Läkemedelsbehandling av barn - att tänka på

Läkemedelsbehandling av barn - att tänka på Anders Rane Senior Professor och fd verksamhetschef Avd och kliniken för Klinisk farmakologi vid Karolinska Institutet och universitetssjukhuset Past President, European Society of Developmental, Perinatal & Pediatric Pharmacology Karolinska universitetssjukhuset, Huddinge anders.rane@ki.se Namn Efternamn Norrländska läkemedelsdagarna, Umeå 7-8 februari 29017

hildren 0-14 years (%) out of total population lobal 26 rope 15.5 frica 41 tin America 27 orth America 19 sia 25 WHO Guideline 2011 Namn Efternamn 17-01-25 2

Läkemedel för barn: historisk utveckling Avlivat gamla myter Ändrad och mer positiv attityd hos allmänheten Ökat intresse hos myndigheterna och regeringar Gamla läkemedelskatastrofer har katalyserat utvecklingen* Amerikanska framgångssagan Pediatric Rule UN Millenium Development Goals (MDG) 2000-2015 Better Medicines for Children Resolution of the World Health Assembly in 2007 European Pediatric Regulation 2007 Ökat antal prövningar, barnläkemedel och information om barnläkemedel i USA och i EU Namn Efternamn 17-01-25 3

Off-label drug use in paediatrics A pan-european study Conclusions: British, German, Italian, Dutch, and Swedish data 46 percent of all drug prescriptions in hospital wards concerned unlicensed drugs (16/100) or off-label indications (84/100) Two of three (67%) patients received an unlicensed drug or an off-label drug prescription Namn Efternamn (e.g. Diuretics, opiates, anti-astmatics, NSAID s etc) (Conroy et al, Br Med J, 320: 79-82, 2000)

Drugs without documentation to kids in hospitals Kimland, E., Drug treatment in children with focus on off-label drug use, Thesis Ph.D. 2010 All 48% 0-<1 m 61% 1 mån-<1 y 50% 1 år-<12 y 44% 12 år-18 y 33% >18 y? Lack of documentation of the drugs the greatest problem Smallest kids: greatest risk 2% av all drugs administered in another way than what is approved Kimland et al Acta Paediatr. 2012 Jul;101(7):772-8

Barn är inga miniatyrer av vuxna! Läkemedelsdosen måste anpassas hela tiden Skillnader i känsligheten för läkemedel? Skillnader i omsättningen av läkemedel! Photo: Anders Rane 2007

1 Psykologiska faktorer placebo, förväntningar, information Varför varierar behandlingsresultatet? 2 Varierande elimination Metabolism Njurutsöndring (liten variation vid normal njur funktion) 3 Variation på receptornivå Ligand Receptor A Rane

Faktorer som påverkar metabolismen problem i klinisk behandling Orsaker genetiska konstitutionella endogena ålder sjukdomar omgivningsfaktorer kemiska dieten läkemedel social stimulants

Problem: Barn är inga miniatyrer av vuxna!

Exponering för läkemedlet avgörande för resultatet Styrs av dos, absorption, fördelning, eliminering och utsöndring 1 Dos (& biotillgänglighet)

Vad är det som avgör exponeringen 1. Dos (& biotillgänglighet) 2. Metabolismen kvantitativa aspekter

Bile acid biosynthesis Fatty acid metabolism Hormone biosynthesis and metabolism (steroids, vitamin D) Drug oxidation Excretion Clinical implications for therapeutic outcome Mutagenic/toxicity metabolites

Utvecklingen av läkemedelsmetaboliska processer % 100 Aktivitet i % av vuxnes nivå (100 %) Most cytochromes P450s 50 Conjugation with glucuronic acid 0 Födelsen Conjugation with sulphate Cytochrome P450 3A7

Halveringstiden hos nyfödda av läkemedel som metaboliseras Drug Newborns Adults Bupivacaine 25 1.3 Caffeine 95 4 Carbamazepine 8-28 21-36 Diazepam 25-100 15-25 Indomethacin 14-20 2-11 Lidocaine 3 1-2 Mepivacaine 8.7 3.2 Nortriptyline (high Extr ratio) 56 18-22 Pethidine (high Extr ratio) 22 3-4 Phenazone 30-40 2-4 Phenobarbitone 21-100 52-120 Phenylbutazone 21-34 12-30 Phenytoin 21 11-29 Theophylline 24-36 3-9 Tolbutamide 10-40 4.4-9

