexia nervosa (AN) together with a healthy matched control group, 51 individuals in each group (48 females, three males). The AN- and control group have been examined at mean age 16, 21, and 24 years. All 102 individuals have been examined at all the three previous occasions. The aim of the present study has been to follow up all AN and controls 18 years after AN-onset, at age 32 years, to explore the very long-term outcome in individuals with teenage-onset AN in comparison with healthy controls. All individuals have been traced, and all but one have undergone interviews and examinations. The results of the present study are representative for the naturalistic course of AN. The study is unique since it is the only community-based group of AN that has been followed prospectively for a very long time together with matched controls. 163

166 Methods - Interviews (psychiatric disorders, neuropsychiatric disorders, eating disorder outcome, personality disorders, physical health, self injurious behaviour, pregnancies/children) - Self-report questionnaires (temperament) - Neuropsychological tests (attention, memory, executive functions, theory of mind) - Weight, height, neurological examination The 18-year outcome has been good in most aspects. The mortality rate is 0, and very few have a persisting eating disorder. The risk for severe somatic complications, infertility, and complications during pregnancy and delivery is low. Psychiatric problems are, however, prevalent and one in four is unable to work. Four papers have been published regarding the 18-year follow-up so far, and one manuscript has been submitted for publication. Gen-miljö interaktioner vid autism - en studie på individer med thalidomid-embryopati i Sverige III Gene-environment interactions in autism - a study on individuals with thalidomide embryopathy in Sweden I en tidigare studie på 84 personer med thalidomid-embryopati i Sverige, fann man att fyra av dessa hade autistiskt syndrom (AS). Målsättningen med den tidigare studien var inte att specifikt studera autism, och därför fann man bara mycket svåra fall. I härvarande studie kommer vi att screena den svenska populationen med thalidomid-embryopati med avseende på autismspektrumtillstånd (AST). Screeningen utförs av Elisabet Wentz, som använder Asperger Syndrome Diagnostic Interview (ASDI). Blodprov för DNA-analys har tagits. Cirka 30 individer (utav drygt 100 personer med thalidomid-embryopati i Sverige) har screenats och i tre fall kan en AST-diagnos misstänkas. Dessa personer kommer att undersökas ytterligare med hjälp av Autism Diagnostic Interview-Revised (ADI-R) och begåvningstest (WAIS). Målsättningen med studien är att utföra DNA-test för att undersöka om vissa genotyper är associerade med utfall vid exponering för thalidomid. Summary In a previous study on 84 cases of thalidomide embryopathy in Sweden, four individuals had an autistic disorder (AD). The aim of the previous project was not specifically to study autism, and therefore only clear cut cases were found. In the present study we want to screen the Swedish population with thalidomide embryopathy regarding AD and other autism spectrum conditions (ASC). The screening is conducted by Elisabet Wentz by using the Asperger Syndrome Diagnostic Interview (ASDI). Blood samples in order to perform DNAanalyses have been collected. So far approximately 30 individuals (out of about 100 individuals) have been screened and in three cases a diagnosis of ASC is suspected. These individuals will be further investigated by using Autism Diagnostic Interview-Revised (ADI-R), and standardised psychological IQ-testing (WAIS). The aim of the study is to perform DNA-analyses to test whether particular genotypes are related to outcome of environmental exposures in thalidomide. 164

167 Stigma erfarenheter av psykisk ohälsa IV Stigma experiences regarding mental health Ett flertal studier under det senaste decenniet visar att individer med psykisk ohälsa uppfattas som farliga, aggressiva och irrationella. Dessa negativa attityder kan bidra till en ökad risk för social isolering. Fördomar bland personer som arbetar med personer, som lider av psykisk ohälsa, gör att individens möjligheter att integreras i samhället försämras. Dessutom har massmedia ansvar för hur psykisk ohälsa uppfattas av folk i allmänhet. Ett huvudsakligt mål inom psykiatrisk forskning är att identifiera och minska stigma bland personer med psykisk ohälsa. I denna studie (ett avhandlingsarbete av doktorand Bertil Lundberg) är målsättningen att öka vår kunskap om stigma bland personer med psykisk ohälsa och att undersöka vilka faktorer, både individuella och omgivningsrelaterade, som är associerade med en känsla av att vara avvisad och nedvärderad/diskriminerad. Dessutom undersöks vilka strategier individer använder för att tackla avvisande och nedvärdering/diskriminering. Sammanlagt 200 individer med aktuell eller tidigare kontakt med psykiatrisk vård har intervjuats med avseende på erfarenheter av avvisande och nedvärdering/diskriminering. Sociodemografiska data och information om global funktion, antal vårdtillfällen på psykiatrisk klinik, empowerment, socialt nätverk, och quality of life inhämtades också. Personer med högre global funktion upplevde mindre nedvärdering/diskriminering. Med avseende på erfarenhet av avvisande fann man ett samband med global funktion, antal vårdtillfällen på psykiatrisk klinik och aktuell kontakt med socialtjänsten. Subjektiv quality of life var associerad med empowerment och socialt nätverk. Personer med psykossjukdom rapporterade oftare erfarenheter av att ha blivit avvisade. Att ha erfarenhet av att bli avvisad var även relaterat till låga nivåer av känsla av sammanhang. Bertil Lundbergs avhandling Erfarenheter av stigmatisering och diskriminering bland personer med psykisk sjukdom försvarades november 2010 vid Lunds universitet. Ett manus baserat på en kvalitativ studie är under bearbetning. Summary Several studies during the last decades show that individuals with mental illness are perceived as dangerous, aggressive and irrational. These negative attitudes can contribute to an increased risk for social isolation. Prejudice among people working with individuals with mental illnesses deteriorates the individual s possibilities to be integrated in society. In addition, the mass media have responsibility for how individuals with mental illness are perceived. A major goal in mental health research and policy is to identify ways to reduce stigma among persons with mental illness. The aims of the doctoral theses are to increase our knowledge on stigma among individuals with mental illness and to investigate what factors, both individual and environmental, are associated with a feeling of being rejected and devaluated/discriminated. Further to investigate what strategies individuals use to cope with rejection and devaluation/discrimination. A total of 200 subjects in current contact with mental health services or with earlier experiences of this were interviewed regarding beliefs about devaluation/discrimination and rejection experiences. Sociodemographic data and information on global functioning, empowerment, social network, and quality of life were also collected. Subjects with a higher degree of global functioning perceived less devaluation/discrimination. With regard to rejection experiences associations were found between rejection experiences and global functioning, number of admissions to inpatient psychiatric care and current contact with social services. Factors most predominantly related to subjective quality of life were overall empowerment and overall social network. Subjects suffering from psychotic disorders also reported more frequent rejection experiences. More rejection experiences were associated with lower level of sense of coherence. Bertil Lundberg s thesis Erfarenheter av stigmatisering och diskriminering bland personer med psykisk sjukdom was published November 2010 at Lunds University. One manuscript based on qualitative analysis is under preparation. 165

168 Tidig identifikation av symptom vid autism en internationell samarbetsstudie V Can autism be detected at four months? A prospective study of ten Swedish children as part of an international collaboration project Denna internationella samarbetsstudie (Sverige, Storbritannien, USA och Israel) har syftat till att tidigt kunna identifiera symptom vid autism. I Sverige har vi därför följt en grupp av 10 barn, alla småsyskon till barn med autism, från spädbarnsåldern fram till skolåldern (6 8 års ålder). Då syskon till barn med autism själva löper en risk på 5 10% att drabbas av autism, bedömdes denna högriskgrupp lämplig att studera med avseende på tidiga symptom vid autism. Barnen har rekryterats sedan 1994 via Enheten för barnneuropsykiatri (BNK). Samtliga 10 barn har undersökts vid fyra, 14 och 24 månaders ålder. De har då filmats tillsammans med en förälder och med en försöksledare. I filmsituationen har förälder eller försöksledare testat barnets förmåga till socialt samspel, imitation, empati, blickkontakt, pekförmåga, lekförmåga och låtsaslek. Barnen har vid samtliga tillfällen även genomgått en utvecklingsbedömning (Bayley Mental scale) samt en läkarundersökning. Fyra barn har filmats även vid 6 8 veckors ålder. Föräldrarna har dessutom fått fylla i ett självsvarsformulär om tidiga symptom vid autism (CHAT) vid 14 och 18 månaders ålder. Vid 24 månader har 8 av 10 barn genomgått en språklig test (Reynell) med logoped. Vid 36 månader har föräldrarna fått genomgå en omfattande strukturerad intervju (ADI-R) angående symptom på autism. Mellan fem och sju års ålder har barnen sedan följts upp med självsvarsformulär till föräldrarna angående symptom på autism (ASQ, baserat på frågor från ADI-R). Föräldrarna har även fyllt i ett screeningformulär ( 5 15 ) gällande symptom på olika barnneuropsykiatriska störningar såsom ADHD/DAMP, Tourette syndrom/andra ticssjukdomar, inlärningssvårigheter och autismspektrumstörningar. Barnen har då varit mellan sex och åtta år gamla. Summary The aim of this international collaboration project (Sweden, Great Britain (under the guidance of professor Simon Baron-Cohen, Cambridge) USA (under the guidance of professor Marian Sigman, UCLA) and Israel) has been to study early signs of autism, from age 4 months, in a group of children at risk for developing autistic disorder. In the Swedish study ten children, all younger siblings of individuals with autistic disorder, were video recorded at age four, 14, and 24 months. The Bayley scale of infant development was administered at the same occasions. At the video recording the child had to perform tasks concerning imitation, spontaneous play and social referencing. From 14 months of age the sessions included tasks of empathy and joint visual attention. At 24 months the children were assessed regarding speech and language (Reynell). The caregiver completed the Checklist for Autism in Toddlers (CHAT) at age 14 and 18 months, and at 36 months of age an interview pertaining to autistic traits (ADI-R) was performed with the caregiver. The ASQ, a short questionnaire version of the ADI-R, was completed by the parents when the children were between 4.8 to 7.1 years of age. Five to fifteen, a parental screening questionnaire regarding ADHD and related neurodevelopmental disorders, was administered when the children had a mean age of seven years. 166

169 Obesitas hos barn och ungdomar - psykiatrisk samsjuklighet med fokus på neuropsykiatriska impulskontrollstörningar och ätstörningar VI Obesity in children and adolescents psychiatric co-morbidity focusing on neuropsychiatric impulse dyscontrol and eating disorders Syfte 1) Att undersöka förekomsten av neuropsykiatriska tillstånd med impulskontrollstörning, främst ADHD och Tourettes syndrom/andra kroniska ticstillstånd, bland barn och ungdomar med obesitas. 2) Att undersöka om ätstörningar, framför allt med impulskontrollstörning, d.v.s. hetsätning och kräkningar, är vanligare i gruppen med obesitas och ADHD/ticstillstånd än i gruppen med obesitas utan dessa neuropsykiatriska tillstånd. Hundra barn vid Obesitascentrum, DSBUS, ska genomgå psykiatriska skattningar (neuropsykiatrisk problematik, ätstörningar, depression). Föräldrarna skattas avseende ADHD. Vi har hitintills undersökt ett 40-tal barn i studien. Summary The aim is to investigate the occurrence of neuropsychiatric disorders, mainly ADHD and Tourette s disorder/other chronic tic disorders among children and adolescents with obesity. In addition, we want to investigate if eating disorders, in particular those with impulsivity such as purging and binge-eating, are overrepresented in the subgroup with ADHD/tic disorders compared with obese children and adolescents without these neuropsychiatric disorders. One hundred children and adolescents at Obesity centre, Queen Silvia Children s Hospital in Göteborg, will undergo a psychiatric evaluation (neuropsychiatric disorders, eating disorders and depression). The parents will be examined regarding the occurrence of adult ADHD. So far approximately 40 individuals have been examined. Validering av instrument gällande stört ätbeteende och avvikande beteende kring måltiderna hos personer med autismspektrumtillstånd VII Autism and eating behaviour: validating a new Swedish self-report questionnaire (SWEAA) Ett stört ätbeteende och avvikande beteende kring måltiderna är vanliga problem bland individer inom autismspektrum, men är dåligt undersökt, och i princip finns enbart studier på personer med autismspektrumtillstånd (AST) och samtidig utvecklingsstörning. En av de vanligaste ätstörningarna vid AST är selektivt ätande, som kännetecknas av en mycket begränsad matrepertoar. Individen har aldrig haft en normal matrepertoar och uppvisar matneofobi, d.v.s. vägrar att prova nya maträtter. En studie rapporterade att mer än 50% av barnen med AST lider av selektivt ätande. Pica är ett stört ätbeteende där individen äter sådant som anses oätligt under minst en månads tid. Beteendet kan förekomma bland upp till hälften av alla med autism. 167

170 Frågeställning Hur är test-retest reliabiliteten hos ett nyutvecklat formulär gällande stört ätbeteende och avvikande beteende kring måltiderna hos normalbegåvade personer med AST? Syfte Att undersöka test-retest reliabiliteten hos ett nyutvecklat formulär gällande stört ätbeteende och avvikande beteende kring måltiderna hos normalbegåvade personer med AST. Metod Ett webbaserat självskattningsformulär, Swedish Eating Assessment for Autism Spectrum Disorders (SWEAA), gällande stört ätbeteende och avvikande beteende kring måltiderna har utarbetats av två forskare, Professor/överläkare Maria Råstam, och Docent/överläkare Elisabet Wentz. Idag finns inget specifikt formulär för skattning av stört ätbeteende och avvikande beteende kring måltiderna vid AST med normalbegåvning. I ett psykologexamensarbete har Louise Karlsson medverkat gällande validering av instrumentet. Formuläret har prövats på 57 unga vuxna (15-25 år) med AST och normal begåvning och 31 friska kontroller matchade för ålder, kön och utbildning. Valideringen har lett fram till att flera frågor har exkluderats och viss omgruppering av frågorna har gjorts. Instrumentet har visat sig ha god validitet och reliabilitet. Formuläret har testats med avseende på test-retestreliabilitet. Ett 25-tal personer med AST i åldrarna år har fyllt i formuläret. Resultat Louise Karlsson har i ett psykologexamensarbete medverkat gällande validering av vårt självskattningsformulär. Instrumentet har visat sig ha god reliabilitet och god konvergent och diskriminerande validitet. Logistisk regressionsanalys visade att subskalorna Simultankapacitet, Sociala situationer kring måltiden och Ätbeteende (inklusive selektivt ätande) var de bästa prediktorerna för att kunna skilja AST-gruppen från kontrollgruppen. BMI skilde sig inte åt mellan grupperna, men det förelåg en negativ korrelation mellan BMI och subskalorna Sociala situationer kring måltiden och ätbeteende i AST-gruppen. Test-retest-reliabiliteten har också visat sig vara god. I ett nästa steg ska formuläret provas i en anorexia nervosa (AN) population på Anorexibulimimottagningen vid Drottning Silvias barn- och ungdomssjukhus. Vi kommer att undersöka hur vanligt autistiskt ätbeteende är bland personer med AN, både i akutskedet och när man återgått till normalvikt. Summary A web-based self-report questionnaire, Swedish Eating Assessment for Autism Spectrum Disorders (SWEAA), regarding eating behaviours in adolescents and young adults with autism spectrum conditions (ASC) have been developed and validated. The validation has shown good reliability and good convergent and discriminant validity. Test-retest reliability has also shown good results. In a second phase we will examine a population with anorexia nervosa (AN) using the SWEAA. Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar Hofvander B, Ståhlberg O, Nydén A, Wentz E, degl Innocenti A, Billstedt E, Forsman A, Gillberg C, Nilsson T, Råstam M, Anckarsäter H. Life History of Aggression scores are predicted by childhood hyperactivity, conduct disorder, adult substance abuse, and low cooperativeness in adult psychiatric patients. Psychiatry Res 2011 Jan 30;185(1-2):

171 Anckarsäter H, Hofvander B, Billstedt E, Gillberg IC, Gillberg C, Wentz E, Råstam M. The sociocommunicative deficit subgroup in anorexia nervosa: autism spectrum disorders and neurocognition in a community-based, longitudinal study. Psychol Med 2011; Dec 20 [Epub ahead of print]. Pågående doktorandprojekt Huvudhandledare Louise Karlsson. Autism spectrum and eating behaviour: validating a new Swedish self-report questionnaire. Bihandledare Magnus Påhlman [Huvudhandledare: Kate Himmelmann; Bihandledare: Christopher Gillberg]. Cerebral pares och autismspektrumtillstånd samt ADHD hos barn I ett populationsbaserat västsvenskt material. Karin Wallin [Huvudhandledare: Maria Råstam Bergström]. Pojkar och män med anorexia nervosa, bulimia nervosa och ätstörning utan närmare specifikation. 169

172 Barnneurologi Barnpsykiatri Habilitering Torticollis Huvudman Anna Öhman Medarbetare Eva Beckung A-B Finansiärer Folke Bernadotte Stiftelsen Petter Silfverskiölds Minnesfond A. Evaluation of treatment strategies for muscle function in infants with congenital muscular torticollis Summary Aim The aim of this study was to compare treatment time for groups with different strategies for muscle function training. The treatment goal was to achieve a symmetric head posture. Method Thirty-seven infants were randomized to three groups. Group I was treated only with handling strategies. Group II got the same handling strategies but also received specific strength exercises. Group III received the same treatment as group II but was also provided with weekly training by a physiotherapist. Mean age at the start of treatment was 4.5 months, range The possible effect of covariates was also investigated; age at the start of treatment, range of motion (ROM) in rotation of the neck, ROM in lateral flexion of the neck, the muscle function scale (MFS) score, plagiocephaly and gender were analysed with ANCOVA. Result Thirty-one of the infants achieved symmetric head posture before the age of 12 months. Mean treatment time (3.5 month) did not differ significantly between the groups. All infants randomized to group I could stay in that group. The MFS score and age at the start of the treatment influenced treatment time (P<0.05). Conclusion The treatment time for all groups was similar. Early referral to physical therapy of infants with CMT and muscle function imbalance in lateral righting could shorten treatment time. Studies on natural course and on long-term effects of muscular imbalance must be carried out in the future. B. Follow-up, motor development in pre-school children earlier treated for torticollis Summary Aim Infants with congenital muscular torticollis (CMT) are found to be at risk of delay in achieving motor milestones. The aim of this study was to follow up of infants that had participated in a previous study investigating motor development in infants with CMT comparing them with a control group of healthy infants. 170

173 Method All children from the CMT group and the control group were invited to participate again. No new children were included in the study. Of the 122 children who had participated as infants 11 had moved from the area, of the remaining 111 families 83 wanted to participate, for two families there were problems finding a suitable time for assessment, and 81 children fulfilled the study. Thirty five girls and 46 boys participated, the mean age at assessment were four years (range years). Fifty-eight of the children were from the CMT group and 23 were from the control group. An independent physiotherapist, who was blinded to earlier group allocation, assessed the children with the Movement Assessment Battery for Children. Result In motor performance there was a higher percent of children at or above the 90th percentile in the control group and a higher percent of children at or below the 5th percentile in the CMT group, the difference was not significant. The multiple regression showed no impact for group allocation and prone time as infant at pre school age. The left-handed had a significantly (P 0.004) lower percentile at Movement ABC than the righthanded. Children that had had CMT on the right side, 15% were left-handed and the ones having had CMT on the left side, 7% were left-handed. Hence, the difference was not significant. Conclusion For the children in this study CMT did not have any significant long-term effect on motor development, neither did little time in prone when awake as infant. The result indicates that early head turning preference can influence hand dominance. More extensive studies are needed to confirm or deny these results. C. Test of reliability severity scale for assessment of plagiocephaly Summary Aim Infants with congenital muscular torticollis (CMT) are at risk of developing skull asymmetry. The aim of this study was to investigate the interrater and intrarater reliability of the severity scale for assessment of plagiocephaly among physical therapists. Method Thirty-nine members of a network for physical therapists (PT) working with infants with CMT participated in the study. Photos of infants from above to estimate posterior flattening and forehead asymmetry, and photos from the front to estimate neck involvement and facial asymmetry were used. The photos were coded and sent to the physical therapist together with instructions and a protocol for estimating. A second estimate was done with the same photos in another order, with an interval of at least one week. The physical therapist also answered question about experience of CMT and the scale. Result The participants had worked as PT at mean 20 years, and with CMT at mean seven years. The interrater reliability were mean Kappa 0.71, and the intrarater reliability mean Kappa 0.68 (median Kappa 0.70). When facial asymmetry was excluded the interrater reliability increased to mean Kappa Kappa for intrarater reliability was significantly higher for years of experience and for years working with CMT P< How many infants they saw on average, whether they found the scale easy and how frequently they used it had no significant impact. Conclusion Conclusion the severity scale for assessment of plagiocephaly has substantial agreement. The categories neck involvement, posterior flattening and forehead asymmetry are most reliable. Years of experience affect the physical therapists reliability. 171

