Klinisk genetik en introduktion Ulf Kristoffersson Överläkare, docent Genetiska kliniken Labmedicin Skåne, Lund Vad ska en sjuksköterska kunna om ärftlighet? Ta en familjeanamnes och rita ett enkelt släktträd Grundläggande kunskap om olika nedärvningsmönster och hur de påverkar hur olika sjukdomar ärvs mellan generationerna Grundläggande kunskap om olika former av genetiska analyser Vilka begränsningar genetiska analyser har för förståelse av en sjukdom Skilj på genetik och genteknik Genetik: det arv du bär med Dig Genteknik: De metoder som finns för att analysera ärftliga faktorer, oavsett om detta sker genom analys av arvsmassan (DNA- eller RNAanalys) eller genom analys av förändrade äggviteämnen (proteinanalys, enzymanalys) 1
Skilj på medfödda och förvärvade genetiska avvikelser Medfödda, konstitutionella, förändringar Finns i alla kroppsceller Går inte att ta bort Förvärvade förändringar Finns i cancerceller Försvinner vid behandling Cellbiologisk repetition Människan har 46 kromosomer; 22 par plus könskromosomerna, kvinnor XX, män XY Mitos Behåller det diploida kromosomtalet konstant Sker under hela livet Kan vid felaktig celldelning leda till uppkomst av tumörer 2
Cellbiologisk repetition Meios Köncelldelningen leder till haploida celler Omkombinerar arvsanlag Spermiogenesen börjar i puberteten hos män Äggen anlagda under kvinnans fosterstadium En primär spermatogoniecell ger upphov till 4 haploida spermier En primär oogoniecell ger upphov till 1 ägg, 1 sekundär polkropp och två primära polkroppar, alla haploida Schematisk gen Vad är genetisk vägledning? Om ett sjukvårdsbesök leder till att den givna informationen om patientens sjukdomstillstånd har betydelse för släktingars sjukdomsrisker kan konsultationen komma att innebära genetisk rådgivning 3
Genetiska undersökningsmetoder Klinisk undersökning Familjehistoria Kromosomanalys FISH-analys DNA/RNA-analys Proteinanalys Microarrayanalys Helgenom(exom)analys Familjehistoria ger nedärvningsmönster Autosomalt dominant nedärvning Autosomalt recessiv nedärvning X-bundet recessiv nedärvning X-bundet dominant nedärvning Y-bunden nedärvning Polygen nedärvning Rita släktträd En kvinna har tillsammans med sin partner två barn, en son och en dotter. Hon har en syster och en bror och de har vardera två barn, en pojke och en flicka. Kvinnans mor har en bror som har två söner; fadern avliden och inga syskon. Partnern har en syster som har en dotter och föräldrar som båda är avlidna. Rita släktträdet Rita Ditt eget släktträd 4
Autosomalt recessivt arv Autosomalt recessiv nedärvning Prevalens och incidens Prevalens hur många med tillståndet finns det i den studerade populationen vid ett specifikt tillfälle Incidens hur många föds med tillståndet i den studerade populationen Frekvens ospecifikt vad som menas Om överlevnaden för ett specifikt tillstånd förändras påverkar det prevalensen men inte incidensen 5
Hard-Weinbergs lag Genetisk jämvikt Hardy Weinbergs lag 2x 1/ sjukdomsincidens = anlagsbärarfrekvens Incidens=1/5 000 anlagsbärarfrekvens=1/36 Incidens=1/10 000 anlagsbärarfrekvens=1/50 Incidens=1/40 000 anlagsbärarfrekvens=1/100 Incidens=1/90 000 anlagsbärarfrekvens=1/150 Autosomalt dominant arv Autosomalt dominant nedärvning 6
X-bundet recessiv nedärvning Penetrans och expressivitet Nedsatt penetrans En gens manifestationsgrad. Penetransen är nedsatt om en individ som är bärare av en dominant gen eller homozygot flr en recessiv gen ej under sin livstid visar upp den egenskap som framkallas av genen Variabel expressivitet Den grad och det sätt på vilket en genetiskt betingad egenskap kommer till uttryck hos en individ Epigenetisk modifiering Epigenetik - ovanpå genetiken Regelring av geners uttryck Individuellt Kan variera över livet Enäggstvillingar mer lika vid födelsen än vid 70 års ålder Epigenetisk modifiering under fosterstadiet kan påverka sjukdomsrisker i vuxen ålder 7
Polygen/multifaktoriell nedärvning Då två eller flera gener samverkar för att ge ett visst genuttryck, t.ex. för egenskaper som längd och vikt Varje enskild gen ger ett specifikt bidrag till genuttrycket, större eller mindre Det genetiska uttrycket samvarierar med miljöfaktorer och kan antingen skydda eller öka känsligheten för expositionen Familjehistoria Bröst och äggstockscancer I familjen Den genetiska laboratorieutredningen Kromosomanalys - >1Mb FISH - 1 Mb 100 kb MLPA - större genomiska arrangemang Sekvensering enskilda baspar i gen Helgenomsekvensering alla baspar i alla gener 8
Cytogenetik Downsyndromet, trisomi 21 Trisomi 21 9
Molekylär cytogenetik Genomisk array - deletion En stor deletion på kromosomarm 5q (21 Mb, 19 000 markörer) En liten polymorf deletion (43 kb, 30 markörer) 10
Genetiken i sjukvården Hur använder vi oss av kunskapen om arv, arvsmassa och ärftlighet i hälso- och sjukvården? Vad kan jag som sjuksköterska göra? Genetiskt sjukdomspanorama Kromosomavvikelser 4/1000 Monogena sjukdomar 60/1000 Komplexa sjukdomar 650/1000 Genetisk vägledning Förklara det skedda Hur det kunde hända Om det kan hända igen Teratogena/miljöfaktorer 34 genetiska faktorer Isolerad missbildning 34 del av syndrom Monogent arv 34 polygent arv 11
Riskanalys och genetisk vägledning Information vilken? Tillförlitlighet pålitlig? Tillgänglighet var finns den? Risk = sannolikhet + följd Kommunikation av risk Perception av risk Vad är speciellt med genetiska frågeställningar? Möjlighet till presymptomatisk diagnostik Riskinformation gäller inte bara patienten Problem vid genetisk vägledning Sjukvården är individrelaterad Ditt problem är något som bara angår Dig och Din doktor Doktorns utredningar angår bara Dig Genetiken är familjerelaterad Ditt problem är något som orsakas av något som finns i Din släkt Doktorns utredningar och dess resultat är en angelägenhet för familjen 12
Vem är patienten? Probander Friska Familjemedlemmar Sjuka Den genetiska utredningen Definiera familjen Är det en ärftlig sjukdom? Om så, finns det flera genotyper för fenotypen? Finns det någon laboratoriediagnostisk möjlighet? Finns det någon person med sjukdomen att undersöka Definiera den genetiska risken Informera familjen Probanden Övriga familjemedlemmar Testa familjen Probanden Övriga familjemedlemmar Presymptomatisk diagnostik Informationsbesök Ev. uppföljningsbesök Provtagning Läkare, genetiker, pyskosocial stödperson, anhörig Minst ett par månader senare Så snabbt som möjligt Svar, alltid med personligt besök på mottagningen 13