Den vuxnes dos är lägre Barn i koltåldern behöver större underhållsdoser (ex teofyllin) Den vuxnes steady-state konc är högre Yaffe SJ and Aranda JV: Introduction and historical perspectives In: Pediatric Pharmacology. Therapeutic Principles in Practice. Eds Yaffe SJ, Aranda JV. Publ WB Saunders Co 1992, page 3-9

TDM av klonazepam: Olika lutning steady-state koncentrationen lägre hos barn metabolismen högre hos barn Rane A: The role of drug metabolism in therapeutic drug monitoring (TDM). Pediatric aspects. In: Advances in Therapeutic Drug Monitoring (eds. Tanaka K, Pippinger DE, Mimaki T, Walson PD and Ohgitani S). Enterprise, Tokyo, 1990. p. 359.

Läkemedelsomsättningen (som skugga) vid olika åldrar A Rane

Dosbehovet A Rane Small Large Small Dose dose dose (per kg body weight)

Halveringstidens variation hos vuxna 3 Fold variation in half-life 2 1 0 Tolbutamide Amylobarbitone Carbamazepine Phenytoin Phenobarbitone Theophylline Diazepam Phenylbutazone Adults Rane: In:Interindividual Variability in Human Drug Metabolism (Eds Pacifici G. M., Pelkonen O) Taylor & Francis, London, 2001, p. 228

Halveringstidens variation vid olika åldrar 6 5 Fold variation in half-life 4 3 2 1 0 Tolbutamide Amylobarbitone Carbamazepine Phenytoin Phenobarbitone Theophylline Diazepam Phenylbutazone Newborns Infants/children Adults Rane: In:Interindividual Variability in Human Drug Metabolism (Eds Pacifici G. M., Pelkonen O) Taylor & Francis, London, 2001, p. 228

Variation i behandlingsresultatet Pharmacokinetics New- Children Teen- Adults Adults Adults borns agers Age Anders Rane, Febr 2017

Exponering för läkemedlet avgörande för resultatet Styrs av dos, absorption, fördelning, eliminering och utsöndring 1. Dos (& biotillgänglighet) 2. Metabolismen kvantitativa aspekter 3. Metabolismen kvalitativa aspekter

Nedbrytningsmönstret är åldersberoende för vissa läkemedel in fetal and neonatal period sulfate PARACETAMOL glucuronide oxidised metabolite glutathione conjugate in adult life sulfate PARACETAMOL glucuronide oxidised metabolite glutathione conjugate

Nedbrytningsmönstret är åldersberoende för vissa läkemedel Age Theophylline Diazepam Acetaminophen Salicylic acid Premature 0.62 N-demethyldiazepam methyl-oxazepam oxazepam full-term 98(~50) renal excretion 0.84 N-demethyldiazepam sulphate conjugation glycine conjugation 2 caffeine 0.12 methyl-oxazepam glucuronic acid glucuronic acid Child ~10 1-methyluric acid 0.02 oxazepam conjugation conjugation methylxanthine ~30 1,3-dimethyluric acid 7 renal excretion 1.46 N-demethyldiazepam caffeine 1.26 methyl-oxazepam 24 1-methyluric acid 1.77 oxazepam 16 3-methylxanthine 53 1,3-dimethyluric acid Adult 10 renal excretion sulphate conjugation glycine conjugation caffeine glucuronic acid glucuronic acid 20 1-methyluric acid conjugation conjugation 13 methylxanthine 55 1,3-dimethyluric acid A Rane Sep 2003 Rane A: Drug disposition and action in infants and children. In: Pediatric Pharmacology. Therapeutic Principles in Practice. Eds Yaffe SJ, Aranda JV. Publ WB Saunders Co 1992, page 10-21

Antiepileptisk behandling av 5-årig flicka Metabolisk interaktion Valproat-fenytoin Proteinbindningsinteraktion Leverskada med dödlig utgång Valproat-fenytoin Valproat Namn Efternamn 17-01-25 25