174 D. Muskulär imbalans in nackens muskulatur hos spädbarn med congenital muscular torticollis (CMT), kan Kinesiotape vara ett behandlingskomplement Hos barn med congenital muscular torticollis (CMT) finns ofta en påtaglig muskelimbalans mellan den ickeafficierade sidan och den afficierade sidans muskel, som ofta förefaller överdrivet stark. En studie visar att friska spädbarn inte har någon muskelimbalans i nackens lateralflexorer. Kinesio tape är en specialtejp som används både i sportsammanhang (ca. 20%) och inom sjukvården (ca. 80%). Dess egenskaper gör att den kan facilitera svag muskulatur, normalisera/ge jämvikt och avslappning till spänd muskulatur. Det finns inga kända studier på barn med CMT och Kinesio tape. Syftet med studien är att undersöka om och i vilken grad muskelfunktionen/styrkan i nacken påverkas av Kinesio Tape hos barn med CMT/muskelimbalans (del 1) och hos barn utan känd nackåkomma (del 2), samt att undersöka om behandlingstiden kan förkortas med hjälp av Kinesio tape som komplement till den vanliga behandlingen (del 3). Del 1: Barnen randomiseras till två olika grupper, Kinesio tape eller ingen tejp. Innan applicering av kinesio tape kommer en oberoende blindad bedömare att testa muskelfunktion i nacken med MFS, både höger och vänster sida testas. Bedömaren lämnar sedan rummet utan att veta vilken grupp barnet tillhör. De barn som randomiserats till grupp 1 tejpas med faciliterande teknik på den svaga sidan och avslappnande teknik på den starka sidan. Samtliga barn i både grupp 1 och 2 får sedan ha en väpnarluva på sig, vilken döljer ev. tejp för bedömaren. Bedömaren återkommer efter ca. fem-tio minuter och testar återigen muskelfunktion enligt MFS. Del 2: Samma procedur är tänkt att genomföras på barn utan känd nackåkomma på BVC, en person som tejpar och en oberoende blindad bedömare. Del 3: För att se på behandlingseffekt randomiseras barnen som ovan. Alla barnen kommer till sjukgymnastiken en gång per vecka, Test med MFS sker som ovan. Behandlande sjukgymnast kommer att träna med samtliga barn under 15 minuter. Samma upplägg av träningen för alla barn. Övrig bedömning, undersökning och behandling sker på samma sätt som är praxis på sjukgymnastiken. E. The physical therapy management of infants with congenital muscular torticollis Infants with congenital muscular torticollis (CMT) are treated with physical therapy however, the knowl-edge about type of assessment and treatment in current clinical practice is not clear. This study aimed to investigate the management of infants with CMT within a network of physical therapists. With permis-sion a questionnaire from a study conducted in New Zealand was used. Generally there was a high degree of consensus between the respondents in the current survey. Visual estimates were most commonly used and an evaluation of cervical muscle strength of the neck was always/often done. The perceived most effective form of intervention by the respondents in the management of CMT was passive stretching, pro-vision of handling advice, facilitation of neck muscle strengthening exercises and facilitation of active cervical range of motion. There were large discrepancies in the assessment of hand- and hip asymmetry. An international protocol could help to increase accuracy of assessment. Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar Öhman A, Mårdbrink E-L, Stensby J, Beckung E. Evaluation of treatment strategies for muscle function in infants with congenital muscular torticollis. Physiother Theory Pract 2011 Oct;27(7): Öhman A. The inter-rater and intra-rater reliability of a modified severity scale for assessment of plagiocephaly among physical therapists. Physiother Theory Pract 2011; Dec 22 [Epub ahead of print]. 172

175 Barnneurologi Barnpsykiatri Habilitering PRAGMA - Pragmatiskt organiserade kommunikationskartor för barn med omfattande kommunikationssvårigheter DART Huvudman Anna Carlstrand [email protected] Medarbetare Britt Claesson Maria Olsson I samarbete med RBU i Göteborg med omnejd Finansiärer Allmänna Arvsfonden En förutsättning för att barn ska kunna kommunicera och utveckla sin kommunikation är att personer runt barnet har kunskap och stöd i sitt arbete med att vidmakthålla och utveckla kommunikationen mellan barnet och omgivningen. Samarbetet mellan föräldrar och förskole-/skolpersonal är av stor vikt för att det ska finnas en samstämmighet mellan hem och förskola/skola vad gäller barnets hjälpmedel och metoder för användning av dessa. Under projektets andra år har vi valt att arbeta nätverksbaserat med föräldrar och personal kring 11 barn med olika diagnoser, men där alla har omfattande kommunikationssvårigheter. Erfarenheterna och kunskapen från det arbetet ligger det grund för det material som vi har tagit fram och sammanställt under projektets tredje år. I nätverket har gruppen utvecklat, använt och utvärderat bildbaserade kommunikationshjälpmedel som har använts i hemmet och i förskolan/skolan. Projektets övergripande målsättning är att ge barn med omfattande kommunikationssvårigheter och personer i barnens omgivning bättre förutsättningar att kommunicera med hjälp av bildbaserade kommunikationskartor. I projektet fokuserar vi på ett par områden som är av stor betydelse för att ge barnet och omgivning så bra förutsättningar som möjligt att lyckas. Bakgrund Upplägget på kommunikationsböckerna som vi har utgått från är pragmatiskt organiserade kommunikationsböcker. En typ av böcker som har presenterats och utvecklats av Gayle Porter logoped från Australien. I en pragmatiska organiserad kommunikationsbok tar man hänsyn till hur språket används och utgår från de kommunikativa behov som barnet och samtalsparten har. Användningen av böckerna förutsätter att samtalsparten är modell för barnet och använder bildstöd i kommunikation med barnet. Metod Under 2010 har vi arbetet med en samarbetsgrupp som består av föräldrar och pedagoger till 11 barn. Barnen har olika diagnoser, men alla har omfattande kommunikationssvårigheter. Samarbetsgruppen har, tillsammans med personal i projektet, utvecklat, använt och utvärderat kommunikationsböcker. Samarbetsgruppen har träffats ungefär en gång i månaden, under ett års tid. Personalen i projektet har fungerat som handledare i arbetet med hur kommunikationsböckerna ska anpassas och användas. Böckerna har färdigställts av projektets personal. Resultat Under projektets tredje år kommer resultat att sammanställas och presenteras. Vi kommer att utvärdera användningen av kommunikationsböckerna, samarbetet hem & skola samt hur barnens användning av kommunikativa funktioner och användning/förståelse av ord eventuellt förändrats. 173

176 Framtid Lärdomar från projektet kommer att spridas i olika sammanhang och vår förhoppning är att materialet som tillverkas kommer att kunna användas av andra nätverk Material Inom projektet samlar vi kunskap och erfarenheter kring användning av pragmatisk organiserade kommunikationsböcker. Kommunikationsböckerna och beskrivning av arbetssättet kommer att finnas tillgängligt på DARTs hemsida. Projektet har presenterats på konferenser med fokus på kommunikation och AKK (alternative och kompletterande kommunikation) nationellt och internationellt. För mer information se: Summary Background The ability of children to communicate and develop their communication is depending on people around the child having knowledge and support. The design of communication books is inspired from Pragmatic Organisation Dynamic Display (PODD) communication books. A type of books that have been presented and developed by Gayle Porter, speech therapist from Australia and Linda Burkhart, speech therapist from USA. A pragmatic organized communication book takes into account of how language is used and is based on the communicative needs of the child and communication partner. The use of the books requires that the partner is a model for the child, using the books in communication with the child. The project aims to provide children with comprehensive communication difficulties and people close to the children a better position to communicate with image-based communication books. Vetenskaplig rapport Konferensbidrag Carlstrand A. PRAGMA. ISAAC 2011, Mars. Vingsted, Danmark. Carlstrand A. PRAGMA. Hjälpmedelsinstiutets Informations- och Demonstrationsdagar (ID-dagrna) 2011, Oktober. Uppsala, Sverige. 174

177 Barnneurologi Barnpsykiatri Habilitering DART Huvudman Ulrika Ferm Medarbetare Lena Hartelius * Joan Murphy ** * Inst för neurovetenskap och fysiologi, Götborgs universitet ** Talking Mats Centre, Stirling University Innovation Park, Stirling, Scotland Finansiärer Parkinsonfonden Samtalsmatta som stöd för kommunikation mellan personer som har Parkinsons sjukdom och närstående Parkinsons sjukdom leder till svårigheter med tal, röst, språk och kommunikation. Det kan också vara svårt för den som har Parkinsons sjukdom att hitta ord, ta initiativ till och hålla tråden i samtal. Minnesproblem och nedstämdhet kan påverka kommunikation liksom förmågan att upprätthålla ett socialt liv och genomföra olika vardagliga aktiviteter. Parkinson är påfrestande för den som har sjukdomen och för närstående och det är viktigt för drabbade familjer att kunna kommunicera om vardagens utmaningar på ett meningsfullt sätt. Syftet med detta projekt är att undersöka om den bildbaserade metoden samtalsmatta kan förbättra möjligheterna för personer som har Parkinsons sjukdom och närstående att kommunicera om utförandet av vardagliga aktiviteter i hemmet. Tio par av personer som har Parkinsons sjukdom och närstående deltar i projektet och filmas i samtal med och utan samtalsmatta. Hypotesen är att samtalsmatta leder till effektivare kommunikation och en känsla av ökat engagemang och delaktighet i samtal för personer som har Parkinsons sjukdom och närstående. Summary Parkinson s disease leads to difficulties with speech, voice, language and communication. Finding words, initiating conversation and staying on topic can also be difficult for an individual with Parkinson s disease. Further, problems with memory and emotions can affect communication as well as the ability to maintain a social life and carry out different daily activities. Parkinson s disease is demanding for the individual who has the disease and for carers and it is important for the affected family to be able to communicate about daily challenges in a meaningful way. The purpose of this project is to examine if the picture based resource Talking Mats can improve the possibilities for people with Parkinson s disease and their carers to communicate about the management of daily activities at home. Ten couples of individuals with Parkinson s disease and close carers participate in the project and are video recorded in conversations with and without Talking Mats. The hypothesis is that Talking Mats leads to more effective communication and a feeling of greater involvement in conversation for people with Parkinson s disease and carers. 175

178 Barnneurologi Barnpsykiatri Habilitering KomHIT Kommunikation i barnsjukvården genom kommunikationsstödjande hjälpmedel och IT I DART Huvudman Gunilla Thunberg [email protected] Högsbo stadsdelsnämnd, Göteborg III Medarbetare Ann Ander 1II Malin Broberg Olsson IV6 Margret Buchholz I Britt Claesson III Ulrika Ferm IV Sara Hellspong 5III Joana Kristensson II Stefan R Nilsson I Anneli Schwarz II Carl-Johan Törnhage 2I 1 Strokeforum, SU/Sahlgrenska & Afasiföreningen i Göteborg 2 Kärnsjukhuset, Skövde 3 Rehabiliteringskliniken, Södra Älvsborgs Sjukhus 4 Neurologopedienheten 5 Habilitering och Hälsa 6 Psykologiska Inst Finansiärer Allmänna Arvsfonden II FoU Västra Götalandsregionen/Handikappkommittén IV Majblommans Riksförbund IV Märta & Gustaf Ågrens Stiftelse IV Specialpedagogiska Skolmyndigheten III Sunnerdahls HandikappfondI, IV Inom ramen för föreliggande studie avses att i första skedet undersöka hur vårdsituationen upplevs av och fungerar för barn med olika typer av kommunikationssvårigheter, deras föräldrar respektive vårdpersonal. I det andra skedet kommer resultaten i den inledande undersökningen att utgöra grunden för ett interventionspaket med kommunikationsstödjande insatser i form av utbildning samt en uppsättning kommunikationsstödjande material av såväl låg- som högteknologisk typ. Olika typer av data av kvalitativ och kvantitativ natur kommer att insamlas. Inom ramen för en större gruppstudie kommer synpunkter på behandling och sjukhusvistelse att inhämtas från föräldrar till barn som har svårt att instrueras verbalt samt deras vårdpersonal. Barnen är patienter på dagoperation respektive avd. 325 vid Drottning Silvias barn- och ungdomssjukhus. Några av dessa barn, föräldrar och vårdpersonal kommer också att tillfrågas om att medverka i en fördjupad undersökning. De kommer då att 1) videoinspelas under vårdsituationen 2) delta i undersökning av salivcortisol. Genom undersökningen av salivcortisol avses att få fram ett mer objektivt mått på stressnivå hos barn, föräldrar och vårdpersonal. Härutöver kommer några föräldrar respektive vårdpersonal att tillfrågas om att delta i en fokusgruppsintervju. Barn till dessa föräldrar blir i sin tur tillfrågade om att lämna synpunkter på vården genom användning av s.k. samtalsmatta såvida de klarar att genomföra ett sådant samtal. Samtalsmatta är en specifik metod som underlättar delaktighet i samtal kring värderingar och åsikter för personer med kognitiva och/eller kommunikativa svårigheter. Det samlade materialet kommer därefter att bearbetas och sammanställas. Videoupptagningarna kommer att analyseras med någon typ av kodningsförfarande som måste utvecklas och provas inom ramen för projektet. Efter interventionen som skall genomföras under år två kommer den beskrivna datainsamlingen att upprepas med syfte att kartlägga de positiva förändringar som vi hoppas att finna. Syftet med projektet är att få bättre kunskap om hur barn med kommunikationssvårigheter, deras föräldrar och vårdpersonal uppfattar omvårdnadssituationen samt vad som kan förbättras. Med utgångspunkt från detta kommer ett interventionspaket innehållande personalutbildning och konkreta låg- och högteknologiska hjälpmedel och metoder att utvecklas och provas. Förhoppningen är att detta kan förbättra den fysiska och psykiska sjukvårdsmiljön, ökad tillgänglighet och delaktighet samt bidra till kunskap och erfarenheter till glädje och nytta för andra barnkliniker i och utanför Sverige och sannolikt också för vårdinstanser som tar emot vuxna med kommunikationsproblem av skilda slag. 176

179 Komm-A Kommunikation med stöd av kommunikationsbok för personer med afasi II Komm-A är ett treårigt projekt som har det övergripande målet att öka möjligheter för personer med afasi att kunna kommunicera och vara delaktiga i samhället med hjälp av Alternativ och Kompletterande Kommunikation i form av en kommunikationsbok. Det består av en utvecklingsdel, en provnings- och slutligen en informationsdel. Två interventionsmodeller har utvecklats inom projektet; en för användning i grupper, företrädesvis de grupper som erbjuds inom Afasiföreningars verksamhet. Den andra modell är utvecklad för logopedisk praktik. Denna modell har nu utvärderats inom ramen för en studie som slutfördes under Utvärderingen genomfördes genom två gruppstudier samt en fallstudie. Den ena gruppstudien var av slaget one group pretest-posttest design och bestod av nio deltagarpar: en person med afasi och dennes samtalspartner. I gruppstudien med deltagarparen användes instrumenten Quality of communication life scale (QCL), Communicative effectiveness index(ceti), Goal attainment scaling (GAS), samt en anhörigenkät. I den andra gruppstudien ingick sju logopeder som arbetat med deltagarparen enligt Komm-A modellen. Material i denna delstudie bestod av en enkät samt en gruppintervju. Fallstudien utgjordes av intervjuer med ett av deltagarparen och deras logoped. Resultaten visade att modellen är en fungerande intervention för personer med afasi i logopedisk verksamhet, även om vissa förändringar kan behövas. Resultaten visade vidare att deltagande samtalspartners var nöjda med interventionen och att det skedde viss positiv förändring av kommunikationen för personerna med afasi. Summary Komm-A is a three-year-project aiming to develop and facilitate the work with communication books for people with aphasia. Two intervention models have been developed within the project; one to use with groups, in particular for use within the Aphasia Association. The other model was developed for clinical speechlanguage-pathology practice. The later model has now been evaluated within a study. The study consisted of two group studies and one case study. One of the group studies had a pretest-posttest design and included nine couples; a person with aphasia and his/her communication partner. The material used was Quality of communication life scale (QCL), Communicative effectiveness index (CETI), Goal attainment scaling (GAS), and a questionnaire given to the communication partner. The other group study consisted of seven speechlanguage pathologists who worked with the couples according to the Komm-A model. The material used was a questionnaire and a group interview. The case study included two interviews, one with a person with aphasia and his communication partner and one with their speech-language pathologist. The results showed that the Komm-A model is a well-functioning intervention in clinical practice for individuals with aphasia, even though some problems were identified. It was found that the communication partner was satisfied with the intervention and that some positive change in communication was seen for the persons with aphasia. 177

180 KOMPIS Kommunikation genom pekprat i skolmiljö III Inom ramen för Kompisprojektet avses att utveckla en metod och en uppsättning grundmaterial för att arbeta med ett bildbaserat kommunikationsstöd s.k. pekprat i kommunikationen mellan elever med autismspektrumtillstånd och deras personal i träningsskolan. Bild/symbolmaterialet kommer i första hand att utgöras av en uppsättning kommunikationskartor som främst är avsedda att användas av personal i skolan till elever med kommunikationssvårigheter. Bild/symbolkartorna kommer att utformas med utgångspunkt från aktuell forskning och praktik och vara aktivitetsbaserade men också inspirerade av s.k. Pragmatiska kartor, PODD, en metod som får allt större spridning i Sverige, de övriga nordiska länderna samt i övrigt utomlands. Förutom bildkartorna kommer också en eller ett par mallar till personlig bok/karta att tas fram jämte material för att använda s.k. samtalsmatta. Samtalsmatta är en metod där eleven med hjälp av bilder ges möjlighet att uttrycka sina åsikter eller känslor inför något. Det finns ett stort intresse för att använda metoden inom ramen för säroch träningsskoleverksamhet för att möjliggöra ett större elevinflytande men fortfarande saknas material och dokumentation av erfarenheter. Förutom utveckling av ovanstående uppsättning av bildstödjande material och metodik avses också att utveckla och ta fram en modell för lämplig utbildning samt tillhörande läromedel, sannolikt såväl powerpointpresentationer, undervisningsfilm som en handbok i metoden. Undervisningsfilmen tror vi är av stort värde för att tydliggöra vad metoden innebär, hur kommunikationen går till samt hur materialet används i en praktiskt konkret vardagsmiljö i skolan. Utvärdering av AKKTIV-AKK-Tidig InterVention till föräldrar som har barn med omfattande kommunikationssvårigheter IV Evaluation of AKKTIV-AAC Early intervention in the form parental education to parents of children with communication impairment Inom föreliggande treåriga projekt utvärderas AKKTIV tidig föräldrainriktad intervention i grupp, med inriktning mot kommunikation och AKK (Alternativ och Kompletterande Kommunikation). AKKTIV består av två delkurser: KomIgång omfattar åtta grupptillfällen medan KomHem innehåller fem grupptillfällen. AKKTIVkurserna utvecklades och genomfördes som pilotprojekt för första gången under hösten 2005 respektive våren 2006 på Habilititeringen i centrala Göteborg. Metoder för att utvärdera interventionen provades inom ramen för ett magisterarbete i logopedi 2006 och visade mycket positiva resultat. AKKTIV-kurserna ges från och med hösten 2008 inom habiliteringsverksamhet i hela Västra Götalandsregionen. Föreliggande ansökan avser stöd till fortsatt utvärdering och dokumentation av effekten av insatserna inom AKKTIV med avseende på hur föräldrarna upplever sitt föräldraskap, hur föräldern sätt att samspela med barnet förändras, hur samspelet mellan barn och föräldrar påverkas samt hur barnets utvecklas kommunikativt och adaptivt. Utvärderingen kommer att ske med ett antal bedömningsinstrument, enkät och intervju samt genom analys av interaktion från videoupptagningar i hemmet. Utvärderingen av AKKTIV är ett treårigt projekt där data insamlas under en tvåårsperiod med start hösten 2007.Trettio föräldrar har lämnat medgivande till att delta i forskningsutvärderingen och insamlingen av de sista data utfördes i maj

181 Bearbetning av inslamlade data pågår och har bl. a. resulterat i fem magisteruppsatser. Resultaten pekar i positiv riktning. Arbetet med de kvalitativa interaktionsanalyserna pågår och sker inom ramen för ett samarbete med Syddansk Universitet i Odense. Projektet har också ambitionen att samla data från en kontrollgrupp, vilket dock visat sig vara mycket svårt. Summary AKKTIV stands for Augmentative and Alternative Communication (AAC) Early Intervention and consists of two parental courses provided to parents who have children with communication disabilities aged 0-6 years. The parental education is given in two steps. The first course, ComAlong, consists of eight occasions aimed at providing the parents with knowledge of communication, communication development and communication support and also the opportunity to use pictorial based AAC with their children. The parents who apply for the next step, ComHome learn more about how to use AAC in their homes. The aim of the research project is to study the effects of AKKTIV regarding communication between parents and children, the development of the children and the parents experiences of the interaction with their children and the impact on their parental role. Data collection is ongoing and takes place pre, between and post the two courses. Thirty families participate in the research and the last data will be collected during the spring of The data consists of questionnaires, video-tapes of play situations in the homes collected before and after the courses and also focus-group interviews with parents and course leaders. Analysis of interaction using the methodology of Conversational Analysis has also been done for parts of the material. The results so far look promising. Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar Jonsson A, Kristoffersson L, Ferm U, Thunberg G. The ComAlong communication boards: Parents use and experiences of aided language stimulation. Augmentative and Alternative Com munication 2011;27(2): Brouwer CE, Day D, Ferm U, Hougaard AR, Rasmussen GR, Thunberg G. Treating the actions of children as sensible: Investigating structures in interactions between children with disabilities and their parents. Journal of Interactional Research in Communication Disorders 2011;2: Thunberg G, Ahlsén E, Dahlgren Sandberg A. Autism, communication and use of a speech-generating device in different environments a case study. Journal of Assistive Technologies 2011;5(4): Ferm U, Andersson M, Broberg M, Liljegren T, Thunberg G. Parents and course leaders experiences of the ComAlong augmentative and alternative communication early intervention course. Disability Studies Quarterly 2011: Mediated Communication, 31(4). URL: 179

