Intravenösa och inhalerade anestesimedel

Transkript

1 Intravenösa och inhalerade anestesimedel Staffan Olheden Specialistläkare anestesi och intensivvård Akut- och Traumasektionen ANOPIVA-kliniken / Karolinska Universitetssjukhuset Solna Akutläkarbil / Samariten Ambulans Fristående farmakologi

2 Introduktion till anestesi Gemensamma verkningsmekanismer Inhalationsanestetika Intravenösa anestetika

3 Vad är anestesi? Grekiska an- "utan" och aisthēsis "känsla"

4 Flera olika läkemedel finns att tillgå Stor variation mellan olika preparat gällande Administrationssätt Farmakokinetik Farmakodynamik Beredningsformer Indikationer

5 Men! För varje läkemedel finns ett mycket smalt intervall då medvetslöshet inträffar (i samma åldersgrupp) Koncentrationsskillnad så lite som 0.2 logenheter eller ca 1.6 ggr

6 Hur går det till när man sövs? 1. Induktion 2. Underhåll 3. Avslut (väckning) Muskler måste vara slappa. Muskelrelaxantia krävs Smärta dålig effekt överlag, undantag finns. Tillägg av opioid eller lokalanestetika (spinal eller EDA) krävs Hur väljer man anestesimedel?

7

8 Varför somnar vi (och i vissa fall ligger stilla av anestesimedel)? En stor mängd receptorer och membranproteiner finns beskrivna Långt ifrån klart vad som händer!

9

10 Minska excitation Öka inhibition NMDA-R GABAA-R

11 GABAA-Receptor (γ-amino-smörsyra ) Pentamerisk transmembranreceptor Fem subenheter runt en central por Ligandstryd jonkanal, Cl - Inhibitorisk receptor Finns i hela CNS

12 Endogena liganden GABA binder till aktiva siten Allosteriska siter dit BZ, etanol, barbiturater, Propofol och inhalationsanestetika binder Aktivering av receptorn ger inströmning av kloridjoner som hyperpolariserar neuronet och förhindrar att aktionspotential kan ske Om ingen AP kan ske = ingen aktivitet

13 NMDA-Receptor (N-metyl-D-aspartat) Heterotetramer med fyra subenheter Ligandstyrd katjonkanal Na +, K +, Ca 2+ Exctitatorisk receptor Finns i hela CNS

14 Aktivering sker då endogena liganden glutamat binder till aktiva siten NMDA-receptorantagonister inhiberar genom att stänga kanalen och förhindrar AP

15 Inhalationsanestetika Saknar motsvarighet bland övriga läkemedel Potenta läkemedel Påverkar CNS (sömn), cirkulation (sänker blodtryck), andning (minskad ventilation) Unik administrationsväg

16 Campagna et al, NEJM 2003 Alla ger anestetisk effekt trots stora skillnader i struktur

17 Ideala anestesigasen Smidig och tillförlitlig anestesi Behaglig att andas Säker att använda i alla åldrar Säker för gravida Snabbt uppvaknande Minimal påverkan på cirkulation/andning Säker för personalen Billig

18 Anestesiapparat Anesthesia Delivery Unit Anestesimedel i vätskeform förångas och tillförs patienten via lungorna. Målet är att gasen skall nå hjärnan och nervsystemet.

19 Anslagstid Anslagstiden är beroende av anestesigasens löslighet i blod. Gas tillförs lungan där en lättlöst gas (hög gas:blod koefficient) löser sig snabbt i blodet och en svårlöslig gas (låg gas:blod koefficient) långsamt. Receptorerna befinner sig inte i blodet varför en löst gas inte kan befinna sig vid sin receptor. Lättlöst gas - längre anslagstid än en svårlöst gas. Potens Potensen är beroende av anestesigasens löslighet i fett. En hög löslighet i fett innebär hög potens och vice versa, men också en större upplagring i fettrik vävnad, som sedan fungerar som reservoar. Hög potent gas längre återhämtningstid än en låg potent gas. Återhämtning beror på utandning av gaser, inte metabolism. Hög potens och lång anslagstid: Svårstyrt, lång återhämtning Kort anslagstid, lägre potens: Lättstyrt, kort återhämtning