Fatal hepatic failure in a child treated with phenytoin and valproic acid Höjer och Rane (Dev Med Child Neurol ) Namn Efternamn januari 17-01-25 25, 2017 26

Exponering för läkemedlet avgörande för resultatet Styrs av dos, absorption, fördelning, eliminering och utsöndring 1. Dos (& biotillgänglighet) 2. Metabolismen kvantitativa aspekter 3. Metabolismen kvalitativa aspekter 4. Utsöndringen

Halveringstid för amikacin vid olika åldrar (Lanao et al, 1982)

Digoxin kinetik hos barn

Farmakodynamik läkemedlets effekter Sambandet mellan dos och effekt? Sambandet mellan koncentration och effekt? Effekter svårare att studera än läkemedlets omsättning

Conc-effect relation - theophylline in premature apneas Lagercrantz, Tunell, Rane Eur J Clin Pharmacol 18:65, 1980

Conc-effect relation - theophylline in premature apneas Lagercrantz, Tunell, Rane Eur J Clin Pharmacol 18:65, 1980

Exponering för läkemedlet avgörande för resultatet Styrs av dos, absorption, fördelning, eliminering och utsöndring 1. Dos (& biotillgänglighet) 2. Metabolismen kvantitativa aspekter 3. Metabolismen kvalitativa aspekter 4. Utsöndringen 5. Genetiska faktorer

Farmakogenomik Definition: Effekten av alla gener som påverkar läkemedels omsättning och effekter

A Rane Synliga skillnader

Osynliga skillnader mutation Konsekvenser: Modifierat protein / eller inget protein / eller annorlunda funktion

Det polymorfa enzymet N-acetyl transferas 2 metaboliserar bl a: Cardiovascular agents procainamide hydralazine Sulfonamides dapsone sulfasalazine sulfamethoxazole sulfadiazine sulfacetamide Antihormones aminoglutethimide MAO inhibitors phenelzine Tuberculostatics isoniazid p-amino salicylic acid Bensodiazepines nitrazepam* Other agents p-amino bensoic acid/paba caffeine* * bio-converted to amines prior to acetylation

Fenotypens mognad Isoniazid acetylation metabolic ratio (MR) as a function of age. Pariente-Khayat et al, Clin Pharmacol Ther 62:377,1997 % 40 Kvoten (MR) mellan snabba och långsamma acetylerare 30 20 10 * * * * * * * * 24 48 72 96 120 144 168 Age, months

Codeine-6-glucuronide Kodein bildar morfin Approx 70% NCH 3 H H Approx 10% Renal excretion Approx 5-10% in extensive metabolisers O-demethylation CYP2D6 NCH 3 H H CH 3 O O OH Codeine N-demethylation CYP3A NH H H Approx 10-15% HO O Morphine OH N-demethylation CYP3A NH H H CH 3 O O O-demethylation CYP2D Norcodeine OH Morphine-3-glucuronide Morphine-6-glucuronide HO O OH Normorphine Norcodeine glucuronide Ex 1928374

Små barn bildar inte (eller endast litet) morfin Codeine-6-glucuronide Approx 70% NCH 3 H H Approx 10% Renal excretion Approx 5-10% in extensive metabolisers O-demethylation CYP2D6 NCH 3 H H CH 3 O O OH Codeine N-demethylation CYP3A NH H H Approx 10-15% HO O Morphine OH N-demethylation CYP3A NH H H CH 3 O O O-demethylation CYP2D Norcodeine OH Morphine-3-glucuronide Morphine-6-glucuronide HO O OH Normorphine Norcodeine glucuronide Ex

Slutsats: Tveksamt värde av kodein till små barn Långsam mognad av omvandlingen av kodein till morfin Ex

Läkemedelsförskrivning till barn ökar Viktigt med farmakovigilans - biverkningsrapportering Namn Efternamn januari 25, 2017 42

Under förra året hämtade drygt 40 procent av alla barn under 18 år ut något receptförskrivet läkemedel. Högst var användningen bland yngre barn mellan ett och tre år, samt barn i övre tonåren. De receptförskrivna läkemedel som dominerade i alla åldersgrupper var mediciner mot infektioner, främst antibiotika, samt mot sjukdomar i andningsorganen. Socialstyrelsen