182 Barnröntgen Klinisk fysiologi Perifer luftvägssjukdom hos barn Peripheral airway disease in children Huvudman Per Gustafsson Medarbetare Fatma Al-Jassim * Mats Brune Younis Khalid * Anders Lindblad Karin Mellgren Nele Sigurs Göran Wennergren *Doktorand Finansiärer ALF Fokus Foundation FoU Västra Götaland SeBe:s Fond Flera allvarliga lungsjukdomar hos barn drabbar tidigt och i hög grad de perifera (små) luftvägarna och är svåra att upptäcka med konventionella metoder. Sökanden har etablerat en enkel metod (inertgasutsköljning; MBW) som hos barn i alla åldrar med hög känslighet påvisar störd funktion i små luftvägar. 1. a) För att hindra tidiga lungskador vid cystisk fibros (CF) och åtföljande snabb sjukdomsprogress måste bakterieväxt i lungorna upptäckas före skolåldern. I studien undersöks om MBW kan användas som återkommande screeningmetod för att bedöma vilka patienter som vid lungsköljning kan ha bakterier och inflammation i lungan. b) Retrospektivt undersöks om MBW lika säkert som HRCT påvisar lungskador och progress hos barn med CF. 2. Bronkopulmonell dysplasi (BPD) är en kronisk lungsjukdom i de mest perifera luftvägarna hos extremt prematura barn. Alla barn med BPD och kontroller som tidigare undersökts neonatalt följs upp vid 5-8 års ålder med MBW och spirometri för att fastställa graden av lungskada när lungorna är färdigutvecklade. 3. Stamcellstransplantation (SCT) är en etablerad behandling för barn med svåra maligna sjukdomar och immundefekter. En livshotande komplikation är graft-versus-host (GvH)-sjukdom i lungorna som drabbar de små luftvägarna. Lung-GvH är svår att påvisa med vanliga metoder. Alla barn (ca 10-15/år) som genomgår SCT i Göteborg under tre års tid följs prospektivt med MBW utöver konventionell lunguppföljning i syfte att utröna frekvens och tidpunkt för lung-gvh. Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar Singer F, Stern G, Thamrin C, Fuchs O, Riedel T, Gustafsson P, Frey U, Latzin P. Tidal volume single breath washout of two tracer gases--a practical and promising lung function test. PLoS One 2011 Mar 10;6(3):e Amin R, Subbarao P, Lou W, Jabar A, Balkovec S, Jensen R, Kerrigan S, Gustafsson P, Ratjen F. The effect of dornase alfa on ventilation inhomogeneity in patients with cystic fibrosis. Eur Respir J 2011 Apr;37(4): Keen C, Olin AC, Wennergren G, Gustafsson P. Small airway function, exhaled NO and airway hyper-responsiveness in paediatric asthma. Respir Med 2011 Oct;105(10): Morsing E, Gustafsson P, Brodszki J. Lung function in children born after foetal growth restriction and very preterm birth. Acta Paediatr 2011; Aug 29 [Epub ahead of print]. 180

183 Green K, Buchvald FF, Marthin JK, Hanel B, Gustafsson PM, Nielsen KG. Ventilation inhomogeneity in children with primary ciliary dyskinesia. Thorax 2011; Sep 26 [Epub ahead of print 2011]. Pågående doktorandprojekt Huvudhandledare Fatma Al-Jassim. Pediatrisk lungforskning: Små luftvägar vid astma och cystisk fibros. Younis Khalid. Pediatrisk lungforskning: Små luftvägar vid BPD och efter stamcellstranplantation. Bihandledare Pernilla Wernstedt [Hematologen, SU/S, Huvudhandledare: Mats Brune]. Uppföljning av funktionen i de små luftvägarna hos vuxna som har genomgått hematopoetisk stamcellstransplantation. Sam Irving [Royal Brompton Hospital, London, Huvudhandledare: Andrew Bush]. Diverse samverkansprojekt Ventilationsojämnhet och luftvägsavstängningar hos barn med CF monitorerad med N2 washout månatligen. Samverkan med Anders Lindblad CF-mott. Diverse internationella lungfunktionsprojekt i Edinburgh, London (Royal Brompton samt Great Ormond Street), Köpenhamn Rikshospitalet, Toronto Sick Kids, El Paso samt därutöver Karolinska Huddinge och Sachska barnsjukhuset. Dessa handlar om studier av perifer luftvägssjukdom hos barn md kroniska lungsjukdomar t. ex. astma, CF och PCD. 181

184 Barnoperation Barnanestesi Barn-IVA Huvudman Krister Nilsson Medarbetare Sylvia Göthberg ** Angela Hanson * Lars E Larsson Birgitta Romlin * Helena Winberg * Doktorand ** Bihandledare Finansiärer ALF Göteborgs Läkaresällskap Barnanestesi och intensivvård: Från högspecialiserad vård till vardag - från kirurgi i hjärt-lungmaskin, respiratorvård, lungrekrytering, pulmonell hypertension till bedömning och behandling av smärta Paediatric anaesthesia and intensive care: From specialised care to everyday practice - a large field for research in small patients; lung recruitment, pulmonary hypertension, postoperative cardiac function, pain and sedation, regional anaesthesia Ansökan avser ett samlat projekt för Anestesi och intensivvårdsområdet på Drottning Silvias barn- och ungdomssjukhus. Den avser dels projekt som drivs inom Anestesi och Intensivvårdsområdet, dels i samarbete med andra huvudmän inom forskningsområden med gemensamma patientgrupper. Respiratorbehandling av barn Syftet är att optimera respiratorbehandling för små barn med avseende på lungrekrytering, PEEP och hämodynamisk påverkan. Vi har genomfört djurstudier med lavageutlöst lungskada i smågrismodell. Proceduren utförs i CT med kontinuerlig respirations- och cirkulationsmonitorering. Den experimentella serien ligger till grund för en planerad klinisk studie. Resultaten har omedelbar tillämpning i klinisk rutin. Hjärtsvikt, natriuretiska peptider, hjärtkirurgi En pågående studie avser, att hos barn med hjärtmissbildning, belysa om mätning av hjärtpeptider (BNP, ANP) ger information om graden av hjärtsvikt och om nivåer av BNP kan användas för att bedöma behov av operation. Studien avser därtill värdera optimal princip för perioperativ hjärtsviktsbehandling. Summary Ventilator treatment in children The aim is optimising ventilator treatment in children by studies of the influence of lung recruitment, PEEP-titration and haemodynamics. Experimental studies with CT-control in piglets is a background for a clinical study in children. Cardiac failure-natriuretic peptides-paediatric cardiac surgery The aim is to investigate the role of natriuretic peptides for evaluation and treatment of pre- and perioperative cardiac failure and methods for inotropic support in paediatric cardiac patients. Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar Romlin BS, Wåhlander H, Berggren H, Synnergren M, Baghaei F, Nilsson K, Jeppsson A. An Intraoperative Thromboelastometry Guided Protocol Reduces Transfusion Prevalence in Pediatric Cardiac Surgery. Anesth Analg 2011;112(1):

185 Hanson A, Göthberg S, Nilsson K, Hedenstierna G. VTCO2 and dynamic compliance guided lung recruitment results in better lung-aeration than ETCO2 targeted ventilation: A computed tomography study in surfactant-depleted piglets. Pediatr Crit Care Med 2011;2011 Nov;12(6):e Pågående doktorandprojekt Huvudhandledare Angela Hanson [Bihandledare: Sylvia Göthberg]. Recruitment of small size lungs: experimental studies. Bihandledare Birgitta Romlin [Huvudhandledare: Anders Jeppsson, Inst för Medicin]. Evaluation and treatment of coagulation in pediatric cardiac surgery. 183

186 Barnoperation Barnanestesi Barn-IVA Kan distraktion förebygga smärta, oro och rädsla hos barn som genomgår upprepade undersökningar och behandlingar? I The effects and experiences of distraction techniques in children undergoing wound care Huvudman Stefan R Nilsson [email protected] Medarbetare Karin EnskärI, II Carina Hallqvist I Kate Himmelman II Gunilla Johansson II Eva Kokinsky I Ann-Christine Renning I Birgitta Sidenvall I Finansiärer Cancer- & Trafikskadades Riksförbund I Drottning Silvias barn- & ungdomssjukhus Forskningsfond I Ebba Danelius Stiftelse I FoU Västra Götaland I Majblommans Riksförbund II Mölnlycke Healthcare I Petter Silfverskiölds Minnesfond II Sahlgrenska Universitetssjukhusets stiftelser I Sigurd & Elsa Goljes Minnesfond I Västsvenska Barncancerföreningen I Wilhelm & Martina Lundgrens Vetenskapsfond I Projektet utvärderar effekter och upplevelser av att använda distraktionstekniker i samband med att barn genomgår en såromläggning. Barn, 5-12 år, randomiseras till godisklubba, dataspel eller kontrollgrupp när de genomgår en omläggning av ett traumasår. Alla barn intervjuas efteråt och samtliga deltagare och deras föräldrar värderar barnens smärta med CAS (Coloured Analogue Scale), oro med FAS (Facial Affective Scale) och rädsla med short STAI (State-Trait Anxiety Inventory). I tillägg används observationsskalan FLACC (Face, Legs, Activity, Cry and Consolability) för att utvärdera smärtbeteendet. Taktil beröring vid postoperativ rehabilitering för barn med cerebral pares: en pilotstudie II Massage therapy in postoperative rehabilitation of children and adolescents with cerebral palsy a pilot study Syftet med det här projektet är att undersöka vilka effekter som taktil beröring har i samband med postoperativ rehabilitering för barn med cerebral pares. Barn (4-18 år) randomiseras till taktil beröring eller vila när de genomgår sjukgymnastikbehandling på Regionala barn- och ungdomshabiliteringen. Interventionen upprepas under flera dagar och utvärderas med hjälp av skattningsinstrument, puls och dagböcker. Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar Apell J, Paradi R, Kokinsky E, Nilsson S. Mätning av barns oro vid undersökning eller behandling på sjukhus - en studie som utvärderar short STAI. Vård i Norden 2011;31:45-7. Nilsson S, Hallqvist C, Sidenvall B, Enskar, K. Children s experiences of procedural pain management in conjunction with trauma wound dressings. Journal of Advanced Nursing 2011 Jul;67(7): Nilsson S, Johansson G, Enskär K, Himmelmann K. Massage therapy in postoperative rehabilitation of children and adolescents with cerebral palsy a pilot study. Complementary Therapies in Clinical Practice 2011 Aug;17(3):

187 Obstetrik Gynekologi Reproduktionsmedicin Assisterad befruktning: Kvalitet och säkerhet Assisted reproduction: Quality and safety Huvudman Christina Bergh Medarbetare Snorri Einarsson * Ann-Louise Gejervall Herborg Holter * Annika Kahnberg * Karin Källén Lena Lindborg * Kersti Lundin Hanna Park * Antonia Sazonova * Annika Strandell Ann Thurin-Kjellberg Ulla-Britt Wennerholm * Doktorand Finansiärer ALF Göteborgs Läkaresällskap Handlanden Hjalmar Svenssons Forskningsfond Detta projekt handlar om in-vitro fertilisering och fokuserar på kvalitets- och säkerhetsaspekter gällande denna teknik. Projektet är uppdelat i fyra delar: 1. Ett-embryo återförande (SET) 2. Barnuppföljning 3. Övervikt och IVF 4. Patienttillfredsställelse De nationella SET-studierna avser att besvara frågan om barn födda i enkelbörd efter SET har ett bättre obstetriskt utfall jämfört med barn födda efter återförande av två embryon (DET) och om SET-barnens utfall är jämförbart med barn födda efter spontan konception. Projektet CoNARTAS innebär tillskapande av en av världens största databaser för IVF-barn och är ett nordiskt samarbetsprojekt. Avsikten är att jämföra IVF-barn med barn födda efter spontan konception genom samkörning med populationsregister och på så sätt klargöra om IVF-barnen löper ökade obstetriska och neonatala risker. Speciellt viktigt i ett sådant omfattande projekt är att undersöka risker för lågfrekventa åkommor såsom imprinting sjukdomar. Projektet avseende fetma och infertilitet skall undersöka om viktnedgång under kontrollerade former för kvinnor med BMI >30 ger en förhöjd förlossningsfrekvens jämfört med obehandlade kontroller. Studien är planerad som en randomiserad multicenterstudie i Sverige i samarbete mellan fyra IVFoch respektive obesitasenheter. Studien avseende patienttillfredsställelse ska utveckla ett webbaserat, kortfattat frågeformulär för att mäta patienttillfredsställelse vid IVF-behandling. Resultaten ska ingå i det Nationella kvalitetsregistret för IVF. Summary The present project deals with in-vitro fertilization and focus on quality and safety aspects of this technique. The project is divided in four parts: 1. Single embryo transfer (SET) 2. Children follow-up 3. Obesity and infertility 4. Patient satisfaction The national studies on SET are aiming to answer the question if singletons born after SET have a better obstetric outcome compared to singletons after two-embryo transfer (DET) and if the outcome for SET children is comparable to children born after spontaneous conception. 185

188 The CoNARTAS project includes creating of one of the largest databases in the world for IVF children and is a collaborative Nordic project. The aim is to compare IVF children with children born after spontaneous conception by cross-linking with population-based registries and thereby investigate if the IVF children have higher obstetric and neonatal risks, particularly for low frequent disorders such as imprinting diseases. The project concerning obesity and infertility will investigate if weight reduction of obese women will increase their possibility of a live birth compared to untreated controls. The study is planned as a multicenter randomized controlled trial in Sweden in collaboration between four IVF and obesity units respectively. The study concerning patient satisfaction will develop a web-based, short questionnaire for measuring patient satisfaction in IVF. The results will be included in the National Quality registry for IVF. Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar van Dijk LJ, Nelen WL, D Hooghe TM, Dunselman GA, Hermens RP, Bergh C, Nygren KG, Simons AH, de Sutter P, Marshall C, Burgers JS, Kremer JA. The European Society of Human Reproduction and Embryology guideline for the diagnosis and treatment of endometriosis: an electronic guideline implementability appraisal. Implement Sci 2011 Jan 19;6:7. Sazonova A, Källen K, Thurin-Kjellberg A, Wennerholm UB, Bergh C. Obstetric outcome after in vitro fertilization with single or double embryo transfer. Hum Reprod 2011 Feb;26(2): Jonsdottir I, Lundin K, Bergh C. Double embryo transfer gives good pregnancy and live birth rates in poor responders with a modest increase in multiple birth rates: results from an observational study. Acta Obstet Gynecol Scand 2011 Jul;90(7): Sazonova A, Källen K, Thurin-Kjellberg A, Wennerholm UB, Bergh C. Factors affecting obstetric outcome of singletons born after IVF. Hum Reprod 2011 Oct;26(10): Pågående doktorandprojekt Huvudhandledare Herborg Holter. Patient satisfaction in IVF. Annika Kahnberg. Ovarian hyperstimulation syndrome. Antonia Sazonova. Children born after single embryo transfer. Bihandledare Snorri Einarsson. Weight management interventions for obese women and the outcome of IVF a randomized controlled trial. Lena Lindborg. Tubal factor in infertility. Hanna Park. Embryo culture. 186

189 Obstetrik Gynekologi Reproduktionsmedicin Kan hälsa och livskvalitet förbättras vid Turners syndrom? Familjebildning samt långtidsuppföljning av morbiditet och mortalitet relaterad till genotyp och behandling Huvudman Inger Bryman Medarbetare Erik Almqvist 1 Elisabeth Almström 2 Emily Amundson *3 Marie-Louise Barrenäs Eva Ekerstad 1 Mostafa El-Mansoury 4 Anna Hagman * Charles Hanson Lars Hogström 1 Per-Olof Janson Kerstin Landin- Wilhelmsen 5 Ann-Christine Ohlsson 6 Marianne Oxholm 2 Eva Smith Knutsson 1 Mårten Torle 3 Ulla-Britt Wennerholm Ulla Wide Boman 7 * Doktorand 1 Skaraborgs sjukhus 2 Norra Älvsborgs sjukhus 3 Södra Älvsborgs sjukhus 4 Medicinkliniken, SU/Östra 5 Endokrinologsektionen, SU/ Sahlgrenska 6 Logopedmottagningen, SU/Sahlgrenska 7 Odontologen Turners syndrom (TS) drabbar 1/2 500 födda flickor och beror på en X-kromosomavvikelse Kortvuxenhet, hypogonadism och infertilitet är vanligt. Ökad risk för anläggningsdefekter av hjärta, lymforgan, hörselorgan, skelett och njurar samt diabetes, hypertoni och hypotyreos föreligger. Varierande genotyp (monosomi, mosaik) förekommer, men samband genotyp/fenotyp har varit svårt att fastställa. Långtidsuppföljning saknas avseende hälsa och livskvalitet. Effekter av behandling med tillväxthormon (GH) och könshormonsubstitution på morbiditet, mortalitet, riskfaktorer och livskvalitet är inte kända. Specifika kognitiva svårigheter har beskrivits, men studier har saknats avseende kommunikativ förmåga (tal/hörsel), psykosocial problematik samt livssituation för vuxna kvinnor. Tidig död i hjärt-kärlkomplikationer har beskrivits och i vårt patientmaterial har 7/10 kvinnor avlidit i kardiovaskulär sjukdom (hjärtinfarkt, aortadissektion). Kunskapen om familjebildning, graviditets- och förlossningskomplikationer liksom risker avseende födda barns hälsa är ofullständig. Sannolikheten för spontan graviditet är liten, och har rapporterats vara 5-7% vid TS. Äggdonation är sedan 2003 tillåtet i Sverige, och ger nya möjligheter till familjebildning. Vid graviditet har ökad risk för missfall, intrauterin fosterdöd samt missbildningar hos barn rapporterats och vid äggdonation har hög frekvens av hypertension samt preeklampsi beskrivits. I en studie har mortalitet i aortadissektion under graviditet rapporterats vara mycket hög, 2%, men konsekvent utredning av tidigare hjärtanomalier har ej utförts. Målsättningen är att fortsätta vår longitudinella uppföljning för att öka kunskap om TS och förbättra hälsa och omhändertagande för kvinnor med TS. Ett regionalt nätverk med gynekologer, invärtesmedicinare/endokrinologer har etablerats med stöd av FoU medel frånvgr och vissa patienter följs nu årligen på hemorten. Genom att förstärka detta nätverk av specialister i VGR och därmed bättre fånga upp, kartlägga samt behandla riskfaktorer är målet att minska risken för mortalitet i hjärt/kärl sjukdom och aortadissektion. Syftet är också att studera familjebildning, maternella riskfaktorer och graviditetskomplikationer, förlossningsutfall samt barnhälsa vid spontan graviditet och äggdonation hos kvinnor med TS. Vid Turnercentrum/SU (TC) följs 170 kvinnor i en longitudinell studie där data avseende genetiska, endokrinologiska, kardiovaskulära, gynekologiska, kommunikativa och psykosociala faktorer kartlagts och mortalitet, somatisk/ psykosocial hälsa, kommunikativ förmåga, familjebildning och livskvalitet studeras. Patientgruppens storlek är unik även i ett internationellt perspektiv och tillgång till kontrollgrupper från WHO:s MONICA-projekt i Göteborg och populationsbaserade kontrollmaterial för psykologiska studier ger studien hög vetenskaplig kvalitet. Svenskt Genetiskt Turnerregister innefattar alla kvinnor i Sverige med genetisk diagnos TS och genom att samköra registerdata med data från Svenska Medicinska Födelseregistret (MFR) och det 187