20 Preparat N 2 O Desfluran Sevofluran Isofluran Halotan Gas:blodkoefficient MAC % 6.3% 2.1% 1.15% 0.75% Olje:gaskoefficient MAC, Minimum Alveolar Concentration. Det är en halt (i procent) av anestesigas under utandningen. Det är här vi bedömer vilken dos hjärnan får. För alla moderna anestesimedel kommer hjärna och arteriellt blod att nå jämvikt inom 5-10 minuter. Koncentration i hjärna = koncentration i blod = koncentration i utandning MAC 1.0 = halt som studier visar att 50% av patienterna har tillräckligt ansestesidjup

21 Mängd gas nödvändig för att uppnå ett adekvat anestesidjup

22 Mekanismer för moderna anestesigaser Den tydliga korrelationen mellan potens och fettlöslighet gav grund för lipidlöslighetsteorin (ca 1900). Här antog man att när anestesigasen löser sig i neuronets dubbla lipidlager så förändras lagrets form och funktion. Lipidlagret sväller och påverkar membranets proteiner (t ex blockerar jonkanaler) och därigenom får man anestesieffekten. Under nästan ett sekel var detta den dominerande teorin men den har nu avfärdats och ersatts av en proteinbindningsteori. Gasen binder till receptorer eller jonkanaler och utövar sin effekt. De kan också påverka frisättning och återupptag av neurotransmittorer. Binder och aktiverar t ex GABA A -R, även påverkan på NMDA-R, ACh-R

23 Direct and indirect molecular anaesthetic target sites on ion channels. Urban B W Br. J. Anaesth. 2002;89:

24 Desfluran Sevofluran Kokpunkt 23,5. Spill ut i rumstemperatur Alla i närheten blir påverkade Luftvägsirriterande, olämpligt för induktion Snabb anslagstid och snabbt uppvaknande Mycket liten del (0.02%) metaboliseras Isofluran Nyaste inhalationsläkemedlet Lämpar sig väl för induktion (behaglig) Snabb anslagstid och snabbt uppvaknande Hjärtskyddande funktion Metaboliseras till ca 5% i levern Halotan Lättstyrt Långsam anslagstid, långsamt uppvaknande Fram tills för några år sedan enda säkra gasen för gravida (Sevo anser vi säkert idag, men inte globalt) Används idag sällan på operationssal men nytt område: Intensivvård. Behov av djup sedering och snabbt uppvaknande. Lämpar sig väl för induktion (behaglig) Metaboliseras till 20% i levern. Kan i mkt sällsynta fall orsaka levernekros vid upprepad exposition. Arytmirisk Används sällan idag, annat än i u-länder

25 Intravenösa anestesiläkemedel Läkemedel som när de ges i en adekvat dos snabbt orsakar medvetslöshet. Anslagstiden kan beskrivas som en arm-hjärncirkulation. Kort duration vid enstaka dos Användningsområden Induktion av anestesi innan man byter till underhållsanestesi Som enda läkemedel för korta procedurer Underhåll av anestesi genom intravenös infusion Sedering, inklusive intensivvård

26 Vad händer efter en injektion av anestesimedel? I blodbanan (= i plasma) obundet eller proteinbundet Joniserad eller ojoniserad form Via vener till högerhjärtat, genom lungorna till vänsterhjärtat och vidare ut i kroppen. Stor del av blodvolymen når hjärnan där det via en koncentrationsgradient passerar in över BBB Passagen till hjärnan beroende av koncentration av obundet läkemedel, fettlöslighet och joniseringsgrad Snabbast passage för obundna, fettlösliga och ojoniserade molekyler

27 Molekylerna binder till sin receptor och utövar sin effekt Andra delar av blodflödet når t ex skelettmuskulatur och även här böjar molekylerna tas upp. Koncentrationen sjunker i plasma varpå molekylerna diffunderar tillbaka över BBB Det är denna redistribution som ger det snabba uppvaknandet efter en bolusdos. Metabolism och plasmaclearence är av mindre betydelse. Fettväv deltar inte initialt då blodgenomströmningen är lägre.

28

29 Vid upprepade doser kommer dock fettväven att ta upp molekylerna och agera reservoar vilket ger en förlängd uppvakningstid (Context-sensitive half time)

30 Ideala intravenösa anestesimedlet Ger sömn, amnesi och smärtlindring Vattenlöslig Snabb anslagstid Ger ej smärta vid injektion Minimal påverkan på cirkulation/andning Inga biverkningar Kan användas som anestesiunderhåll Billig

31 Tiopenthal Natrium, 1930-tal Pentocur, Natrium-Pentothal Natrium-5-etyl-5(1-metylbutyl)-2-thiobarbiturat Barbiturat, levereras som pulver. 500mg blandas med NaCl till en koncentration av 25 mg/ml Alkalisk lösning, ph Ger utfällningar om den blandas med lösningar med lågt ph. Dos 5-7 mg/kg, anslagstid ca 30 sekunder. Duration av medvetslöshet 5-10 minuter Halveringstid (elimination) 7-17 h

