Farmakokinetik Mats Enlund, MD, PhD Överläkare/Docent, Västerås läkemedel TID effekt koncentration Farmakokinetik = det kroppen gör med läkemedlet Farmakodynamik = det läkemedlet gör med kroppen Vi ska nu gå igenom Farmakologiska parametrar, t ex - distribution -volym - hastighetskonstanter - clearance -k e - context-sensitive decrement-time Kofaktorer, ex - ålder -kön -vikt Viktiga frågor När kommer effekten? När upphör effekten? plasma kroppen Vi antar för enkelhetens skull att läkemedlet fördelar sig momentant i plasma Siv Høymork, Oslo 1
Läkemedlen löses i andra vävnader plasma kroppen Krejcie TC, et al. J Pharmacokinet Biopharm 1997;25:169 Fukui Y, Smith NT. Anesthesiology 1981;54:17-18 eller binds i andra vävnader eller löses också i depot-vävnad plasma plasma kroppen kroppen eller binds i depot-vävnad Distributionsvolym Volym = Dos Koncentration plasma kroppen? = 1 mg,33 mg/ml 3 = ml 1 mg,33 mg/ml Volym = 3 liter 2
Distributionsvolym Volym = Dos Koncentration Distributionsvolym TID? = 4 = ml 1 mg,25 mg/ml 1 mg,25 mg/ml Volym = 4 liter Kompartment Remifentanil V1 V2 5 liter 1 liter 5 liter V3 V3 Remifentanil metabolism Fentanyl 7 liter 33 liter 275 liter Hydrolyseras av ospecifika esteraser i blod och andra vävnader 3
:e ordningens kinetik 1:a ordningens kinetik Konc. Konc. 12 1 8 6 4 Tid 2 Tid Olika fallhastighet Hastighetskonstanter Log konc. 1 C(t) = C * e -k 5 1 -k k är en konstant som beskriver eliminationen ut från kroppen eller ut från compartments t ½ = ln2/k =,693/k k 13 k 31 V1 V2 V3 k 21 k 1 k 12 5 -k Tid Tre-kompartment-modell Remifentanil 1 liter 5 liter 5 liter V2 V1 V3 V2 V1 V3 4
Fentanyl Hastighetskonstanter 33 liter 7 liter 275 liter V2 V1 V3 Miller R, ed. Anesthesia. 7th edition. Hastighetskonstanter Clearance k eo Miller R, ed. Anesthesia. 7th edition. Clearance Definition: Den volym som per tidsenhet blir helt renad från läkemedel. Anges i volym / tidsenhet (ml/min, L/tim) Clearance Clearance Clearance 5
Tre-kompartment-modell VD ss (L) remifentanil 2 168 alfentanil 3 2 fentanyl 3 34 propofol 25 115 penthotal 2 12 Clearance (L/tim) Tre-kompartment-modell Fråga När kommer effekten? k eo k 12 k 13 k 21 k1 k 31 När kommer effekten? När kommer effekten? Scott JC, et al. Anesthesiology 1985;62:234 41 = remifentanil infusion Egan, et al. Anesthesiology 84:881 833, 1996 6
När kommer effekten? Propofolinfusion 1 mg/kg/tim När kommer effekten? Propofolbolus 2 mg/kg Peak effect Tid till peak effect t ½ k eo (min) propofol 2,5 4 pentotal 1,1 1,4 alfentanil 1,1 3 (?) remifentanil 1,2 1,5 TTPE (time to peak effect) (min) Varför somnar man snabbare när man ökar dosen? Varför somnar man snabbare med propofolbolus 5 mg/kg? propofol 2mg/kg propofol 5mg/kg 7