190 Obstetrik Gynekologi Reproduktionsmedicin Finansiärer ALF Forskningsrådet för Arbetsliv & Socialvetenskap (FAS) FoU Västra Götaland Göteborgs Läkaresällskap Hjärt-Lungfonden svenska missbildningsregistret kan graviditetsförekomst, komplikationer och neonatalt utfall vid TS studeras och jämföras med ett matchat kontrollmaterial. Vår studie omfattande 482 svenska kvinnor med TS har visat att 12% genomgick graviditet och förlossning efter att äggdonation blivit tillgänglig som behandlingsmetod, varav 40% var spontana graviditeter. Missfall var mindre vanligt vid äggdonation än vid spontan graviditet (Bryman I et al). I en tidigare registerstudie fann vi att ålder över 40 år och kortvuxenhet hos modern innebar ökad risk för att föda en flicka med TS. Flickor med TS föddes oftare prematurt i vecka och var kortare och lättare vid födelsen jämfört med normalpopulationen. Vår studie avseende kvinnor med TS och graviditet, visar att TS kvinnor inte skiljer sig i paritet, men är äldre vid förlossningen. De är oftare förlösta med kejsarsnitt, och i större utsträckning förlösta prematurt än kvinnor i normalpopulationen. Majoriteten är vid graviditeten ovetande om sin TS karyotyp. Neonatal storlek vid födseln (vikt och längd) och frekvens av missbildningar var jämförbara med barn till kvinnor i befolkningen (Hagman A et al). Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar Bryman I, Sylvén L, Berntorp K, Innala E, Bergström I, Hanson C, Oxholm M, Landin-Wilhelmsen K. Pregnancy rate and outcome in Swedish women with Turner syndrome. Fertil Steril 2011 Jun 30;95(8): Hagman A, Källén K, Barrenäs ML, Landin-Wilhelmsen K, Hanson C, Bryman I, Wennerholm UB. Obstetric outcomes in women with Turner karyotype. J Clin Endocrinol Metab 2011 Nov;96(11): Pågående doktorandprojekt Bihandledare Emily Amundsson [Huvudhandledare: Kerstin Landin-Wilhelmsen]. Quality of life in Turner syndrome. Anna Hagman [Huvudhandledare: Ulla-Britt Wennerholm]. Fertility aspects in Turner syndrome. 188

191 Obstetrik Gynekologi Reproduktionsmedicin Kvinnans reproduktiva hälsa: translationell och klinisk forskning Female reproductive health; translational and clinical research Huvudman Mats Brännström Medarbetare Shamima Akhi * Cornelia Bergdahl * Eva Dahlgren ** Pernilla Dahm-Kähler ** Cesar Diaz-Garcia Anders Enskog Klaus Groth Mats Hellström Liza Johannesson * Cecilia Kärrberg * Anna-Karin Lind Janusz Marcickiewicz Milan Milenkovic Johan Mölne Lars Nilsson ** Michael Olausson Randa Racho Thomas Rådberg Johanna Schmidt Asgeir Thorodssen * Ann Wallin Caiza Wranning Farnosh Zakerish * * Doktorand **Bihandledare Finansiärer ALF Göteborgs Läkaresällskap Handlanden Hjalmar Svenssons Forskningsfond Jane & Dan Olssons Stiftelse för Vetenskapliga Ändamål National Institutes of Health (NIH), USA Vetenskapsrådet Huvudsyftet med projektet är att genom experimentella, kliniska och epidemiologiska studier som berör ett antal vanliga kvinnosjukdomar öka vår kunskap för att förbättra diagnostik, behandling och omhändertagande efter behandling. Frågeställningar 1. Vilka LH inducerade gener är ovulations-specifika i det humana ovariet och kan styrning av dess produkter användas för att stimulera ovulation vid infertilitet och inhibera i kontraceptionssyfte? 2. Vilken roll i OHSS patofysiologin har ett antal överuttryckta gener och hur kan denna kunskap användas vid prevention och behandling av OHSS? 3. Hur utvecklas PCOS hos kvinnor efter klimakteriet och finns förändrat genuttryck av patofysiologisk betydelse i PCOS ovarium? 4. Finns skillnader i hormonstatus, sexualitet och psykologiskt välbefinnande åtta år efter elektiv hysterektomi hos kvinnor som har genomgått oophorektomi i jämförelse med de som ej genomgått oophorektomi? 5. Kan steg-för-steg förfarande med djurexperiment bana vägen för klinisk introduktion av uterustransplantation? 6. Kan ovariekryopreservation optimeras för bevarande av fertilitet hos flickor och kvinnor som drabbas av cancer? 7. Hur är utfallet vid behandling av ovarialcancer i VGR och kan de kirurgiska behandlingarna utvecklas? 8. Kan ny teknik användas för att särskilja cervixcancer och dysplasi hos gravida och hur påverkas sexualitet och ovariefunktion efter kirurgisk behandling av cervixcancer. Summary The main goal is to improve diagnostics, treatment and postoperative care for a number of common female health issues by performing experimental, clinical and epidemiological studies. Main topics 1. Which LH-induced genes are ovulation-specific in the human ovary and can pertubations of these stimulate ovulation at anovulation or inhibit ovulation for contraception? 2. Which roles do a number of newly found genes, which are expressed in granulsa cells of OHSS patients, play in OHSS patophysiology? 189

192 3. What is the natural cause of PCOS after menopause women and is the expression pattern changed in PCOS ovary? 4. Are there differences in hormonal status, sexuality and psychological wellbeing eight years after prophylactic oophorectomy in conjunction with hysterectomy as compared to only hysterectomy? 5. Can a step-by-step animal experimentation approach lead to clinical introduction of uterus transplantation? 6. Can ovarian cryopreservation be optimised for fertility preservation in young females with cancer? 7. How is the clinical outcome of treatment for ovarian cancer in western Sweden and can the surgery be improved? 8. Can new technology be used to discriminate dysplasia and microinvasive cervical cancer in pregnant women and how do sexuality and ovarian function change efter surgical treatment for cervical cancer? Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar Milenkovic M, Wallin A, Gharemani M, Brännström M. Whole sheep ovary cryopreservation: evaluation of a slow freezing protocol with dimethylsilphoxide. J Assist Reprod Genet 2011;28:7-14. Wranning CA, Akhi SN, Diaz-Garcia C, Brännström M. Pregnancy after syngeneic uterus transplantation and spontaneous mating in the rat. Hum Reprod 2011;26: Thoroddsen A, Dahm-Kähler P, Lind AK, Weijdegård B, Lindenthal B, Müller J, Brännström M. The water permeability channels aquaporins 1-4 are differentially expressed in granulosa and theca cells of the preovulatory follicle during precise stages of human ovulation. J Clin Endocrinol Metab 2011;96: Shao R, Norström A, Weijdegård B, Egecioglu E, Fernandez-Rodriguez J, Feng Y, Stener-Victorin E, Brännström M, Billig H. Distinct expression pattern of dicer 1 correlates with ovarian-derived steroid hormone receptor expression in human Fallopian tubes during ovulation and midsecretory phase. J Clin Endocrinol Metab 2011;96:E Zackrisson U, Löfman CO, Janson PO, Wallin A, Mikuni M, Brännström M. Alterations of follicular microcirculation and apex structure during ovulation in the rat. Eur J Obstet Gynecol Repr Biol 2011; 157: Milenkovic M, Gharemani M, Bergh A, Wallin A, Mölne J, Fazlagic E, Eliassen E, Kahn J, Brännström M. The human postmenopausal ovary as a tool for evaluation of cryopreservation protocols towards whole ovary cryopreservation. J Assist Reprod Genet 2011;28: Schmidt J, Brännström M, Landin-Wilhelmsen K, Dahlgren E. Reproductive hormone levels and anthropometry in postmenopausal women with polycystic ovary syndrome (PCOS): a 21-year follow-up study of women diagnosed with PCOS around 50 years ago and their age-matched controls. J Clin Endocrinol Metab 2011;96: Schmidt J, Landin-Wilhelmsen K, Brännström M, Dahlgren E. Cardiovascular disease and risk factors in PCOS women of postmenopausal age: a 21-year controlled follow-up study J Clin Endo-crinol Metab 2011:96: Diaz-Garcia C, Milenkovic M, Groth K, Dahm-Kähler P, Olausson M, Brännström M. Ovarian cortex transplantation in the baboon: comparison of four different intra-abdominal transplantation sites. Hum Reprod 2011;26: McCord LA, Li F, Rosewell KL, Brännström M, Curry TE. Ovarian expression and regulation of the stromelysins during the periovulatory period in the human and the rat. Biol Reprod 2011; Nov 23 [Epub ahead of print]. Översiktsartiklar Brännström M, Diaz-Garcia C, Transplantation of female genital organs. J Obstet Gynaecol Res 2011:37: Hanafy H, Diaz-Garcia C, Olausson M, Brännström M. Uterine transplantation: one human case followed by a decade of experimental research in animal models. Aust N Z J Obstet Gynaecol 2011;51: Diaz-Garcia C, Johannesson L, Enskog A, Tzakis A, Olausson M, Brännström M. Uterus transplantation research: laboratory protocols for clinical application. Mol Hum Reprod 2011; Sep 7 [Epub ahead of print]. 190

193 Doktorsavhandlingar Milan Milenkovic. Experimental studies on ovarian cryopreservation and transplantation. Göteborgs universitet Johanna Schmidt. Polycystic ovary syndrome: ovarian pathophysiology and consequences after the menopause. Göteborgs universitet Pågående doktorandprojekt Huvudhandledare Shamima Akhi. Uterustransplantation. Cornelia Bergdahl. Långtidseffekter av profylaktisk oophorektomi. Liza Johannesson. Uterustransplantation. Cecilia Kärrberg. Cervixdysplasi under graviditet. Asgeir Thorodssen. Ovulationsmekanismer. Farnosh Zakerish. Ovulationsmekanismer. 191

194 Obstetrik Gynekologi Reproduktionsmedicin Förbättras kvinnans livskvalitet och operationsresultat genom kollagenimplantat (Pelvicol) vid andra prolapsoperationen? I En prospektiv, randomiserad multicenterstudie Huvudmän Eva DahlgrenI, II [email protected] Mats Brännström II Kerstin Landin- Wilhelmsen II Medarbetare Jonas Gunnarsson I Preben Kjölhede I Johanna Schmidt II Eva Uustal-Fornell I Kollegor från KK i Varberg, NU-sjukvården, Södra Älvsborgs Sjukhus, Skövde, Norrköping, Linköping samt Örebro I Finansiärer FoU Västra Götaland I Göteborgs Läkaresällskap II Handlanden Hjalmar Svenssons Forskningsfond II Prolapsplastik utgör 20% av de gynekologiska operationerna. Livstidsriken att bli opererad för gynekologisk prolaps och eller urininkontinens är 11%. Risken för recidiv är drygt 30%. Postoperativa besvär i form av symtom från urinvägar och tarm samt sexualrelaterade besvär drabbar drygt hälften av de som opereras för prolaps. Vi vill studera om de operationsrelaterade symtomen efter andra prolapsoperationen, samt om hållbarheten i vävnaderna förbättras vid användning av kollagenimplantat (Pelvicol) när kvinnan opereras för prolapsrecidiv. Denna typ av studie efterfrågas vid varje kongress. De flesta studier som hittills presenteras är retrospektiva oftast utan kontrollmaterial. Prospektivt randomiserade studier, som denna, är dock mödosamma att prestera och tar ofta längre tid än man från början projekterat. Därför är det angeläget att studien görs. Särskilt som man på många kliniker i Europa och USA lägger in implantat redan vid första operationen av prolaps, utan att ha evidens för att resultatet förbättras. Detta medför stora ekonomiska konsekvenser för sjukvården. Patientrekrytering i projektet blev klar och dec 2009 hade alla kvinnor som rekryterats genomgått treårskontrollen. Vi har rekryterat 135 kvinnor till studien vilket enligt Power-analys vid studiens början räcker för att kunna göra vetenskapliga beräkningar. Patienterna är nu slutkontrollerade och en första artikel beskrivande resultaten är publicerad i Acta Obstetricia et Gynaecologica Scand. Långtidsuppföljning av kvinnor med polycystiskt ovariesyndrom samt referenter ur WHO-MONICAundersökningen 85 II Förekomsten av det Polycystiska Ovariesyndromet (PCOS) är uppskattat till knappt 10% i den kvinnliga polulationen. PCOS utmärks av en störning i äggstockarnas funktion vilket visar sig i form av oregelbunden eller utebliven ägglossning, menstruationsstörningar, svårighet att bli gravid, övervikt samt generande hårväxt. Syndromet har många drag gemensamt med det Metabola Syndromet och många kvinnor med PCOS uppvisar en okänslighet för insulin, med förhöjda serumnivåer av kroppseget insulin, en ogynnsam profil av blodfetter samt förhöjda nivåer manligt könshormon:testosteron och androstendion. 192

195 År 1992 presenterades en retrospektiv-kohort-uppföljning av 38 kvinnor med PCOS som var år gamla. Referenterna kom från ett randomiserat populationsurval, WHO MONICA (MONItoring of trends and determinants in Cardiovascular disease) undersökningen De var åldersmatchade och viktmatchade till kvinnorna med PCOS. Kvinnorna med PCOS hade högre midje höft kvot, faste-insulinnivåer i blodet, nivåer manligt könshormon i blodet, samt en högre förekomst av diabetes mellitus och högt blodtryck, jämfört med referenterna. Det visade sig även att kvinnorna med PCOS, trots åldersmatchningen hade nått klimakteriet i lägre utsträckning än referenterna (Dahlgren E et al Fertil Steril 1992;57:505). Med användning av en risk-faktormodell, som utvecklats i en prospektiv populationsstudie av kvinnor i Göteborg (Lapidus L Acta Med Scand 1986;Suppl 705:1) uppvisade kvinnorna med PCOS en 7.4 gånger högre risk att utveckla hjärtinfarkt (Acta Obstet Gynecol Scand 1992;71: ). I en retrospektiv kohort-uppföljnings studie i Storbritannien kunde dock Pierpoint et al (J Clin Epidemiol 98;51:581) inte påvisa någon ökad dödlighet i hjärtinfarkt och i samma studie kunde Wild et al (Clin Endocrinol(Oxf) 2000;52:595) inte finna någon ökad sjuklighet i hjärtinfarkt, trots att man fann riskfaktorer för hjärt-kärlsjuklighet samt fann metabola riskfaktorer och en ökad morbiditet i diabetes mellitus. Det spekulerades om kvinnor med PCOS har en skyddsmekanism mot hjärt-kärlsjukdom trots riskfaktorer eller om man gjort uppföljningarna för tidigt i livet (seniet). Frågan är också vilken betydelse en eventuellt senare menopausålder hos kvinnor med PCOS har. Vi önskar nu göra en uppföljning av de 38 kvinnorna med PCOS 20 år efter undersökningen 1987 samt på de åldersmatchade referenterna ur WHO MONICA-studien. Syfte Syftet är att följa den endokrina, metabola och kliniska (morbiditeten) utvecklingen hos kvinnor med PCOS och deras åldersmatchade referenter. Vi får härigenom en unik möjlighet att kartlägga det endokrina, metabola och kliniska skeendet i seniet både hos kvinnor med PCOS och i normalpopulationen. Vi hoppas också kunna påvisa eventuella skyddsmekanismer mot utveckling av hjärtinfarkt hos kvinnor med PCOS. Det är en liten kohort, men den har givit mycket intressant information tidigare. Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar Månsson M, Norström K, Holte J, Landin-Wilhelmsen K, Dahlgren E, Landén M. Sexuality and psychological wellbeing in women with polycystic ovary syndrome compared with healthy controls. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2011 Apr;155(2): Schmidt J, Brännström M, Landin-Wilhelmsen K, Dahlgren E. Reproductive hormone levels and anthropometry in postmenopausal women with polycystic ovary syndrome (PCOS): a 21-year follow-up study of women diagnosed with PCOS around 50 years ago and their age-matched controls. J Clin Endocrinol Metab 2011 Jul;96(7): Dahlgren E, Kjølhede P; RPOP-PELVICOL Study Group; Gunnarsson J, Uustal Fornell E, Leman J, Magnussson C, Crafoord K, Konstantinova T, Andersson PO, Åkeson M, Paulsson G, Magnusson Å. Long-term outcome of porcine skin graft in surgical treatment of recurrent pelvic organ prolapse. An open randomized controlled multicenter study. Acta Obstet Gynecol Scand 2011 Dec;90(12): Schmidt J, Landin-Wilhelmsen K, Brännström M, Dahlgren E. Cardiovascular disease and risk factors in PCOS women of postmenopausal age: a 21-year controlled follow-up study. J Clin Endocrinol Metab 2011 Dec;96(12):

196 Obstetrik Gynekologi Reproduktionsmedicin Livskvalitet och psykosocial hälsa hos par med infertilitetsproblematik där behandling skett och avslutats enligt vårdprogram för Västra Götaland Huvudman Marianne Johansson Medarbetare Annsofi Adolfsson Marie Berg ** Jynfiaf Francis Anna-Lena Hellström * Lars Hogström Per-Olof Janson ** Jan Song * Huvudhandledare ** Bihandledare Finansiärer FoU Göteborg & Södra Bohuslän FoU Västra Götaland Handlanden Hjalmar Svensson Forskningsfond Herbert & Karin Jacobssons Forskningsfond Sahlgrenska Universitetssjukhusets Stiftelser Att inte bli gravid och föda barn då man önskar påverkar människor på ett högst påtagligt sätt. Cirka 15% av alla par i fertil ålder är ofrivilligt barnlösa. Utredning och behandling är slitsamt för paren. In vitro fertilisering (IVF) är idag ett vanligt sätt att behandla infertilitet. Behandlingen lyckas inte alltid, ungefär hälften av den behandling som erbjuds paren leder till att ett barn föds. Ofrivillig barnlöshet kan leda till ohälsa med såväl hälsoekonomiska som samhällsekonomiska konsekvenser. Få studier är gjorda kring självskattad livskvalitet och psykosocial hälsa vid infertilitets problematik och jämförande studier med populationer utan infertilitetsproblematik är få. En viktig fråga är hur psykosocial hälsa och livskvalitet ser ut i dessa grupper. Vad IVF behandling så som den utförs i Västra Götaland innebär på längre sikt vet vi ingenting om. Att få kunskap om den fysiska och psykosociala hälsan och livskvalitén hos de par som behandlats med IVF där behandlingen misslyckats är viktig. Detta gäller också den grupp av par vars IVF behandling resulterat till att ett barn har fötts. En studie kring självskattad upplevelse av barnlöshet samt upplevd hälsostatus och livskvalitet, fem år efter avslutad in vitro fertilisering påbörjades i oktober Par som inkluderas i studien har efter remiss från kliniker inom Västra Götalandsregionen genomgått och avslutat IVF behandling för fem år sedan vid IVF-enheten, Kvinnokliniken, Sahlgrenska Universitetssjukhuset (SU) i Göteborg. Eftersom livet normalt innefattar livshändelser av negativ och positiv natur som kan påverka hälsan, finns kontrollgrupp för att få valida resultat. Då förutsättningarna i samhället växlar över tid är det av vikt att kontrollgrupper studeras utifrån samma tidsperiod. Projektet är ett samarbetsprojekt som leds från SU och innefattar delprojekt: 1. IVF-behandling som inte resulterat i fött barn 2. IVF-behandling som resulterat i fött barn 3. Par som adopterat barn 4. Par som fått barn där ingen infertilitetsanamnes funnits (kontrollgrupp) Vetenskaplig rapport Publicerad originalartikel Johansson M, Hellström AL, Berg M. Severe male infertility after failed ICSI treatment-a phenomenological study of men s experiences. Reprod Health 2011 Feb 4;8:4. 194

197 Obstetrik Gynekologi Reproduktionsmedicin Huvudman Annika Strandell gu.se Medarbetare Karin Franzén Berit Gull Lars Hogström Carina Iloson Ingemar Klinte Magnus Lindahl Kerstin Nilsson Lena Otterlind Finansiärer FoU Västra Götaland Randomiserad kontrollerad studie av de två förekommande operationsmetoderna vid behandling av graviditet i äggledaren, avseende den efterföljande fertiliteten The ESEP study: salpingostomy versus salpingectomy for tubal ectopic pregnancy; the impact on future fertility: a randomised controlled trial Ektopisk graviditet med lokalisation i äggledaren är vanligt förekommande och beräknas till 1-2% av samtliga graviditeter. Behandlingen är vanligen kirurgisk via laparoskopi, men för en liten grupp kan medicinsk behandling med methotrexate vara ett alternativ. Den kirurgiska behandlingen kan vara konservativ med bevarande av äggledaren (tubotomi) eller radikal med avlägsnande av hela äggledaren med graviditet (salpingektomi). Den konservativa metoden innebär en risk för kvarvarande trofoblast och därmed risk för en andra intervention och det finns också en risk för upprepning av en ny graviditet i samma äggledare. Den radikala metoden undviker dessa risker, men lämnar bara en äggledare kvar för möjlig befruktning. Hypotesen är att konservativ kirurgi innebär en bättre fertilitetsprognos mätt som kumulativ viabel intrauterin graviditetsfrekvens, samt tid till intrauterin graviditet. Studiens huvudsyfte är att svara på frågan om den potentiellt bättre effekten avseende framtida fertilitet efter tubotomi uppväger den negativa effekterna med risk för kvarvarande trofoblast samt risk för upprepad tubargraviditet. Studien är en randomiserad kontrollerad multicenter studie med åtta kliniker i Sverige samt 10 kliniker i Holland och en i London. Studien startade vid SU/ Sahlgrenska, som är en av huvudklinikerna varifrån övriga svenska kliniker koordineras. Patienterna följs upp halvårsvis under tre års tid avseende graviditeter. Patientrekryteringen är nu avslutad. Preliminära resultat kommer att finnas inom kort. Slutgiltiga resultat är klara 2014 efter att treårsuppföljningen är klar för samtliga patienter. Summary For most tubal ectopic pregnancies (EP) surgery is the treatment of first choice. Whether surgical treatment should be performed conservatively (salpingostomy) or radically (salpingectomy) in women wishing to preserve their reproductive capacity, is subject to debate. Salpingostomy preserves the tube, but bears the risks of both persistent trophoblast and repeat ipsilateral tubal EP. Salpingectomy, avoids these risks, but leaves only one tube for reproductive capacity. The study is an international multi-centre randomised controlled trial comparing salpingostomy versus salpingectomy in women with a tubal EP without contra lateral tubal pathology. International multi centre randomised controlled trial comparing salpingostomy versus salpingectomy in women with a tubal EP without contra lateral tubal pathology. Hemodynamically stable women with a presumptive diagnosis of tubal EP, scheduled for surgery, are eligible for inclusion. 195