32 Tiopenthal Natrium, forts Metabolism: Långsam, sker i levern. Inaktiva metaboliter som utsöndras via urinen. Låg dos första ordningens kinetik, nollte ordningen vid högre eller upprepad dos. Ackumuleras vid upprepade doser -> lång uppvakningstid. Snabbt stigande context-sensitive halftime

33 Tiopenthal Natrium, forts Verkningsmekanism: GABA A -R Indikationer Induktion av anestesi Infusion hos skallskadad med förhöjt ICP Behandling av status epilepticus (dock 2:a hand) Sidoeffekter: Sänker BT (dilaterar kärl, sänker hjärtmuskelkraft) Apné

34 Tiopenthal Natrium, forts Kontraindikationer Allergiska reaktioner Porfyri (ärftlig rubbning i hemsyntesen) Allvarlig kardiovaskulär sjukdom Hypovolemi/chock

35 Propofol, 1980-tal Propofol Lipuro 2,6 di-isopropylphenol Fenolderivat. Vit olja-i-vatten-emulsion innehållande sojaolja, äggfosfatid och glycerol. 10 eller 20 mg/ml Kan orsaka smärta vid injektion varför man tillsatt triglycerider i den beredning som används idag Dos 2-2,5 mg/kg, anslagstid ca 30 sekunder. Duration av medvetslöshet 5-10 minuter. Underhåll av anestesi 3-10 mg/kg/h, sedering 1-4 mg/kg/h

36 Propofol, forts Halveringstid (elimination) 4-7 h Metabolism: snabb, sker både i lever och extrahepatiskt. Inaktiva metaboliter som utsöndras via njurarna Mycket liten context-sensitive halftime. Lämpar sig väl för infusion, både för kirurgiska ingrepp och inom intensivvård

37 Propofol, forts Att ge upprepade bolusdoser ger ojämn anestesi, likaså måste en infusion ständigt anpassas i takt med redistribution till olika kompartment TCI Target Controlled Infusion algoritmer för farmakokinetik programmeras i en pump

38 Propofol, forts Vekningsmekanism: GABA A -R. Na-kanalblockerare, eventuellt också effekt via cannabinoidsystemet Indikationer Induktion, underhåll, sedering Status epiliepticus. Antiemetisk effekt Sidoeffekter: Sänker BT (dilaterar kärl, sänker hjärtmuskelkraft) Apné Propofolinfusionssyndrom. Vid infusion >5 mg/kg/h >48 h Mycket ovanligt men letalt

39 Propofol, forts Kontraindikationer Allergi mot soja, ägg Allvarlig kardiovaskulär sjukdom Hypovolemi/chock

40 Ketamin, 1960-tal Ketalar, Ketanest Fenylcyklidinderivat. Ger s k dissociativ anestesi. Potent anestesi- och analgesimedel. Två optiska isomerer S-ketamin och R-ketamin. Två olika preparat finns, racemat med hälften S och hälften R (Ketalar ) samt enbart S (Ketanest ) Kristallint salt, NaCl-lösning, 10 och 50 mg/ml. Kan administreras iv, im, po, nasakt, rektalt Dos 1-2 mg/kg iv, 4-6 mg/kg im.

41 Ketamin, forts Metaboliseras i levern, lågaktiva metaboliter som utsöndras via urinen. Mekanism: Nonkompetetiv NMDA-R-antagonist. Binder både till kanalen och en allosterisk site Analgesi via sensitisering i ryggmärgens dorsalhorn. Anestesi genom att blockera ett flertal pathways i hjärnan. Ger dissociativ anestesi.

42 Ketamin, forts Dissociativ anestesi Ett märkligt tillstånd av analgesi och amnesi men utan egentlig medvetandeförlust. Man andas, rör sig, tittar men ser inget och känner inget. Sensoriska inflödet är stoppat. Sidoeffekter: Stimulerar hjärta och blodkärl, BT höjs Påverkar inte andning och vidgar luftrören 10-30% mycket obehagliga uppvaknanden, mardrömmar, hallucinationer. Kombineras ofta med BZ för att minska detta

43 Ketamin, forts Indikationer Induktion av patient i chock Underhåll - Sedering Pre/postoperativ smärtlindring Prehospitalvård

44