Användning av psykofarmaka vid psykisk ohälsa hos barn och unga Riksdagen Skriftlig fråga 2015/16:1322 SVT Nyheter 2016 Psykofarmaka ökar risken för självmordstankar bland unga Förskrivning av psykofarmaka till placerade barn och ungdomar Socialstyrelsen Publiceringsår: 2014 Artikelnummer: 2014-11-3 DEBATT Aftonbladet Psykofarmaka gör mycket mer skada än nytta. Det är min slutsats efter att noga ha studerat forskningslitteraturen från de senaste tio åren. Vi borde endast använda kring två procent av de psykofarmaka vi använder i dag. Om vi gjorde det så skulle vi leva längre, vara friskare och förtidspensionera oss i mindre grad. Peter C. Gøtzsche Köpenhamns universitet och nordiskt Cochrane Center Namn Efternamn 17-01-25 44

Prevalens, adhd-läkemedel Utvecklingen av befintliga användare av adhd-läkemedel i befolkningen 2006 2015 samt procentuell ökning. Antal per hundratusen individer. Minst ett uttag av läkemedel (SocStyr) Pojkar /Män (ålder) N/ 100000 invånare 2015 Ökning sedan 2006 % Flickor/ Kvinnor (ålder) N/ 100000 invånare 2015 Ökning sedan 2006 % 5 9 1388 201 5 9 443 204 10-17 5243 307 10-17 2235 552 18-24 2113 600 18-24 1942 1099 25 34 1234 854 25 34 1136 1109 35 44 929 802 35 44 866 919 45 54 590 822 45 54 576 1008 55-64 270 900 55-64 229 718 alla 1508 409 alla 1011 772 Namn Efternamn januari 25, 2017 45

Receptförskrivna läkemedel till barn under 18 år, Antal patienter per 1000 invånare Psykoanaleptika 2006 2015 60,0 50,0 40,0 30,0 N06 Psykoanaleptika Pojkar 20,0 N06 Psykoanaleptika Flickor 10,0 0,0 06 07 08 09 10 11 12 13 14 15 Namn Efternamn 17-01-25 46

Receptförskrivna läkemedel till barn under 18 år 2006-2015. Antal förpackningar per 1000 invånare 400 350 300 250 N06B Psykostimulantia, medel vid ADHD och nootropika Flickor N06B Psykostimulantia, medel vid ADHD och nootropika Pojkar 200 N05C Sömnmedel och lugnande medel Flickor N05C Sömnmedel och lugnande medel Pojkar 150 100 50 0 Namn Efternamn 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 17-01-25 47

SSRI läkemedel och självmordsrisk hos barn och ungdomar There is concern that selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) and other antidepressants may increase the risk of suicidal ideation and behavior in children, adolescents, and adults younger than 25 years [1-3]. In early 2004, the US Food and Drug Administration (FDA) in the United States asked manufacturers of a number of antidepressants to make labeling changes to include a warning about a possible increased risk of suicidal ideation or behavior, particularly at the initiation of therapy or at the time of dose changes In October 2004, the FDA directed manufacturers of all antidepressants (including tricyclic antidepressants [TCAs] and monoamine oxidase inhibitors) to include a warning stating that antidepressants may increase the risk of suicidal ideation and behavior in children and adolescents Namn Efternamn 17-01-25 48