198 Salpingostomy and salpingectomy are performed according to standard procedures of participating hospitals. Up to 36 months after surgery, women will be contacted to assess their fertility status at six months intervals starting form the day of the operation.the primary outcome measure is the occurrence of spontaneous viable intra uterine pregnancy. Secondary outcome measures are persistent trophoblast, repeat EP, all pregnancies including those resulting from IVF and financial costs. Recruitment of patients is completed. Final results will be available 2014 when the three-year follow is completed. Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar Johnson N, van Voorst S, Sowter MC, Strandell A, Mol BW. Tubal surgery before IVF. Hum Reprod Update 2011 Jan- Feb;17(1):3. Broeze KA, Opmeer BC, Van Geloven N, Coppus SF, Collins JA, Den Hartog JE, Van der Linden PJ, Marianowski P, Ng EH, Van der Steeg JW, Steures P, Strandell A, Van der Veen F, Mol BW. Are patient characteristics associated with the accuracy of hysterosalpingography in diagnosing tubal pathology? An individual patient data meta-analysis. Hum Reprod Update 2011 May-Jun;17(3): Strandell A. Is the 3D-US technique the future method of choice to accompany hysteroscopic sterilization to reassure women of a reliable birth control method? Hum Reprod 2011 Oct;26(10): Övrigt Andersson PO, Blimark C, Veskovski L, Strandell A, Samuelsson O, Svanberg T, Liljegren A. Läkemedelsbehandling vid relaps av myelom; bortezomib, lenalidomid, talidomid. HTA-rapport:Västra Götlandsregionen, Sahlgrenska Universitetssjukhuset. 2011;32. Sundfeldt K, Alfonzo E, Daxberg E-L, Einarsson S, Otterlind L, Paulsson M, Strandell A, Wikberg Adania U, Bergh C. Robotassisterad laparoskopisk kirurgi vid myom, endometrios och hysterektomi. HTA-rapport:Västra Götlandsregionen, Sahlgrenska Universitetssjukhuset. 2011;35. Wennerholm U-B, Daxberg E-L, Fassoulas A, Hafström O, Liljegren A, Samuelsson O, Strandell A. Pulse oximetry (POX) screening for congenital heart defects in newborns. HTA-rapport:Västra Götlandsregionen, Sahlgrenska Universitetssjukhuset. 2011;36. Lyrdal D, Axén E, Holmberg G, Jivegård L, Jorstedt F, Svanberg T, Strandell A. Laparoskopisk kirurgi vid njurtumörer. HTA-rapport:Västra Götlandsregionen, Sahlgrenska Universitetssjukhuset. 2011;37. Strömberg J, Ejeskär A, Eriksson M, Nilsson A, Sjövall H, Svanberg T, Strandell A. Aktiv mobilisering efter operation av böjseneskador (zon II) i handen. HTA-rapport:Västra Götlandsregionen, Sahlgrenska Universitetssjukhuset. 2011;

199 Obstetrik Gynekologi Reproduktionsmedicin Huvudman Karin Sundfeldt Medarbetare Jingfang Gao *** Björg Kristjánsdóttir * Kristina Levan 1 Janusz Marcickiewicz Matin Merhyar** Mathias Pålsson * Eva Smith-Knutsson * Jan-Henrik Stjerndahl Birgitta Weijdegård Yihong Zhu 1 * Doktorand **Student ***Post doc Finansiärer ALF Cancerfonden Göteborgs Läkaresällskap Jubileumsklinikens Cancerfond Stiftelsen Assar Gabrielssons Fond Vetenskapsrådet Nya metoder för att minska dödligheten i ovarialcancer; studier på uppkomstmekanismer och biologiska markörer New methods to lower mortality in epithelial ovarian cancer; studies on ovarian tumorbiology and new biological markers for early stage ovarian cancer Vi vill minska dödligheten i äggstockscancer. Projektet studerar olika hypoteser som relaterar till uppkomsten av epiteliala ovarialtumörer (EOT). Vi söker även nya biologiska markörer för EOT samt nya möjligheter att värdera prognosen för EOT efter primär kirurgisk behandling. Men det är sökandet efter nya diagnosmetoder för tidig EOT som är vårt viktigaste mål. Vi samlar systematiskt cystvätskor, serum och biopsier från kvinnor med EOT. Det har legat till grund för ett flertal studier med fynd av potentiella markörer. Med modern proteomik och immunoassays har vi isolerat ett 50-tal biomarkörer som enskilt eller i grupp kan utvecklas till ett önskat screeningtest. Det normala ytepitelet på ovariet (OSE), ger upphov till EOT. Vi har utvecklat en modell att studera humana OSE i odling för att analysera effekten av tillförda hormoner, tillväxtfaktorer och cytokiner. En ökad förståelse för EOT uppkomst, reglering, proliferation och invasion kan leda till tidigare diagnostik, individ inriktad behandling och nya cancerterapiformer. För att förstå varför cytostatika fungerar på en patient och inte en annan med samma diagnos undersöker vi tumörernas gen expressions profil före insatt behandling. En grupp gener sticker ut mellan grupperna. Dessa geners transkriptionella produkter, mrna och protein, värderas vidare i projektet. Målet är att läkaren ska få bättre kunskap för att ge individ/tumör anpassad behandling och att prognosen av insatt behandling kan värderas bättre. Summary We want to lower epithelial ovarian cancer (OC) mortality. Our hypothesis studies basic ovarian tumorbiology. We are also looking for new biological markers for OC and new knowledge to estimate prognosis for OC after primary surgery debulking procedures. But our primary goal is to look for new screening tests to diagnose OC in early stages. We have for several years systematically collected biopsies, serum and cystfluid from women with OC. We have published findings of potential new biological markers. But with modern proteomics we have now been able to isolate about 50 biological markers which as a group have potential to become a new screening test. Normal ovarian surface epithelium (OSE) are the precursor cell for OC. We have developed a model to study OSE in culture. Basic knowledge in ovarian tumorbiology, growth control, proliferation and invasion will also help us to find new diagnostic tools and treatment. 197

200 Patients with OC of same grade and stage respond totally differently to chemotherapy. With genetic expression profiling we have pinpointed a group of genes that differ between responders and nonresponders in patients with either stage I or stage III disease. We are now looking into the mrna and protein product of these genes. Our goal is to give the clinician a truer picture of the tumor so he can not only create a more individual/tumor adjusted treatment but also refrain from treatment when inadequate and harmful. Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar Marcickiewicz J, Sundfeldt K. Accuracy of intraoperative gross visual assessment of myometrial invasion in endometrial cancer. Acta Obstet Gynecol Scand 2011 Aug;90(8): Vuorela M, Pylkäs K, Hartikainen JM, Sundfeldt K, Lindblom A, von Wachenfeldt Wäppling A, Haanpää M, Puistola U, Rosengren A, Anttila M, Kosma VM, Mannermaa A, Winqvist R. Further evidence for the contribution of the RAD51C gene in hereditary breast and ovarian cancer susceptibility. Breast Cancer Res Treat 2011 Dec;130(3): Partheen K, Kristjansdottir B, Sundfeldt K. Evaluation of ovarian cancer biomarkers HE4 and CA-125 in women presenting with a suspicious cystic ovarian mass. J Gynecol Oncol 2011 Dec;22(4): Övrigt Sundfeldt K, Alfonzo E, Daxberg E-L, Einarsson S, Otterlind L, Paulsson M, Strandell A, Wikberg Adania U, Bergh C. Robotassisterad laparoskopisk kirurgi vid myom, endometrios och hysterektomi. HTA-rapport:Västra Götlandsregionen, Sahlgrenska Universitetssjukhuset. 2011;35. Pågående doktorandprojekt Huvudhandledare Björg Kristjansdottir. Tidig diagnostik av epithelial ovarialcancer analys av nya biomarkörer. Mathias Pålsson. Incontinence before and after hysterectomy; cure or risk? Studies on the national register for gynaecologic operations. Bihandledare Eva Smith-Knutsson [Huvudhandledare: Mats Brune, Inst för Medicin, Avd för Invärtesmedicin]. Prevalence, pathogenesis, symptoms and sexual consequences from genital Graft-versus-Host Disease in women who experienced allogen bone marrow transplantation

201 Obstetrik Perinatala hjärnskador Perinatal Brain Injury Huvudman Henrik Hagberg Medarbetare Ana Baburarmani Ylva Carlsson Rose-Marie Holst Katarina Järlestedt Gabriella Koning Håkan Norén Joanna Pong Pete Smith Mårten Strömberg * Pernilla Svedin Karin Sävman Xiaoyang Wang Ulla-Britt Wennerholm Changlian Zhu * Doktorand Finansiärer Action Medical Research, UK ALF Europeiska Kommissionen Frimurare-Barnhusdirektionen Hjärnfonden Leducq Foundation, USA Medical Research Council, UK Sparks Foundation, USA Stiftelsen Olle Engkvist Byggmästare Vetenskapsrådet Wellcome Trust, UK Wilhelm & Martina Lundgrens Vetenskapsfond Åhlén-stiftelsen Bakgrund I Sverige drabbas årligen 300 barn av någon form av neurologiskt handikapp relaterat till hjärnskada under perinatalperioden. Målsättning Målsättningen med projektet är att experimentellt och kliniskt undersöka immuno-inflammatoriska och apoptotiska mekanismer vid perinatal hjärnskada samt att utvärdera nya strategier för fosterövervakning. Projektbeskrivning De övergripande hypoteserna är att: 1. Apoptotiska och inflammatoriska processer är kritiska för hjärnskadan efter hypoxi-ischemi och med hjälp av transgena möss och fårfosterförsök klarläggs mekanismer och interventioner utvärderas experimentellt. 2. Bakterierinducerar inflammation i fostret som involverar hjärnan och där orsakar skada eller ökar hjärnans känslighet för skada ( sensitisering ) på kort och lång sikt. Mekanismerna för sensitisering undersöks experimentellt. I parallella kliniska studier undersöks det inflammatoriska transkriptomet, proteomet och metabolomet i blodet hos prematurfödda barn, vilket relateras till hjärnskada och neurologiskt utfallutfall. 3. Fosterövervakningen kan förbättras genom foster-ekg och automatiserad variabilitetsanalys vilket utvärderas i kliniska studier. Betydelse Ökad kunskap om hjärnskademekanismer, en förbättrad fosterövervakning och en ökad molekylär klinisk förståelse om sambandet mellan apoptotiska och immuno-inflammatoriska processer och hjärnskadesyndrom kan leda fram till förbättrad diagnostik, terapi och prevention och en minskad perinatal neurologisk morbiditet. Summary Background Each year, 300 children suffer from neurological handicaps as a result of perinatal brain injury. 199

202 Aim The aim of the project is to clinically and experimentally investigate the importance of immuno-inflammatory and apoptotic brain injury mechanisms, and to explore novel strategies for fetal monitoring. Project plan The overarching hypotheses are: 1. Apoptotic and inflammatory processes are critical for development of hypoxic-ischemic damage and we plan to explore mechanisms by utilizing transgenic and pharmacological methodology in experimental animals including mice and fetal sheep. 2. Bacteria induce an inflammatory response systemically which propagates to the CNS and inflict injury or augments the vulnerability to secondary insults ( sensitization ) in both the short- and long-term perspective. Mechanisms behind sensitization are explored experimentally. In parallel clinical studies, changes in the transcriptome, proteome and metabolome in the blood of preterm infants are related to brain injury and neurological outcome. 3. Fetal surveillance can be further improved through combined fetal ECG and computerized analysis of fetal heart rate variability, which will be explored in clinical cohort studies. Significance An increased clinical and experimental understanding of molecular brain injury mechanisms and advancements in fetal monitoring could result in improvements in diagnostics, prevention and therapy and a lower neurological morbidity in the neonate. Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar Holst RM, Hagberg H, Wennerholm UB, Skogstrand K, Thorsen P, Jacobsson B. Prediction of microbial invasion of the amniotic cavity in women with preterm labour: analysis of multiple proteins in amniotic and cervical fluids. BJOG 2011 Jan;118(2): Du X, Fleiss B, Li H, D angelo B, Sun Y, Zhu C, Hagberg H, Levy O, Mallard C, Wang X. Systemic stimulation of TLR2 impairs neonatal mouse brain development. PLoS One 2011 May 6;6(5):e Nijboer CH, Heijnen CJ, van der Kooij MA, Zijlstra J, van Velthoven CT, Culmsee C, van Bel F, Hagberg H, Kavelaars A. Targeting the p53 pathway to protect the neonatal ischemic brain. Ann Neurol 2011 Aug;70(2): Hellgren G, Han W, Wang X, Löfqvist C, Hagberg H, Mallard C, Hellström A. Safety aspects of longitudinal administration of IGF-I/IGFBP-3 complex in neonatal mice. Growth Horm IGF Res 2011 Aug;21(4): Chauvier D, Renolleau S, Holifanjaniaina S, Ankri S, Bezault M, Schwendimann L, Rousset C, Casimir R, Hoebeke J, Smirnova M, Debret G, Trichet AP, Carlsson Y, Wang X, Bernard E, Hébert M, Rauzier JM, Matecki S, Lacampagne A, Rustin P, Mariani J, Hagberg H, Gressens P, Charriaut-Marlangue C, Jacotot E. Targeting neonatal ischemic brain injury with a pentapeptide-based irreversible caspase inhibitor. Cell Death Dis 2011 Sep 1;2:e203. Favrais G, van de Looij Y, Fleiss B, Ramanantsoa N, Bonnin P, Stoltenburg-Didinger G, Lacaud A, Saliba E, Dammann O, Gallego J, Sizonenko S, Hagberg H, Lelièvre V, Gressens P. Systemic inflammation disrupts the developmental program of white matter. Ann Neurol 2011 Oct;70(4): Carlsson Y, Schwendimann L, Vontell R, Rousset CI, Wang X, Lebon S, Charriaut-Marlangue C, Supramaniam V, Hagberg H, Gressens P, Jacotot E. Genetic inhibition of caspase-2 reduces hypoxic-ischemic and excitotoxic neonatal brain injury. Ann Neurol 2011 Nov;70(5): Järlestedt K, Atkins AL, Hagberg H, Pekna M, Mallard C. Trace fear conditioning detects hypoxic-ischemic brain injury in neonatal mice. Dev Neurosci 2011;33(3-4):

203 Story L, Damodaram MS, Allsop JM, McGuinness A, Patel A, Wylezinska M, Hagberg H, Kumar S, Rutherford MA. Brain metabolism in fetal intrauterine growth restriction: a proton magnetic resonance spectroscopy study. Am J Obstet Gynecol 2011 Nov;205(5):483.e1-8. Gressens P, Le Verche V, Fraser M, Rousset CI, Schwendimann L, Bennet L, George SA, Wang X, Mallard C, Tilley BC, Dournaud P, Gunn AJ, Hagberg H, Levison SW. Pitfalls in the quest of neuroprotectants for the perinatal brain. Dev Neurosci 2011;33(3-4): Dean JM, van de Looij Y, Sizonenko SV, Lodygensky GA, Lazeyras F, Bolouri H, Kjellmer I, Huppi PS, Hagberg H, Mallard C. Delayed cortical impairment following lipopolysaccharide exposure in preterm fetal sheep. Ann Neurol 2011 Nov;70(5): Wang X, Leverin AL, Han W, Zhu C, Johansson BR, Jacotot E, Ten VS, Sims NR, Hagberg H. Isolation of brain mitochondria from neonatal mice. J Neurochem 2011 Dec;119(6): Keller M, Enot DP, Hodson MP, Igwe EI, Deigner HP, Dean J, Bolouri H, Hagberg H, Mallard C. Inflammatory-induced hibernation in the fetus: priming of fetal sheep metabolism correlates with developmental brain injury. PLoS One 2011;6(12):e Översiktsartikel Higgins RD, Raju T, Edwards AD, Azzopardi DV, Bose CL, Clark RH, Ferriero DM, Guillet R, Gunn AJ, Hagberg H, Hirtz D, Inder TE, Jacobs SE, Jenkins D, Juul S, Laptook AR, Lucey JF, Maze M, Palmer C, Papile L, Pfister RH, Robertson NJ, Rutherford M, Shankaran S, Silverstein FS, Soll RF, Thoresen M, Walsh WF; Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development Hypothermia Workshop Speakers and Moderators. Hypothermia and other treatment options for neonatal encephalopathy: an executive summary of the Eunice Kennedy Shriver NICHD workshop Speakers and Moderators. J Pediatr 2011 Nov;159(5): Bokkapitel Hagberg H, Mallard C, Sävman K. Inflammation and Perinatal Brain Injury. In: Buonocore G, Bracci R, Weindling M, Editors. Neonatology. A practical Approach to Neonatal Diseases. Milano: Springer Verlag: p Doktorsavhandling Ylva Carlsson. Apoptotic mechanisms in the neonatal brain following hypoxia-ischemia. Göteborgs universitet Pågående doktorandprojekt Huvudhandledare Mårten Strömberg. Inflammatory gene expression signature after perinatal insults and its relationship to brain injury. 201

204 Obstetrik Gynekologiska och obstetriska tillstånd med anknytning till hemostas Huvudman Margareta Hellgren se Medarbetare Lennart Blomqvist *1 Katarina Bremme 2 Anna-Clara Collen * Gunvor Ekman-Ordeberg 2 Anna Hagman Anders Jeppsson Ove Karlsson * Ulla Kjellberg Peter Kälebo Pelle Lindqvist 3 Karin Manheim Tommy Sporrong Annika Strandell Michael Torkzad 2 * Doktorand 1 Södra Älvsborgs Sjukhus 2 Karolinska Universitetssjukhuset, Solna 3 Karolinska Universitetssjukhuset, Huddinge Finansiärer Bayer AB CSL Behring Elsa & Gustav Lindhs Fond FoU Västra Götaland Göteborgs Läkaresällskap Sigurd & Elsa Goljes Minnesfond Triolab AB Wilhelm & Martina Lundgrens Vetenskapsfond Förändringar i hemostasen förekommer vid många obstetriska komplikationer, framförallt vid blödningar och tromboemboliska komplikationer. Vi studerar förekomst av och diagnostik av hemostasrubbning vid blödning, diagnostik och behandling av tromboemboliska komplikationer, hemostasrubbningar vid habituell abort och vid preeklampsi. Dessutom studerar vi lågmolekylärt heparins påverkan på förlossningsförloppet. Blödningsbenägenheten är troligen ökad hos bärare av hemofili A och B och detta studeras också. 1. Lågmolekylärt heparins påverkan på förlossningsförloppet Studie avseende påverkan av lågmolekylärt heparins (LMH) påverkan på förlossningsförloppet - en randomiserad dubbelblindstudie avseende ett nytt lågmolekylärt heparin med kraftigt minskad antikoagulantiaeffekt. Kunskap om att dalteparin förkortar förlossningsförloppet ligger till grund för denna utveckling av ett nytt läkemedel som nu har testats i fas I studier och pågår i fas II. 2. Tromboelastografi under graviditet Bedömning av hemostas med tromboelastografi (TEG) har studerats och gett kunskap om förändringar under graviditet och pueperium. Hemostas mätt med TEG har undersökts vid normal förlossning och vid stora postpartumblödningar. Betydelsen av fibrinogen och faktor XIII på TEG profilen under graviditet studeras. Jämförelse pågår om antikoagulantiaeffekt av LMH kan bedömas med TEG lika bra som med anti-f Xa aktivitet. Denna studie avser att finna en snabb metod för bedömning av risk för blödning vid förlossning och vid behov av EDA/spinal. 3. Tromboemboliska komplikationer under graviditet Studier pågår av kvinnor med bäckentromboser under graviditet. Diagnostiken är svår och det finns lite kunskap om effekter av behandlingen. Studie jämförande magnetkamera och ultraljud för diagnostik har visat att MR visar mer utbredd trombotisering av bäckenvener jämfört med ultraljud och att den övre begränsningen kan ses även under tredje trimestern. Studier avseende biokemiska markörer vid bäckentromboser har visat att D-dimer inte går att använda som varken positiv eller negativ prediktor under graviditet. Fortsatta studier pågår avseende andra markörer och långtidsuppföljning. 4. Faktor V Leiden mutation och graviditet Biomarkörer för ökad aktivering av koagulationen har studerats under graviditet hos kvinnor med F V Leiden mutation. D-dimer är högre hos kvinnor med FV Leiden mutation jämfört med kvinnor utan F V Leiden-mutation. Protrombinfragment 1+2, lösligt fibrin eller D-dimer har inte visat sig kunna prediktera obstetriska komplikationer i denna patientgrupp. 202