propofol 2mg/kg peak effect nås samtidigt Fråga När upphör effekten? 2 28 propofol 5mg/kg en viss effect-site konc. nås snabbare 37 ELIMINATION Context sensitive decrement time 2 1 3 Återhämtning från remifentanil skiljer sig från andra opioider Tiden till en viss minskning av effect site koncentrationen är konstant över tid ingen ackumulation Minutes required for a given percent decrease in effect site concentration 6 4 2 12 9 6 3 3 24 18 12 6 fentanyl fentanyl alfentanil fentanyl sufentanil remifentanil sufentanil remifentanil alfentanil alfentanil sufentanil remifentanil 12 24 36 48 6 2% decrease 5% decrease 8% decrease Minutes since beginning of infusion Shafer SL, ASA Refresher Course, Chapter 19, 1996 Context sensitive half time Propofol/Opioid Procent minskning för återhämtning 1 Alfentanil propofol Remifentanil propofol 75 5 25 Propofol Alfentanil Remifentanil Propofol Remifentanil 12 24 36 48 Time (minuts) 6 12 24 36 48 6 Time (minutes) Reves JG et al. In: Miller RD (ed). Anesthesia 2:228 Shafer SL, ASA Refresher Course, Chapter 19, 1996 8
När upphör effekten? Propofol-remifentanil interaktion 7 min 6 min 12 min Vuyk J. Anesthesiology 1997 Mertens MJ, et al. Anesthesiology 23;99:347-59 6 min Gas-kinetik 1,5 %,75 % 4,3 ng/ml 6,1 ng/ml Manyam SC. Anes 26 Eger II EI, Saidman LJ. Anesth Analg 25;1:12 33 Minutes to the indicated decrement in the VRG concentration from the primary concentration after 3 minutes at half the primary concentration Eger II EI, Shafer SL. Anesth Analg 25;11:688-96 9
Gas-kinetik Gas-kinetik Values are median and range Desflurane Isoflurane Sevoflurane Dose adm. (ml vapour) 1757 (717-386) 1143 (82-1189) 649 (282-1786) Dose elim. (ml vapour) 367 (174-819) 12 (36-593) Values are median and range Desflurane 62 (25-286) Isoflurane Sevoflurane Eger II EI, Shafer SL. Anesth Analg 25;11:688 96 Dose in pt at extubation (% of dose administered) 76 (55-88) Dose adm. 9* (81-95) (ml vapour) Dose elim. (ml vapour) Dose in pt at extubation (% of dose administered) 1757 (717-386) 367 (174-819) 76 (55-88) 1143 91* (8-97) (82-1189) 12 (36-593) 9* (81-95) 649 (282-1786) 62 (25-286) 91* (8-97) Miljöpåverkan?! Context sensitive decrement time Values are median and range Desflurane Isoflurane Sevoflurane Dose adm. (ml vapour) 1757 (717-386) 1143 (82-1189) 649 (282-1786) Dose elim. (ml vapour) 367 (174-819) 12 (36-593) 62 (25-286) Dose in pt at extubation (% of dose administered) 76 (55-88) 9* (81-95) 91* (8-97) Wissing H, et al Br J Anaesthesiol 2;84:443-9 Eger II EI, Shafer SL. Anesth Analg 25;11:688 96 Tänk vad en 5 grams AnaConDa innehåller! Anaesthetic Conserving Device (AnaConDa, Sedana Medical AB) Ventilator and y piece Active carbon Bacterial/viral filter Gas monitor port Förgasare Cirkelsystem HME Bakterie- o virusfilter Anaesthetic agent line from pump HME Evaporator/Vaporiser Patient 1
AnaConDa nomogram Sevofusorstudien Två-kompartment modell Enlund M, et al. Acta Anaesthesiol Scand 28;52:553 6 Prestanda Median prediction error (MDPE) = bias eller offset. Beskriver modellens förmåga att skjuta över eller under målet. Är idealt =. Acceptabel nivå anges till ± 1-2% AnaConDa population MDPE -2.99% Diprifusorn -13 +16% Prestanda Median absolute prediction error (MDAPE) beskriver modellens precision eller graden av exakthet/spridning. Det mått som bäst speglar prestandan i klinikers ögon Acceptabel nivå anges till 2-4% AnaConDa population MDAPE 2.4% Diprifusorn 5.6-29.% (59% pro+n 2 O) Upp till 3% differens E T gaskonc : Art gaskonc 11
Första kliniska prövningen av Sevofusorn Welcome to the Sevofusor 12