Läkemedelsverket 18 maj 2004: Information till förskrivare angående depressionsbehandling med SSRIläkemedel till barn, ungdomar och unga vuxna I Sverige är i dagsläget inget SSRI-preparat godkänt för behandling av barn med depression. Endast sertralin och fluvoxamin är godkända för behandling av barn och då på indikationen tvångssyndrom hos barn över sex respektive åtta år Europeiska läkemedelsnämnden (CPMP) har nu avslutat den EU-gemensamma värderingen av paroxetin. Bakgrunden var ifrågasättande av paroxetins risk/nyttaförhållande inkluderande risk för utsättningsreaktioner och eventuell ökad förekomst av emotionell labilitet, självskador och självmordstankar/självmordsförsök. CPMP fastslog att nytta/risk förhållandet fortfarande är positivt för paroxetin vid behandling av vuxna men men Paroxetin bör inte användas till barn och ungdomar med depression eftersom kliniska studier har visat en association mellan paroxetin och ökad risk för självmordstankar/-försök och fientligt beteende i denna patientgrupp. CPMP rekommenderar också en förstärkt varning avseende utsättningsreaktioner. Utsättningsreaktioner vid avbrytande av behandling är vanligt förekommande, särskilt om behandlingen avslutas tvärt. Den engelska läkemedelsmyndigheten, MHRA, har redan tidigare beslutat att kontraindicera användning av paroxetin till barn under 18 år och har också kontraindicerat venlafaxin, sertralin, citalopram och escitalopram till dessa unga patienter. Namn Efternamn 17-01-25 49

LäkemedelsVärlden Dec 2016 BARN OCH UNGDOMAR Nya råd för behandling av depression hos unga För första gången kommer Läkemedelsverket med rekommendationer om hur unga med depression och ångest bör behandlas. Minskning av bensodiazepiner till barn Förskrivningen av narkotikaklassade sömnmedel till barn har minskat de tio senaste åren, visar siffror från Socialstyrelsen. Ökad förskrivning av sömnmedel till unga UPPDATERAD. Allt fler unga får sömnmedel och lugnande medicin visar siffror från Socialstyrelsen. En oroväckande utveckling menar experter Läkemedelsvärlden har talat med. Depression, ångestsyndrom och tvångssyndrom hos barn och vuxna Tryckt version: 2016:27(6) Fluoxetin är förstahandsmedel och bör övervägas om PB inte gett effekt efter 4-8 v vid medelsvår depression eller 2 v vid svår depression. Suicidalitet och aggressivitet ska monitoreras jämte längdtillväxt, biverkningar och symtom. Sertralin eller escitalopram är 2:a handsmedel men inte godkända för behandling av depression hos barn och ungdomar. Namn Efternamn 17-01-25 50

Utsättningssymtom efter behandling med tricykliska antidepressiva (TCA) eller SSRI-läkemedel Symtomgrupp Allmänna Gastrointestinala Symtom Huvudvärk, letargi, tremor, svettningar, anorexi Illamående, kräkningar, diarré etc Neurologiska Yrsel, ostadighetskänsla #, ataxi #, parestesier # Psykiska Irritabilitet, oro, agitation, dysfori, insomnia, mardrömmar # typiska för SSRI Se FASS 2015 Del A-L: sid 68 72 www.fass.se http://www.fass.se/lif/healthcarefacts?docid=43748&usertype=0 Namn Efternamn januari 25, 2017 51

Utsättningssymtom efter behandling med TCA eller SSRI-läkemedel T½ visavi symtomdebut (fluoxetin T½ >> paroxetin T½ ) Förekomst av utsättningssymtom; engelska studier Klomipramin>paroxetin>fluoxetin Behandlingsduration > 5 veckor (> 2 mån) Behandling av symtomen; fördröjd utsättning, ev partiell återinsättning, helst minst 4 veckor Cave förväxling med låg compliance TCA kan ge kolinerga utsättningssymtom: behandlas med antimuskarinpreparat, t ex atropin/benstropin Namn Efternamn januari 25, 2017 52

Orsaker? Relaterat till biologisk ålder? Endokrina psykofarmakologisk interaktion? Relaterat till social ålder - tonåren? Compliancerelaterat? Genderfrågan Namn Efternamn 17-01-25 53

Problem och positiva utsikter för utveckling av barnläkemedel Stort behov av dokumenterade läkemedel för barn Lågt ekonomiskt incitament att utveckla läkemedel för barn (-) Nya behandlingsmöjligheter (+) Fler mediciner (+) Fler mediokra mediciner utan bättre effekt eller me too läkemedel (-) Många studier saknar klinisk relevans (-) Kostnadsökningar (-) Pediatric rule i USA och Pediatric Regulation i EU (+) Läkemedel essentiella för överlevnaden av barn i utvecklingsländer Tillgång på läkemedel och köpförmåga oacceptabelt låg i utvecklingsländer