205 5. Trombocytfunktion vid habituell abort behandlad med acetylsalicylsyra Studier pågår av trombocytaggregation under graviditet, dels hos friska kvinnor med normal graviditet, och dessutom vid behandling av kvinnor med tidigare habituell abort och nu behandlade med acetylsalisylsyra under graviditet, en prospektiv randomiserad studie. 6. Betydelse av bärarskap av hemofilianlaget Studier avseende betydelsen av bärarskap av hemofili för blödningsbenägenhet vid graviditet och andra kliniska situationer, livskvalitet och diagnostisk förmåga av olika biokemiska test pågår. Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar Lindqvist PG, Bremme K, Hellgren M for the working party on hemostatic disturbancies (Hem-ARG), Swedish Society for Obstetrics and Gynecology (SFOG) Efficacy of obstetric thromboprophylaxis and long-term risk of recurrences of venous thromboembolism Acta Obstet Gynecol Scand 2011;90: Lindqvist PG, Bremme K, Hellgren M. Efficacy of obstetric thromboprophylaxis and long-term risk of recurrences of venous thromboembolism ( Berlin). Thromb Res 2011;127 suppl.3:123. Hagman A, Torkzad M, Bremme K, Hellgren M,Eriksson MJ, Jörgensen T, Lund K, Sandgren G, Blomqvist L, Kälebo P. Magnetic resonace imaging and ulrasonography in diagnosis of pelvic vein thrombosis during pregnancy (Berlin). Thromb Res 2011;127 suppl.3:124. Hagman A, Bremme K, Hellgren M. D-dimers in pregnant women with proximal venous thromboses (Berlin). Thromb Res 2011;127 suppl.3:147. Lindqvist PG, Hellgren M. Is obstetric thromboprophylaxis with low-molecular weight heparin effective? Yes, if administered properly. J Thromb Haemost 2011;9: Översiktsartikel Lindqvist PG, Hellgren M. Obstetric Thromboprohylaxis: The Swedish Guidelines. Advances in Hematology, 2011; article ID157483, 6 pages. Bokkapitel Hellgren M. Koagulationsrubbningar. I: Marsál K, Grennert L, red. Obstetrisk öppenvård. Stockholm: Liber; 1998, reviderad s Pågående doktorandprojekt Huvudhandledare Lennart Blomqvist. Delprojekt: Trombocytaggregation under graviditet.* Ove Karlsson. Tromboelastografi för bedömning av hemostas under graviditet och puerperium. Anna Olsson. Betydelsen av bärarskap av hemofilianlaget. Bihandledare Lennart Blomqvist [Huvudhandledare: Annika Strandell]*. Behandling med acetylsalicylsyra vid upprepade missfall i tidig graviditet- en randomiserad studie. Anna-Clara Collen [Huvudhandledare: Karin Manhem, Inst för Invärtesmedicin]. Hypertoni under graviditet - en 35- årsuppföljning av kardiovaskulär struktur och funktion med fokus på sympatoadrenerg aktivitet. 203

206 Obstetrik Spontan förtidsbörd: biomarkörer, genetik epidemiologi och probiotika Spontaneous preterm birth: biomarkers, genetics, epidemiology and probiotics Huvudman Bo Jacobsson Medarbetare Kristina Ahlin * Maria Bullarbo Teresa Cobo ** Linda Englund-Ögge Tomas Fritz Marian Kacerovský * Ali Khatibi Esfangani ** Per-Göran Larsson Radjabu Mbukani * Ronny Myhre ** Solveig Myking * Verena Sengpiel ** Panagiotis Tsiartas * * Doktorand ** Post doc Finansiärer ALF FoU Göteborg & Södra Bohuslän Jane & Dan Olssons Stiftelse för Vetenskapliga Ändamål Linnéa & Josef Carlssons Stiftelse Norska Forskningsrådet Bakgrund Förtidsbörd är ett internationellt samhällsproblem och den viktigaste orsaken till perinatal dödlighet och sjuklighet. Det orsakar majoriteten av alla dåliga graviditetsutfall, bland annat drygt 70% av all perinatal död och nästan hälften av alla postnatala neurologiska komplikationer. Förtidsbördsfrekvensen i Sverige är 5,6%. Förtidsbörd har en komplex etiologi med många olika potentiella bakomliggande orsaker. Infektiösa tillstånd tros vara orsaken till omkring 25-40% av all förtidsbörd. När en kvinna kommer in med symptom på hotande förtidsbörd har vi idag ingen effektiv behandling för att förebygga det. Många interventioner, bland annat tocolytika och antibiotika, har prövats för att förlänga graviditeten och förbättra utfallet för de barn som föds för tidigt men inga stora framsteg har gjorts. Vissa antibiotikastudier har till och med antytt att det kan vara skadligt för barnet att ge kvinnan antibiotika under graviditeten. Vår forskargrupp har i en stor fall-kontrollstudie kunnat påvisa en koppling mellan lågt intag av probiotiska produkter och spontan förtidsbörd. Probiotiska produkter har visat sig normalisera infektioner i nedre genitalia och ha en förändrande effekt på det inflammatoriska svaret. Målsättning Målet med detta projekt är att identifiera och undersöka om särskilda proteiner, peptider, gener och/eller metaboliter redan tidigt i graviditeten, eller när kvinnan kommer in med symptom på hotande förtidsbörd, kan förutsäga vem som kommer att föda för tidigt. Ytterligare en målsättning är att med hjälp av den genetiska analysen av polymorfismer i maternella, paternella och fetala gener bättre förstå mekanismerna bakom spontan förtidsbörd. Vidare kommer gen-gen- och gen-miljö-interaktioner att studeras. Slutligen vill vi undersöka potentiella verkningsmekanismer i avseende probiotika och förtidsbörd. Metod Studierna i detta projekt kommer att utföras som ett multinationellt samarbete med patienter från både Sverige och Norge. Maternellt blod, fostervatten och vaginal-/cervikalsekret kommer att analyseras i anseende proteomics och genomics (analyserna är namngivna på engelska nedan). Gener kommer att analyseras i olika modeller med så kallad genome wide association (GWA) teknik. Genom att både kvinnor utan symptom på hotande förtidsbörd i tidig graviditet och kvinnor med symptom på hotande förtidsbörd senare i graviditeten ingår, kan vi kartlägga vilka proteiner och gener som är av betydelse samt studera probiotikas effekt. 204

207 Betydelse Betydelsen av denna forskning är uppenbar då konsekvenserna av förtidsbörd kan innebära såväl död som ett livslångt handikapp. Biomarkörer och en ökad molekylär förståelse för förtidsbörd är av central betydelse för att finna strategier för att tidigt identifiera och påverka processen genom olika åtgärder samt förebygga tillståndet. Studierna kommer även att förbättra kunskapsläget gällande kopplingen mellan intag av probiotika och olika inflammatoriska tillstånd under graviditeten, vilket kan påverka förekomsten av förtidsbörd. I ett senare skede kan studien också bidra med kostrekommendationer under graviditeten. En reduktion i förekomsten av spontan förtidsbörd kommer att ha betydande effekt för såväl perinatal hälsa som socioekonomiska folkhälsoaspekter. Summary Background Preterm birth (PTB) is a global health problem and the main cause of perinatal mortality and long-term morbidity. It causes the majority of all adverse pregnancy outcomes, e.g. more than 70% of all perinatal death and half of all postnatal neurological complications. The PTB rate in Sweden is 5,6%. PTB has a complex etiology with many potential underlying causes. Infectious conditions are believed to cause about 25-40% of all PTB. When a pregnant woman comes to the hospital with symptoms of threatening PTB, we do not have any effective treatment to prevent the condition. Many intervention methods, among others tocolytes and antibiotics, have been used in order to prolong the pregnancy and improve the outcome for the children born preterm. However, these methods have shown few advantages. Some studies on antibiotics for threatening PTB have even suggested that it could be harmful for the fetus if the mother receives antibiotics. Our research group have detected an association between low intake of probiotics and spontaneous PTB in a large case control study. Probiotics normalize infections in the lower genital tract and change the inflammatory response. Aim These studies aim to identify and explore if certain proteins, peptides, genes or/and metabolites can predict spontaneous PTB, in early pregnancy as well as when symptoms occur. We also endeavour to further our understanding of the mechanisms of spontaneous PTB by analyzing polymorphisms in maternal, paternal and fetal genes. Furthermore, gene-gene and gene-environment interactions will be studied. Finally, we want to explore the potential mode of action regarding probiotics and PTB. Method The studies within this project will be performed in multinational collaboration with women from both Sweden and Norway. Maternal plasma, amniotic fluid, and vaginal and cervical fluid will be analyzed by proteomic (Two-dimensional gel electrophoresis, tandem massprectrophotometry, two-dimensional chromatofocusing, reversephase high-performance liquid chromatography, MudPIT analysis, MALDI spectra) and by Luminex technology. Genes will be analyzed with genome wide association (GWA) technique in both single and multiloci models. Since women without symptoms of threatening PTB in early pregnancy as well as women with symptoms later in pregnancy will be studied, we will be able to chart which proteins and genes are important. We are also able to study the effect of probiotics. Significance The significance of this research is obvious as the consequences of PTB can be death or lifelong disability. Biomarkers for, and an increased molecular understanding of spontaneous PTB, will make it possible to find strategies for early detection, early intervention, treatment and prevention. 205

208 The studies will also improve the knowledge of the association between intake of probiotics and different inflammatory conditions during pregnancy, which can affect the prevalence of PTB. In a later stage, the study can also contribute with dietary recommendations during pregnancy. A decrease in prevalence of spontaneous PTB will have a major impact on perinatal health as well as on public socioeconomic health aspects. Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar Kacerovský M, Pliskova L, Bolehovska R, Musilova I, Hornychova H, Tambor V, Jacobsson B. The microbial load with genital mycoplasmas correlates with the degree of histologic chorioamnionitis in preterm PPROM. American Journal of Obstetrics and Gynecology 2011 Sep;205(3):213.e1-7. Myking S, Myhre R, Gjessing HK, Morken NH, Sengpiel V, Williams SM, Ryckman KK, Magnus P, Jacobsson B. Candidate gene analysis of spontaneous preterm delivery: New insights from re-analysis of a case-control study using case-parent triads and control-mother dyads. BMC Med Genet 2011 Dec 30;12(1):174. Brantsæter AL, Myhre R, Haugen M, Myking S, Sengpiel V, Magnus P, Jacobsson B, Meltzer H. Intake of probiotic food and risk of preeclampsia in primiparous women in the Norwegian Mother and Child Cohort study. American Journal of Epidemiology 2011 Oct 1;174(7): Himmelmann K, Ahlin K, Jacobsson B, Cans C, Thorsen P. Risk factors for cerebral palsy in children born at term. Acta Obstetricia et Gynecologica Scandinavica 2011 Oct;90(10): Morken NH, Gunnes N, Magnus P, Jacobsson B. Maternal infection during pregnancy is it a risk factor for spontaneous preterm delivery in a low-risk population from Scandinavia? European Journal of Obstetrics and Gynecology and Reproductive Biology 2011 Dec;159(2): Myhre R, Bransæter AL, Myking S, Gjessing H, Sengpiel V, Meltzer H, Haugen M, Jacobsson B. Intake of probiotic food and risk of spontaneous preterm delivery. American Journal of Clinical Nutrition 2011;93:3-4. Holst RM, Hagberg H, Wennerholm UB, Skogstrand K, Thorsen P, Jacobsson B. Prediction of microbial invasion of the amniotic cavity in women with preterm labour: analysis of multiple proteins in amniotic and cervical fluids. BJOG: An International Journal of Obstetrics & Gynecolgy 2011;118: Kacerovský M, Andrys C, Hornychova H, Pliskova L, Lancz K, Musilova I, Drahosova M, Bolehovska R, Tambor V, Jacobsson B. Amniotic fluid soluble Toll-like receptor 4 in pregnancies complicated by preterm prelabor rupture of the membranes. J Matern Fetal Neonatal Med 2011; Oct 31 [Epub ahead of print]. Paternoster L, Standl M, Chen CM, Ramasamy A, Bønnelykke K, Duijts L, Ferreira MA, Alves AC, Thyssen JP, Albrecht E, Baurecht H, Feenstra B, Sleiman PM, Hysi P, Warrington NM, Curjuric I, Myhre R, Curtin JA, Groen-Blokhuis MM, Kerkhof M, Sääf A, Franke A, Ellinghaus D, Fölster-Holst R, Dermitzakis E, Montgomery SB, Prokisch H, Heim K, Hartikainen AL, Pouta A, Pekkanen J, Blakemore AI, Buxton JL, Kaakinen M, Duffy DL, Madden PA, Heath AC, Montgomery GW, Thompson PJ, Matheson MC, Le Souëf P; Australian Asthma Genetics Consortium (AAGC), Pourcain BS, Smith GD, Henderson J, Kemp JP, Timpson NJ, Deloukas P, Ring SM, Wichmann HE, Müller-Nurasyid M, Novak N, Klopp N, Rodríguez E, McArdle W, Linneberg A, Menné T, Nohr EA, Hofman A, Uitterlinden AG, van Duijn CM, Rivadeneira F, de Jongste JC, van der Valk RJ, Wjst M, Jogi R, Geller F, Boyd HA, Murray JC, Kim C, Mentch F, March M, Mangino M, Spector TD, Bataille V, Pennell CE, Holt PG, Sly P, Tiesler CM, Thiering E, Illig T, Imboden M, Nystad W, Simpson A, Hottenga JJ, Postma D, Koppelman GH, Smit HA, Söderhäll C, Chawes B, Kreiner-Møller E, Bisgaard H, Melén E, Boomsma DI, Custovic A, Jacobsson B, Probst-Hensch NM, Palmer LJ, Glass D, Hakonarson H, Melbye M, Jarvis DL, Jaddoe VW, Gieger C; The Genetics of Overweight Young Adults (GOYA) Consortium, Strachan DP, Martin NG, Jarvelin MR, Heinrich J, Evans DM; the EArly Genetics & Lifecourse Epidemiology (EAGLE) Consortium, Weidinger S. Meta-analysis of genome-wide association studies identifies three new risk loci for atopic dermatitis. Nat Genet 2011; Dec 25 [Epub ahead of print]. 206

209 Pågående doktorandprojekt Kristina Ahlin. Risk factors and biomarkers for Cerebral Palsy. Marian Kacerovský. Biomarkers for intra-amniotic inflammation and infection in pregnant women with pprom. Radjabu Mbukani. Developing fetal growth standards in Rwanda: a study to identify growth restriction during pregnancy. Solveig Myking. Genome Wide Association studies in spontaneous preterm birth. Panagiotis Tsiartas. Luminex analysis of amniotic fluid, vaginal fluid and maternal serum. Pågående postdoc-projekt Teresa Cobo. Prediction model of histological chorioamnionitis and funisitis in preterm prelabor rupture of membranes. Ali Khatibi Esfangani. Risk factors for bad perinatal outcome. Population based studies. Ronny Myhre. Nutrition and spontaneous preterm delivery. Verena Sengpiel. Gene environment interaction and spontaneous preterm delivery. 207

210 Obstetrik Smärta och blodförlust under efterbördsskedet en randomiserad kontrollerad studie Management of the third stage of labor a randomized controlled trial evaluating pain and blood loss Huvudman Elisabeth Jangsten [email protected] Medarbetare Marie Berg * Anna-Lena Hellström ** Ida Lyckestam Lars-Åke Mattsson ** * Huvudhandledare ** Bihandledare Finansiärer FoU Göteborg & Södra Bohuslän Sahlgrenska Universitetssjukhusets Stiftelser Förlossningen efterbördsskede är sista skedet av förlossningen och innefattar moderkakans separation från livmodern. Detta skede kan handläggas på olika sätt. State of the Art rekommenderar injektion med livmodersammandragande läkemedel direkt efter barnets födelse. Syftet med studien är att jämföra utfallet av två olika handläggningar där blodförlust och kvinnors upplevelse av eftervärkar är utfallsvariabler. Studien är upplagd som en enkel blind randomiserad klinisk studie. De två handläggningarna är följande: A) Aktiv handläggning innebär 1) klampning av navelsträngen omedelbart 2) Injektion Syntocinon 10 IE i.v till mamman inom två minuter efter barnets födelse 3) vid sammandragning av livmodern utförs kontrollerad dragning av navelsträngen som är att dra i navelsträngen och samtidigt med en hand trycka över livmodern tills moderkakan kommer ut. B ) Avvaktande handläggning innebär 1) Klampning av navelsträngen omedelbart 2) Injektion NaCl 2 ml i.v. till mamman inom två minuter efter barnets födelse 3) avvakta tecken på att moderkakan lossnat (lösningsblödning och/eller sammandragning) och be mamman att krysta ut moderkakan själv utan att trycka över livmodern. Allt blod efter barnets födelse samlades upp på hygienunderlägg/draglakan som vägdes och registrerades upp till två timmar efter förlossningen. Vid efterskötningen fick mammorna skatta sin upplevelse av eftervärkar med VAS (Visuell Analog Skala) och POM (pain-o-meter) två timmar efter förlossningen samt dagen efter förlossningen. Resultat Insamlingen av data som startade den 6 november 2006 har skett vid SU/Östras normalförlossning och SU/Mölndals normalförlossning. Datainsamlingen avslutades den 29 april 2008 och sammanlagt patienter randomiserades. All data är inmatad i SPSS, de statistiska analyserna är påbörjade och delvis avslutade. Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar Jangsten E, Mattsson L-Å, Lyckestam I, Hellström A-L, Berg M. A comparison of active management and expectant management of the third stage of labour: a Swedish randomised controlled trial. BJOG 2011 Feb;118(3): Jangsten E, Bergh I, Mattsson LÅ, Hellström AL, Berg M. Afterpains: a comparison between active and expectant management of the third stage of labor. Birth 2011 Dec;38(4):

211 Obstetrik Prospektiv studie avseende graviditet hos kvinnor med ärftlig resistens mot aktiverat protein C, heterozygota eller homozygota för faktor V:Q506 mutation Huvudman Ulla Kjellberg Medarbetare Margareta Hellgren * * Handledare Finansiärer Chromogenix AB FoU Västra Götaland Göteborgs Läkaresällskap Stiftelsen Linds Fond Bakgrund Vid graviditet förändras blodets levringsförmåga så att blödningsrisken minskar vid förlossning. Detta innebär dock ökad risk för djup ventrombos och lungemboli. Dessutom kan blodproppar i moderkakan försämra cirkulationen och orsaka tillväxthämning, placentaavlossning och havandeskapsförgiftning. Cirka 10% av den svenska populationen har en medfödd blodproppsbenägenhet beroende på en mutation i genen för koagulationsfaktor V (APCresistens). Vid utredning av kvinnor med blodpropp under graviditet har man funnit att 60% av dessa har APC-resistens. Till gravida kvinnor med tidigare blodpropp ges idag förebyggande behandling. Det är dock okänt hur stor risken är för blodpropp och andra komplikationer vid graviditet hos kvinnor med APC-resistens men utan egen tidigare blodpropp. I dag finns ingen kunskap om de behöver blodproppsförebyggande behandling under graviditet eller speciell övervakning. Förebyggande behandling med t. ex. heparin eller acetylsalicylsyra skulle kunna vara värdefull. En större prospektiv studie skulle vara värdefull. Onormal aktivering av blodets levringsförmåga är sannolikt en varningssignal för att obalans inträtt. För att se om detta inträffar kan man mäta förstadier till fibrinbildning (blodkoagler). Om en onormal aktivering sker hos APC-resistenta kvinnor kan det tyda på behandling kan vara indicerad. Målsättning Att besvara följande frågeställningar: Hur stor är incidensen av ärftlig APCresistens bland kvinnor under graviditet? Hur stor är risken för dessa att insjukna med venös trombos eller lungemboli eller med graviditetskomplikationer såsom havandeskapsförgiftning, tillväxthämning, placentaavlossning mm. Kan man genom att analysera koagulationsmarkörer förutse vilka kvinnor som kommer att få komplikationer? Arbetsplan Åtta tusen gravida kvinnor är screenade. Femhundra med APC-resistens har följts under graviditet och postpartum avseende koagulationsmarkörer. Som kontroller togs kvinnor utan APC-resistens. Uppgifter om graviditetsutfall och komplikationer har hämtats ur MVC- och förlossningsjournaler. Statistisk bearbetning och sammanställning av resultaten kvarstår. Betydelse Andra mindre studier har visat på en ökad risk för komplikationer under graviditet och i puerperiet hos kvinnor med APC-resistens. Dessa komplikationer innebär stor risk för kronisk sjukdom hos både mor och barn. Förutom stort lidande för de drabbade innebär de också stora kostnader för samhället. 209

212 Det skulle därför vara värdefullt att utveckla analysmetoder för att finna de kvinnor som kan vara hjälpta av förebyggande behandling. Vetenskaplig rapport Publicerad originalartikel Lindqvist PG, Bremme K, Hellgren M; Working Group on Hemostatic Disorders (Hem-ARG), Swedish Society of Obstetrics and Gynecology; Nyman M, Ouvrier B, Rödöö U, Björklund U, Polland ML, Thorbert G, Hansson A, Nord E, Fianu-Johansson A, Agnroth AC, Matthiesen L, Kjellberg U, Sundell G, Wegnelius G, Bottinga R, Lindeberg S, Bryngelsson AL, Santakangas P, Falk M, Gunnarsson A. Efficacy of obstetric thromboprophylaxis and long-term risk of recurrence of venous thromboembolism. Acta Obstet Gynecol Scand 2011 Jun;90(6):

213 Obstetrik Utvärdering av MR-undersökning som komplement till ultraljud vid diagnostik av fostermissbildningar Huvudman Lars-Åke Mattsson se Medarbetare Hans Bokström Åke Bowaller Lars-Göran Friberg Eva Malgorzata Dag Prebensen Hanne Ringhöj Eira Stokland Pär-Arne Svensson Lars-Martin Wiklund Finansiärer FoU Västra Götaland Avsikten med ultraljudsundersökningar i andra trimestern har varit att fastställa graviditetslängd och påvisa eventuell flerbörd. Parallellt med ultraljudsteknikens utveckling har man i allt större omfattning granskat fosteranatomin och därmed har man också perinatalt kunnat diagnostisera diverse missbildningar hos fostren. Ultraljudsdiagnostiken har dock en del begränsningar och man har med MR-undersökning i vissa fall kunnat driva diagnostiken längre. I denna studie görs en kompletterande fosterundersökning med MR när ultraljudsundersökningen diagnostiserat eller gett misstanke om fostermissbildning. Patientmaterialen rekryteras från Kärnsjukhuset i Skövde, NU-sjukvården och KK Sahlgrenska Universitetssjukhuset/Östra. Syfte Syftet med studien är: 1. Att göra en systematisk jämförelse av tillförlitligheten vid diagnostik av fostermissbildningar med ultraljud och MR. 2. Att utvärdera om kompletterande MR-undersökning förändrar handläggningen av fortsatt graviditet och förlossning. 3. Att utvärdera om planering av omhändertagandet av nyfödda barn påverkas. Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar Jangsten E, Mattsson LÅ, Lyckestam I, Hellström AL, Berg M. A comparison of active management and expectant management of the third stage of labour: a Swedish randomised controlled trial. BJOG 2011 Feb;118(3): Jangsten E, Bergh I, Mattsson LÅ, Hellström AL, Berg M. Afterpains: a comparison between active and expectant management of the third stage of labor. Birth 2011 Dec;38(4):

214 Obstetrik Kliniska, epidemiologiska och genetiska studier över faktorer som inverkar på kvinnlig reproduktiv hälsa Clinical, epidemiological and genetic studies of factors influencing female reproductive health Huvudman Ian Milsom Medarbetare Maud Ankardal Febe Blohm Gudrun Broberg * Agneta Ellström Maria Gyhagen * Helena Hognerth Britta Lindblom * Ingela Lindh Ulf GH Malmsten * Ulla Molander Katja Stenström-Bohlin * Björn Strander Anna-Lena Wennberg * Doktorand Finansiärer ALF FoU Västra Götaland Göteborgs Läkaresällskap Handlanden Hjalmar Svenssons Forskningsfond National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (NIDDK), USA 1 National Institutes of Health (NIH), USA 2 Svenska Läkaresällskapet Urininkontinens (UI) och andra urinvägssymptom, oönskade graviditeter och missfall, sexuellt överförda infektioner (STI), t.ex. humant papillomavirus (HPV), som kan ge upphov till cervixcancer, är exempel på vanliga tillstånd som utgör ett allvarligt medicinskt och socialt handikapp för den drabbade och förorsakar samhället stora kostnader. I prospektiva longitudinella studier, studeras preventivmedelsanvändning som direkt berör risken för oönskade graviditeter, förekomsten av och de etiologiska mekanismer bakom UI och andra urinvägssymptom, STI inklusive HPV, och cytologatypier samt cervixcancer. Betydelsen av riskfaktorer för uppkomsten av UI och prolaps senare i livet studeras och i en nationell tvillingkohortstudie studeras den relativa betydelsen av genetiska och förvärvade faktorer för uppkomsten av UI och andra urinvägssymptom. Studierna har tillfört värdefull information beträffande förändringar i preventivmedelsval och dess följder för individen och samhället samt lett till nya uppgifter om etiologin, förekomsten och behandling av UI, överaktiv blåsa och andra urinvägssymptom. Studierna avseende handläggning av missfall har lett till ändrade sjukvårdsrutiner som innebär en enklare behandling för patienten och lägre kostnader för sjukvården. Studierna över förekomsten av HPV i cervix och cervixatypier har haft betydelse för en bättre förståelse av utvecklingen av cervixcancer och har ändrat rutiner avseende cytologprovskontroll. Summary Urinary incontinence (UI) and other urinary tract symptoms, unplanned pregnancies and miscarriage, sexually transmitted infections (STI), e.g. human papilloma virus (HPV), which can cause cervix cancer, are all examples of common conditions which negatively influence the health of the individual and reduce quality of life and working capacity and incur an enormous economic burden on society. We have utilised epidemiological techniques to study factors influencing female reproductive health. In subgroups of women we have performed relevant clinical studies on: (a) the etiological mechanisms and treatment of UI, clinical miscarriage, cervix atypies and cervix cancer and (b) new methods of contraception and their effects on female reproductive health such as reduced menstrual bleeding and dysmenorrhea. In particular our studies on the epidemiology and management of female UI and other urinary tract symptoms such as overactive bladder have provided valuable information for the planning of future health care resources in the management of these common and economically important health problems. Our longitudinal population studies of young women started in the 1980 s have provided unique information on contraceptive use and its consequences. 212

215 New methods of treatment and management of clinical miscarriage, cervical dysplasia and cervix cancer, dysmenorrhea and menorraghia have been developed and evaluated. Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar Coyne KS, Cash B, Kopp Z, Gelhorn H, Milsom I, Berriman S, Vats V, Khullar V. The prevalence of chronic constipation and faecal incontinence among men and women with symptoms of overactive bladder. BJU Int 2011 Jan;107(2): Altman D, Lundholm C, Milsom I, Peeker R, Fall M, Iliadou AN, Pedersen NL The Genetic and Environmental Contribution to the Occurrence of Bladder Pain Syndrome: An Empirical Approach in a Nationwide Population Sample. Eur Urol Feb;59(2): Linnér L, Schiöler H, Samuelsson E, Milsom I, Nilsson F. Low persistence of anticholinergic drug use in Sweden. Eur J Clin Pharmacol 2011 May;67(5): Coyne KS, Sexton CC, Vats V, Thompson C, Kopp ZS, Milsom I. National community prevalence of overactive bladder in the United States stratified by sex and age. Urology 2011 May;77(5): Wennberg AL, Altman D, Lundholm C, Klint A, Iliadou A, Peeker R, Fall M, Pedersen NL, Milsom I. Genetic influences are important for most but not all lower urinary tract symptoms: a population-based survey in a cohort of adult Swedish twins. Eur Urol 2011 Jun;59(6): Tettamanti G, Nyman-Iliadou A, Pedersen NL, Bellocco R, Milsom I, Altman D. Influence of smoking, coffee, and tea consumption on bladder pain syndrome in female twins. Urology 2011 Jun;77(6): Coyne KS, Sexton CC, Thompson C, Kopp ZS, Milsom I, Kaplan SA. The impact of OAB on sexual health in men and women: results from EpiLUTS. J Sex Med 2011 Jun;8(6): Lindh I, Ellström A, Milsom I. The long-term influence of combined oral contraceptives on body weight. Hum Reprod 2011 Jul;26(7): Irwin DE, Kopp ZS, Agatep B, Milsom I, Abrams P. Worldwide prevalence estimates of lower urinary tract symptoms, overactive bladder, urinary incontinence and bladder outlet obstruction. BJU Int 2011 Oct;108(7): Coyne KS, Sexton CC, Kopp ZS, Ebel-Bitoun C, Milsom I, Chapple C. The impact of overactive bladder on mental health, work productivity and health-related quality of life in the UK and Sweden: results from EpiLUTS. BJU Int 2011 Nov;108(9): Nilsson FO, Linnér L, Samuelsson E, Milsom I. Cost-effectiveness analysis of newer anticholinergic drugs for urinary incontinence vs oxybutynin and no treatment using data on persistence from the Swedish prescribed drug registry. BJU Int 2011; Nov 17 [Epub ahead of print]. Bokkapitel Odlind V, Milsom I. Antikonception och aborter. Läkemedelsboken 2011/2012. Apoteket AB. s Doktorsavhandling Ingela Lindh. Factors influencing womens choice of contraception. Göteborgs universitet Pågående doktorandprojekt Huvudhandledare Gudrun Broberg. Metoder för att öka deltagandet i den gynekologiska cellprovskontrollen och förebygga cervixcancer. Maria Gyhagen. Riskfaktorer under graviditet och förlossning för utvecklande av bäckenbottendysfunktion 20 år senare. Britta Lindblom. Kartläggning av underlivsproblem efter förlossningen. Ulf GH Malmsten. Epidemiologisk och klinisk studie over urininkontinens och urogenitala problem hos män. Katja Stenström-Bohlin. Missfall epidemiologi, klinisk handläggning, framtida fertilitert och immunologi. 213

216 Obstetrik Accelererad fostertillväxt hos gravida kvinnor med övervikt/fetma: Underliggande molekylära mekanismer Molecular mechanisms underlying fetal overgrowth in pregnant women with overweight/obesity Huvudman Margareta Wennergren Medarbetare Martin Gellerstedt Nina Jansson Thomas Jansson Anna Nilsfelt Theresa L Powell Sara Roos Lena Rossander-Hultén Finansiärer ALF Barn till mödrar med övervikt/fetma har ofta en ökad födelsevikt, vilket är förenat med förlossningsskador och en ökad risk att utveckla metabolt syndrom senare i livet. Orsakerna bakom den ökade fostertillväxten i dessa graviditeter är dock okända. Förändringar i placentans kapacitet att transportera näringsämnen till fostret anses kunna bidra till avvikande fostertillväxt. Den centrala hypotesen är att övernutrition och övervikt/fetma resulterar i en förändrad maternell metabolism vilket ökar aktiviteten och uttrycket av placentans näringstransportörer via placentans mtor signaleringskaskad och epigenetisk reglering samt att flickor och pojkar skiljer med avseende på placentans svar på maternell övervikt/fetma. En kohort omfattande 120 kvinnor med BMI från 18.5 till 40 rekryteras i tidig graviditet, dieten analyseras i detalj och plasma nivåer av hormoner, cytokiner och adiponektin mäts. Placentavävnad omhändertas efter förlossningen. Metoder som kommer att användas inkluderar realtids PCR, Western blot, aktivitetsmätningar, bisulfit-sekvensering och kromatin-immunoprecipitering.. Denna forskning kommer (1) att identifiera molekylära mekanismer i placentan genom vilka maternell övervikt/fetma påverkar placentatransport och fostertillväxt, och kan (2) resultera i utvecklingen av nya behandlingsmetoder i syfte att minska risken för ökad fostertillväxt i graviditeter komplicerade av maternell övervikt/fetma. Summary The baby of the overweight/obese woman is often large at birth, which is associated with traumatic birth injuries and an increased risk to develop the metabolic syndrome in childhood. There is now a body of evidence to suggest that changes in placental nutrient transporter activity directly contribute to altered fetal growth. However, the mechanisms underlying fetal overgrowth in maternal obesity are unknown. The central hypothesis is that over-nutrition and increased adiposity results in a perturbed maternal metabolism, which increases the activity and expression of key placental nutrient transporters via the placental mtor signaling pathway and by epigenetic regulation and that the female and male placentas respond differently to maternal obesity. A cohort of 120 women with a BMI ranging from 18.5 to 40 will be recruited in early pregnancy. Dietary intake and levels of hormones, cytokines and adiponectin in maternal blood will be measured. At delivery, placental tissue will be collected. Methodological approaches will include real time PCR, Western blot, activity measurements, bisulfite genomic sequencing DNA analysis and chromatin immunoprecipitation assay. 214

217 This research will (1) identify molecular mechanisms in the placenta by which maternal obesity is linked to placental nutrient transport and fetal overgrowth, and (2) could result in the development of novel intervention strategies to decrease the incidence of fetal overgrowth in pregnancies of overweight and obese women. Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar Lager S, Jansson N, Olsson AL, Wennergren M, Jansson T, Powell TL. Effect of IL-6 and TNF-α on fatty acid uptake in cultured human primary trophoblast cells. Placenta 2011 Feb;32(2): Sparud-Lundin C, Wennergren M, Elfvin A, Berg M. Breastfeeding in women with type 1 diabetes: exploration of predictive factors. Diabetes Care 2011 Feb;34(2):

218 Medarbetare Abbas, Aamer (13) Abrahamsson, Jonas (13) Abrahamsson, Katarina (13) Abrahamsson, Kate (117, 121, 126, 127) Adlerberth, Ia (44) Adolfsson, Annsofi (194) Adolfsson, Peter (16) Ahlin, Kristina (204) Akhi, Shamima (189) Albertsson-WIkland, Kerstin (16, 84) Albin, Anna-Karin (16) Ali, Mohamed (64) Al-Jassim, Fatma (180) Allahyari, Pari (91) Allvin, Kerstin (27, 98) Alm, Bernt (12, 64, 71) Almqvist, Erik (187) Almström, Elisabeth (187) Amundson, Emily (187) Anckarsäter, Henrik (161) Ander, Ann (176) Andersson, Björn (16) Andersson, Bengt (13, 44) Andersson, Eva M (105) Andersson, Susann (98, 105) Andersson Grönlund, Marita (98, 105, 27) Andersson Gäre, Boel (33) Ankarberg-Lindgren, Carina (16) Ankardal, Maud (212) Aring, Eva (98) Arkel, Rikard (60) Arnell-VuMinh, Magdalena (117) Ascher, Henry (60) Askljung, Berit (135) Attvall, Stig (36) Axberg, Ulf (148) Axelsen, Mette (68) Axelsson, Tobias (44) Baburarmani, Ana (199) Bachelard, Marc (127) Backteman, Torsten (121) Bager, Börje (143) Baghaei, Fariba (88) Barrenäs, Fredrik (20) Barrenäs, Marie-Louise (16, 187) Bartik, Zsuzsa (127) Beckung, Eva (143, 158, 170) Benson, Mikael (20) Berg, Marie (194, 208) Berg, Stefan (22, 33) Bergdahl, Cornelia (189) Berggren, Håkan (75, 84) Bergh, Christina (185) Berghammer, Malin (76) Berglund, Lisa (156) Bergman, Jennie (84) Bergman, Patrick (55) Bergquist, Henrik (124) Berntsson, Lillemor (33) Berntsson, Agneta (147) Bertilsson, Lennart (33) Billstedt, Eva (132, 152, 161) Björk-Eriksson, Thomas (24) Björkman, Tommy (161) Björnsson, Sigge (127) Blad, Sofia (103) Blohm, Febe (212) Blomgren, Klas (BK, 129) Blomqvist, Annika (135) Blomqvist, Lennart (202) Blomstrand, Malin (24) Bokemark, Tomas (113) Bokström, Hans (211) Bona, Elsa (113) Borg, Helena (120, 127) Bowaller, Åke (211) Braathen, Gunnar (58, 69, 135) Brandström, Per (42) Bratt, Ewa-Lena (11, 79, 91) Bremme, Katarina (202) Broberg, Anders (137, 138) Broberg, Gudrun (212) Broberg Olsson, Malin (176) Broeren, Jurgen (129) Bruhn, Sören (20) Brune, Mats (180) Bry, Kristina (64, 100) Bryman, Inger (187) Brynjarsson, Hrolfur (108) Brännström, Mats (189,192) Buchholz, Margret (176) Bullarbo, Maria (204) Bågenholm, Ralph (46, 102) Bäckhed, Fredrik (27) Bäckström, Erica (100) Böhmer, Jens (158) Carlsson, Annelie (36) Carlsson, Arvid (138) Carlsson, Göran (12, 158) Carlsson, Maria L (138) Carlsson, Ylva (11, 199) Carlsson Nystrand, Malin (158) Carlstrand, Anna (173) Cederlund, Mats (132) Chaplin, John (16, 36, 52) Chavali, Sreenivas (20) Cavigelli Brunner, Anna (79) Chen, Yun (64) 216

219 Medarbetare Christoffersson, Anders (135) Claesson, Britt (173, 176) Cobo, Teresa (204) Coelho, Marta (158) Coin, Lachlan (20) Collen, Anna-Clara (202) Dahlgren, Eva (189, 192) Dahlgren, Jovanna (27, 55, 58, 64, 69, 98,161) Dahlström, Annica (91) Dahm-Kähler, Pernilla (189) Dangardt, Frida (64) Dangel, Joanna (79) Danielsson, Susanna (132, 158) Danne, Thomas (36) Darin, Niklas (98, 156) Daubeney, Piers (84) Decker, Ralph (27) Dellborg, Mikael (76) de Wahl-Granelli, Anne (91) Diaz-Garcia, Cesar (189) Dotevall, Hans (124) Doumanis, Eleni (64) Doz, Francois (49) Ehnberg, Siv (103) Eiben, Gabriele (55) Einarsson, Snorri (185) Ek, Torben (13) Ekelund, Ulf (68) Ekerljung, Linda (71) Ekerstad, Eva (187) Ekholm, Sven (138) Eklöf, Mats (36) Ekman, Inger (76) Ekman-Joelsson, Britt-Marie (79, 84) Ekman-Ordeberg, Gunvor (202) Ekström, Anne-Berit (142, 156) Ekwall, Olov (31, 46) Elf, Mikael (161) Eliasson, Björn (36) Ellström, Agneta (212) El-Mansoury, Mostafa (187) Emanuelson, Ingrid (24, 129) Engelbrektsson, Johan (13) Englund-Ögge, Linda (204) Engström, Eva (105, 112) Enskog, Anders (189) Enskär, Karin (184) Erdes, Laslo (71) Eriksson, Anders (124) Eriksson, Bo (44) Eriksson, Britt-Marie (142) Eriksson, Elias (138) Eriksson, Susanne (64) Faldum, Andreas (49) 217 Falkenberg, Cecilia (91) Fasth, Anders (13, 22, 33, 36, 58, 68) Ferm, Ulrika (175, 176) Flisberg, Anders (11, 102, 110) Fors, Hans (16) Forsander, Gun (36-egen, 68) Forsell, Christer (55) Forsell-Aronsson, Eva (138) Francis, Jynfiaf (194) Franzén, Karin (195) Franzén, Lena (121) Friberg, Lars-Göran (211, 126, 124) Friberg, Peter (55, 64, 91) Friman, Vanda (22, 33, 47, 58) Fritz, Tomas (204) Gabbi, Chiara (64) Gabrielsson, Britt (64) Gabrielsson, Jane (161) Gail, Gita (60) Gao, Jingfang (197) Gardiner, Helena (79) Garemo, Malin (64) Gatzinsky, Vladimir (127, 126, 124) Gejervall, Ann-Louise (185) Gelander, Lars (16) Gellerstedt, Martin (214) Gillberg, Carina (152, 161) Gillberg, Christopher (132, 138, 161) Gilljam, Thomas (91) Goksör, Emma (11, 71) Gosman-Hedström, Gunilla (150) Grandér, Rita (24) Granqvist, Pehr (138) Gronowitz, Eva (27, 55) Groth, Klaus (189) Gudjónsdóttir, Audur (60) Gudmundsdóttir, Judith (31) Gull, Berit (195) Gund, Anna (100) Gunnarsson, Jonas (192) Gustafsson, Göran (49) Gustafsson, Per (50, 71, 180, 124) Gyhagen, Maria (212) Göthberg, Gunnar (126, 124) Göthberg, Sylvia (182) Hafström, Maria (103) Hafström, Ola (100, 108) Hagberg, Bibbi (161) Hagberg, Henrik (199) Hagman, Anna (187, 202) Hakenäs-Plate, Louise (161) Hallberg, Ulrika (54) Hallböök, Tove (158) Hallhagen, Stefan (91) Hallman, Marie (36)

220 Medarbetare Hallqvist, Carina (184) Han, Wei (24) Hanséus, Katarina (79, 84) Hanson, Angela (182) Hanson, Charles (187) Hanson, Lars-Åke (44) Hansson, Lars (161) Hansson, Sverker (42, 47, 69, 127) Hanås, Ragnar (52) Hartelius, Lena (175) Hellgren, Gunnel (16, 105) Hellgren, Margareta (202, 209) Hellspong, Sara (176) Hellström, Ann (98, 105, 112, 113) Hellström, Anna-Lena (194, 208) Hellström, Mats (189) Hentz, Elisabet (100) Herlenius, Gustaf (47) Hermansen Grunewaldt, Kristine (103) Hermansson, Martina (24) Hesselmar, Bill (12, 44) Hicke-Roberts, Anna (44) Higgins, Thomas (88) Himmelmann, Kate (44, 135, 158, 184) Hjalmarson, Ola (46, 108, 143) Hochberg, Ze ev (16) Hogmalm, Anna (100) Hognerth, Helena (212) Hogström, Lars (187, 194, 195) Holmdahl, Gundela (117, 120, 127) Holmgren, Daniel (84, 142) Holmström, Britta (13) Holst, Rose-Marie (199) Holter, Herborg (185) Hovig, Eivind (20) Hultmann, Ole (137) Hård, Anna-Lena (105, 113) Hök Wikstrand, Margareta (105) Iloson, Carina (195) Inganäs, Leif (112, 115, 84) Isacson, Jerker (13) Isgaard, Jörgen (84) Ivarsson, Sten (36) Ivarsson, Tord (138) Jacobsson, Bo (79, 204) Jacobsson, Stefan (13) Jangsten, Elisabeth (208) Janson, Per-Olof (187, 194) Jansson, Nina (214) Jansson, Thomas (214) Javidgonbadi, Davood (91) Jennische, Eva (126) Jeppsson, Anders (88, 202) Jodal, Ulf (42, 117, 127) 218 Johannesson, Liza (189) Johansson, Annika (143) Johansson, Gunilla (184) Johansson, Maria (132, 161) Johansson, Marianne (194) Johansson, Urban (143) Johnson, Per (36) Jonsson, Olof (117) Josefsson, Mats (13) Järlestedt, Katarina (199) Jögi, Peeter (84) Jönsson, Lars M (138) Jönsson, Linus (124, 126) Jönsson, Radi (115) Kacerovský, Marian (204) Kadesjö, Björn (103, 132, 161) Kahnberg, Annika (185) Kalm, Marie (24) Kanduri, Kartiek (20) Karlsson, Anna (33) Karlsson, Ann-Katrine (27, 98) Karlsson, Jan (76) Karlsson, Lars (24) Karlsson, Louise (161) Karlsson, Niklas (24) Karlsson, Ove (202) Khalid, Younis (180) Khatibi Esfangani, Ali (204) Kilbrant, Sophie (69) Kjellberg, Britt-Marie (55) Kjellberg, Ulla (202, 209) Kjellmer, Ingemar (102, 103, 110) Kjölhede, Preben (192) Klajcic, Marizela (84) Kleiberg, Anne (84) Klingberg, Gunilla (58) Klinte, Ingemar (195) Kofrun, Jiri (112) Kokinsky, Eva (184) Koning, Gabriella (199) Kopp, Svenny (132) Korsoski, Ingrid (138) Kortmann, Rolf-Dieter (49) Kraemer, Maria (98) Kristensson, Joana (176) Kristjánsdóttir, Björg (197) Kristjánsdóttir, Ragnhildur (158) Kristjánsson, Sigurdur (71) Kristoffersen, Laila (103) Kriström, Berit (16, 84) Kroksmark, Anna-Karin (69, 142, 156) Krumlinde-Sundholm, Lena (150) Kufron, Jiri (115) Kuhn, Georg (24) Kullberg-Lindh, Carola (47, 60)

221 Medarbetare Kälebo, Peter (202) Källén, Karin (185) Kärrberg, Cecilia (189) Lagerkvist, Anna-Lena (84, 143, 158) Lagerstrand, Kerstin (42) Landgren, Magnus (58, 98) Landin-Wilhelmsen, Kerstin (187, 192) Langston, Michael (20) Lannering, Birgitta (24, 49, 129) Larsson, Christer (135) Larsson, Lars E (182) Larsson, Per-Göran (204) Larsson, Staffan (36) Larsson, Yvonne (55) Laurell, Louise (11, 33) Lernmark, Åke (36) Levan, Kristina (197) Liljeqvist, Jan-Åke (115) Lind, Anna-Karin (189) Lindberg, Erika (44) Lindgren, Susanne (31) Lindahl, Magnus (195) Lindahl Norberg, Annika (129) Lindblad, Anders (50, 64, 180) Lindblad, Bengt (36, 52) Lindblom, Britta (212) Lindborg, Lena (185) Lindeblad-Bergstrand, Gerda (142) Lindecrantz, Kaj (102, 110) Lindehall, Birgitta (117) Lindén Gebäck, Karin (42) Lindh, Agne (52) Lindh, Ingela (11, 212) Lindh, Karin (135) Lindh, Magnus (47) Lindholm, Elisabeth (64) Lindquist. Katarina (36) Lindquist, Barbro (158) Lindqvist, Pelle (202) Lissner, Lauren (16, 55) Ljungberg, Maria (138) Ludvigsson, Johnny (36) Lundberg, Bertil (161) Lundberg, Stefan (138) Lundblad, Barbro (36) Lundbäck, Bo (71) Lundin, Kersti (185) Lundqvist-Persson, Cristina (64) Lyckestam, Ida (208) Löfgren, Nils (102, 110) Löfqvist, Chatarina (105, 112) Lötvall, Jan (71) Lövhede, Johan (110) Magnusson, Per (69) Malgorzata, Eva (211) 219 Malmquist, Marianne (60) Malmsten, Ulf GH (212) Manheim, Karin (202) Mannerås-Holm, Louise (12) Maqbool, Asim (64) Marcickiewicz, Janusz (189, 197) Marcus, Claude (36) Márky, Ildikó (54) Massiminio, Maura (49) Matsson, Erik (13) Mattsson, Lars-Åke (208, 211) Mbukani, Radjabu (204) Melin, Karin (138) Mellander, Lotta (13) Mellander, Mats (79) Mellgren, Karin (13, 33, 47, 180) Mellström, Dan (64) Merhyar, Matin (197) Milenkovic, Milan (11, 189) Miller, Marilyn (161) Milsom, Ian (212) Miniscalco, Carmela (147, 155, 161) Molander, Ulla (212) Mosseri, Veronique (49) Munthe, Christian (36) Murphy, Joan (175) Myhre, Ronny (204) Myking, Solveig (204) Mårild, Staffan (27, 55, 69) Mårtensson, Åsa (142) Möllborg, Per (71) Möller, Anders (117) Mölne, Johan (189) Nannmark, Ulf (126) Navajas, Aurora (49) Naylor, Andrew (24) Neth, Ewa (54) Nevonen, Lauri (148) Nicolajsen, Tom (60) Niklasson, Aimon (16, 105, 112) Niklasson, Lena (132, 161) Nilsfelt, Anna (214) Nilsson, Boris (79, 91) Nilsson, Gill (158) Nilsson, Jenny (55) Nilsson, Josefin (98) Nilsson, Kerstin (195) Nilsson, Krister (88, 182) Nilsson, Lars (189) Nilsson, Margareta (138) Nilsson, Stefan R (176, 184) Nohlin, Anna-Klara (84) Norén, Håkan (103, 199) Norjavaara, Ensio (16, 27) Norvenius, Gunnar (71)

222 Medarbetare Nydén, Agneta (132, 161) Nygren, Anders (16, 84) Nyström-Eek, Meta (135, 158) Ohlsson, Ann-Christine (187) Olang, Beheshteh (64) Olausson, Michael (47, 189) Olausson, Torbjörn (13) Olbers, Torsten (27) Olsson, Ingrid (44, 158) Olsson, Kristina (135) Olsson, Maria (173) Óskarsdóttir, Sólveig (31, 33, 58) Osman, Ahmed (24) Otterlind, Lena (195) Oxholm, Marianne (187) Padyukov, Leonid (44) Palle, Nanna (147) Palme-Killander, Charlotte (64) Palmérus, Kerstin (54) Pálsdóttir, Vilborg (11, 64) Park, Hanna (185) Paulson-Karlsson, Gunilla (148) Pedicini, Marco (20) Peng, Yongmei (64) Peny-Dahlstrand, Marie (11, 150) Persson, Christina (147) Persson, Elisabet (115) Persson, Eva-Karin (158) Persson, Marika (129) Pettersson, Cecilia (69) Pettersson, Rolf (71) Pfeiffer-Mosesson, Carola (16) Pietsch, Torsten (49) Pinkava, Mirka (13) Pizer, Barry (49) Polte, Christina (84) Pong, Joanna (199) Powell, Theresa L (214) Prebensen, Dag (211) Preda, Iulian (42) Påhlman, Magnus (135, 158) Pålsson, Mathias (197) Racho, Randa (189) Raffa, Lina (98) Redfors, Staffan (44) Regber, Susann (55) Rehn, Eva (103) Reims, Annika (46) Renman, Cecilia (103) Renning, Ann-Christine (184) Rex, Kerstin (103, 115) Ribbelin, Susanne (138) Richter, Johan (33) Ringhöj, Hanne (211) Ritzén, Catherine (129) Robinson, Johan (103) Robinson, Paul D (50) Romlin, Birgitta (88, 182) Ronge, Eric (13, 22) Roos, Sara (214) Rosén, Karl Gustaf (103) Rossander-Hultén, Lena (214) Roswall, Josefine (27) Roughton, Karolina (24) Rudin, Anna (44) Rupröder, Rebecca (22) Rutkowski, Stefan (49) Ryberg, Carmen (84) Rydenhag, Bertil (129) Rygg, Marite (103) Rythén, Marianne (105) Rådberg, Thomas (189) Råstam Bergström, Maria (152, 161) Saalman, Robert (44, 47, 60) Sabel, Karl-Göran (64) Sabel, Magnus (24, 129) Sahlqvist, Anna-Stina (31) Sand, Peter (36, 84) Sandberg, Eva (155) Sandberg, Kenneth (108, 115) Sandstedt, Eva (33) Sandstedt, Kerstin (20) Saury, Jean-Michel (129) Sazonova, Antonia (185) Schmidt, Johanna (11, 189, 192) Schmidt, Klaus (79) Schmidt, Susanne (60) Schwarz, Anneli (176) Seale, Anna (84) Segerdahl, Niklas (84) Sengpiel, Verena (204) Seyedi Honarvar, Antovan K (98) Sidenvall, Birgitta (184) Sigurdsson, Jón Reynir (105) Sigurs, Nele (180) Sillén, Ulla (117, 120, 126, 124, 127) Simrén, Yvonne (42) Sixt, Rune (42) Sjöberg, Agneta (16) Sjögreen, Lotta (142, 156) Sjölund, Anette (129) Sjöqvist, Bengt-Arne (100) Sjöström, Sofia (127) Skogberg, Gabriel (31) Smith, Pete (199) Smith-Knutsson, Eva (187, 197) Sofou, Kalliopi (156) Sonesson, Sven Erik (79) 220

223 Medarbetare Song, Jan (194) Sporrong, Tommy (202) Stallings, Virginia (64) Starck, Göran (138) Steffenburg, Suzanne (132) Sten, Gunilla (143) Stenmarker, Margaretha (54) Stenström-Bohlin, Katja (212) Sterky, Ulrica (156) Stigson, Lennart (69, 103) Stjerndahl, Jan-Henrik (197) Stokland, Eira (42, 211) Strandell, Annika (185, 195, 202) Strander, Björn (212) Strandvik, Birgitta (64) Stridh, Marie-Louise (142) Strömberg, Bo (129) Strömberg, Mårten (199) Strömland, Kerstin (161) Strömvall-Larsson, Eva (79, 91) Støen, Ragnhild (103) Sundberg, Frida (68) Sundell, Niklas (13) Sundfeldt, Karin (197) Sunnegårdh, Jan (75, 84) Svedberg, Katarina (117) Svedin, Pernilla (199) Svedlund, Anna (69) Svensson, Pär-Arne (42, 211) Swerkersson, Svante (42) Swolin-Eide, Diana (12, 27, 69, 156) Synnergren, Mats (75, 84, 88) Sävman, Karin (105, 113, 199) Söderberg, Björn (84, 91) Söderpalm, Ann-Charlott (69, 156) Sönnichsen, Birte (20) Sörbo, Ann (129) Telemo, Esbjörn (31) Tessin, Ingemar (103, 115) Thengilsdóttir, Hrefna (71) Thorarinsdóttir, Brynja (156) Thordstein, Magnus (102, 110) Thorell, Anna (113) Thorodssen, Asgeir (189) Thunberg, Gunilla (176) Thurin-Kjellberg, Ann (185) Tollig, Henrik (52) Torkzad, Michael (202) Torle, Mårten (187) Tranberg, Johan (117) Tsiartas, Panagiotis (204) Tubić, Bojan (69) Tulinius, Már (69, 98, 142, 156) Tulzer, Gerald (79) Törner, Marianna (36) 221 Törnhage, Carl-Johan (176) Uc, Aliye (64) Ullstadius, Eva (161) Uustal-Fornell, Eva (192) Uvebrant, Paul (135, 143, 158) Valdimarsson, Sindri (42) van t Hooft, Ingrid (129) Vickhoff, Isa (138) Viggedal, Gerd (103, 158) Wallin, Ann (189) Wang, Hui (20) Wang, Xiaoyang (199) Weijdegård, Birgitta (197) Wekell, Per (22, 33) Wennberg, Anna-Lena (212) Wennergren, Göran (71, 180, 124) Wennergren, Margareta (214) Wennerholm, Ulla-Britt (185, 187, 199) Wentz, Elisabet (27, 161) Westerberg, Barbro (69) Westphal, Otto (27) Wetterstrand-Enelund, Anna-Carin (44) Wickman-Tordby, Anna (64) Wide Boman, Ulla (187) Wigert, Helena (36) Wigren, Helena (100) Wiklund, Lars-Martin (211) Wikström, Ewa (36) Wilmar, Philip (44) Winberg, Helena (182) Witters, Peter (64) Wold, Agnes (44) Wramner, Nils (52) Wranning, Caiza (189) Wåhlander, Håkan (79, 88) Xie, Ciuciu (24) Yngve, Agneta (64) Zakerish, Farnosh (189) Zanni, Giulia (24) Zhou, Kai (24) Zhu, Changlian (24, 199) Zhu, Yihong (197) Åberg, Nils (44, 71) Åhlander, Ann-Christine (69, 129, 150) Åmark, Mainor (71) Öhman, Anna (170) Öhman, Annika (79) Örtenwall, Per (121) Örtqvist, Eva (36) Österbrand, Martin (16) Östman-Smith, Ingegerd (91)

224 Finansiärer Action Medical Research, UK (199) Adlerbert forskningsfond (103) AFA Försäkring FoU (31) ALF (13, 16, 20, 24, 27, 31, 33, 42, 55, 60, 65, 71, 85, 91, 98, 100, 102, 105, 108, 110, 117, 120, 121, 124, 127, 132, 138, 143, 152, 156, 159, 162, 180, 182, 185, 188, 189, 197, 199, 204, 212, 214) Alice Swenzons Stiftelse (121) Allmänna Arvsfonden (173, 176) Allmänna Barnhuset (137) AnnMari & Per Ahlqvist Stiftelse (31, 98, 103, 135) Astma-Allergiförbundet (44) Erica Lederhausens Stiftelse (65) Executive Agency for Health and Consumers/EU (37) Forskningsrådet för Arbetsliv & Socialvetenskap (FAS) (55, 188) FoU Göteborg & Södra Bohuslän (150, 194, 204, 208, 155) FoU Västra Götaland/Handikappkommittén (150, 176) Frimurare-Barnhusdirektionen (20, 24, 27, 42, 47, 100, 127, 129, 162, 199) Föreningen De Blindas Vänner (98, 105) Föreningen Margarethahemmet (159) Goschinskys Stiftelse (138) Gunvor & Josef Anérs Stiftelse (159) Göteborgs Läkaresällskap (27, 31, 47, 69, 98, 105, 113, 124, 182, 185, 188, 189, 192, 197, 202, 209, 212) Handlanden Hjalmar Svenssons Forskningsfond (185, 189, 192, 194, 212) Herbert & Karin Jacobssons Forskningsfond (194) Hjärnfonden (199) Hjärt-Lungfonden (75, 79, 88, 100, 108, 188) Hjärtebarnsfonden (76, 85) IngaBritt & Arne Lundbergs Forskningsstiftelse (31) Inger Hultmans Fond (37, 68) Barncancerfonden (13, 24, 47, 49, 54, 129) Jane & Dan Olssons Stiftelse för Vetenskapliga Ändamål (189, 204) Barndiabetesfonden (37, 52, 68) Bayer AB (202) Jerringfonden (85) Brottsoffermyndigheten (137) Jubileumsklinikens Cancerfond (24, 197) Cancerfonden (24, 197) Kristina Stenborgs Stiftelse (126) Cancer- & Trafikskadades Riksförbund (121, Kungliga Vetenskaps- & Vitterhetssamhället 184) i Göteborg (65) Chromogenix AB (209) Leducq Foundation, USA (199) Cronqvists stiftelse (98) Linnéa & Josef Carlssons Stiftelse (135, 159, 204) CSL Behring (202) Magnus Bergvalls Stiftelse (65) Diabetesfonden (68) Majblommans Riksförbund (55, 76, 137, 143, Drottning Silvias barn- & ungdomssjukhus 176, 184) Forskningsfond (68, 69, 76, 85, 117, 124, 137, 143, 159, 184) Mary von Sydows Stiftelse (27, 55) Ebba Danelius Stiftelse (184) Medical Research Council, UK (199) Elin & Carl Linders Fond (126) Märta & Gustav Ågrens Stiftelse (129, 176) Elisabeth & Alfred Ahlqvist Stiftelse (159) Mölnlycke Healthcare (184) Elsa & Gustav Lindhs Fond (202) National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (NIDDK), USA (212) National Institutes of Health (NIH), USA (162, 189, 212) Network for Neuroblastoma and CNS EU, Ramavtal 6 (55) Tumor Research in Children (NBCNS) (129) European Calcified Tissue Society (33) Norrbacka Eugeniastiftelsen (33, 117, 135, Europeiska Kommissionen (199) 150, 159) Europeiska Kommissionen: FP6 & FP7 (20) Norska Forskningsrådet (204) Eva & Oscar Ahréns Stiftelse (33) Parkinsonfonden (175) Fokus Foundation (180) Petter Silfverskiölds Minnesfond (85, 98, Folke Bernadotte Stiftelsen (143,159, 170) 117, 121, 150, 170, 184) RFB SCPE-Net (159) Riksförbundet Cystisk Fibros (65) Riksförbundet för Rörelsehindrade Barn & Ungdomars Forskningsstiftelse (150, 159) FoU Skaraborg (42) Sahlgrenska Universitetssjukhusets FoU Västra Götaland (13, 16, 22, 33, 44, 47, Stiftelser (98, 143, 184, 194, 208) 50, 55, 58, 60, 71, 91, 103, 105, 112, 113, 115, SeBe:s Fond (180) 127, 129, 135, 142, 143, 147, 148, 180, 184, 188, 192, 194, 195, 202, 209, 211, 212) Sigurd & Elsa Goljes Minnesfond (184, 202) Sparbanksstiftelsernars Barn/ Ungdomsstiftelse (129) Sparks Foundation, USA (199) Specialpedagogiska Skolmyndigheten (176) Statsanslag inom Strategiska Forskningsmiljöer (37) Sten A Olssons Stiftelse (24) 222

225 Finansiärer Stiftelsen Assar Gabrielssons Fond (197) Stiftelsen Astma- & Allergiförbundets Forskningsfond (71) Stiftelsen Drottning Silvias Jubileumsfond (65, 162) Stiftelsen Emelle Fond för Forskning Rörande Hjärt- och Kärlsjukdomar (85) Stiftelsen Kronprinsessan Margarethas Arbetsnämnd för Synskadade (98) Stiftelsen Linds Fond (209) Stiftelsen Olle Engkvist Byggmästare (199) Stiftelsen Professor Lars-Erik Gelins Minnesfond (47) Stiftelsen Promobilia (69) Stiftelsen Samariten (68, 85) Stiftelsen Solstickan (76) Stiftelsen Söderström-Königska Sjukhemmet (138, 162) Sunnerdahls Handikappfond (147, 176) Svensk Sjuksköterskeförenings Hjälpfonder (76) Svenska Diabetesstiftelsen (37) Svenska Läkarsällskapet (27, 31, 98, 105, 162, 212) Sveriges Kommuner & Landsting (52) Theodor & Hanne Mannheimers Fond (85) Torbjörn Jebners Fond (103, 159) Torsten & Ragnar Söderbergs Stifelse (105) Triolab AB (202) TUA Göteborg (60) Unga Vuxna-projektet vid BNK (162) Vetenskapsrådet (16, 20, 24, 27, 31, 33, 105, 162, 189, 197, 199) Vettergrens Stiftelse (159) VINNOVA (105) Vinnvård (162) Vårdalinstitutet (37, 162) Vårdalstiftelsen (71) Västsvenska Barncancerföreningen (184) Wellcome Trust, UK (199) Wilhelm & Martina Lundgrens Vetenskapsfond (24, 98, 117, 129, 138, 147, 152, 159, 162, 184, 199, 202) Ågrenska Stiftelsen (117) Åhlén-stiftelsen (199) Åke Wibergs Stiftelse (27, 138) 223